JP6403670B2 - 持続型インスリン及びインスリン分泌性ペプチドの液状製剤 - Google Patents
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Description
α鎖:
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn (配列番号1)
β鎖:
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr (配列番号2)
GLP-1(7〜37):
HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G (配列番号3)
エキセンジン-3
HSDGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LKNGG PSSGA PPPS (配列番号4)
エキセンジン-4
HGEGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LKNGG PSSGA PPPS (配列番号5)
傷害(ADCC)部位などの補体結合部位で、欠失が起こり得る。免疫グロブリンFc領域のこのような配列の誘導体を製造する技術は、特許文献10、11などに記載されている。
以下、本発明は、実施例に関連してより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、単に目的を例示するためのものであって、本発明は、これらの実施例によって制限されることを意図しない。
持続型インスリン結合体は、薬剤の血中半減期の増加及び体内の低血糖を防ぐための方法として開発された。従って、共有結合を通じた免疫グロブリンFc領域、非ペプチド性重合体及びインスリンの部位特異的結合によって生成されたインスリン結合体は、血中半減期が著しく増加され、低血糖のリスクを減らす。
様々なpH及び安定化剤の有無による持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の溶解度を確認するために、持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の異なる液状製剤が下記の表3のような組成で製造し、40℃で1週間貯蔵した。次いで、肉眼によりタンパクの沈殿をチェックして結合体の安定性を比較した。各々の組成物において、持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、10mg/mlであり、これらの製剤を使用して実験を行った。
個々の液状製剤を基に、持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の組み合わせの安定性を比較した。また、持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌性ペプチド結合体をそれぞれ安定化する上で重要なメチオニンと塩化ナトリウムが、持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の組み合わせの安定性にどのように影響を及ぼすかを測定した。
持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の組み合わせの安定性は、等張化剤として4.8mg/ml〜6.7mg/ml塩化ナトリウム、糖アルコールとして1〜2%(w/v)のマンニトール及びマンニトールを含む液状製剤の中の結合体の組み合わせと、前記実施例3で確認された液状製剤(10mM酢酸ナトリウム、pH6.0、10mg/ml塩化ナトリウム、10%(w/v)マンニトール、0.02%(w/v)ポリソルベート20、0.01%(w/v)メチオニン)中の組み合わせ間で比較された。
Claims (22)
- 持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌性ペプチド結合体、並びにアルブミン-非含有安定化剤を含む持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の液状製剤であって、前記安定化剤は、酢酸緩衝溶液、糖アルコール、非イオン性界面活性剤及び等張化剤を含有し、
持続型インスリン結合体は、インスリンが免疫グロブリンFc領域に連結された形態であり、
持続型インスリン分泌性ペプチド結合体は、インスリン分泌性ペプチドが免疫グロブリンFc領域に連結された形態であり、
前記インスリン分泌性ペプチドが、エキセンジン-3、エキセンジン-4、又はその誘導体であり、
緩衝溶液のpH範囲が5.6〜6.5であり、
前記糖アルコールが、マンニトール及びソルビトールからなる群より選択される1つ以上であり、前記糖アルコールの濃度が全体溶液に対して1%(w/v)〜15%(w/v)であり、
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーであり、前記非イオン性界面活性剤の濃度が0.001%(w/v)〜0.05%(w/v)であり、
前記等張化剤が塩化ナトリウムであり、前記等張化剤の濃度が0.5mg/ml〜30mg/mlである、液状製剤。 - 前記インスリンは、天然型インスリンと同様のアミノ酸配列を持つ請求項1に記載の液状製剤。
- 前記インスリンは、天然型インスリンのアミノ酸の置換、挿入 又は欠失によって生産されたインスリン誘導体又は天然型インスリンと同程度の活性を示すペプチドアゴニストである請求項1に記載の液状製剤。
- 前記インスリン分泌性ペプチドは、N−末端アミノ基が欠失した、又はN−末端アミノ基がヒドロキシ基で置換された、又はN−末端アミノ基が2つのメチル基で修飾された、又はN−末端アミノ基がカルボキシル基で置換された、又はN−末端ヒスチジン残基のα炭素が欠失したエキセンジン-3又はエキセンジン-4である請求項1に記載の液状製剤。
- 前記インスリン分泌性ペプチドは、イミダゾアセチル-エキセンジン-4である請求項4に記載の液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、IgG、IgA、IgD、IgE又はIgMから由来するFc領域である請求項1に記載の液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE及びIgMからなる群より選択される免疫グロブリンから由来する異なる起源を持つドメインのハイブリットである請求項6に記載の液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、同様の起源を持つドメインからなる単鎖免疫グロブリンからなる2量体又は多量体である請求項6に記載の液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、IgG4Fc領域である請求項6に記載の液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、ヒト非糖鎖化IgG4Fc領域である請求項9に記載の液状製剤。
- 前記持続型インスリン結合体の前記インスリン及び前記持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の前記インスリン分泌性ペプチドが、それぞれ非ペプチド性重合体又は組み換え技術を利用することによって免疫グロブリンFc領域に連結された請求項1に記載の液状製剤。
- 前記非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコールである請求項11に記載の液状製剤。
- 前記非ペプチド性重合体が、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸(PLA)及びポリ乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)などの生分解性高分子;脂質重合体;キチン類;ヒアルロン酸;及びそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項11に記載の液状製剤。
- 薬理学的有効量の持続型インスリン結合体の濃度が、10mg/ml〜200mg/mlであり、持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の濃度が、0.5mg/ml〜150mg/mlである請求項1に記載の液状製剤。
- 前記酢酸緩衝溶液の濃度が、全体溶液に対して5〜50mMである請求項1に記載の液状製剤。
- 前記非イオン性の界面活性剤が、ポリソルベート20である請求項1に記載の液状製剤。
- 前記安定化剤は、メチオニンをさらに含む請求項1に記載の液状製剤。
- 前記メチオニンの濃度が、全体溶液に対して0.005%(w/v)〜0.1%(w/v)である請求項17に記載の液状製剤。
- 前記安定化剤が、糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群より選択される1つ以上の成分をさらに含む請求項1に記載の液状製剤。
- 前記インスリンとインスリン分泌性ペプチドが、それぞれポリエチレングリコールを通じて免疫グロブリンFc領域に連結された持続型インスリン結合体と持続型インスリン分泌性ペプチド結合体及びアルブミン-非含有安定化剤を含み、前記安定化剤が酢酸緩衝溶液、糖アルコールとしてマンニトール、非イオン性界面活性剤としてポリソルベート20及び等張化剤として塩化ナトリウムを含む請求項1に記載の液状製剤。
- さらにメチオニンを含む請求項20に記載の液状製剤。
- 持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌性ペプチド結合体を酢酸緩衝溶液、糖アルコール、非イオン性界面活性剤及び等張化剤を含む安定化剤と混合することを含み、
持続型インスリン結合体は、インスリンが免疫グロブリンFc領域に連結された形態であり、
持続型インスリン分泌性ペプチド結合体は、インスリン分泌性ペプチドが免疫グロブリンFc領域に連結された形態であり、
緩衝溶液のpH範囲が5.6〜6.5であり、
前記インスリン分泌性ペプチドが、エキセンジン-3、エキセンジン-4、又はその誘導体であり、
前記糖アルコールが、マンニトール及びソルビトールからなる群より選択される1つ以上であり、前記糖アルコールの濃度が全体溶液に対して1%(w/v)〜15%(w/v)であり、
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーであり、前記非イオン性界面活性剤の濃度が0.001%(w/v)〜0.05%(w/v)であり、
前記等張化剤が塩化ナトリウムであり、前記等張化剤の濃度が0.5mg/ml〜30mg/mlである、請求項1〜21のいずれかに記載の液状製剤の製造方法。
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