ES2753529T3 - Procesos para la preparación de everolimús y productos intermedios del mismo - Google Patents
Procesos para la preparación de everolimús y productos intermedios del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2753529T3 ES2753529T3 ES11841039T ES11841039T ES2753529T3 ES 2753529 T3 ES2753529 T3 ES 2753529T3 ES 11841039 T ES11841039 T ES 11841039T ES 11841039 T ES11841039 T ES 11841039T ES 2753529 T3 ES2753529 T3 ES 2753529T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- butyldimethylsilyl
- oxy
- everolimus
- rapamycin
- sirolimus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 95
- -1 2-butyldimethylsilyl Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDAUFPWBWODYJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]ethane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)C(O)CO GDAUFPWBWODYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 54
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 229940043785 zortress Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Proceso para obtener everolimús, donde dicho proceso comprende las acciones de: a) añadir anhídrido trifilico a una mezcla de sirulimús, 2-(t-butildimetilsilil) (1), y una base en un solvente orgánico, para obtener 40-O-[2-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda en una conversión en un solo recipiente, y b) tratar y purificar la 40-O-[2-butildimetilsilil)oxi]etil raparmicina (3) cruda para obtener everolimús. donde el tratamiento se realiza usando metanol y una resina catiótica seleccionada del grupo que comprende SK110, UBK558 y/o T42H.
Description
DESCRIPCIÓN
Procesos para la preparación de everolimús y productos intermedios del mismo
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente divulgación describe procesos de everolimús y productos intermedios: haciendo reaccionar sirolimús (rapamicina) bajo condiciones libres de solvente con una cadena lateral apropiada que implica adiciones por partes, una conversión en un solo recipiente y la síntesis mediada por resina.
ANTECEDENTES Y ESTADO DE LA TÉCNICA DE LA DIVULGACIÓN
[0002] El everolimús (RAD-001) (figura 1) es un fármaco semisintético inmunosupresor, comercializado por Novartis bajo los nombres comerciales de Zortress® (EE.UU.) y Certican® (Europa y otros países) como medicamento para trasplantes y como Afinitor® en oncología. El everolimús es un derivado de sirolimús (rapamicina), funciona de forma similar al sirolimús como un inhibidor de mTOR (diana en mamíferos de la rapamicina). Se usa principalmente como un inmunosupresor para evitar el rechazo en el trasplante de órganos. El everolimús también se usa en stents coronarios farmacoactivos como un inmunosupresor para evitar la reestenosis. Estructuralmente, el everolimús es 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina. La FDA aprobó el everolimús en marzo de 2009 para el tratamiento del cáncer de riñón avanzado y, para la profilaxis del rechazo de órganos, en abril de 2010.
[0003] La estructura y la síntesis del everolimús [40-0 -(2-hidroxi)etil rapamicina] y su uso como un inmunosupresor se describieron primero en US 5,665,772 junto con otros derivados novedosos de la rapamicina. Para la síntesis, en primer lugar se hacen reaccionar la rapamicina y el triflato de 2-(t-butildimetilsilil)oxietilo en presencia de 2,6-lutidina en tolueno a alrededor de 60 °C para obtener la correspondiente 40-0-2-(t-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina, que se convierte luego en everolimús [40-0 -(2-hidroxi)etil rapamicina]. Sin embargo, la conversión resultó en un rendimiento total muy pobre.
[0004] La US 7,297,703 B2 divulga el uso de un antioxidante tal como el 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol para mejorar la estabilidad de los macrólidos de polieno. La US 7,297,703 B2 divulga también un polimorfo cristalino sustancialmente puro del everolimús que tiene un p.f. de 146,5 °C. Para eso se convierte everolimús amorfo en la forma cristalina usando como solventes acetato de etilo y heptano. También se menciona que la forma cristalina es una forma no solvatada.
[0005] La solicitud de patente internacional WO 03/090684 A2 divulga una composición polimérica que comprende un sustrato polimérico que contiene un derivado de rapamicina sustituida con 40-0-bidroxialquilo, además de la síntesis de tal compuesto. La solicitud de patente internacional WO 94/09010 A1 se refiere a derivados de rapamicina 40-0-alquilados, y divulga su síntesis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS ADJUNTAS
[0006] Con el fin de que la divulgación se pueda entender fácilmente y poner en efecto práctico, se hará referencia ahora a formas de realización ejemplares como se ilustra con referencia a las figuras adjuntas. Las figuras junto con una descripción detallada a continuación, forman parte de la especificación, y sirven para ilustrar adicionalmente las formas de realización y explicar varios principios y ventajas, conforme a la presente divulgación donde:
La figura 1 muestra el everolimús, un fármaco semisintético inmunosupresor (estado de la técnica).
La figura 2 muestra procesos de preparación de everolimús y productos intermedios.
La figura 3 muestra la preparación del producto intermedio de everolimús 40-0-[2-(t-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3).
DECLARACIÓN DE LA DIVULGACIÓN
[0007] La presente invención se define por el proceso para obtener everolimús según la reivindicación 1.
[0008] Se describe además un proceso para obtener everolimús, donde dicho proceso comprende las acciones de a) añadir triflato de 2-(-t-butildimetilsilil)oxietilo (2) a sirolimús para obtener 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda y b) tratar y purificar la 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda para obtener everolimús; un proceso para obtener everolimús, donde dicho proceso comprende las acciones de a) añadir sirolimús a triflato de 2-(-íbutildimetilsilil)-oxietilo (2) para obtener 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda y b) tratar y purificar la 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda para obtener everolimús; un proceso para obtener everolimús, donde dicho proceso comprende las acciones de a) obtener una mezcla que comprende sirolimús, 2-(t-butildimetilsilil) etilenglicol (1), base y solvente orgánico, en cualquier orden de los mismos, b) añadir triflato de 2-(-íbutildimetilsilil)oxietilo (2) a la mezcla para obtener 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda y c) tratar y purificar la 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda para obtener everolimús; y un proceso para obtener everolimús, donde dicho proceso comprende las acciones de a) obtener una mezcla que comprende triflato de 2-(-íbutildimetilsilil)oxietilo (2); 2-(í-butildimetilsilil) etilenglicol (1), base y solvente orgánico, en cualquier orden de los mismos, b) añadir sirolimús a la mezcla para obtener 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda y c) tratar y purificar la 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda para obtener everolimús.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
[0009] La presente divulgación se refiere a un proceso para obtener everolimús, donde dicho proceso comprende las acciones de:
a) añadir anhídrido tríflico a una mezcla de sirolimús, 2-(í-butildimetilsilil)etilenglicol (1) y una base en un solvente orgánico, para obtener 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda en una conversión en un solo recipiente; y
b) tratar y purificar la 40-0-[2-í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda para obtener everolimús, donde el tratamiento se realiza usando metanol y una resina catiónica seleccionada del grupo que comprende SKI 10, UBK558 y T42H.
[0010] En una forma de realización de la presente divulgación, donde el triflato de 2-(-í-butildimetilsilil)oxietilo (2) se añade por completo o por partes, preferiblemente en aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 partes, más preferiblemente en aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0 partes. En otra forma de realización de la presente divulgación, el sirolimús se añade por completo o por partes, opcionalmente en 1,0 a 10,0 partes, preferiblemente en 3,0 a 5,0 partes.
[0011] En otra forma de realización de la presente divulgación, el triflato de 2-(-í-butildimetilsilil)oxietilo (2) varía de aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 35 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 2 equivalentes a aproximadamente 30 equivalentes, más preferiblemente de aproximadamente 4 equivalentes a aproximadamente 22 equivalentes; y el sirolimús varía de aproximadamente 0,1 equivalente a aproximadamente 1,0 equivalente.
[0012] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, el sirolimús está en forma de sólido o de solución.
[0013] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, el sirolimús sólido se añade en una cantidad que varía de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 5 kg.
[0014] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, la solución de sirolimús se añade en una cantidad que varía de aproximadamente 25 ml a aproximadamente 5,0 l.
[0015] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, dicho proceso se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 70 °C, preferiblemente de aproximadamente -70 °C a aproximadamente 55 °C, más preferiblemente de aproximadamente -45 °C a aproximadamente 45 °C.
[0016] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, dicho proceso se realiza en un período de tiempo que varía de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas, más preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 horas.
[0017] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, el tratamiento se realiza usando metanol y resina catiónica seleccionada del grupo que comprende SK110, UBK558 y T42H.
[0018] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, la purificación se realiza usando cromatografía o liofilización.
[0019] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, la base es una base orgánica seleccionada del grupo que comprende 2,6-lutidina, piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina en una cantidad que varía de aproximadamente 2,0 eq. a aproximadamente 5,0 eq.
[0020] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, el solvente es un solvente orgánico seleccionado del grupo que comprende tolueno, etilacetato, diisopropiléter y un solvente halogenado seleccionado del grupo que comprende diclorometano y cloroformo, o cualquier combinación de los mismos.
[0021] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, el everolimús tiene una pureza que varía de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 99,9%, preferiblemente de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 99,5%, más preferiblemente de aproximadamente el 98% a aproximadamente el 99,2%.
[0022] En todavía otra forma de realización de la presente divulgación, el everolimús tiene un rendimiento que varía de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 99%, preferiblemente de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 98%, más preferiblemente de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 95%.
[0023] La presente divulgación describe también procesos de preparación de everolimús: haciendo reaccionar sirolimús (rapamicina) bajo condiciones libres de solvente con una cadena lateral apropiada que implica adiciones por partes, una conversión en un solo recipiente y una síntesis final mediada por resina.
[0024] Sorprendentemente, el tratamiento de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) con sirolimús sólido bajo las condiciones libres de solvente produjeron la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento razonablemente bueno. La modificación adicional de las condiciones de reacción, como la adición por partes del triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) al sirolimús sólido y/o viceversa produjo el producto correspondiente 3 con rendimientos y condiciones de las reacciones mejorados. La adición de la mezcla de triflato de 2-(-fbutildimetilsilil)oxietilo (2) directamente al sirolimús sólido es similar a las técnicas de fase sólida y adición inversa, que son muy familiares en la química sintética (figura 2).
[0025] De manera más interesante, la adición directa de anhídrido tríflico a la mezcla de sirolimús, 2-(f-butildimetilsilil) etilenglicol (1), y una base tal como 2,6-lutidina en un solvente orgánico tal como el diclorometano bajo una condición de un solo recipiente produjo la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3). La desprotección final del f-butildimetilsililéter de 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) se consigue usando resina ácida para producir everolimús con una conversión excelente (>90%) en general. La presente divulgación describe los procesos de preparación de everolimús y los productos intermedios usando las técnicas más eficientes de adición inversa por partes, libre de solvente, en un solo recipiente, de fase sólida y mediadas por resina de la química de procesos.
[0026] Según las formas de realización representadas de la presente divulgación, el producto intermedio de everolimús 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) se prepara siguiendo la figura 3.
[0027] En la figura 3, particularmente en la estructura I, X = grupo de salida, P = grupo protector.
Más precisamente, X = sulfonato (triflato, mesilato, tosilato) o halógeno (cloro, bromo, yodo); P = grupo protector de sililo (TMS, TES, TIPS, TBDMS, TBDPS). Según las formas de realización representadas de la presente divulgación, el producto intermedio de everolimús 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) se prepara siguiendo (donde en X = O-trifato y P = 0-TBDMS):
i) adición completa/por partes del triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) a sólido/solución de sirolimús.
ii) adición completa/por partes del triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) con una base tal como 2,6-lutidina, y un solvente orgánico tal como diclorometano a sólido/solución de sirolimús sólido.
iii) adición completa/por partes del sólido/solución de sirolimús al triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2). iv) adición completa/por partes del sólido/solución de sirolimús al triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) con una base tal como 2,6-lutidina, y un solvente orgánico tal como diclorometano, etilacetato, tolueno, etc.
v) adición completa/por partes de anhídrido tríflico a la mezcla de sirolimús, 2-(f-butildimet¡ls¡l¡l) etilenglicol (1), y una base tal como 2,6-lutidina en un solvente orgánico tal como diclorometano bajo condición en un solo recipiente.
[0028] La base con la mayor preferencia es 2,6-lutidina; una base más preferida es cualquier base orgánica tal como piridina, trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, etc.;
[0029] El solvente con la mayor preferencia es diclorometano; un solvente más preferido es cualquier solvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.; un solvente preferido es cualquier solvente orgánico, y una mezcla de los mismos.
[0030] El rango de temperatura para el proceso es preferiblemente de -80 °C a 70 °C; más preferiblemente de -70 °C a 55 °C; más preferiblemente de -45 °C a 45 °C. Los equivalentes de triflato de 2-(-í-butildimetilsilil)oxietilo (2) es preferiblemente de 1 a 35, más preferiblemente de 2 a 30, más preferiblemente de 4 a 22.
[0031] El tiempo de reacción es preferiblemente de 5 minutos a 24h, más preferiblemente de 15 minutos a 12h, más preferiblemente de 0,5h a 8h.
[0032] Según las formas de realización representadas de la presente divulgación, el evelorimús se sintetiza escindiendo el sililo protector de la estructura II de la figura 3, por ejemplo, 40-0-[2-(í-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) por una resina catiónica tal como SK110, UBK558, T42H o por un ácido de Lewis tal como BF3. Et20, cloruro de zinc, etc.
[0033] Según las formas de realización representadas de la presente divulgación, el everolimús puro se aísla por HPLC y liofilización.
[0034] La presente divulgación se elabora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y figuras. Sin embargo, estos ejemplos no deben interpretarse para limitar el alcance de la divulgación.
Ejemplos (los ejemplos 1-13 y 15-16 son solo para referencia)
Ejemplo 1: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi1etil rapamicina (3)]
[0035] Al sirolimús sólido (25 g), se le añade solución recién preparada de triflato de 2-(-í-butildimetilsilil)oxietilo (2) (4 eq.) en 2,6-lutidina (2 eq.), y diclorometano (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 35%.
Ejemplo 2 : [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3)]
[0036] A la mezcla de sirolimús (25 g) (1 eq.), 2-(í-butildimetilsilil) etilenglicol (5 eq.), 2,6-lutidina (2,2 eq.) en diclorometano (3 vol.) en una condición de un solo recipiente, se le añade anhídrido tríflico (5 eq.) y se agita. Después de la finalización de la reacción, el producto crudo se aísla mediante purificación cromatográfica como un jarabe con un rendimiento de más del 30%.
Ejemplo 3 : [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3)]
[0037] A la solución de 2-(-í-butildimetilsilil) oxietil triflato (2) (4 eq.) en 2,6-lutidina (2 eq.), y diclorometano (3 vol.), se le añade sirolimús sólido (25 g). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(íbutildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 45%.
Ejemplo 4 : [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3)]
[0038] A la solución de triflato de 2-(-í-butildimetilsilil)oxietilo (2) (4 eq.) en 2,6-lutidina (2 eq.), y acetato de etilo (3 vol.), se le añade sirolimús sólido (25 g). La mezcla resultante se agita a 45-50°C hasta la finalización de la reacción, se
extingue, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(f-butild¡met¡ls¡l¡l)ox¡]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 35%.
Ejemplo 5: Í40-0-í2-íf-butvldimethvs¡lvhoxvlethyl rapamicina (3)1
[0039] A la solución de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (4 eq.) en 2,6-lutidina (2 eq.), v diclorometano (3 vol.), se le añade sirolimús sólido (25 g). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, v se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(fbutildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 45%.
Ejemplo 6: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi1etil rapamicina (3)1
[0040] A la solución de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (4 eq.) en 2,6-lutidina (2 eq.), v tolueno (3 vol.), se le añade sirolimús sólido (25 g). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, v se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(fbutildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 30%.
Ejemplo 7: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi1etil rapamicina (3)1
[0041] A la solución de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (4 eq.) en 2,6-lutidina (2 eq.), v diclorometano (3 vol.), se le añade sirolimús sólido (25 g). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, v se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(fbutildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 45%.
Ejemplo 8: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi1etil rapamicina (3)1
[0042] A la solución de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (8 eq.) en 2,6-lutidina (3,0 eq.), v diclorometano (3 vol.), se le añade sirolimús sólido (25 g). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, v se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(fbutildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 40 %.
Ejemplo 9 : [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi1etil rapamicina (3)1
[0043] A la solución de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (8 eq.) en 2,6-lutidina (3,0 eq.), v diclorometano (3 vol.), se añade en tres partes a sirolimús sólido (25 g). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, v se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 50 %.
Ejemplo 10: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3)1
[0044] A una solución de sirolimús (25 g) en diclorometano (25 ml), se le añade una solución recién preparada de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (4 eq.) en 2,6-lutidina (3,0 eq.), v diclorometano (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura de reflujo hasta la finalización de la reacción, se extingue, v se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 25 %.
Ejemplo 11: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3)1
[0045] Al sirolimús sólido (25 g), se le añade una solución recién preparada de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (4,0 eq.) en 2,6-lutidina (2,5 eq.), v diclorometano (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, v se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 35%.
Ejemplo 12: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxiletil rapamicina (3)l
[0046] Al sirolimús sólido (25 g), se le añade una solución recién preparada de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (8,0 eq.) y 2,6-lutidina (3,0 eq.), y diclorometano (3,0 vol.) a temperatura ambiente en cinco lotes. La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 40 %.
Ejemplo 13: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxiletil rapamicina (3)l
[0047] A la solución de triflato de 2-(-f-butildimetilsilil)oxietilo (2) (8 eq.) en 2,6-lutidina (3,0 eq.), y diclorometano (3 vol.), se añade en tres partes a tres lotes de sirolimús sólido (cada lote 5,0 g) (25 g). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica resultante se purifica para obtener la correspondiente 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) con un rendimiento del 50 %.
Ejemplo 14: [40-0-(2-hidroxi)etil rapamicinal
[0048] A la solución de 40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxiletil rapamicina (3) (30g) en metanol (5 vol.), se le añade resina catiónica (10% p/p) y se agita hasta la finalización de la reacción. El producto puro (everolimús) con de aproximadamente el 99,2% de pureza se aísla del producto crudo mediante purificación por HPLC con un rendimiento de >90%.
Ejemplo 15: [40-0-[2-(f-butildimetilsilil)oxiletil rapamicina (3)l
[0049] A la solución de 2-(f-butildimetisililoxi)etilo triflato (2) (8,0 eq.) en 2,6-lutidina (2,5 eq.) y diclorometano (2,0 vol.) se le añade sirolimús sólido (5,0 kg). La mezcla resultante se agita hasta la finalización de la reacción, se extingue, y se separa la capa orgánica. El producto crudo se aísla mediante purificación cromatográfica para obtener 40-0-[2-(fbutildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) pura como espuma con un rendimiento del 45 %.
Ejemplo 16: [40-0-(2-hidroxi)etil rapamicinal
[0050] A la solución de 40-[0-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) (2,25 kg) en metanol (10 vol.) se le añade 1,0 N de HCl (2,0 vol.) y se agita hasta la finalización de la reacción. Después de la finalización de la reacción, la masa de reacción se divide entre agua y etilacetato. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo sequedad a presión reducida que se purifica adicionalmente mediante purificación por HPLC para obtener everolimús puro como un sólido blanco (300-350 g) con una pureza de más del 98% con un rendimiento mayor del 85%.
Claims (8)
1. Proceso para obtener everolimús, donde dicho proceso comprende las acciones de:
a) añadir anhídrido tríflico a una mezcla de '+#$*+01', 2-(t-butildimetilsilil)etilenglicol (7), y una base en un solvente orgánico, para obtener 40-O-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda en una conversión en un solo recipiente; y
b) tratar y purificar la 40-O-[2-(f-butildimetilsilil)oxi]etil rapamicina (3) cruda para obtener everolimús, donde el tratamiento se realiza usando metanol y una resina catiónica seleccionada del grupo que comprende SK110, UBK558 y/o T42H.
2. Proceso según la reivindicación 1, donde dicho proceso se realiza a una temperatura que varía de -80 °C a 70 °C.
3. Proceso según la reivindicación 2, donde el proceso se realiza a una temperatura que varía de -45 °C a 45 °C.
4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho proceso se realiza en un periodo de tiempo que varía de 5 minutos a 24 horas.
5. Proceso según la reivindicación 4, donde el proceso se realiza en un periodo de tiempo de 15 minutos a 12 horas.
6. Proceso según la reivindicación 1, donde la purificación se realiza usando una cromatografía o una liofilización.
7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la base es una base orgánica seleccionada de entre 2,6-lutidina, piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina, donde la base se usa en una cantidad que varía de 2,0 eq. a 5,0 equivalentes.
8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el solvente orgánico se selecciona de entre tolueno, etilacetato, diisopropiléter, diclorometano y cloroformo, o cualquier combinación de los mismos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3485CH2010 | 2010-11-19 | ||
| PCT/IB2011/055156 WO2012066502A1 (en) | 2010-11-19 | 2011-11-17 | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2753529T3 true ES2753529T3 (es) | 2020-04-13 |
Family
ID=46083548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11841039T Active ES2753529T3 (es) | 2010-11-19 | 2011-11-17 | Procesos para la preparación de everolimús y productos intermedios del mismo |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9079921B2 (es) |
| EP (1) | EP2640730B1 (es) |
| CA (1) | CA2818225C (es) |
| ES (1) | ES2753529T3 (es) |
| WO (1) | WO2012066502A1 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2645951T3 (es) * | 2013-01-22 | 2017-12-11 | Biosensors International Group, Ltd. | Síntesis a baja temperatura de derivados de rapamicina |
| US20160130280A1 (en) * | 2013-06-20 | 2016-05-12 | Novartis Ag | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate |
| CN103360411B (zh) * | 2013-07-17 | 2015-09-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
| CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
| CN107073066B (zh) | 2014-09-11 | 2021-09-17 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
| CN104557975B (zh) * | 2014-12-23 | 2017-06-20 | 连云港恒运医药有限公司 | 依维莫司中间体及其降解杂质的制备方法 |
| CN104592254B (zh) * | 2015-02-08 | 2016-07-13 | 福建省微生物研究所 | 依维莫司的合成方法 |
| CN106153756B (zh) * | 2015-04-25 | 2020-04-28 | 山东新时代药业有限公司 | 一种检测依维莫司中雷帕霉素的高效液相色谱法 |
| EP3109250A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
| JP7381492B2 (ja) | 2018-05-01 | 2023-11-15 | レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド | Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６－連結ラパマイシン類似体 |
| AU2019262978B2 (en) | 2018-05-01 | 2023-07-13 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors |
| CN109369680A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-02-22 | 江苏卓和药业有限公司 | 一种依维莫司的纯化方法 |
| CN114539288B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-01-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN114671890B (zh) * | 2020-12-24 | 2024-03-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种高效稳定的依维莫司制备方法 |
| CN115028658A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-09 | 国药集团川抗制药有限公司 | 雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用 |
| CN116813641A (zh) * | 2023-06-09 | 2023-09-29 | 杭州华东医药集团康润制药有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| GB9826882D0 (en) | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
-
2011
- 2011-11-17 EP EP11841039.8A patent/EP2640730B1/en active Active
- 2011-11-17 WO PCT/IB2011/055156 patent/WO2012066502A1/en active Application Filing
- 2011-11-17 ES ES11841039T patent/ES2753529T3/es active Active
- 2011-11-17 US US13/988,265 patent/US9079921B2/en active Active
- 2011-11-17 CA CA2818225A patent/CA2818225C/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2818225A1 (en) | 2012-05-24 |
| WO2012066502A1 (en) | 2012-05-24 |
| EP2640730B1 (en) | 2019-08-07 |
| EP2640730A1 (en) | 2013-09-25 |
| US9079921B2 (en) | 2015-07-14 |
| US20130225823A1 (en) | 2013-08-29 |
| CA2818225C (en) | 2016-10-25 |
| EP2640730A4 (en) | 2014-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2753529T3 (es) | Procesos para la preparación de everolimús y productos intermedios del mismo | |
| US9695188B2 (en) | Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs | |
| AU2012233667B2 (en) | Regioselective acylation of Rapamycin at the C-42 position | |
| CN114787139A (zh) | 用于制备mcl1抑制剂的方法和中间体 | |
| RU2691728C2 (ru) | Алкилирование сульфонатом алкилфторалкила | |
| JP2009136686A (ja) | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体 | |
| TW201130841A (en) | Process for preparing entecavir and its intermediates | |
| ES2741013T3 (es) | Procedimiento para la síntesis de derivados de la rapamicina | |
| US7605258B2 (en) | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-peg CCI-779 | |
| WO2016020664A1 (en) | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof | |
| WO2008020456A2 (en) | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof | |
| JP5437525B1 (ja) | チロシン誘導体およびチロシン誘導体の製造方法 | |
| JP2010516790A (ja) | 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 | |
| WO2016056023A2 (en) | Intermediates and processes to prepare micafungin | |
| WO2018029264A1 (en) | Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof | |
| WO2022006136A1 (en) | Methods and intermediates for preparing jak inhibitors | |
| ES2881899T3 (es) | Procedimiento de preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 | |
| JP5265144B2 (ja) | ３−ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法 | |
| WO2023060022A1 (en) | Synthesis of macrocyclic compounds | |
| WO2023081237A1 (en) | Toll-like receptor agonists and antagonists and uses thereof |