CN102459227B - Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-苯基-环己烷拮抗剂 - Google Patents

Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-苯基-环己烷拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明包括式(I)化合物：其中：X、R1、R2、R3和R4是如说明书中所定义的。本发明还包括预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

Description

CCR2的4-氮杂环丁烷基-1-苯基-环己烷拮抗剂
技术领域
本发明涉及取代的二哌啶化合物、其药物组合物和使用方法，所述取代的二哌啶化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地讲，CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技术
CCR2是GPCR受体家族的成员(已知均为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆型T淋巴细胞表达。CCR2信号级联涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂质激酶(PI-3激酶)的激活。
趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。根据第一个和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数目，趋化因子家族分成四个亚家族。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚家族(其中CC表示具有相邻的第一个和第二个半胱氨酸的亚家族)的成员，能与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症部位的迁移(即趋化性)。MCP-1也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。
在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一个和第二个半胱氨酸之间有一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。
慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合能抑制炎症应答。MCP-1和CCR2之间的相互作用已被指(见Rollins B J，Monocyte chemoattractant protein 1：a potentialregulator of monocyte recruitment in inflammatory disease，Mol.Med.Today，1996，2：198；和Dawson J等人，Targeting monocytechemoattractant protein-1 signaling in disease，Expert Opin Ther.Targets，2003年2月，7(1)：35-48)涉及炎性疾病病理如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子***、结肠癌、肺癌、***癌和胃癌。
单核细胞迁移被MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，所述拮抗剂已被证实可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均表明单核细胞向炎性病变处的浸润显著减少。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉粥样硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数目的减少相关的剂量水平进行治疗过程中得到了改善。
MCP-1已被指涉及季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其已被发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。还已发现MCP-1可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞的释放。在过敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其他趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正反馈回路。
仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性部位的迁移所导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。
将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
发明内容
本发明包括式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，
其中：
X为NH2、F、H、SH、S(O)CH3、SCH3、SO2CH3或OH；
R1为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基中的一个选自：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SOC(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NHC(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NH2、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHC(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、OC(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CO2H、OCH2CH2N(C(1-4)烷基)2、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、NHCOC(1-4)烷基、-C≡CH、CONH2、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基、CONHC(1-4)烷基、CH2CONHC(1-4)烷基、C(1-4)烷基CONH2、C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基CO2H、CO2H、CH2C(NH)NH2、CO2C(1-4)烷基、CF3、OCHF2、CHF2、OCF3、OCH2CF3、环烷基、杂环基、苯氧基、苯基、CH2苯基、CH2杂芳基和杂芳基；而第二取代基(如果存在的话)则选自F、C(2-4)烷基和OCH3，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自苯并噻唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二英基(dioxinyl)，其中所述3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代；R2为H、C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3、环烷基、杂环基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；R3为F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[1，4]二英基基团；
R4为H、OC(1-4)烷基或F。
具体实施方式
本发明包括式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
其中X、R1、R2、R3和R4为如上面所述的。
本发明的另一个实施例包括式(Ia)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
其中X、R1、R2、R3和R4为如上面针对式(I)所定义的。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物以及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为NH2、F、H或OH；
R1为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基中的一个选自：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SOC(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NHC(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NH2、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHC(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、OCH2CO2C(1-4)烷基、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、NHCOC(1-4)烷基、-C≡CH、CONH2、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基、CONHC(1-4)烷基、CH2CONHC(1-4)烷基、CH2CONH2、CH2CO2C(1-4)烷基、CH2CO2H、CO2H、CH2C(NH)NH2、CO2C(1-4)烷基、CF3、OCHF2、CHF2、OCF3、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯氧基、CH2苯基、苯基、CH2吡啶基、吡啶基、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；并且第二个取代基(如果存在的话)则选自F、CH2CH3和OCH3，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二英基，其中所述3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代；R2为H、C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H、OCH3或F。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物以及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为NH2、F、H或OH；
R1为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基中的一个选自：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SO2CH3、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2C(CH3)3、OCH2CO2C(1-4)烷基、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、-C≡CH、CONH2、CO2H、CO2C(1-4)烷基、CH2CO2H、CH2CO2C(1-4)烷基、CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；并且第二个取代基(如果存在的话)则选自F、CH2CH3和OCH3，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二英基，其中所述3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代；
R2为H、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基或OCH3；
R3为F、Cl、CF3或OCH3；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H或F。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物以及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为NH2、F、H或OH；
R1为任选被一个选自如下的取代基取代的苯基：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SO2CH3、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2C(CH3)3、OCH2CO2C(1-4)烷基、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、-C≡CH、CONH2、CO2H、CO2C(1-4)烷基、CH2CO2H、CH2CO2C(1-4)烷基、CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；或者所述苯基可被一个OCH3基团和一个F取代，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二英基，其中所述3H-苯并唑-2-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代。
R2为H、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基或OCH3；
R3为F、Cl、CF3或OCH3；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H或F。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物以及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为NH2、F、H或OH；
R1为苯基，
其中所述苯基任选被一个选自如下的取代基取代：OCH3、SCH3、SO2CH3、N(CH3)2、NH2、NHSO2CH3、N(SO2CH3)2、OH、F、Cl、CH2CN、CN、CH3、NHCO2C(CH3)3、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、-C≡CH、CH2CH3、CONH2、CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、CH2CO2H、CH2CO2CH2CH3、CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；或者所述苯基可被一个OCH3基团和一个F取代；
R2为H、F、Br、CF3、NO2、NH2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、吡咯烷基、吡啶基、OCH3；
R3为CF3；
R4为H。
本发明的另一个实施例是选自如下的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
本发明的另一个实施例是选自如下的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
本发明的另一个实施例是一种化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其为
本发明的另一个实施例是选自如下的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
本发明的另一个实施例是化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
本发明的另一个实施例是包含式(I)化合物和/或式(Ia)化合物及可药用载体的药物组合物。
本发明的另一个实施例是包含本说明书实例部分所列出的化合物以及可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。在本发明的一个实施例中，CCR2介导的综合征、障碍或疾病是炎性综合征、障碍或疾病。
本发明还提供预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关，或者为伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还提供预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中的综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、肥胖症、体重障碍、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺部疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子***、结肠癌、肺癌、***癌或胃癌，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。
在一个实施例中，本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺部疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘和牙周病，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式(I)和/或式(Ia)化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。
在另一个实施例中，本发明涉及一种由实例1至实例87中的任一实例的方法所制备的产物。
在另一个实施例中，本发明涉及这样的化合物，其为实例#1-87中的任一实例的极性较小的异构体。
在另一个实施例中，本发明涉及这样的化合物，其为实例#30的极性较小的异构体。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：使式(V)化合物与式(VI)化合物在存在还原剂的情况下反应以提供式(I)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及由上述方法制备的产物。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(XIII)化合物其中Ra为OH或Cl，与式(XII)化合物在存在HOBt/EDCI或Et3N的情况下反应以得到式(I)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及由上述方法制备的产物。
在另一个实施例中，本发明涉及hCCR2敲入小鼠用于鉴定供在哮喘治疗中使用的CCR2拮抗剂的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及hCCR2敲入小鼠用于鉴定供在肥胖症治疗中使用的CCR2拮抗剂的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及使用hCCR2敲除小鼠来鉴定实例93所述的CCR2拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明涉及使用hCCR2敲除小鼠来鉴定实例94所述的CCR2拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明涉及使用hCCR2敲除小鼠来鉴定实例95所述的CCR2拮抗剂。
定义
除非另外指明，否则术语“烷基”指最多12个碳原子(优选最多6个碳原子)的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基。
术语“环烷基”指通过将一个氢原子从单环碳原子移除而衍生的饱和或部分不饱和单环或二环烃环基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外例子包括C(3-8)环烷基、C(5-8)环烷基、C(3-12)环烷基、C(3-20)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。
术语“氧代基”指官能团
术语“杂环基”指饱和的或部分饱和的单环环烷基环基，其中1至3个环碳原子已被选自N、O或S的杂原子取代。所述杂原子可以任何允许的氧化态存在。该基可衍生自从碳或氮原子上移除氢原子。典型的杂环基包括(但不限于)2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂卓基等。
术语“杂芳族”或“杂芳基”指5至7元单环或8至10元双环芳环体系，其含有一至四个选自N、O或S的杂原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。例子包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。
对于在医学中使用而言，本发明化合物的盐类是指非毒性的“可药用的盐”。FDA批准的可药用盐形式(参见International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977年1月，66(1)，第1页)包括可药用酸盐/阴离子盐或碱盐/阳离子盐。
在本说明书通篇中，化合物被描述为通常通过硅胶柱来分离，但还可以使用制备型薄层色谱法或者高压或低压液相色谱法。公认的是，当通过硅胶型分离介质洗脱化合物时，极性最小的化合物在极性较大的化合物之前洗脱。因此，术语“极性较小的异构体”指会首先从硅胶型分离介质洗脱的异构体。
缩写
在本专利申请说明书以及整个专利申请中，可能使用到如下缩写。
可药用的酸盐/阴离子盐包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
可药用的碱盐/阳离子盐包括(不限于)铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星、叔-丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。
可用到式(I)和/或式(Ia)化合物的CCR2介导的综合征、障碍或疾病的例子包括：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、体重过重、肥胖症、肥胖症相关胰岛素抵抗、肺结核、慢性阻塞性肺部疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳癌、子***、结肠癌、肺癌、***癌或胃癌。
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗期间在不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”指患者，其可以是已作为治疗、观察或实验的对象的动物，通常是哺乳动物(通常是人)。在本发明的一个方面，受试者有发展与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的风险(或易于发生所述发展)，或者为具有伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“治疗上的有效量”意指在组织***、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
术语“葡萄膜炎”通常指任何涉及眼的炎性疾病。可根据炎症存在的眼部位将葡萄膜炎分成临床上不同的亚类(百分比对应已知符合这些类别的患者)：前葡萄膜炎(51％)、中间葡萄膜炎(13％)、后葡萄膜炎(20％)或全葡萄膜炎(16％)，并且根据疾病进程，可以分为急性葡萄膜炎(16％)、复发性葡萄膜炎(26％)或慢性葡萄膜炎(58％)。患有前葡萄膜炎的那些患者(19％)尽管进行积极治疗，但最终也会发展成不能恢复的视力损伤，如单侧盲(9％)、双侧盲(2％)或者单侧或双侧视力受损(8％)。葡萄膜炎的大部分病例是特发性的，但已知的原因包括感染(如，弓形体病、巨细胞病毒等)或发展为全身炎性和/或自体免疫疾病(如，少年RA、HLA-B27相关的脊椎关节病变、肉状瘤病等)的组分。(HLA-B27：人白细胞抗原B*27-是由6号染色体上主要组织相容性复合体(MHC)中B基因座编码的I类表面抗原，其将微生物抗原呈递给T细胞。HLA-B27与某一组被称为血清反应阴性脊椎关节病变的自身免疫疾病密切相关。
当用作CCR2抑制剂时，本发明化合物可以以在约0.5mg至约10g的剂量范围内、优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效剂量，以单次施用或分开的日剂量施用。施用的剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与受治的特定受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可存在个例，即较高或较低剂量范围是有益的，这也处于本发明的范围内。
可以将式(I)和/或(Ia)的化合物配制成包含任何已知的可药用载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
式(I)和/或(Ia)的化合物的可药用盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、有机碱盐例如二环己胺盐以及氨基酸例如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过任何能实现其预期目的的方式施用。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径施用。作为另外一种选择或同时地，可通过口服途径施用。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将可药用载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将可药用载体与本发明的任何化合物混合而制备的药物组合物。本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的产品。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。另外，化合物可例如与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这个物理缔合涉及不同程度的离子键键合和共价键键合，包括氢键键合。在某些情况下，当(例如)一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将涵盖用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施例中，本发明涉及如式(I)和/或式(Ia)的实例中描述的用作药物特别是用作治疗CCR2介导的综合征障碍或疾病的药物的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及如式(I)和/或式(Ia)的实例中描述的化合物用于制备供治疗与升高的或不适当的CCR2活性相关的疾病的药物的用途。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在施用给患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备型色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic  Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
一般反应方案
本发明的代表性化合物可根据下文所述的一般合成方法合成。式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在代表本发明的实例，而绝无意于限制本发明。
式(I)化合物可根据方案1中所概述的方法制备。
方案1
方案1示出了可得到式(I)化合物的合成路线。使市售的氮杂环丁烷(II)在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在偶联试剂如EDCl/HOBt、PyBrop或DCC的情况下，与酸(III)反应以生成相应的酰胺(IV)，其中(III)根据Ingersoll，A.W.等人，Organic Syntheses 1932，XII，40-2描述的程序，用市售的代替苯甲酰氯制备。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二***、THF、二氯甲烷或二烷中，用酸如1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸处理酰胺(IV)以生成胺(V)。
使胺(V)在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉中，在存在还原剂如NaBH4、NaBH(CN)3或NaBH(OAc)3的情况下，与适当取代的酮(VI)反应，以产生相应的氮杂环丁烷(I)。
作为另一种选择，式(I)化合物可根据方案2中概述的方法制备。
方案2
将市售的氮杂环丁烷(VII)在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉中，在存在还原剂如NaBH4、NaBH(CN)3或NaBH(OAc)3的情况下，与适当取代的酮(VI)反应，以产生相应的氮杂环丁烷(VIII)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二***、THF、二烷或二氯甲烷中，用1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸处理氮杂环丁烷(VIII)，以产生相应的胺(IX)。
使胺(IX)在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在偶联试剂如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC的情况下，与酸(X)反应，以生成相应的氮杂环丁烷(XI)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如***、THF或二烷中，用1N HCl或H2SO4或三氟乙酸处理氮杂环丁烷(XI)，以生成相应的胺(XII)。
使胺(XII)与酸(XIII)反应。当Ra是OH时，该反应在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在偶联试剂如EDCl/HOBt、PyBrop或DCC的情况下进行。当Ra是Cl时，该反应在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉的情况下进行，以生成相应的氮杂环丁烷(I)。
式(I)化合物可从酮(VI)衍生而来。(VI)的制备在方案3中概述。
方案3
使市售的芳基卤或芳基烷烃R1Z(其中R1是如式(I)中所定义的)在约-78℃至约0℃范围内的温度下，在有机溶剂如***、THF或二烷中，在存在有机金属试剂如n-BuLi、i-PrMgBr或i-PrMgCl的情况下，与市售的酮(XIV)反应，以生成相应的缩酮(XV)。
在约0℃-约25℃范围的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理缩酮(XV)，生成相应的酮(VI)。
式(I)化合物可从酮(XIX)衍生而来。(XIX)的制备在方案4中概述。
方案4
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如***、THF或二烷中，用脱水剂如伯吉斯试剂(Burgess’reagent)处理缩酮(XVI)，以生成相应的烯烃(XVII)。
在约25℃至约50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化用压力为5至50psi的氢气处理烯烃(XVII)，以生成相应的烷烃(XVIII)。
在约0℃至约25℃范围的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理烷烃(XVIII)，得到相应的酮(XIX)。
作为另一种选择，可根据方案5中概述的方法制备化合物(XVII)。
方案5
使市售的芳基硼酸(XX)(其中R1是如式(I)中所定义的)在约80℃至约120℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲苯、二烷或THF中，在存在催化剂如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2或PdCl2(dPPf)和碱如2NNa2CO3或K2CO3的情况下，与乙烯基三氟甲磺酸酯(XXI)(根据Pearson，W.等人，J.Org.Chem.2004，69，9109-9122的方法制备)反应，以生成相应的烯烃(XVII)。
作为另一种选择，使市售的芳基或杂芳基卤化物R1Z，在约80℃至约120℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲苯、二烷或THF中，在存在催化剂如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2或PdCl2(dppf)和碱如2NNa2CO3或K2CO3的情况下，与乙烯基硼酸酯(XXII)(根据Birch，A.M.等人，PCT国际专利申请2006、WO 2006064189制备)反应，以生成相应的烯烃(XVII)。
式(I)化合物可从酮(XXIII)衍生而来。可根据方案6中概述的方法制备酮(XXIII)。
方案6
在约-78℃至约0℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、THF或二烷中，用氟化剂如DAST或三氟磺酰氟处理缩酮(XVI)，以生成相应的氟化物(XXIV)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理氟化物(XXIV)，以生成相应的酮(XXIII)。
式(I)化合物可从酮(XXV)衍生而来。可根据方案7中概述的方法制备酮(XXV)。
方案7
使市售的2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺在约25℃至约80℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、THF或二烷中，在存在偶联试剂如Ti(OEt)4或CuSO4的情况下，与市售的1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮反应，以生成2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺。
在约-78℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如***、THF或二烷中，用有机金属试剂如R1MgBr或R1Li处理2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺，以生成相应的亚磺酰胺(XXVI)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理亚磺酰胺(XXVI)，以生成相应的酮(XXV)。
可根据方案8中概述的方法制备其中R1通过N或O与环己基环连接的式(I)化合物。
方案8
使市售的OH或NH取代的R1在约25℃至约80℃范围内的温度下，在有机溶剂如DMF或THF中，在存在无机碱如K2CO3、Cs2CO3或NaH的情况下，与甲苯磺酸烷基酯或甲磺酸烷基酯(XXVII)反应，以生成相应的缩酮(XVIII)。
实例
本发明的代表性化合物可根据本文所述的一般合成方法合成。式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实例仅意在代表本发明的实例，而绝无意于限制本发明。
实例1：N-{[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
将n-BuLi溶液(己烷中2.5M，24mL，60mmol)在-78℃下10分钟缓慢滴入至5-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(Aldrich，10.0g，50mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将该反应物在-78℃下另外搅拌20分钟。将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(Aldrich，8.60g，55mmol)在THF(20mL)中的溶液缓慢滴入反应物中。滴加后，将反应物在-78℃下另外搅拌2小时。然后用NH4Cl稀溶液淬灭该反应，升温至室温。真空除去溶剂，并使残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体，然后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash***(Teledyne Isco，Inc，Lincoln，NE)上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.03(s，1H)，6.96(d，J＝6.5Hz，1H)，6.74(d，J＝6.4Hz，1H)，5.91(s，2H)，3.96(s，4H)，2.17(m，1H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.64(m，2H)。
步骤B：
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-环己酮
将8-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备，4.50g，16.2mmol)在丙酮(40mL)中的溶液在室温下用1N HCl(约15mL)处理4小时。将反应物用NaHCO3饱和溶液中和，并除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体，使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash***上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.95(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.4Hz，1H)，5.98(s，2H)，2.86(m，2H)，2.42(m，2H)，2.26(m，4H)。
步骤C：
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯酮
将4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备，3.5g，15mmol)在THF(10mL)中的溶液在室温下于氩气下用6N HCl(5mL)处理过夜。将所得溶液用足量的1N NaOH淬灭以中和反应物。移除溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物，其随后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash***上的硅胶柱进行纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.90(s，2H)，3.05(s，2H)，2.85(t，J＝6.5Hz，2H)，2.58(t，J＝6.8Hz，2H)。
步骤D：
[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯基)-氮杂环丁烷-3- 基]-氨基甲酸叔丁酯
将4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备，680mg，3.15mmol)和氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(BetaPharma，542mg，3.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下用NaBH(OAc)3(Aldrich，2.0g，9.45mmol)处理。将反应物搅拌4小时并用饱和的碳酸氢钠淬灭。分离有机层，将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩得到粗产物，随后使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液(从纯己烷至纯乙酸乙酯)通过CombiFlash***将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.82(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，5.95(s，2H0，5.90(s，br，1H)，4.35(s，br，1H)，3.76(m，2H)，3.18(s，br，2H)，2.45(m，1H)，2.35(m，4H0，2.02(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤E：
1-{4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯基)-氮杂环丁烷-3-基 胺TFA盐
将[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备，750mg，2.02mmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。真空移除溶剂得到标题化合物的无色油状物。
ESI-MS(m/z)：C16H20N2O2的计算值：272；实测值：273(M+H)。
步骤F：
N-{[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯基)-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯基)-氮杂环丁烷-3-基胺TFA盐(如前面步骤中制备，550mg，1.10mmol)和(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(Bionet，272mg，1.10mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下用TEA(770μL，5.5mmol)处理。将混合物用EDCI(Aldrich，252mg，1.32mmol)、HOBT(Aldrich149mg，1.10mmol)处理，并将反应物在室温下另外搅拌6小时。使反应物在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，随后使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至在乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlash***将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝6.5Hz，2H)，7.55(t，J＝6.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.75(d，J＝6.5Hz，1H)，6.72(d，J＝6.6Hz，1H)，5.98(s，2H)，5.85(m，1H)，4.52(m，1H)，4.10(d，J＝3.5Hz，2H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.42(m，4H)，1.90(m，2H)。
步骤G：
N-{[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将N-{[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备，250mg，0.5mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在室温下驱动通过使用5％Pd/C料筒的完全氢气模式下的H-Cube连续流动氢化反应器(ThalesNano，Budapest，Hungary)。将所得溶液浓缩并使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯的乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，通过CombiFlash***上的硅胶柱纯化，以得到两种标题化合物的白色固体。
1a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，2H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.62(d，J＝6.2Hz，1H)，5.92(s，2H)，4.53(m，1H)，4.20(d，J＝3.5Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.30(s，br，1H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.52(m，2H)，1.42(m，2H)。
1b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.10(d，J＝6.2Hz，1H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.90(s，2H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝4.6Hz，2H)，3.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，2H)，1.35(m，2H)，1.15(m，2H)。
实例2：N-{[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
按照实例1的步骤F和G所述的程序，通过使1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己-3-烯基)-氮杂环丁烷-3-基胺(如实例1的步骤E中制备)和苯甲酰氨基-乙酸(马尿酸，Aldrich)之间进行EDCI偶联，然后使相应的烯烃氢化来制备标题化合物的白色固体。
2a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝6.0Hz，2H)，7.51(t，J＝6.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.0Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.62(d，J＝6.2Hz，1H)，5.90(s，2H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝3.5Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.30(s，br，1H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.52(m，2H)，1.40(m，2H)。
2b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝6.5Hz，2H)，7.55(t，J＝6.6Hz，1H)，7.52(t，J＝6.8Hz，2H)，7.30(m，2H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.60(d，J＝5.8Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝4.6Hz，2H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，2H)，1.35(m，2H)，1.15(m，2H)。
实例3：N-({1-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基苯甲酰胺
步骤A：
8-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A所述的程序，由6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃(Milestone)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，6.72(d，J＝6.1Hz，1H)，4.55(t，J＝7.5Hz，2H)，4.01(s，4H)，3.20(t，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，1H)，2.15(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)。
步骤B：
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B所述的程序，由8-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20(d，J＝7.2Hz，2H)，2.90(m，2H)，2.31(m，2H)，2.20(m，4H)。
步骤C：
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-环己-3-烯酮
使用实例1的步骤C所述的程序，由4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.16(d，J＝6.6Hz，1H)，6.75(d，J＝7.0Hz，1H)，5.95(m，1H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，3.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08(s，2H)，2.88(t，J＝5.5Hz，2H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)。
步骤D：
1-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基胺
使用实例1的步骤D和E所述的程序，由4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，7.12(d，J＝6.0Hz，1H)，6.70(d，J＝6.3Hz，1H)，4.55(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(t，J＝6.8Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.20(t，J＝6.5Hz，2H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，2H)，1.37(m 2H)。
步骤E：
N-({1-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氮甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基苯甲酰胺
使用实例1的步骤E和F所述的程序，由胺(来自步骤D)与(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸之间的EDCI偶联，之后进行H-Cube氢化而制备标题化合物的白色固体。
3a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.0Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.10(s，1H)，6.92(d，J＝6.5Hz，1H)，6.80(d，J＝6.5Hz，1H)，6.68(d，J＝6.8Hz，1H)，4.55(t，J＝6.2Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.20(s，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，3.15(t，J＝6.6Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.31(m，1H)，1.80(m，2H)，1.73(m，2H)，1.45(m，4H)。
3b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.08(d，J＝6.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝6.6Hz，1H)，4.55(t，J＝6.8Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝4.6Hz，2H)，3.68(t，J＝7.5Hz，2H)，3.21(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(m，4H)，1.45(m，2H)，1.15(m，2H)。
实例4：N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔 丁酯
将3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(BetaPharma，1.2g，6.97mmol)和(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(Bionet，1.57g，6.36mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下用EDCI(Aldrich，1.57g，6.36mmol)和HOBT(Aldrich，1.22g，6.36mmol)处理4小时。使反应溶液在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物，随后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash***上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80(d，J＝6.8Hz，1H)，7.56(t，J＝6.5Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，4.18(d，J＝5.5Hz，2H)，3.82(t，J＝7.5Hz，2H)，1.41(s，9H)。
步骤B：
N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺游离 碱、HCl和TFA盐
将3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(如前面步骤中制备，7.5g，18.7mmol)在二烷(5mL)和MeOH(20mL)中的溶液在室温下用4N HCl处理。将反应物搅拌4小时。移除溶剂，将残余物干燥，得到标题化合物的HCl盐(黄色泡沫)。
将3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(如该实例的步骤A中制备，2.10g，5.24mmol)在1∶1的TFA和DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。移除溶剂以得到含多余TFA的标题化合物的TFA盐(无色油状物)。
通过用固体Na2CO3处理MeOH中的该盐过夜而获得游离碱。过滤固体，将残余物干燥，得到标题化合物供进行分析表征。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.55(m，2H)，4.78(m，1H)，4.15(d，J＝3.2Hz，2H)，3.95(t，J＝7.0Hz，2H)，3..52(t，J＝7.0Hz，2H)。
步骤C：
N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟 甲基-苯甲酰胺
将4-苯基-环己酮(Aldrich，1.5g，8.62mmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺TFA盐(如前面步骤中制备，3.89g，12.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下用TEA(6mL，43mmol)处理10分钟，之后用NaBH(OAc)3(Aldrich，3.65g，17.2mmol)另外处理4小时。将反应物用饱和的碳酸氢钠淬灭。分离有机层，将水层用氯仿和IPA“混合物”(约3∶1，v/v)萃取3次。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，随后使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlash***将其纯化，得到两种标题化合物的白色固体。
4a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m，4H)，6.72(d，J＝6.5Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.30(d，J＝3.5Hz，2H)，3.55(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.10(m，1H)，1.95(m，2H)，1.70(m，2H)，1.52(m，2H)，1.22(m，2H)。
4b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.15(m，4H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.25(d，J＝4.6Hz，2H)，3.64(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.08(s，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，2H)，1.35(m，2H)，1.15(m，2H)。
环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
使用实例1的步骤A和B所述的程序，由5-溴-3H-苯并唑-2-酮(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.35(d，J＝6.5Hz，1H)，7.23(d，J＝4.5Hz，1H)，7.12(d，J＝6.0Hz，1H)，2.90(m，2H)，2.30(m，4H)，2.08(m，2H)。
步骤B：
将5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-3H-苯并唑-2-酮(230mg，0.93mmol)在THF(10mL)中的溶液在室温下用伯吉斯试剂(Aldrich，334mg，1.40mmol)处理。将反应物搅拌过夜。移除溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，然后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash***上的硅胶柱进行纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.18(d，J＝5.8Hz，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，5.98(m，1H)，2.95(s，1H)，2,82(t，J＝5.2Hz，1H)，2.49(t，J＝6.5Hz，2H)。
步骤C：
向Parr氢化烧瓶中添加5-(4-氧代-环己-1-烯基)-3H-苯并唑-2-酮(如前面步骤中制备，180mg，0.79mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，之后加入5％Pd/C(Aldrich，约100mg)。在室温下向反应物中充入40psi H2气10小时。通过使反应溶液流过硅藻土垫来移除催化剂。加入MeOH来洗涤硅藻土柱三次。将合并的有机层真空浓缩得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，br，1H)，7.15(d，J＝5.8Hz，1H)，7.05(m，2H)，3.05(m，1H)，2.55(m，4H)，2.20(m，2H)，1.90(m，2H)。
步骤D：
基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C所述的程序，由5-(4-氧代-环己基)-3H-苯并唑-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
5a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.15(d，J＝6.3Hz，1H)，7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(t，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝6.6Hz，1H)，7.05(m，2H)，4.52(m，1H)，4.05(s，2H)，3.85(m，2H)，3.18(m，2H)，2.65(m，1H)，1.85(m，4H)，1.62(m，4H)。
5b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)，7.68(t，J＝6.0Hz，1H)，7.11(d，J＝6.6Hz，1H)，6.95(m，2H)，4.45(m，1H)，4.05(s，2H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10(t，J＝6.5Hz，2H)，2.55(m，1H)，1.95(m，4H)，1.52(m，2H)，1.20(m，2H)。
实例6：N-({1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-5-基)-环己基]-氮杂 环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-3H-苯并噻唑-2-酮
使用实例1的步骤A和B所述的程序，由6-溴-3H-苯并噻唑-2-酮(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，2.85(m，2H)，2.63(m，2H)，2.48(m，2H)。2.10(m，2H)。
步骤B：
5-(4-氧代-环己-1-烯基)-3H-苯并噻唑-2-酮
使用实例5的步骤B所述的程序，由5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-3H-苯并噻唑-2-酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(s，br，1H)，7.41(s，1H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝6.4Hz，1H)，6.05(m，1H)，2.90(m，2H)，2.65(m，2H)，2.50(m，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例5的步骤C和实例4的步骤C中所述的程序，氢化5-(4-氧代-环己-1-烯基)-3H-苯并噻唑-2-酮(如前面步骤中制备)，然后使相应的酮与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
6a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.15(s，1H)，8.10(d，J＝4.5Hz，1H)，7.95(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.95(m，2H)，3.56(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(m，1H)，1.80～1.65(m，4H)，1.45(m，4H)。
6b：来自硅胶柱的极性较大的级分
ESI-MS(m/z)：C26H27F3N4O3S的计算值：532；实测值：533(M+H)。
实例7：N-({1-[4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1-溴-4-甲氧基-苯(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝7.0Hz，2H)，6.85(d，J＝7.1Hz，2H)，3.98(s，4H)，3.79(s，3H)，2.10(m，4H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝6.8Hz，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.95(m，2H)，2.33(m，4H)，2.20(m，2H)。
步骤C：
4-(4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯酮
使用实例5的步骤B中所述的程序，由4-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝6.8Hz，2H)，6.85(d，J＝6.8Hz，2H)，5.98(m，1H)，3.80(s，3H)，3.05(s，2H)，2.85(m，2H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)。
步骤D：
N-({1-[4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲 基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例5的步骤C和实例4的步骤C中所述的程序，氢化4-(4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备)，然后使相应的酮与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
7a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，1H)，6.92(d，J＝6.5Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.18(d，J＝3.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52(m，1H)，2.30(s，br，1H)，1.95(m，2H)，1.75(m，2H)，1.50(m，2H)，1.35(m，2H)。
7b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.60(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝6.8Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝4.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.40(s，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，2H)，1.35(m，2H)，1.15(m，2H)。
实例8：N-({1-[4-(3-氰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
3-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苄腈
将异-丙基-溴化镁溶液(Aldrich，THF中2.0M，8mL，16mmol)在0℃下缓慢滴加至3-碘-苄腈(Aldrich，3.25g，14.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中。添加后，将反应物另外搅拌30分钟。将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(2.22g，14.2mmol)在THF(5mL)中的溶液于0℃添加至反应混合物中。随后将反应物另外搅拌2小时。将反应物用NH4Cl稀溶液淬灭，升温至室温。真空除去溶剂，并使残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体，使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash***上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，7.51(d，J＝6.5Hz，2H)，7.42(t，J＝6.6Hz，1H)，3.98(m，4H)，2.12(m，4H)，1.78(m，2H)，1.65(m，2H)。
步骤B：
3-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苄腈
使用实例1的步骤B中所述的程序，由3-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苄腈(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.68(d，J＝6.7Hz，1H)，7.50(d，J＝6.8Hz，2H)，7.41(t，J＝6.6Hz，1H)，2.90(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，2H)，2.14(m，2H)。
步骤C：
3-(4-氧代-环己-1-烯基)-苄腈
使用实例5的步骤B中所述的程序，由3-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苄腈(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.48(t，J＝-6.6Hz，1H)，6.20(m，1H)，3.10(s，2H)，2.85(m，2H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)。
步骤D：
N-({1-[4-(3-氰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲 基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例5的步骤C和实例4的步骤C中所述的程序，氢化3-(4-氧代-环己-1-烯基)-苄腈(如前面步骤中制备)，然后使相应的酮与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
8a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.02(d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.78(t，J＝7.0Hz，2H)，7.60(d，J＝6.4Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.18(d，J＝4.5Hz，2H)，3.66(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝5.7Hz，2H)，2.52(m，1H)，2.32(s，br，1H)，2.20(m，2H)，1.95(m，2H)，1.60～1.45(m，4H)。
8b：来自硅胶柱的极性较大的级分，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝6.5Hz，2H)，7.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45(t，J＝6.5Hz，1H)，7.35(d，J＝5.8Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.20(d，J＝3.5Hz，2H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(s，br，2H)，2.55(m，1H)，2.30(s，br，1H)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，4H)。
实例9：4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁 烷-1-基}-环己基)-苯甲酸甲酯
步骤A：
4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸甲酯
使用实例8的步骤A中所述的程序，由4-碘-苯甲酸甲酯(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝7.0Hz，2H)，6.85(d，J＝7.3Hz，2H)，4.08(s，4H)，2.51(t，J＝6.0Hz，4H)，2.03(t，J＝6.0Hz，4H)。
步骤B：
4-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯甲酸甲酯
使用实例1的步骤B中所述的程序，由4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸甲酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝6.8Hz，2H)，7.60(d，J＝6.8Hz，2H)，4.01(m，4H)，3.90(s，3H)，2.95(m，2H)，2.38(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(m，2H)。
步骤C：
4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯甲酸甲酯
使用实例5的步骤B中所述的程序，由4-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯甲酸甲酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝6.5Hz，2H)，7.46(d，J＝6.6Hz，2H)，6.21(m，1H)，3.95(s，3H)，3.15(s，2H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)。
步骤D：
4-(4-氧代-环己基)-苯甲酸甲酯
使用实例5的步骤C中所述的程序，由4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯甲酸甲酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.70(m，1H)，2.35～2.00(8H)。
步骤E：
4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1- 基}-环己基)-苯甲酸甲酯
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-氧代-环己基)-苯甲酸甲酯(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.0Hz，2H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，2H)，6.56(s，br，1H)，4.55(m，1H)，4.18(d，J＝3.5Hz，2H)，3.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(s，br，2H)，2.62(m，1H)，1.95(m，2H)，1.80～1.55(m，6H)。
实例10：4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-苯甲酸
将4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯甲酸甲酯(来自实例9的极性较小的级分，250mg，0.48mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液在室温下用LiOHH2O(50mg，1.2mmol)处理。随后将反应物加热至50℃2小时。使反应物冷却并真空移除溶剂。加入1N HCl溶液以将溶液调节至pH＝6～7。通过过滤收集白色沉淀物并将其用水洗涤。将该固体真空干燥，重新溶解于乙酸乙酯中并重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.10(s，1H)，8.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(t，J＝6.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，2H)，4.56(m，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，4.08(d，J＝3.2Hz，2H)，3.81(s，br，2H)，2.65(m，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.66(m，4H)。
实例11：3-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-苯甲酸乙酯
步骤A：
3-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸乙酯
使用实例8的步骤A中所述的程序，由3-碘-苯甲酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.40(t，J＝6.4Hz，1H)，4.35(q，J＝6.2Hz，2H)，4.05(m，4H)，2.20(m，4H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H)，1.40(t，J＝7.8Hz，3H)。
步骤B：
3-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯甲酸乙酯
使用实例1的步骤B中所述的程序，由3-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸乙酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.45(t，J＝6.5Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.40(m，4H)，2.21(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：
3-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯甲酸乙酯
使用实例5的步骤B中所述的程序，由3-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯甲酸乙酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝6.5Hz，1H)，7.42(t，J＝6.5Hz，1H)，6.20(m，1H)，4.37(q，J＝7.5Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，1.40(t，J＝8.2Hz，3H)。
步骤D：
3-(4-氧代-环己基)-苯甲酸乙酯
使用实例5的步骤C中所述的程序，由3-4-氧代-环己-1-烯基)-苯甲酸乙酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(d，J＝6.5Hz，1H)，7.36(t，J＝6.6Hz，1H)，4，35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.61(m，1H)，2.45(m，2H)，2.30(m，2H)，2.25(m，2H0，2.05(m，2H)，1.35(t，J＝7.9Hz，3H)。
步骤E：
3-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1- 基}-环己基)-苯甲酸乙酯
使用实例4的步骤C中所述的程序，由3-(4-氧代-环己基)-苯甲酸乙酯(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
11a：极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.26(s，1H)，8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.85(m，3H)，7.71(t，J＝6.5Hz，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.38(t，J＝6.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.60(m，1H)，2.10(m，2H)，2.02(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(t，J＝6.0Hz，3H)，1.28(m，2H)。
11b：极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.20(s，1H)，8.10(d，J＝3.6Hz，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.65(t，J＝6.0Hz，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29(t，J＝6.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.30(q，J＝6.5Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.75(m，4H)，1.50(2H)，1.35(t，J＝6.0Hz，3H)。
实例12：3-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-苯甲酸
使用实例10中所述的程序，由3-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯甲酸乙酯(极性较小的级分，如实例11的步骤E中制备)的水解而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.10(d，J＝6.0Hz，1H)，8.85(s，1H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65(t，J＝6.5Hz，1H)，7.32(d，J＝6.4Hz，1H)，7.20(t，J＝6.7Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.20(s，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(s，br，2H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(m，1H)，1.80(m，4H)，1.72(m，4H)。
实例13N-({1-[4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1-(4-溴-苯基)-吡咯烷(RyanScientific)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝7.1Hz，2H)，6.51(d，J＝7.2Hz，2H)，4.01(s，4H)，3.95(m，2H)，3.30(m，2H)，2.11(m，2H)，2.05(m，6H)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)。
步骤B：
1-[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-吡咯烷
使用实例5的步骤B中所述的程序，由8-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，6.55(d，J＝7.6Hz，2H)，5.85(m，1H)，4.10(s，4H)，3.25(t，J＝5.6Hz，4H)，2.62(m，2H)，2.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42(s，2H)，2.05(t，J＝5.8Hz，4H)。
步骤C：
1-[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-吡咯烷
使用实例5的步骤C中所述的程序，由1-[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-吡咯烷(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝7.5Hz，2H)，6.48(d，J＝7.8Hz，2H)，3.96(s，4H)，3.25(t，J＝5.6Hz，4H)，2.45(m，1H)，2.00(t，J＝6.0Hz，4H)，1.85(m，4H)，1.75～1.60(m，4H)。
步骤D：
4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由1-[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-吡咯烷(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C16H21NO的计算值：243；实测值：244(M+H)。
步骤E：
N-({1-[4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(t，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，1H)，6.85(d，J＝6.5Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.18(d，J＝3.5Hz，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，4H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.30(s，br，1H)，1.96(t，J＝7.5Hz，4H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，2H)。
实例14：N-({1-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(3-甲硫基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1-溴-3-甲硫基-苯(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.25(d，J＝4.5Hz，2H)，7.14(t，J＝5.2Hz，1H)，4.01(m，4H)，2.46(s，3H)，2.10(m，4H)，1.78(d，J＝8.2Hz，2H)，1.70(d，J＝8.2Hz，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-(3-甲硫基-苯基)-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(3-甲硫基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.25(m，2H)，7.19(d，J＝7.0Hz，1H)，2.92(m，2H)，2.49(s，3H)，2.32(m，2H)，2.25(m，2H)，2.20(m，2H)。
步骤C：
4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己-3-烯酮
将4-羟基-4-(3-甲硫基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备，1.10g，4.66mmol)在THF(10mL)中的溶液在室温下用伯吉斯试剂(1.20g，5.00mmol)处理过夜。移除溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩得到白色固体。在室温下向MeOH(5mL)和水(5mL)中的该白色固体添加OXONE(Aldrich，6.10g，10mmol)。将反应混合物搅拌过夜并用饱和的NaHCO3淬灭。真空除去溶剂，并使残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，并使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash***上的硅胶柱纯化，得到标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H14O3S的计算值：250；实测值：251(M+H)。
步骤D：
N-({1-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.82(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(t，J＝6.2Hz，1H)，7.55(d，J＝6.1Hz，1H)，7.45(t，J＝6.2Hz，1H)，6.85(d，J＝6.0Hz，1H)，6.11(m，1H)，4.53(m，1H)，4.15(d，J＝3.5Hz，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.02(t，J＝6.5Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.33(m，2H)，2.20(m，1H)，2.01(m，1H)，1.90(m，1H)，1.83(m，1H)。
步骤E：
N-({1-[4-甲磺酰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}- 甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由N-({1-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
14a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.10(d，J＝6.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75(m，2H)，7.54(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(s，1H)，4.58(m，1H)，4.20(d，J＝3.5Hz，2H)，3.75(s，br，2H)，3.10(s，3H)，2.01(m，1H)，1.80(m，2H)，1.75～1.50(m，5H)。
14b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.76(m，2H)，7.55(m，2H)，7.42(m，1H)，5.51(s，br，1H)，4.55(m，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，2H)，3.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.05(m，2H)，1.98(m，4H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)。
实例15：N-({1-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
[4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例1的步骤A中所述的程序，由(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝6.5Hz，2H)，7.30(d，J＝6.6Hz，2H)，3.98(m，4H)，2.12(m，4H)，1.80(m，2H)，1.65(M，2H)，1.51(s，9H)。
步骤B：
[4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例1的步骤B中所述的程序，然后使用实例5的步骤B中所述的程序使醇脱水由[4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，4H)，6.51(s，br，1H)，6.039m，1H)，3.08(s，2H)，2.90(t，J＝4.5Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤C：
[4-(4-氧代-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例5的步骤C中所述的程序，由[4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C17H23NO3的计算值：289；实测值：290(M+H)。
步骤D：
{1-[4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基 甲酸叔丁酯
使用实例1的步骤D中所述的程序，由[4-(4-氧代-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
来自硅胶柱的极性较小的级分，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝6.5Hz，2H)，7.14(d，J＝6.5Hz，2H)，6.38(s，br，1H)，4.88(s，br，1H)，4.25(m，1H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(t，J＝4.0Hz，2H)，2.42(m，1H)，1.85(m，4H)，1.63(m，4H)，1.51(s，9H)，1.43(s，9H)。
来自硅胶柱的极性较大的级分，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝6.8Hz，2H)，7.10(d，J＝6.6Hz，2H)，6.42(s，br，1H)，4.95(s，br，1H)，4.26(m，1H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，2.87(s，br，2H)，2.38(m，1H)，2.00(m，2H)，1.85(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40(s，9H)，1.38(m，2H)，1.18(m，2H)。
步骤E：
1-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基胺TFA盐
使用实例1的步骤E中所述的程序，由{1-[4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备，极性较小的级分)制备标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝6.6Hz，2H)，6.60(d，J＝6.8Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.55(m，1H)，2.50(t，J＝7.0Hz，2H)，2.40(m，1H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.55～1.30(m，4H)。
步骤F：
N-({1-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲 基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由1-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基胺TFA盐(如前面步骤中制备)和(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C25H29F3N4O2的计算值：474；实测值：475(M+H)。
实例16、17：N-({1-[4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺和N-({1-[4-(4，4-双-甲磺 酰氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基- 苯甲酰胺
将N-({1-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例15中制备，450mg，0.95mmol)在DCM(8mL)中的溶液在0℃下用TEA(200μL，1.42mmol)处理，然后用MsCl(Aldrich，130mg，1.14mmol)处理共2小时。将反应物升温至室温并在DCM和饱和的NaHCO3之间分配。分离有机层，将水层用氯仿和IPA“混合物”(约3∶1，v/v)萃取3次。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以得到粗产物，随后用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯的乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7NNH3的MeOH溶液)通过CombiFlash***将其纯化，得到两种标题化合物的白色固体：极性较小的级分，N-({1-[4-(4，4-双-甲磺酰氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；和极性较大的级分，N-({1-[4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
16，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.10(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝6.6Hz，1H)，7.36(d，J＝6.2Hz，1H)，7.10(abq，J＝9.5Hz，2H)，4.55(m，1H)，4.18(d，J＝3.5Hz，2H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.30(m，1H)，1.90～1.65(4H)，1.50(m，4H)。
17，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.54(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(abq，J＝9.5Hz，4H)，4.51(m，1H)，4.15(d，J＝5.0Hz，2H)，3.58(t，J＝6.6Hz，2H)，3.35(s，6H)，2.85(s，br，2H)，2.55(m，1H)，2.33(s，br，1H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)，1.43(m，2H)。
实例18：N-[(1-{4-[4-(3-叔丁基-脲基)-苯基]-环己基}-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将N-({1-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例15中制备，100mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下用叔丁基-异氰酸酯(Aldrich，25mg，0.25mmol)处理48小时。将反应混合物用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，用CombiFlash***在硅胶柱上直接纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.20(d，J＝6.8Hz，1H)，7.90(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.20(abq，J＝10.5Hz，4H)，4.48(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.40(s，br，1H)，1.95～1.65(4H)，1.55(m，2H)，1.35(s，9H)。
实例19：3-三氟甲基-N-({1-[4-(4-脲基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
将N-[(1-{4-[4-(3-叔丁基-脲基)-苯基]-环己基}-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例18中制备，50mg，0.087mmol)在室温下用TFA(1mL)处理过夜。将反应物用饱和的NaHCO3淬灭。将反应溶液用氯仿/IPA“混合物”(约3∶1，v/v)萃取。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，随后使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlash***将其纯化，得到两种标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.11(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝6.5Hz，1H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(abq，J＝10.5Hz，2H)，4.45(m，1H)，3.95(s，2H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(m，1H)，1.80～1.55(6H)，1.45(m，2H)。
实例20：N-({1-[4-(3H-苯并咪唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(3H-苯并咪唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由6-溴-1H-苯并咪唑(RyanScientific)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，4H)，2.20(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(d，J＝6.8Hz，2H)，1.72(m，2H)。
步骤B：
4-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(3H-苯并咪唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.80(s，br，1H)，7.36(d，J＝6.5Hz，1H)，7.25(d，J＝6.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，2.98(m，2H)，2.35(m，2H)，2.28(m，2H)，2.20(m，2H)。
步骤C：
4-(3H-苯并咪唑-5-基)-环己-3-烯酮
使用实例1的步骤C中所述的程序，由4-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.30(s，1H)，7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝6.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.10(m，1H)，3.10(s，br，2H)，2.95(d，J＝6.1Hz，2H)，2.65(t，J＝6.5Hz，2H)。
步骤D：
N-({1-[4-(3H-苯并咪唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例5的步骤C中所述的程序氢化4-(3H-苯并咪唑-5-基)-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备)，然后使用实例4的步骤C中所述的程序使酮与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
20a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，7.63(t，J＝6.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.12(d，J＝6.4Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.98(s，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(t，J＝5.4Hz，2H)，2.69(t，J＝3.0Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.85(m，4H)，1.48(m，4H)。
20b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.13(s，1H)，8.08(d，J＝6.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝6.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(d，J＝6.4Hz，1H)，4.40(m，1H)，3.95(s，2H)，3.90(t，J＝5.0Hz，2H)，3.10(t，J＝4.5Hz，2H)，2.59(m，1H)，2.25(m，1H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.35(m，2H)。
实例21：N-({1-[4-(4-氰甲基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙腈
将8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯(如PCT国际专利申请WO2006064189中制备，1.81g，6.80mmol)、4-溴-苯基-乙腈(Aldrich，1.40g，7.10mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(Aldrich，350mg，0.34mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液用2MNa2CO3(7mL，14.0mmol)水溶液处理，用氩气鼓泡数分钟，并在回流冷凝器下加热至100℃24小时。冷却至环境温度后，将反应物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩而得到无色油状物。使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液(从纯己烷至纯乙酸乙酯)，用CombiFlash***通过硅胶柱进行纯化，得到标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C16H17NO2的计算值：255；实测值：256(M+H)。
步骤B：
[4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯基]-乙腈
使用实例1的步骤B中所述的程序，由[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙腈(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝6.5Hz，2H)，7.12(d，J＝6.5Hz，2H)，5.98(m，1H)，3.12(s，2H)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(d，J＝6.0Hz，2H)。
步骤C：
[4-(4-氧代-环己基)-苯基]-乙腈
使用实例5的步骤C中所述的程序，由[4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯基]-乙腈(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C14H15NO的计算值：213；实测值：214(M+H)。
步骤D：
N-({1-[4-(4-氰甲基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲 基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由[4-(4-氧代-环己基)-苯基]-乙腈(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
21a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.12(d，J＝6.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.86(d，J＝6.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.35～7.22(m，4H)，4.52(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(s，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，3H)，2.65(m，1H)，2.45(s，br，1H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，4H)。
21b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.61(t，J＝6.8Hz，1H)，7.30～7.20(m，4H)，4.52(m，1H)，4.15(d，J＝5.4Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.9Hz，3H)，2.45(m，1H)，2.30(s，br，1H)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.45(m，2H)，1.15(m，2H)。
实例22：N-({1-[4-(4-甲脒基甲基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将N-({1-[4-(4-氰甲基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例21中制备，250mg，0.50mmol)在二烷(2mL)中的溶液和饱和的NH4Cl(2mL)在密封管中加热至120℃过夜。真空移除溶剂，使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，用CombiFlash***在硅胶柱上纯化残余物，得到标题化合物的黄色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.66(d，J＝6.5Hz，1H)，7.20(m，4H)，4.42(m，1H)，3.98(s，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.35(m，1H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)。
实例23：N-[(1-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲基)-苯基]-环己基}-氮杂环 丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将N-({1-[4-(4-氰甲基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例21中制备，250mg，0.50mmol)、叠氮化钠(Aldrich，160mg，2.50mmol)和Et3N HCl盐(350mg，2.50mmol)在二烷(5mL)中的溶液在密封管中加热至120℃过夜。真空移除溶剂，使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，用CombiFlash***在硅胶柱上纯化残余物，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.55(t，J＝6.5Hz，1H)，7.20(d，J＝6.8Hz，2H)，7.08(d，J＝7.0Hz，2H)，4.15(m，1H)，3.95(q，J＝11.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.42(d，J＝3.5Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.65(m，2H)，2.45(m，1H)，1.86(m，4H)，1.55(m，4H)。
实例24：[4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-乙酸乙酯
步骤A：
[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙酸乙酯
使用实例21的步骤A中所述的程序，由(4-溴-苯基)-乙酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C18H22O4的计算值：302；实测值：303(M+H)。
步骤B：
[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-乙酸乙酯
使用实例5的步骤C中所述的程序，由[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，4H)，4.16(q，J＝6.5Hz，2H)，3.98(s，4H)，3.58(s，2H)，2.52(m，1H)，1.85(m，4H)，1.68(m，4H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤C：
[4-(4-氧代-环己基)-苯基]-乙酸乙酯
使用实例1的步骤B中所述的程序，由[4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(q，J＝6.5Hz，4H)，4.15(q，J＝6.0Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.05(m，1H)，2.46(m，4H)，2.21(m，2H)，1.95(m，2H)。
步骤D：
[4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1- 基}-环己基)-苯基]-乙酯乙酯
使用实例4的步骤C中所述的程序，通过[4-(4-氧代-环己基)-苯基]-乙酸乙酯(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
24a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.12(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.76(d，J＝6.2Hz，1H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H)，7.35～7.15(abq，J＝9.5，5.0Hz，4H)，4.68(m，1H)，4.15(m，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(t，J＝6.6Hz，2H)，3.05(t，J＝4.5Hz，3H)，2.91(s，1H)，2.65(m，1H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，4H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)。
24b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(d，J＝6.2Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.59(t，J＝6.8Hz，1H)，7.25～7.05(abq，J＝9.0，4.5Hz，4H)，4.65(m，1H)，4.18(d，J＝5.4Hz，2H)，4.15(q，J＝6.2Hz，2H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(t，J＝6.9Hz，3H)，2.65(m，1H)，2.35(s，br，1H)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.45(m，2H)，1.30(t，J＝6.5Hz，3H)，1.25(m，2H)。
实例25：[4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-乙酸
使用实例10中所述的程序，通过[4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-乙酸乙酯(如实例24中制备，极性较小的级分)的水解而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(abq，J＝10.5，5.0Hz，4H)，4.60(m，1H)，4.10(s，2H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.50(s，2H)，2.85(s，1H)，2.55(m，1H)，1.80(m，4H)，1.65(m，4H)。
实例26：N-({1-[4-(4-氨甲酰基甲基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将[4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-乙酸(如实例25中制备，450mg，0.87mmol)、EDCI(240mg，1.25mmol)、HOBT(130mg，0.96mmol)和TEA(610μL，4,35mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下用二烷(5mL)中的2NNH3处理过夜。真空移除溶剂，使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，通过CombiFlash***纯化残余物，得到两种标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.11(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.5Hz，1H)，7.10(s，4H)，4.35(m，1H)，3.95(s，2H)，3.58(t，J＝6.8Hz，2H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。
实例27：N-({1-[4-(4-氰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苄腈
使用实例21的步骤A中所述的程序，由4-溴苯腈(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C15H15NO2的计算值：241；实测值：242(M+H)。
步骤B：
4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苄腈
使用实例5的步骤C中所述的程序，由4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苄腈(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C15H17NO2的计算值：243；实测值：244(M+H)。
步骤C：
4-(4-氧代-环己基)-苄腈
使用实例1的步骤B中所述的程序，由4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苄腈(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝6.8Hz，2H)，7.34(d，J＝6.8Hz，2H)，3.10(m，1H)，2.58(m，4H)，2.20(m，2H)，1.95(m，2H)。
步骤D：
N-({1-[4-(4-氰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲 基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-氧代-环己基)-苄腈和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，2H)，7.42(d，J＝6.0Hz，2H)，4.48(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.42(s，1H)，1.95(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，4H)。
实例28：N-[(1-{4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-环己基}-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例23所述的程序，由N-({1-[4-(4-氰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例27中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.20(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(m，1H)，4.05(m，1H)，4.06(q，J＝9.0Hz，2H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(s，1H)，2.80(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(m，2H)，1.95(m，4H)，1.65(m，4H)。
实例29：N-({1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(4-甲硫基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由4-溴-1-甲硫基-苯(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，3.99(dd，J＝4.8，3.3Hz，4H)，2.48(s，3H)，2.05-2.21(m，4H)，1.80(d，J＝11.6Hz，2H)，1.69(d，J＝11.1Hz，2H)。
步骤B：
4-(4-甲硫基-苯基)-环己-3-烯酮
当8-(4-甲硫基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)经受实例1的步骤B中所述的反应条件时，发生去保护，然后发生脱水。制备了标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.02-6.09(m，1H)，3.00-3.09(m，2H)，2.81-2.91(m，2H)，2.59-2.69(m，2H)，2.48(s，3H)。
步骤C：
N-({1-[4-(4-甲硫基-苯基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-甲硫基-苯基)-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，5.98(br.s.，1H)，4.57(t，J＝6.1Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.66(d，J＝8.1Hz，2H)，2.98-3.06(m，2H)，2.42-2.52(m，3H)，2.23-2.42(m，2H)，1.92(br.s.，2H)，1.75-1.89(m，2H)，1.36-1.51(m，2H)。
步骤D：
N-({1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例14的步骤C中所述的程序，由N-({1-[4-(4-甲硫基-苯基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)的OXONE氧化而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C26H28F3N3O4S的计算值：535.22；实测值：536.2(M+H)。
步骤E：
N-({1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}- 甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由N-({1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82-7.89(m，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.54(m，J＝8.3Hz，2H)，7.42(t，J＝4.9Hz，1H)，4.42-4.59(m，1H)，4.16(d，J＝5.1Hz，2H)，3.95(br.s.，1H)，3.66-3.76(m，2H)，3.04(s，1H)，3.03(s，3H)，2.74(d，J＝12.6Hz，2H)，2.67(br.s.，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.92(d，J＝13.4Hz，4H)。
实例30：N-{[1-(4-羟基-4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1-溴-苯和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝6.6Hz，2H)，7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.28(t，J＝6.8Hz，2H)，4.02(m，4H)，2.10(m，2H)，1.80(d，J＝8.2Hz，2H)，1.68(d，J＝8.2Hz，2H)，1.56(d，J＝9.5Hz，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-苯基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝6.6Hz，2H)，7.42(t，J＝6.5Hz，2H)，7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，2.34(m，4H)，2.18(m，4H)。
步骤C：
N-{[1-(4-羟基-4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-苯基-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
30a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.01(d，J＝6.5Hz，1H)，7.79(d，J＝6.4Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，2H)，7.26(d，J＝5.8Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.15(d，J＝3.2Hz，2H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H)。
30b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.01(d，J＝6.6Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.52(m，3H)，7.30(t，J＝6.0Hz，3H)，7.22(m，3H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝3.2Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.87(t，J＝7.50Hz，2H)，2.30(s，2H)，2.22(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(m，2H)，1.40(m，2H)。
实例31：N-{[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-环己基)- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-环己酮(如实例1的步骤B中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
31a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，2H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.019s，1H)，6.92(d，J＝6.5Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.75(d，J＝6.2Hz，1H)，5.92(s，2H)，4.53(m，1H)，4.18(d，J＝3.5Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，br，1H)，2.20(m，1H)，1.85(m，4H)，1.60(m，2H)，1.42(m，2H)。
31b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，br，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.02(s，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.92(s，2H)，4.57(m，1H)，4.20(d，J＝4.6Hz，2H)，3.75(t，J＝7.5Hz，2H)，3.38(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(m，1H)，1.95(m，2H)，1.75(m，4H)，1.60(m，2H)。
基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.95(d，J＝7.1Hz，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，1H)，4.22(s，4H)，4.00(m，4H)，2.10(m，4H)，1.80(m，2H)，1.65(d，J＝7.5Hz，2H)。
步骤B：
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标该题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85(d，J＝6.5Hz，1H)，4.28(s，4H)，2.90(m，2H)，2.30(m，2H)，2.25(m，2H)，2.15(m，2H)。
步骤C：
丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
32a：极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.07(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59(t，J＝6.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.88(d，J＝7.0Hz，2H)，6.66(d，J＝7.0Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.12(s，4H)，3.95(s，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.12(d，J＝6.0Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.16(m，2H)，1.85(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，2H)。
32b：极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(t，J＝6.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.90(d，J＝6.0Hz，2H)，6.76(t，J＝6.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.21(s，4H)，4.08(s，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65(d，J＝6.0Hz，2H)，2.75(m，1H)，1.90(m，4H)，1.65(m，2H)。
实例33：N-({1-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-羟基-环己基]-氮杂 环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-羟基-环己酮(如实例3的步骤B中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
33a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.23(d，J＝6.5Hz，1H)，6.72(d，J＝6.5Hz，1H)，4.55(t，J＝7.5Hz，2H)，4.53(m，1H)，4.20(d，J＝3.5Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(m，3H)，1.85(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)。
33b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.48(d，J＝5.6hz，1H)，7.359s，1H)，7.20(d，J＝6.2Hz，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，4.55(t，J＝7.0Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝4.6Hz，2H)，3.64(t，J＝7.5Hz，2H)，3.219t，J＝7.0Hz，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(m，4H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)。
实例34：N-({1-[4-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-羟基-环己酮(如实例20的步骤B中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
34a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，7.88(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.63(t，J＝6.5Hz，1H)，7.42(d，J＝5.0Hz，1H)，7.10(t，J＝5.6Hz，1H)，6.88(m，1H)，4.47(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(m，2H)，3.08(m，2H)，2.85(m，1H)，2.30(m，2H)，1.95(m，2H)，1.68(m，2H)，1.32(m，2H)。
34b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J＝5.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.75(t，J＝6.0Hz，1H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(t，J＝5.5Hz，1H)，6.95(m，1H)，4.60(m，1H)，4.15(s，2H)，3.80(m，2H)，3.15(m，2H)，2.63(m，1H)，2.05(m，4H)，1.78(m，4H)。
基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-3H-苯并唑-2-酮(如实例5的步骤A中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
35a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.22(s，1H)，8.12(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t，J＝6.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.0Hz，2H)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.10(s，2H)，3.85(t，J＝6.7Hz，2H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，2.75(s，br，1H)，2.24(m，2H)，1.95(m，2H)，1.62(m，2H)，1.45(m，2H)。
35b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.20(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(t，J＝6.5Hz，1H)，7.28(d，J＝6.3Hz，2H)，7.17(d，J＝6.7Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.42(t，J＝6.9Hz，2H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.32(s，br，1H)，1.98(m，6H)，1.85(m，2H)。
实例36：N-({1-[4-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己酮(如实例7的步骤B中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
36a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.02(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(d，J＝6.7Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.57(t，J＝6.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，2H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝7.5Hz，2H)，4.51(m，1H)，4.20(d，J＝3.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.92(t，J＝6.5Hz，2H)，2.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)，1.45(m，2H)。
36b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20(d，J＝6.4Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H)，4.55(m，1H)，4.15(d，J＝2.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，3.10(t，J＝6.5Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)。
实例37：N-({1-[4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1-溴-3-甲氧基-苯(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(t，J＝7.1Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.81(d，J＝6.8Hz，1H)，4.00(s，4H)，3.829s，3H)，2.15(m，4H)，1.82(m，2H)，1.73(m，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝6.5Hz，1H)，7.10(d，J＝6.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.85(d，J＝6.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.92(m，2H)，2.35(m，4H)，2.20(m，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
37a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝6.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.10(d，J＝5.8Hz，1H)，6.82(d，J＝6.5Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.18(d，J＝3.0Hz，2H)，3.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.91(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，br，1H)，2.20(t，J＝8.0Hz，2H)，1.85(t，J＝7.5Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.50(m，2H)。
37b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(t，J＝6.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.25(d，J＝6.6Hz，1H)，7.20(d，J＝6.5Hz，1H)，7.02(d，J＝5.8Hz，1H)，6.80(d，J＝6.0Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.19(d，J＝3.0Hz，2H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.82(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)。
实例38：N-({1-[4-羟基-4-(3-甲硫基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
{1-[4-羟基-4-(3-甲硫基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲 酸叔丁酯
使用实例1的步骤D中所述的程序，由4-羟基-4-(3-甲硫基-苯基)-环己酮(如实例14的步骤B中制备)和氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物的白色固体。
来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.20(t，J＝6.5Hz，1H)，7.08(d，J＝6.5Hz，1H)，5.05(s，br，1H)，4.25(m，1H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.88(t，J＝6.5Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.50(m，1H)，2.25(m，2H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.42(s，9H)。
来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.28(d，J＝6.6Hz，1H)，7.25(t，J＝6.5Hz，1H)，7.11(d，J＝6.5Hz，1H)，5.05(s，br，1H)，4.26(m，1H)，3.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.55(m，1H)，1.80(m，4H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)。
步骤B：
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲硫基-苯基)-环己醇
使用实例1的步骤E中所述的程序，由{1-[4-羟基-4-(3-甲硫基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备，极性较小的级分)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C16H24N2OS的计算值：292；实测值：293(M+H)。
步骤C：
N-({1-[4-羟基-4-(3-甲硫基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲硫基-苯基)-环己醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
38a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.05(s，1H)，7.98(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(d，J＝6.4Hz，1H)，7.52(t，J＝6.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，7.10(t，J＝7.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.88(s，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(d，J＝6.0Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.30(s，3H)，2.06(m，2H)，1.65(m，2H)，1.35(m，2H)，1.25(m，2H)。
38b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.09(s，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.68(d，J＝6.2Hz，1H)，7.51(t，J＝6.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.05(m，2H)，6.90(d，J＝7.0Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.88(s，2H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.06(m，1H)，1.65(m，4H)，1.50(m，4H)。
实例39：N-({1-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(3-二甲基氨基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1-溴-3-二甲基氨基-苯(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.82(d，J＝6.5Hz，1H)，6.62(d，J＝6.5Hz，1H)，3.95(s，4H)，2.98(s，6H)，2.98(s，6H)，2.15(m，4H)，1.80(m，2H)，1.68(m，2H)。
步骤B：
4-(3-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(3-二甲基氨基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.84(d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(d，J＝6.5Hz，1H)，2.98(s，6H)，2.90(m，2H)，2.32(m，4H)，2.20(m，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(3-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
39a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.75(t，J＝6.6Hz，1H)，7.51(m，J＝7.0Hz，2H)，7.20(t，J＝6.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.85(d，J＝6.4Hz，1H)，6.62(d，J＝6.5Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.15(d，J＝3.5Hz，2H)，3.58(t，J＝6.7Hz，2H)，2.95(s，6H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.40(s，br，1H)，2.24(m，2H)，1.80(t，J＝8.0Hz，2H)，1.52(d，J＝8.2Hz，2H)，1.45(m，2H)。
39b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.06(d，J＝6.5Hz，1H)，7.82(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62(t，J＝6.5Hz，1H)，7.30(m，2H)，6.95(s，1H)，6.85(d，J＝6.7Hz，1H)，6.78(d，J＝6.0Hz，1H)，6.66(d，J＝6.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.18(d，J＝4.5Hz，2H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(s，br，1H)，1.92(m，2H)，1.85(m，4H)，1.58(m，2H)。
实例40：N-({1-[4-(4-羟基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由(4-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，6.58(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(m，4H)，1.98(m，4H)，1.65(d，J＝6.4Hz，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，2H)，0.80(s，9H)，0.05(s，6H)。
步骤B：
4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝6.5Hz，1H)，7.10(d，J＝6.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79(d，J＝6.8Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.38(m，2H)，2.25(m，2H)，2.20(m，2H)，1.02(s，9H)，0.21(s，6H)。
步骤C：
4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-环己-3-烯酮
使用实例5的步骤B中所述的程序，由4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(t，J＝6.4Hz，1H)，6.78(d，J＝6.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.54(d，J＝6.7Hz，1H)，5.85(m，1H)，2.88(s，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)。
步骤D：
4-(4-羟基-苯基)-环己-3-烯酮
将THF中的4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-环己-3-烯酮(2.0g，6.62mmol)在室温下用TBAF(THF中1N，10mL，9.93mmol)处理。10分钟后，移除溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩滤液得到无色油状物，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液(从纯己烷至纯乙酸乙酯)，通过CombiFlash***在硅胶柱上将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.28(d，J＝6.5Hz，2H)，6.75(d，J＝6.5Hz，2H)，5.95(m，1H)，3.01(s，2H)，2.80(t，J＝4.2Hz，2H)，2.55(t，J＝6.8Hz，2H)。
步骤E：
4-(4-羟基-苯基)-环己酮
使用实例5的步骤C中所述的程序，由4-(4-羟基-苯基)-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.05(t，J＝6.8Hz，2H)，6.70(d，J＝6.8Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.55(m，2H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H，1.90(m，2H)。
步骤F：
N-({1-[4-(4-羟基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲 基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-羟基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
40a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝6.4Hz，1H)，7.70(t，J＝6.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，6.72(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(m，2H)，2.95(m，2H)，2.45(m，1H)，2.40(s，br，1H)，1.75(m，4H)，1.50(m，4H)。
40b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.11(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝6.5Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.95(s，2H)，3.72(t，J＝6.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(m，1H)，2.25(m，1H)，1.90(m，4H)，1.35(m，2H)，1.12(m，2H)。
实例41：N-[(1-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环己基}-氮杂 环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环己酮
在Ar下于0℃向4-(4-羟基-苯基)环己酮(如实例40的步骤E中制备，2.4g，12.6mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(Aldrich，3.37g，37.8mmol)和三苯膦(Aldrich，9.91g，37.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(7.44mL，37.8mmol)在THF(15mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。移除溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩滤液得到无色油状物，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液(从纯己烷至纯乙酸乙酯)，通过CombiFlash***在硅胶柱上将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13-7.21(2H，dd)，6.81-6.86(2H，dd)，4.01-4.06(2H，m)，3.51(1H，m)，2,69-2.73(2H，m)，2.47-2.50(2H，m)，2.32-2.34(4H，m)，2.24(6H，s)，1.67-1.73(2H，m)。
步骤B：
N-[(1-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环己基}-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例4的步骤C中的一般还原性胺化程序，由4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物。
从LC检测到两种异构体的4∶1混合物。ESI-MS(m/z)：C29H37F3N4O3的计算值：546；实测值：547[M+H]。
实例42：N-({1-[4-羟基-4-(4-羟基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
4-羟基-4-(4-羟基-苯基)-环己酮
使用实例40的步骤D中所述的程序，由4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-羟基-环己酮的TBAF去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(t，J＝6.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，6.78(d，J＝6.4Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.35(m，2H)，2.30(m，2H)，2.18(m，2H)。
步骤B：
N-({1-[4-羟基-4-(4-羟基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-(4-羟基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.20(s，1H)，8.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，7.62(t，J＝6.5Hz，1H)，7.10(t，J＝6.5Hz，1H)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H)，6.58(d，J＝7.0Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.01(s，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.12(d，J＝6.0Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.26(m，2H)，1.85(m，2H)，1.48(m，2H)，1.31(m，2H)。
实例43：3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1- 基}-环己基)-苯氧基]-乙酸甲酯
将N-({1-[4-(4-羟基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例40中制备，极性较小的异构体，250mg，0.53mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下用Cs2CO3(260mg，0.80mmol)处理，然后用溴-乙酸甲酯(Aldrich，92mg，0.60mmol)处理。将反应物在60℃下轻微加热4小时，然后让其冷却。滤掉固体并真空移除DMF。使残余物在水和DCM之间分配。将有机层用氯仿/IPA“混合物”(约3∶1，v/v)萃取3次。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，随后使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlash***将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.60(t，J＝6.5Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，6.90(d，J＝5.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.52(m，1H)，4.22(d，J＝3.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.30(s，br，1H)，1.85(2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)，1.44(m，2H)。
实例44：3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1- 基}-环己基)-苯氧基]-乙酸
使用实例10中所述的程序，由3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯氧基]-乙酸甲酯(如实例43中制备)的水解而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.60(t，J＝6.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，2H)，6.72(d，J＝7.0Hz，2H)，4.41(m，1H)，4.25(s，2H)，4.00(s，2H)，3.60(m，2H)，2.98(m，2H)，2.45(m，1H)，1.65(m，4H)，1.50(m，4H)。
实例45：4-(1-羟基-4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]- 氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯甲酸
使用实例4的步骤C中所述的程序，使4-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯甲酸甲酯(如实例9的步骤B中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)还原性胺化，然后使用实例10中所述的程序进行酯的碱催化水解而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.20(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，2H)，7.80(d，J＝6.3Hz，1H)，7.65(t，J＝6.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(m，1H)，4.20(s，2H)，4.00(s，3H)，3.85(m，2H)，3.20(m，2H)，2.85(m，1H)，2.20(m，2H)，1.98(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)。
实例46：N-({1-[4-羟基-4-(3-羟基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝6.6Hz，1H)，7.11(d，J＝6.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.76(d，J＝6.0Hz，1H)，3.00(m，4H)，2.10(t，J＝8.5Hz，4H)，1.80(d，J＝6.8Hz，2H)，1.72(d，J＝6.6Hz，2H)，0.98(s，9H)，0.21(s，6H)。
步骤B：
4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(t，J＝6.6Hz，1H)，7.08(d，J＝6.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝6.0Hz，1H0，2.90(m，2H)，2.35(m，2H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.05(s，9H)，0.20(s，6H)。
步骤C：
4-羟基-4-(3-羟基-苯基)-环己酮
使用实例40的步骤D中所述的程序，由4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)的TBAF去保护而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C12H14O3的计算值：206；实测值：207(M+H)。
步骤D：
N-({1-[4-羟基-4-(3-羟基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-(3-羟基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
46a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.60(t，J＝6.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.0Hz，1H)，6.92(d，J＝4.0Hz，2H)，6.59(d，J＝5.2Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.00(s，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.5Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.17(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(m，2H)，1.32(m，2H)。
46b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.17(s，1H)，8.09(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80(d，J＝6.8Hz，1H)，7.65(t，J＝6.5Hz，1H)，7.05(t，J＝6.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.72(s，1H)，6.55(d，J＝6.0Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.05(s，2H)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.75(m，4H)，1.64(m，2H)，1.54(m，2H)。
实例47：N-({1-[4-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由4-氟-苯基-溴化物(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝8.5，6.0Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.8，6.2Hz，2H)，4.00(m，4H)，2.10(m，4H)，1.82(m，2H)，1.65(m，2H)。
步骤B：
4-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝8.0，6.2Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.5，6.2Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)，2.03(m，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}- 甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
47a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(t，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.92(t，J＝7.8Hz，2H)，4.51(m，1H)，4.15(d，J＝3.5Hz，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，1H)，2.24(t，J＝8.5Hz，2H)，1.85(t，J＝8.0Hz，2H)，1.52(d，J＝8.2Hz，2H)，1.42(m，2H)。
47b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(t，J＝4.3Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50(m，J＝8.5，6.5Hz，2H)，7.01(t，J＝6.8Hz，2H)，4.44(m，1H)，4.18(d，J＝3.2Hz，2H)，3.55(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.85～1.48(m，6H)。
实例48：N-({1-[4-(3-氰基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由3-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苄腈(如实例8的步骤B中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
48a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80(t，J＝6.6Hz，1H)，7.58(t，J＝6.2Hz，1H)，7.51(d，J＝6.7Hz，1H)，7.42(t，J＝6.8Hz，1H)，7.30(s，br，1H)，6.85(s，br，1H)，4.55(m，1H)，4.21(d，J＝3.5Hz，2H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(m，2H)，2.45(m，1H)，2.20(t，J＝8.5Hz，2H)，1.85(t，J＝8.0Hz，2H)，1.48(m，4H)。
48b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(t，J＝5.8Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50(m，J＝7.5，6.0Hz，2H)，7.42(t，J＝6.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.54(m，1H)，4.18(d，J＝3.2Hz，2H)，3.68(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.85～1.66(m，4H)，1.55(m，2H)。
实例49：N-[(1-{4-基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-环己基}-氮杂 环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将TMSN3(Fluka，50mg，0.42mmol)、TBAF(Aldrich，THF中为1.0N，0.5mL，0.5mmol)和N-({1-[4-(3-氰基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例48中制备，极性较小的异构体，70mg，0.14mmol)溶解于THF(2mL)与水(0.5mL)的混合溶剂中。让反应混合物在120℃下经受微波辐射20分钟。将粗反应混合物上样至使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)、采用CombiFlash***的硅胶柱上，以得到该标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80(t，J＝6.0Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.41(t，J＝6.2Hz，1H)，7.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.18(d，J＝2.8Hz，2H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.20(m，2H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)。
实例50：[4-(1-羟基-4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]- 氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤A：
[4-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例1的步骤B中所述的程序，由[4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C17H23NO4的计算值：305；实测值：306(M+H)。
步骤B：
[4-(1-羟基-4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例4的步骤C中所述的程序，通过[4-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.24(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.30(d，J＝7.0Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.25(m，2H)，1.87(m，2H)，1.52(m，2H)，1.64(m，2H)，1.58(s，9H)，1.32(m，2H)。
实例51：N-({1-[4-(3-乙炔基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由(4-溴-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.50(d，J＝6.1Hz，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05(s，4H)，2.20(m，4H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝5.8Hz，1H)，7.31(t，J＝6.1Hz，1H)，2.98(m，2H)，2.35(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(m，2H)，2.10(s，1H)。
步骤C：
N-({1-[4-(3-乙炔基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，使4-羟基-4-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)还原性胺化，然后使用实例40的步骤D中所述的程序进行TBAF后处理而制备标题化合物的白色固体。
51a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.34(m，2H)，7.25(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10(d，J＝6.5Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，2H)，3.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(m，2H)，2.25(s，br，1H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H)。
51b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.00(d，J＝6.4Hz，1H)，7.77(d，J＝6.5Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.45(d，J＝6.3Hz，1H)，7.31(d，J＝6.6Hz，1H)，7.20(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.20(d，J＝3.2Hz，2H)，3.62(t，J＝7.5Hz，2H)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(m，3H)，1.70(s，br，3H)，1.80(m，1H)，1.50(m，2H)。
实例52：N-({1-[4-(3-乙基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由N-({1-[4-(3-乙炔基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例51中制备，极性较小的异构体)的氢化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝6.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，7.05(d，J＝5.6Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.25(m，2H)，1.87(m，2H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例53：N-({1-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(4-氯-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由4-溴氯苯(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，3.98(t，J＝4.3Hz，4H)，2.51(t，J＝7.1Hz，1H)，2.07-2.22(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，1.78(d，J＝14.7Hz，2H)，1.69(d，J＝10.6Hz，2H)。
步骤B：
4-(4-氯-苯基)-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(4-氯-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.42-7.50(m，2H)，7.31-7.40(m，2H)，2.38(br.s.，2H)，2.28(s，2H)，2.18(d，J＝2.3Hz，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}- 甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-氯-苯基)-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(t，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，4.43-4.55(m，1H)，4.16(d，J＝5.1Hz，2H)，3.58(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51(br s.，1H)，2.09-2.20(m，2H)，1.73-1.84(m，4H)，1.32-1.51(m，4H)。
实例54：N-({1-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(4-二甲基氨基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由4-溴二甲基胺(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.26(m，2H)，2.82-2.90(m，4H)，2.63(s，2H)，2.42-2.52(m，6H)，2.24(s，2H)，2.14-2.19(m，2H)，2.01(s，2H)。
步骤B：
4-(4-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(4-二甲基氨基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.31-7.44(m，J＝9.1Hz，2H)，6.67-6.77(m，J＝8.8Hz，2H)，2.95(s，6H)，2.83-2.92(m，2H)，2.28-2.36(m，2H)，2.25(d，J＝4.5Hz，2H)，2.14-2.22(m，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(4-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
54a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(d，J＝4.3Hz，1H)，8.01(t，J＝6.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(td，J＝7.8，3.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-6.95(m，1H)，6.70(s，1H)，4.44(br s.，1H)，3.57(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(d，J＝2.8Hz，2H)，2.55(brs.，2H)，2.16-2.30(m，6H)，1.72-1.87(m，4H)，1.53-1.61(m，2H)，1.29-1.42(m，2H)。
54b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1HNMR(氯仿-d)δ：8.20(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.25-7.38(m，J＝8.8Hz，1H)，6.64-6.82(m，J＝8.8Hz，1H)，4.49(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(s，1H)，3.66(t，J＝7.7Hz，2H)，3.01-3.13(m，2H)，2.86-2.95(m，6H)，2.55(br s，1H)，1.63-1.90(m，4H)，1.48-1.61(m，4H)。
实例55：N-({1-[4-(4-苯甲酰胺)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酰胺
使用实例1的步骤A中所述的程序，由4-溴苯甲酰胺(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.77-7.90(m，J＝8.3Hz，2H)，7.50-7.63(m，J＝8.3Hz，2H)，4.01(s，4H)，2.05-2.23(m，4H)，1.77-1.88(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)。
步骤B：
4-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯甲酰胺
使用实例1的步骤B中所述的程序，由4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.79-7.95(m，2H)，7.58-7.68(m，2H)，2.94(td，J＝15.3，6.6Hz，2H)，2.31(s，4H)，2.12(s，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-(4-苯甲酰胺)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
55a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(氯仿-d)δ：8.18(d，J＝9.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.81(m，2H)，7.47-7.66(m，2H)，6.89-7.09(m，2H)，4.29(dd，J＝16.7，5.8Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(d，J＝6.3Hz，2H)，3.66(d，J＝4.3Hz，2H)，2.62-2.78(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，1.81(br.s.，2H)，1.70(d，J＝11.1Hz，2H)。
55b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(氯仿-d)δ：8.08-8.17(m，1H)，7.93-8.07(m，1H)，7.77(d，J＝5.8Hz，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.40(br.s.，1H)，6.78-6.91(m，1H)，4.44(br s，1H)，4.06-4.15(m，2H)，3.58(t，J＝7.7Hz，2H)，2.26-2.38(m，1H)，2.10-2.24(m，2H)，1.73(t，J＝4.9Hz，2H)，1.63(d，J＝3.5Hz，2H)，1.26-1.33(m，4H)。
实例56：N-({1-[4-羟基-4-(2-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(2-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由2-溴苯甲醚(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.31(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.89-6.98(m，2H)，3.96(dd，J＝6.7，4.2Hz，4H)，3.89(s，3H)，2.50(t，J＝7.1Hz，2H)，2.13-2.26(m，2H)，2.05-2.12(m，4H)，2.00(t，J＝7.1Hz，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-(2-甲氧基-苯基)-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(2-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.32(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.26(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.91-7.00(m，2H)，3.89(s，3H)，2.80-3.02(m，2H)，2.19-2.39(m，6H)。
步骤C：
N-({1-[4-羟基-4-(2-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-(2-甲氧基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
56a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1HNMR(氯仿-d)δ：8.11(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝4.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.26(m，1H)，6.82-7.01(m，1H)，4.38-4.62(m，1H)，4.12-4.25(m，4H)，2.85(t，J＝6.9Hz，3H)，2.25(t，J＝3.7Hz，1H)，2.08-2.22(m，2H)，1.81-1.96(m，4H)，1.75(d，J＝13.1Hz，2H)，1.34-1.49(m，2H)。
56b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(氯仿-d)δ：8.13(s，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝5.1Hz，1H)，7.17-7.31(m，2H)，6.90-7.01(m，1H)，4.26(d，J＝5.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.1，5.1Hz，2H)，3.78(dd，J＝11.1，4.0Hz，2H)，3.06(dd，J＝12.6，5.6Hz，1H)，2.86-2.80(m，3H)，2.41-2.57(m，2H)，2.10(d，J＝12.9Hz，2H)，1.91(d，J＝11.1Hz，2H)，1.81(d，J＝11.4Hz，2H)，1.74(d，J＝19.2Hz，2H)。
实例57：N-({1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由4-溴-2-氟-苯甲醚(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.05-7.11(m，2H)，6.86-6.98(m，1H)，3.86(s，4H)，3.74(s，3H)，1.86-2.01(m，4H)，1.60-1.68(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)。
步骤B：
4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-羟基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12-7.19(m，1H)，6.94(t，J＝8.6Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.76(d，J＝6.3Hz，2H)，2.06-2.23(m，4H)，1.98(d，J＝6.6Hz，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-(4-羟基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
57a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.12(s，1H)，7.97-8.09(m，1H)，7.77(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53-7.65(m，1H)，7.11-7.22(m，2H)，6.86-6.98(m，1H)，4.53(br s，1H)，4.38(t，J＝7.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.57(t，J＝7.7Hz，2H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(br.s.，1H)，1.98-2.17(m，2H)，1.66-1.82(m，2H)，1.41(d，J＝17.9Hz，2H)，1.21-1.34(m，2H)。
57b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.13(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03-7.21(m，2H)，6.85-7.00(m，1H)，4.30(s，1H)，3.89-4.07(m，4H)，3.74(s，3H)，3.60(d，J＝6.1Hz，2H)，2.92(dd，J＝12.9，4.5Hz，1H)，2.71-2.85(m，2H)，2.61(br.s.，2H)，1.57-1.82(m，2H)，1.18-1.37(m，2H)。
实例58：N-({1-[4-(3-氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
[3-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例1的步骤A中所述的程序，由N-Boc-3-溴苯胺(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.54(s，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10-7.19(m，1H)，3.99(s，4H)，2.00-2.21(m，4H)，1.78(d，J＝11.4Hz，2H)，1.66(d，J＝10.9Hz，2H)，1.54(s，9H)。
步骤B：
[3-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例1的步骤B中所述的程序，由[3-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.61(s，1H)，7.14-7.41(m，3H)，2.88(d，J＝8.8Hz，2H)，2.22-2.32(m，2H)，2.17(s，2H)，2.06-2.15(m，2H)，1.54(s，9H)。
步骤C：
[3-(1-羟基-4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例4的步骤C中所述的程序，通过[3-(1-羟基-4-氧代-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
得自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.53-7.63(m，1H)，7.16-7.36(m，3H)，4.66(br s.，1H)，4.48(t，J＝7.1Hz，2H)，3.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(t，J＝7.7Hz，2H)，2.37(br.s.，1H)，2.23-2.32(m，2H)，1.80-1.93(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，1.52(s，9H)，1.32-1.46(m，2H)。
得自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.13(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.99-7.18(m，3H)，4.66(br s，1H)，4.42(t，J＝7.2Hz，2H)，3.75(t，J＝8.2Hz，2H)，2.32-2.44(m，1H)，2.22(br s，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.60-1.68(m，4H)，1.45-1.59(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤D：
N-({1-[4-(3-氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
向[3-(1-羟基-4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-环己基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备，25mg)在DCM(1mL)中的溶液中加入4N HCl(200μL)。将反应物在室温下搅拌并真空浓缩得到标题化合物。
58a：步骤C的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.16(s，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.05(m，1H)，6.88(t，J＝1.9Hz，1H)，6.78-6.86(m，1H)，6.55(d，J＝10.1Hz，1H)，3.95-4.00(m，1H)，3.56-3.64(m，4H)，2.92(t，J＝7.7Hz，2H)，2.30(d，J＝3.8Hz，1H)，2.12-2.25(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.26-1.40(m，2H)。
58b：步骤C的极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.14(s，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.38-7.48(m，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20(br s，1H)，3.39(br.s.，4H)，2.92(t，J＝7.7Hz，2H)，2.30(d，J＝3.8Hz，1H)，1.65-1.95(m，8H)。
实例59：N-{[1-(4-羟基-4-对-甲苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-对-甲苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由4-溴甲苯(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.31-7.45(m，J＝8.3Hz，2H)，7.09-7.21(m，J＝8.1Hz，2H)，3.99(s，4H)，2.32(s，3H)，1.96-2.18(m，4H)，1.77(d，J＝11.4Hz，2H)，1.59-1.71(m，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-对-甲苯基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-对-甲苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，2.81-2.97(m，3H)，2.22-2.38(m，4H)，2.11(dd，J＝14.3，3.2Hz，2H)。
步骤C：
N-{[1-(4-羟基-4-对-甲苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-对-甲苯基-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.19-8.29(m，1H)，8.09-8.17(m，1H)，7.82-7.93(m，1H)，7.71(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.51(m，2H)，7.11-7.25(m，2H)，4.08-4.14(m，1H)，4.01-4.08(m，2H)，3.67(t，J＝7.7Hz，2H)，2.89-3.06(m，2H)，2.35(d，J＝8.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.14-2.30(m，2H)，2.03(s，2H)，1.76-1.93(m，2H)，1.43-1.65(m，2H)。
实例60：N-{[1-(4-羟基-4-间-甲苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-间-甲苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由3-溴甲苯(Aldrich)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.33(s，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，3.98(s，4H)，2.06-2.20(m，4H)，1.97-2.06(m，3H)，1.76(d，J＝11.4Hz，2H)，1.66(d，J＝10.6Hz，2H)。
步骤B：
4-羟基-4-间-甲苯基-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-间-甲苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.39(s，1H)，7.33(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.34-2.39(m，4H)，2.24-2.33(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)。
步骤C：
N-{[1-(4-羟基-4-间-甲苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-羟基-4-间-甲苯基-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.25(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.78(m，1H)，7.32(s，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，4.21(br s，1H)，3.72(d，J＝6.8Hz，4H)，2.96-3.05(m，2H)，2.77-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，1.87(d，J＝13.6Hz，4H)，1.67-1.83(m，4H)。
实例61：N-({1-[4-羟基-4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例16中所述的程序，由N-({1-[4-(3-氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例58中制备)的甲磺酰化而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C26H31F3N4O5S的计算值：568；实测值：569(M+H)。
实例62：N-({1-[4-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯 甲酰胺
步骤A：
5-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮
用实例1的步骤A中所述的程序，由5-溴-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(通过来自Pharmlab的5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮的甲基化制备)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.21-7.36(m，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，4.02(br s，4H)，3.43(d，J＝9.1Hz，6H)，2.08-2.33(m，4H)，1.83(d，J＝10.1Hz，2H)，1.70(d，J＝9.6Hz，2H)
步骤B：
5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由5-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.21(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝1.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.42(d，J＝3.5Hz，3H)，3.34(d，J＝5.8Hz，3H)，2.89-3.05(m，2H)，2.38(d，J＝16.7Hz，2H)，2.27(d，J＝3.5Hz，4H)
步骤C：
N-({1-[4-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-4-羟基- 环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.12(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.04-7.14(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，4.40(t，J＝7.1Hz，1H)，3.89-3.95(m，2H)，3.59(t，J＝7.8Hz，2H)，3.30(s，6H)，2.88(t，J＝7.7Hz，2H)，2.26-2.36(m，1H)，2.08-2.22(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.33(dd，J＝13.5，4.9Hz，2H)。
基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
使用实例1的步骤A中所述的程序，由5-溴-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(通过来自Aldrich的5-溴-3H-苯并唑-2-酮的甲基化制备)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.23-7.31(m，1H)，7.18(s，1H)，7.07-7.14(m，1H)，3.99(s，4H)，3.43(s，3H)，2.04-2.22(m，4H)，1.83(d，J＝10.1Hz，2H)，1.70(d，J＝9.3Hz，2H)
步骤B：
使用实例1的步骤B中所述的程序，由5-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.31-7.38(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，3.43(s，3H)，2.84-3.01(m，2H)，2.24-2.44(m，4H)，2.15(d，J＝11.9Hz，2H)
步骤C：
基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，通过5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
63a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.23(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.18(d，J＝9.1Hz，1H)，4.52(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.00-4.07(m，2H)，3.71(t，J＝7.7Hz，2H)，3.42(s，3H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.22(t，J＝10.6Hz，1H)，1.99-2.06(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，1.43-1.57(m，4H)。
63b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，4.50(t，J＝7.1Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.71(t，J＝7.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，2.19-2.34(m，1H)，1.78-1.93(m，4H)，1.67-1.76(m，2H)，1.50-1.67(m，2H)
实例64：N-({1-[4-羟基-4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
8-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例1的步骤A中所述的程序，由5-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑(通过5-溴-1H-苯并咪唑的甲基化制备)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91(d，J＝5.3Hz，4H)，3.33(d，J＝5.1Hz，3H)，2.17-2.32(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，1.85(d，J＝12.1Hz，2H)，1.69(d，J＝15.7Hz，2H)
步骤B：
4-羟基-4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-环己酮
使用实例1的步骤B中所述的程序，由8-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备)的去保护而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.66(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37-7.47(m，2H)，3.80(d，J＝6.6Hz，4H)，3.20(s，3H)，2.76-2.90(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，2.21(d，J＝17.4Hz，2H)，2.07(d，J＝12.6Hz，2H)。
步骤C：
N-({1-[4-羟基-4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，通过4-羟基-4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.83-7.94(m，1H)，7.67-7.79(m，1H)，7.49-7.67(m，2H)，4.50(t，J＝8.6Hz，1H)，4.03-4.09(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.33(s，3H)，2.96-3.04(m，1H)，2.40(d，J＝7.3Hz，2H)，2.28-2.37(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，1.57-1.71(m，2H)，1.36-1.53(m，2H)。
-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
使用实例1的步骤A中所述的程序，由5-溴-3-乙基-3H-苯并唑-2-酮(通过5-溴-3H-苯并唑-2-酮的乙基化制备)和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制备标题化合物的白色固体。
1HNMR(MeOH)δ：7.37(s，1H)，7.31(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，3.99-4.04(m，3H)，3.94(q，J＝7.3Hz，2H)，3.33(dt，J＝3.1，1.6Hz，4H)，2.04-2.24(m，4H)，1.79(d，J＝11.9Hz，2H)，1.68(d，J＝11.4Hz，2H)
步骤B：
使用实例1的步骤B中所述的程序，由3-乙基-5-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3H-苯并唑-2-酮的去保护而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C15H17NO4的计算值：275.1；实测值：276.2(M+H)。
步骤C：
基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，通过3-乙基-5-(1-羟基-4-氧代-环己基)-3H-苯并唑-2-酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
65a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.38(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，4.47-4.60(m，1H)，4.07(br s，2H)，3.93(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(t，J＝7.7Hz，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.40-2.49(m，1H)，2.15-2.31(m，2H)，1.80-1.94(m，2H)，1.44-1.59(m，4H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
65b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.25(s，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，4.50(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.93(q，J＝7.3Hz，2H)，3.72(t，J＝7.8Hz，2H)，3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23-2.35(m，1H)，1.78-1.92(m，4H)，1.70-1.78(m，2H)，1.55-1.68(m，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例66：2-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实例1的步骤D中所述的程序，通过4-苯基-环己酮与氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
收集到的来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，4H)，7.15(t，J＝6.5Hz，1H)，4.90(s，br，1H)，4.28(s，br，1H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(s，br，1H)，2.43(m，1H)，1.85(m 2H)，1.71(d，J＝7.5Hz，2H)，1.64(d，J＝7.4Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.53(s，9H)。
步骤B：
(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基胺TFA盐
使用实例1的步骤E中所述的程序，由[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)的TFA去保护而制备标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，4H)，7.15(m，1H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.15(m，1H)，2.55(t，J＝6.5Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.21(m，1H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(m，2H)。
步骤C：
{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸 叔丁酯
使用实例1的步骤F中所述的程序，由(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基胺TFA盐(如前面步骤中制备)与叔丁氧羰基氨基-乙酸(Aldrich)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，4H)，7.18(m，1H)，5.21(s，br，1H)，4.52(m，1H)，4.05(t，J＝4.2Hz，2H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80(t，J＝6.5Hz，2H)，2.60(m，1H)，2.33(m 1H)，1.92(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，2H)，1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤D：
2-氨基-N-[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺TFA盐
使用实例1的步骤E中所述的程序，由{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)的TFA去保护而制备标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.00-7.29(m，5H)，4.51(br.s.，1H)，4.27(br.s.，2H)，4.03(br.s.，2H)，3.84(br.s.，2H)，3.31-3.57(m，1H)，2.53(br.s.，1H)，1.84(br.s.，4H)，1.71(br.s.，4H)
步骤E：
2-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-5- 三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由2-氨基-N-[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺TFA盐(如前面步骤中制备)与2-氟-5-三氟甲基-苯甲酸(Aldrich)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C25H27F4N3O2的计算值：477；实测值：478(M+H)。
实例67：4-甲氧基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由2-氨基-N-[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺TFA盐(如实例66的步骤D中制备)与4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酸(Aldrich)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.25(m，4H)，7.16(t，J＝5.3Hz，1H)，7.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.15(d，J＝3.5Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.65(t，J＝3.1Hz，2H)，2.90(t，J＝3.6Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.45(m，1H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.50(m，4H)。
实例68：2-甲氧基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将2-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例66中制备，50mg，0.11mmol)在室温下用MeOH(1mL)中的NaOMe(在MeOH中0.5M，600μL，0.30mmol)处理过夜。移除溶剂，使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，用CombiFlash***在硅胶柱上纯化残余物，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.3(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.20(m，1H)，7.08(d，J＝6.2Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.15(d，J＝4.5Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.68(m，2H)，2.50(m，1H)，2.21(s，1H)，1.90(m，2H)，1.78(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(m，4H)。
实例69：2-二甲基氨-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将2-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例66中制备，50mg，0.11mmol)在120℃微波辐射下于密封管中用二甲胺(Aldrich，水中40重量％，约2mL)处理20分钟。移除溶剂，使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，用CombiFlash***在硅胶柱上纯化残余物，得到标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C27H33F3N4O2的计算值：502；实测值：503(M+H)。
实例70：N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲 基}-2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例69中所述的程序，由2-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例66中制备)与吡咯烷(Aldrich)的偶联而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C29H35F3N4O2的计算值：528；实测值：529(M+H)。
实例71：4-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
3-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧 酸叔丁酯
使用实例1的步骤F中所述的程序，由3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(BetaPharma)与(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(通过Organic Synthesis XII，40-2，1932中描述的程序进行类似物合成)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝4.5Hz，1H)，8.05(m，1H)，7.28(d，J＝5.5Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，1.35(s，9H)。
步骤B：
N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺 TFA盐
使用实例1的步骤E中所述的程序，由3-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(如前面步骤中制备)的TFA去保护而制备标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12-8.29(m，1H)，7.54-7.72(m，1H)，7.11-7.30(m，1H)，4.55(br s.，1H)，4.06-4.13(m，2H)，3.75-4.02(m，2H)，3.03-3.15(m，2H)。
步骤C：
4-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3- 三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-苯基-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
71a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.28(d，J＝5.8Hz，1H)，8.21(m，1H)，7.45(t，J＝6.5Hz，1H)，7.25(s，4H)，7.12(m，1H)，4.51(m，1H)，4.05(s，2H)，3.72(t，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55(t，J＝4.5Hz，1H)，2.40(s，br，1H)，1.96(m，2H)，1.75(m，2H)，1.52(m，4H)。
71b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(m，1H)，7.46(d，J＝6.5Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.10(m，1H)，4.46(m，1H)，4.05(s，2H)，3.68(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.46(t，J＝4.5Hz，1H)，2.22(t，J＝4.0Hz，1H)，1.96(m，4H)，1.55(m，2H)，1.18(m，2H)。
实例72：4-(2-羟基-乙基氨基)-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例65中所述的程序，由4-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例71中制备)与2-氨基-乙醇(Aldrich)的偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.11(s，1H)，7.98(d，J＝6.5Hz，1H)，7.38(d，J＝6.5Hz，1H)，7.20(m，4H)，7.10(m，1H)，6.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.40(t，J＝6.5Hz，2H)，3.22(t，J＝6.0Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.35(s，br，1H)，1.86(m，4H)，1.62(m，4H)。
实例73：4-硝基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由2-氨基-N-[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺TFA盐(如实例66的步骤D中制备)与4-硝基-3-三氟甲基-苯甲酸(Aldrich)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.18(t，J＝6.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.71(d，J＝6.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.52(m，1H)，4.10(s，2H)，3.60(t，J＝5.1Hz，2H)，2.90(s，br，2H)，2.55(m，1H)，2.30(s，br，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，4H)。
实例74：4-氨基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由4-硝基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例73中制备)的氢化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.90(s，1H)，7.68(d，J＝6.5Hz，1H)，7.45(d，J＝6.5Hz，1H)，7.20(m，5H)，4.58(m，1H)，4.05(s，2H)，3.75(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.35(s，br，1H)，1.96(m，2H)，1.65(m，2H)，1.40(m，4H)。
实例75：N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲 基}-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
3-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧 酸叔丁酯
使用实例1的步骤F中所述的程序，由3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与(3，5-双三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(按照Organic SynthesisXII，40-2，1932上的程序进行类似物合成)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C19H21F6N3O4计算值：469；实测值：470(M+H)。
步骤B：
N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氨 TFA盐
使用实例1的步骤E中所述的程序，由3-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(如前面步骤中制备)的TFA去保护而制备标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，2H)，8.05(s，1H)，4.63(m，1H)，4.40(m，2H)，4.15(m，2H)，3.88(m，2H)。
步骤C：
N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3，5-双- 三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-苯基-环己酮(Aldrich)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3，5-双三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
75a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.51(s，2H)，8.20(s，1H)，7.26(d，J＝4.3Hz，4H)，7.05-7.19(m，1H)，4.53(t，J＝7.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.77(t，J＝7.8Hz，2H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，2.45-2.66(m，2H)，1.87(d，J＝14.4Hz，2H)，1.75-1.82(m，2H)，1.41-1.67(m，4H)。
75b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.52(s，2H)，8.20(s，1H)，7.11-7.33(m，5H)，4.51(t，J＝7.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.73(t，J＝7.8Hz，2H)，3.04-3.20(m，2H)，2.17-2.35(m，2H)，1.82-2.00(m，4H)，1.38-1.62(m，2H)，1.08-1.19(m，2H)。
实例76：3-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
3-[2-(3-三氟甲基-5-氟-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧 酸叔丁酯
使用实例1的步骤F中所述的程序，由3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(BetaPharma)与(5-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(通过Organic Synthesis XII，40-2，1932中描述的程序进行类似物合成)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，4.15(d，J＝3.0Hz，2H)，3.80(t，J＝4.5Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步骤B：
N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-5-氟-苯甲酰胺 TFA盐
使用实例1的步骤E中所述的程序，由3-[2-(5-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(如前面步骤中制备)的TFA去保护而制备标题化合物的无色油状物。
1H NMR(MeOH)δ：8.06(s，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.52-4.71(m，1H)，4.21(t，J＝8.5Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.86(dd，J＝9.1，5.3Hz，2H)
步骤C：
3-氟-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-5- 三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-苯基-环己酮(Aldrich)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-5-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
76a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.09(s，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(d，J＝4.5Hz，4H)，7.06-7.19(m，1H)，4.51(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.69(t，J＝7.7Hz，2H)，2.96(t，J＝7.7Hz，2H)，2.48-2.63(m，1H)，2.42(t，J＝3.4Hz，1H)，1.80-1.99(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，1.48-1.64(m，4H)
76b：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.09(s，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(d，J＝4.5Hz，4H)，7.08-7.21(m，1H)，4.51(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.62-3.76(m，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50-2.66(m，1H)，2.42(t，J＝3.4Hz，1H)，1.80-1.94(m，2H)，1.62-1.80(m，2H)，1.57(d，J＝12.1Hz，4H)
实例77：3-溴-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由2-氨基-N-[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺TFA盐(如实例66的步骤D中制备)与5-溴-3-三氟甲基-苯甲酸(Aldrich)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.35(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.27(s，4H)，7.13(s，1H)，4.41-4.61(m，1H)，4.05(s，2H)，3.70(t，J＝7.7Hz，2H)，2.90-3.06(m，2H)，2.51-2.64(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，1.81-1.95(m，2H)，1.75(dd，J＝13.4，3.0Hz，2H)，1.49-1.64(m，4H)，0.80-1.06(m，1H)。
实例78：3-硝基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由2-氨基-N-[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺TFA盐(如实例66的步骤D中制备)与5-硝基-3-三氟甲基-苯甲酸(Aldrich)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：9.02(s，1H)，8.71(s，1H)，8.63(s，1H)，7.26(d，J＝4.3Hz，4H)，7.07-7.20(m，1H)，4.55(t，J＝7.2Hz，1H)，4.01-4.16(m，2H)，3.80(t，J＝7.7Hz，2H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，2.47-2.64(m，2H)，1.86(d，J＝8.1Hz，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.52-1.71(m，4H)，0.83-1.07(m，1H)
实例79：3-氨基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由5-硝基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例78中制备)的氢化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.23(s，1H)，7.26(s，1H)，7.14(d，J＝4.3Hz，5H)，7.01-7.09(m，1H)，6.97(s，1H)，4.40(quin，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.1Hz，2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.38(br.s.，1H)，1.68-1.84(m，2H)，1.64(d，J＝10.6Hz，2H)，1.45(s，4H)，1.49(s，2H)。
实例80：3-双甲磺酰基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例16和17中所述的程序，由3-氨基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例79中制备)的甲磺酰化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04(s，1H)，7.27(s，4H)，7.07-7.22(m，1H)，4.55(s，1H)，4.08(s，2H)，3.78(t，J＝7.6Hz，2H)，3.44-3.58(m，6H)，3.05-3.21(m，2H)，2.49-2.68(m，2H)，1.76-1.92(m，4H)，1.52-1.67(m，4H)。
实例81：3-羟基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由2-氨基-N-[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺TFA盐(如实例66的步骤D中制备)与5-羟基-3-三氟甲基-苯甲酸(Alfa Aesar)的EDCI偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67-7.80(m，1H)，7.49-7.62(m，1H)，7.22-7.37(m，4H)，4.61(s，1H)，4.09-4.24(m，2H)，3.51(br.s.，2H)，3.16(s，2H)，1.54-1.72(m，2H)，1.22-1.44(m，8H)
实例82：3-(3-叔丁基-脲基)-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例18中所述的程序，由3-氨基-N-{[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例79中制备)与叔丁基-异氰酸酯(Aldrich)的偶联而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.78(d，J＝11.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.15(d，J＝14.9Hz，1H)，7.05(d，J＝4.5Hz，4H)，6.88-6.99(m，1H)，4.22-4.38(m，1H)，3.82(s，2H)，3.52(t，J＝7.1Hz，2H)，2.71-2.90(m，2H)，2.32-2.44(m，1H)，2.27(br.s.，1H)，1.66(d，J＝11.4Hz，2H)，1.55(d，J＝12.6Hz，2H)，1.28-1.43(m，4H)，1.10-1.20(m，9H)。
实例83：N-{[1-(4-氟-4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将DCM(5mL)中的N-{[1-(4-羟基-4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例30中制备，680mg，1.43mmol)在-78℃下用DAST(Aldrich，418μL，4.29mmol)滴加处理4小时。将反应物用MeOH淬灭，升温至室温并在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlash***纯化残余物，得到两种标题化合物的白色固体：极性较小的异构体。
83a：来自硅胶柱的极性较小的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝6.5Hz，1H)，7.35～7.22(m，4H)，6.85(s，br，1H)，4.58(m，1H)，4.20(d，J＝3.1Hz，2H)，3.68(m，br，2H)，2.95(s，br，3H)，2.15(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)。
83b：来自硅胶柱的极性较大的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.45～7.20(m，4H)，4.60(m，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，2H)，3.70(m，br，2H)，3.08(s，br，3H)，1.90～1.68(m，6H)，1.55(m，2H)。
实例84：N-{[1-(4-氨基-4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺
在室温下向1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(Aldrich，4.07g，26.1mmol)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(Aldrich，3.16g，26.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入Ti(OEt)4(Aldrich，10.8mL，52.2mmol)。将反应物搅拌过夜并用约5mL水淬灭直到完全沉淀。滤出固体，将其用额外的乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液(从纯己烷至纯乙酸乙酯)通过CombiFlash***纯化残余物，得到标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(s，4H)，3.10(m，1H)，2.93(m，1H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，1.95(m，4H)，1.21(s，9H)。
步骤B：
4-氨基-4-苯基-环己酮
将苯基溴化镁的溶液(Aldrich，在THF中1.0N，5.7mL，5.70mmol)在0℃下添加至2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺(如前面步骤中制备，1.23g，4.75mmol)在THF(10mL)中的溶液。添加后，将反应物2小时缓慢升温至室温。加入1N HCl(5mL)，将反应物搅拌过夜。将反应物用饱和的碳酸氢钠淬灭。真空除去溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50～7.25(m，5H)，2.90(m，2H)，2.35(m，4H)，2.10(m，2H)，1.82(s，br，2H)。
步骤C：
N-{[1-(4-氨基-4-苯基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-氨基-4-苯基-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
84a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.18(s，1H)，8.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(t，J＝6.0Hz，2H)，7.65(d，J＝6.0Hz，2H)，7.38(t，J＝6.0Hz，2H)，7.25(m，1H)，4.37(m，1H)，3.98(s，2H)，3.62(m，2H)，3.04(m，2H)，2.70(m，br，1H)，2.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)。
84b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.22(s，1H)，8.15(d，J＝6.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70(t，J＝6.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.0Hz，2H)，7.48(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32(m，1H)，4.34(m，1H)，4.02(s，2H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75(m，br，1H)，2.35(m，1H)，1.90(m，6H)，1.18(m，2H)。
实例85：N-{[1-(4-氨基-4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
4-氨基-4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己酮
将3，4-亚甲基二氧代-苯基溴化镁(Aldrich)添加至2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺(如实例84的步骤A中制备)中，然后使用实例84的步骤B中所述的程序进行水解而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H15NO3的计算值：233；实测值：234(M+H)。
步骤B：
N-{[1-(4-氨基-4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-氨基-4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
85a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.71(t，J＝6.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，J＝6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝6.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.35(m，1H)，4.02(s，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.35(m，1H)，1.90(m，4H)，1.25(m，2H)。
85b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400M[Hz，d4-MeOH)δ8.22(s，1H)，8.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t，J＝6.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝6.6Hz，1H)，6.01(s，2H)，4.50(m，1H)，4.10(s，2H)，3.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.29(d，J＝7.0Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.55(m，2H)。
实例86：N-({1-[4-氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
4-氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己酮
将4-甲氧基-苯基溴化镁(Aldrich)添加至2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺(如实例84的步骤A中制备)中，然后使用实例84的步骤B中所述的程序进行水解而制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H17NO2的计算值：219；实测值：220(M+H)。
步骤B：
N-({1-[4-氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.22(s，1H)，8.11(d，J＝6.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70(t，J＝6.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.0Hz，2H)，7.02(d，J＝7.0Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.08(s，2H)，3.95(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(m，1H)，1.80(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，4H)。
实例87：N-({1-[4-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：
4-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮
将3-甲氧基-苯基溴化镁(Aldrich)添加至2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺(如实例84的步骤A中制备)中，然后使用实例84的步骤B中所述的程序进行水解而制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.20(t，J＝5.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.98(m，1H)，6.71(d，J＝6.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.60(m，2H)，2.35(m，2H)，2.21(m，2H)，1.95(m，2H)。
步骤B：
N-({1-[4-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例4的步骤C中所述的程序，由4-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮(如前面步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例4的步骤B中制备)的还原性胺化而制备标题化合物的白色固体。
86a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.71(t，J＝6.5Hz，1H)，7.28(t，J＝6.0Hz，1H)，7.12(d，J＝6.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.81(d，J＝6.5Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.02(s，2H)，3.81(s，3H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(d，J＝6.0Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.30(m，1H)，1.83(m，2H)，1.65(m，2H)，1.12(m，2H)。
86b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(t，J＝6.5Hz，1H)，7.30(t，J＝6.2Hz，1H)，7.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(d，J＝6.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.23(t，J＝7.0Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.85(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.10(m，1H)，2.28(m，2H)，2.15(m，2H)，1.98(m，2H)，1.65(m，2H)。
实例88：体外生物学数据
将本发明的化合物进行多种代表性的生物学测试。
这些测试的结果旨在以非限制性的方式说明本发明。
THP-1细胞中的MCP-1受体结合测定
人单核细胞系THP-1细胞从美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection，Manassas，Va.，USA)获得。在37℃下将THP-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640(RPMI：Roswell ParkMemorial Institute Medium-细胞培养生长培养基)中在潮湿的5％CO2气氛中培养。将细胞密度维持在0.5×106个细胞/mL。
在30℃下将THP-1细胞与0.5nM 125I标记的MCP-1(Perkin-ElmerLife Sciences，Inc.Boston，Mass.)在存在不同浓度的未标记的MCP-1(R&D Systems，Minneapolis，Minn.)或测试化合物的情况下在96孔平板中一起孵育2小时。随后将细胞收获至滤板上，干燥，并将20μL的Microscint 20加到每孔。将平板在TopCount NXT(微孔板闪烁发光计数仪(Microplate Scintillation &Luminescence Counter，Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，Mass.)中计数。从所有值减去空白值(仅有缓冲液)并将药物处理值与溶媒处理值进行比较。将1μM冷MCP-1用于非特异性结合。
表1列出了针对本发明的测试化合物获得的抑制MCP-1与CCR2结合的IC50值。如果对于某种特定化合物未获得IC50值，则百分比抑制值以25μM的测试浓度提供。
表1：MCP-1结合抑制的IC 50
  实例   CCR2结合(nM)
  1a   1.2
  2a   390
  3a   45
  4a   33
  5a   9
  6a   200
  7a   50
  8a   85
  9   80
  10   70
  11a   135
  12   220
  13   61
  14a   440
  15   337
  16   100
  17   27
  18   ＞25,000
  19   130
  20a   27
  21a   30
  22   8,600
  23   260
  24a   340
  25   320
  26   70
  27   86
  28   200
  29   280
  30a   36
  31a   46
  32a   63
  33a   25
  34a   310
  35a   190
  36a   21
  37a   69
  38a   190
  39a   15
  40a   21
  41   160
  42   130
  43   38
  44   124
  45   6,900
  46a   110
  47a   206
  48a   413
  49   810
  50   230
  51a   228
  52   160
  53   240
  54a   62
  55a   5,300
  56a   5,200
  57a   33
  58a   52
  59   100
  60   100
  61   130
  62   82
  63a   150
  64   110
  65a   150
  66   620
  67   600
  68   740
  69   240
  70   1,700
  71a   200
  72   400
  73   490
  74   46
  75a   4,700
  76a   220
  77   380
  78   1,000
  79   23
  80   420
  81   11,000
  82   50
  83a   120
  84a   240
  85a   280
  86   320
  87a   330
实例90：动物。
利用注射进C57BL/6小鼠中的靶向129Sv/Evbrd胚胎干细胞克隆产生小鼠CCR2敲除/人CCR2敲入小鼠。通过在来自纯合hCCR2敲入小鼠的脾脏和血液总RNA上进行的定量反转录聚合酶链反应来确认hCCR2转录物的表达。向C57BL/6遗传背景的回交继续进行到第八代。转基因小鼠在维持12小时光照/12小时黑暗周期的没有特定病原体的温控设施中圈养。小鼠自由饮水进食。实验程序根据动物管理的机构标准来实施，并由机构动物管理和使用委员会批准。
实例91：鼠体内细胞迁移测定。
每日两次以3、10和30mg/kg向动物经口给予溶媒(vehicle)或CCR2拮抗剂。将动物进行麻醉和剖腹手术。将小肠的远端襻(distalloop)(5cm长)轻轻取出至湿润消毒纱布上。将合成的人MCP-1(1mg/100mL无菌PBS)或单独的PBS逐滴施用至取出的肠襻的绒毛膜上。将缝线结设置到肠系膜中以标记处理的区域的末端。二十四小时后，处死动物，并移出该肠节段及相邻区域。沿肠系膜边界打开组织，钉平并移除粘膜。剩余的肌肉层在100％EtOH中稍作固定，然后使用Hanker-Yates试剂染色，以检测含有髓过氧化物酶的免疫细胞。在以30mg/kg，一日两次经口施用时，如果与溶媒处理动物相比细胞迁移的抑制达到30％，则认为化合物是有效的。发现实例#1和实例#30的化合物在阻断细胞迁移方面是有效的。
实例92：小鼠中巯基乙酸盐诱导的腹膜炎。
每日两次以30mg/kg向动物经口给予溶媒或CCR2拮抗剂。在一小时后，给动物腹腔内注射无菌巯基乙酸盐(25mL/kg，腹膜内，Sigma)以诱导腹膜炎。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在72小时时间点后，用10mL的无菌盐水灌洗腹腔。使用显微镜进行腹腔灌洗液中的总细胞计数，并在Giemsa染色(Hema Tek 2000)后利用细胞离心涂片器(cytospin)分析进行细胞区别。通过比较CCR2拮抗剂处理小鼠与溶媒处理小鼠的白细胞数变化，计算对巯基乙酸盐诱导的腹膜炎的抑制百分比。在以30mg/kg，每日两次经口施用时，实例#1和实例#30的化合物显示对巯基乙酸盐-诱导的腹膜炎有＞50％的抑制。
实例93：MCP-1-诱导的单核细胞向小鼠气道的募集。
以每日两次以3、10和30mg/kg用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物。一小时后，将动物鼻内给予在无菌盐水中的4μg MCP-1。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在48小时后，通过腹膜内注射麻醉溶液(Sleepaway-戊巴比妥钠)对小鼠实施安乐死。使用1.4ml含有3mM EDTA的冰冷PBS进行整个支气管肺泡灌洗(BAL)。使用显微镜进行BAL灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(HemaTek 2000)后利用细胞离心涂片器分析进行细胞区别。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的总白细胞计数(包括单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞)的变化来计算抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。
实例94：小鼠中高脂肪饮食诱导的肥胖症和胰岛素抗性。
在第7周龄时在动物中通过高脂肪饮食(D-12492；Research DietsInc.)诱导肥胖症持续10-24周，该高脂肪饮食大约60％的卡路里来自脂质。在7周龄之前，给动物喂养标准颗粒食物，其中5％的卡路里作为脂肪提供。将肥胖动物以体重和脂肪量随机化。以30mg/kg每日两次口用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理肥胖动物。监测体重和食物摄入和空腹血糖水平。通过NMR分析器(Burker MiniSpec)来确定体重指数。在禁食3小时的动物中进行胰岛素耐受性测试。在腹膜内弹丸式注射重组人胰岛素(1.5U/kg)之后，使用血糖测计仪在注射之前和在注射后15、30、45、60、90和120分钟测量血糖浓度。在过夜(17小时)禁食之后进行葡萄糖耐受性测试。在经口给予溶于水的葡萄糖(1g/kg)之前和之后15、30、60、90、120分钟测量血糖浓度。通过完备的实验室动物监测***监测能量消耗分析。在用溶媒或CCR2拮抗剂处理40天之后，通过CO2窒息处死动物。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的体重变化，计算体重减少的百分比。在以30mg/kg，每日两次经口施用时，实例#30的化合物显示减少＞8％的体重。
实例95：过敏性哮喘的小鼠模型。
通过在第0天和第5天腹膜内注射在100μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中吸收至1mg Imject的10μg鸡蛋清蛋白(OVA)而使动物敏化。对照动物腹膜内接受PBS。在第12、16和20天，利用超声雾化器通过吸入0.5％OVA气雾剂10分钟来攻击OVA免疫动物。对照动物以类似方式用PBS来攻击。OVA敏化动物从第9-20天每天两次且在第21天每天一次(处死前2小时)，以3、10、30mg/kg经口接受溶媒(0.5％Methocel)或CCR2拮抗剂。每天一次经口给予***(5mg/kg)和孟鲁斯特(1mg/kg)。在21天，在最后一次给予CCR2化合物后2小时，用Buxco全身体积描记术测量对气雾化乙酰甲胆碱的支气管反应性。在第21天，处死动物。收集支气管肺泡罐洗液(1mL)，并对总细胞进行计数。在Giemsa染色(Hema Tek 2000)后用细胞离心涂片器分析来确定嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的数量。通过将化合物处理小鼠与溶媒处理小鼠相比来计算对总BAL白细胞计数(和嗜酸性粒细胞计数)的抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。以10mg/kg，每日两次经口施用时，实例#30的化合物显示在减少细胞计数方面是有效的。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物及其可药用盐，
式(I)
其中：
X为NH2、F、H、SH、S(O)CH3、SCH3、SO2CH3或OH；
R1为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基中的一个选自：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SOC(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NHC(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NH2、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHC(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、OC(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CO2H、OCH2CH2N(C(1-4)烷基)2、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、NHCOC(1-4)烷基、、CONH2、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基、CONHC(1-4)烷基、CH2CONHC(1-4)烷基、C(1-4)烷基CONH2、C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基CO2H、CO2H、CH2C(NH)NH2、CO2C(1-4)烷基、CF3、OCHF2、CHF2、OCF3、OCH2CF3、吡咯烷基、苯氧基、苯基、CH2苯基、CH2四唑基和四唑基；而所述第二取代基，如果存在，则选自F、C(2-4)烷基和OCH3，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自苯并噻唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二英基，其中所述3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代；
R2为H、C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3、吡咯烷基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或2,3-二氢-苯并[1,4]二英基基团；
R4为H、OC(1-4)烷基或F。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中：
X为NH2、F、H或OH；
R1为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基中的一个选自：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SOC(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NHC(1-4)烷基、-OSO2NH2、-SO2NH2、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHC(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、OCH2CO2C(1-4)烷基、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、NHCOC(1-4)烷基、、CONH2、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基、CONHC(1-4)烷基、CH2CONHC(1-4)烷基、CH2CONH2、CH2CO2C(1-4)烷基、CH2CO2H、CO2H、CH2C(NH)NH2、CO2C(1-4)烷基、CF3、OCHF2、CHF2、OCF3、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯氧基、CH2苯基、苯基、CH2吡啶基、吡啶基、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；并且所述第二个取代基，如果存在，则选自F、CH2CH3和OCH3，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二英基，其中所述3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代；
R2为H、C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1,3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H、OCH3或F。
3.根据权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中：
R1为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基中的一个选自：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SO2CH3、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2C(CH3)3、OCH2CO2C(1-4)烷基、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、、CONH2、CO2H、CO2C(1-4)烷基、CH2CO2H、CH2CO2C(1-4)烷基、CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；并且所述第二个取代基，如果存在，则选自F、CH2CH3和OCH3，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二英基，其中所述3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代；
R2为H、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基或OCH3；
R3为F、Cl、CF3或OCH3；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1,3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H或F。
4.根据权利要求3所述的化合物及其可药用盐，其中：
R1为任选被一个选自如下的取代基取代的苯基：OC(1-4)烷基、SC(1-4)烷基、SO2CH3、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHSO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、OH、F、Cl、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、NHCO2C(CH3)3、OCH2CO2C(1-4)烷基、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、、CONH2、CO2H、CO2C(1-4)烷基、CH2CO2H、CH2CO2C(1-4)烷基、CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；或者所述苯基可被一个OCH3基团和一个F取代，或者所述苯基可在两个邻近碳原子上被取代而形成稠合的二环体系，所述二环体系选自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二英基，其中所述3H-苯并唑-2-酮基、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-1H-苯并咪唑基任选在任何氮原子上被C(1-4)烷基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物及其可药用盐，其中：
，
其中所述苯基任选被一个选自如下的取代基取代：OCH3、SCH3、SO2CH3、N(CH3)2、NH2、NHSO2CH3、N(SO2CH3)2、OH、F、Cl、CH2CN、CN、CH3、NHCO2C(CH3)3、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CH2N(CH3)2、、CH2CH3、CONH2、CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、CH2CO2H、CH2CO2CH2CH3、CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；或者所述苯基可被一个OCH3基团和一个F取代；
R2为H、F、Br、CF3、NO2、NH2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、吡咯烷基、吡啶基、OCH3；
R3为CF3；
R4为H。
6.一种化合物及其可药用盐，所述化合物选自：
；
；
；
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；
；
；
。
7.根据权利要求6所述的化合物及其可药用盐，所述化合物选自：
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
。
8.根据权利要求7所述的化合物及其可药用盐，所述化合物为：
。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
10.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
11.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(V)化合物与式(VI)化合物
在存在还原剂的情况下反应，以提供式(I)化合物，
其中R1-R4和X的定义与权利要求1中的相同。
12.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(XIII)化合物，其中Ra为OH或Cl，与在存在HOBt/EDCI或Et3N的情况下反应，以提供式(I)化合物，
其中R1-R4和X的定义与权利要求1中的相同。
13.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中CCR2介导的综合征、障碍或疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关，或者为伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症。
15.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺部疾病、眼科疾病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、体重过重、肥胖症、肥胖症相关的胰岛素抵抗、肺结核、慢性阻塞性肺部疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、实体瘤和癌症、以及何杰金氏病。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：葡萄膜炎、过敏性哮喘、牙周病、龈炎、肾小球肾炎、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、以及膀胱癌、乳癌、子***、结肠癌、肺癌、***癌或胃癌。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述综合征、障碍或疾病为牙周炎。
18.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖症、哮喘和过敏性哮喘。
19.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者障碍的药物中的用途，所述障碍选自：II型糖尿病、肥胖症和哮喘。
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