JP6365325B2

JP6365325B2 - 製剤及びその製造方法

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Publication number: JP6365325B2
Application number: JP2015014072A
Authority: JP
Inventors: 里奈田中; 成吾山田
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Priority date: 2015-01-28
Filing date: 2015-01-28
Publication date: 2018-08-01
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Also published as: JP2016138065A

Description

本発明は、スクラルファートを含有する製剤に関するものである。

スクラルファートは胃で潰瘍部に特異的に付着し、保護膜（ペースト）を形成することで潰瘍を物理的に保護する。近年、スクラルファートの特徴を食道炎や食道潰瘍、小腸や大腸潰瘍、口内炎等の胃以外の患部に適用させる試みがなされている。例えば、特表２０１１−５０３１１３号公報（特許文献１）では、カーボポール、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース等を用いることで食道内滞留性を向上させる手法が提案されている。特開平８−２６８８９５号公報（特許文献２）では、分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸とスクラルファートとを併用することにより、食道炎や潰瘍、小腸・大腸潰瘍、口内炎等への付着性を高める技術が公開されている。

また、特開２０００−１１９１８６号公報（特許文献３）では、スクラルファートとクエン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤とを併用することにより、肛門直腸部等の中性粘膜上層部に対するスクラルファートの付着力を向上させる手法が開示され、特開２０１１−６３５６６号公報（特許文献４）では、アルギン酸ナトリウムとカルボキシビニルポリマーの組み合わせにより口腔内での滞留性を高めた口腔用軟膏が提案されている。しかし、これらの文献においては、薬剤の適用部位の関係から服用性（嚥下性）に関する言及はなされていない。また、特公昭６１−５０３０３１号公報（特許文献５）では、スクラルファートを含有する懸濁液の安定化技術について提案されているが、患部に対する付着性については言及されていない。

特開２００４−２３２０号公報（特許文献６）では、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子を利用し、ゲル化後の破断応力を適切に規定することにより、薬剤を容易に可溶化、分散化或いは懸濁化することができると共に、苦みのマスキングも有し、薬剤の嚥下を容易にする補助剤に関する技術が提案されている。

このように、スクラルファートの粘膜に対する付着性を向上させると共に、分散安定性や服用性（嚥下性）を改善することは重要な課題である。

なお、本発明に関連するそのほかの先行技術文献としては、特開平１−４５３１２号公報（特許文献７）、特開２００１−６４１８２号公報（特許文献８）、特開平５−２３８９３８号公報（特許文献９）、特開平１１−１１６４８５号公報（特許文献１０）を挙げることができる。

特表２０１１−５０３１１３号公報特開平８−２６８８９５号公報特開２０００−１１９１８６号公報特開２０１１−６３５６６号公報特公昭６１−５０３０３１号公報特開２００４−２３２０号公報特開平１−４５３１２号公報特開２００１−６４１８２号公報特開平５−２３８９３８号公報特開平１１−１１６４８５号公報

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、スクラルファートを含有する製剤において、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対する良好な滞留性を有すると共に、分散安定性及び服用性（嚥下性）にも優れた製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、先にスクラルファート、有機酸及び水の混合比を最適化することで、製造性や経時分散安定性に優れると共に、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対して、組成物中のスクラルファートを十分に付着させることができる液状組成物が得られることを知見した（特願２０１４−２１９１１９号）。更に、有機酸で処理したスクラルファートに対して３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物を配合してゲルを生成し、これを破砕することで、食道等に対する良好な滞留性を有すると共に、分散安定性や服用性に優れたミクロゲル製剤が得られることも知見した（特願２０１４−２１９１３０号）。

このように、スクラルファート含有薬剤の滞留性を向上させるには、有機酸による処理が有効であることが明らかとなっているが、薬剤の分散安定性や服用性（嚥下性）においては更なる改善の余地がある。また、薬剤の分散安定性及び滞留性を向上させるには水溶性高分子化合物を配合することが有用であることは公知であるが、スクラルファートと有機酸を含む系では、陽イオン濃度や酸濃度が高いため、分散安定性を保つことができる高分子化合物は限られている。例えば、キサンタンガムやアルギン酸エステル、ペクチン等は、比較的分散安定性と滞留性に優れた製剤を得やすいが、本発明者らの検討によると、１種の高分子化合物の配合で十分な滞留性を得ようとするとポリマーの配合量が増大し、粘度上昇により嚥下性が悪化する傾向にあった。

そこで、本発明者らは更なる検討を行い、上述したスクラルファート、有機酸及び水を含有する液状組成物に中和増粘剤を配合してｐＨを特定の範囲に調整して得たゲル組成物に対して、更に２種以上の特定の水溶性アニオン性高分子化合物を特定の比率で配合した場合、意外にも食道等の粘膜に対する良好な滞留性（付着性）を有しつつ、分散安定性及び服用性（嚥下性）を大幅に改善し得ることを見出し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記のゲル組成物及びその製造方法を提供する。
［１］（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）水、（Ｄ）中和増粘剤、及び（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を含有する製剤であって、（Ａ）スクラルファートを５〜３０質量％と、（Ｂ）有機酸を１〜１５質量％と、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上とを含有し、分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比が質量比で０．３〜１．４であり、かつｐＨが５〜８であることを特徴とする製剤。
［２］（Ｄ）成分が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩から選ばれる１種又は２種以上である［１］記載の製剤。
［３］（Ｅ）成分が、キサンタンガム、アルギン酸エステル、及びＨＭペクチンから選ばれる２種以上である［１］又は［２］記載の製剤。
［４］（Ｅ）成分を製剤中に０．０５〜２質量％含有する［１］〜［３］のいずれか１項記載の製剤。
［５］更に、（Ｆ）水不溶性無機粒子として、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムから選ばれる１種又は２種以上を含有する［１］〜［４］のいずれか１項記載の製剤。
［６］食道に適用するものである［１］〜［５］のいずれか１項記載の製剤。
［７］（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を配合して、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６、（Ｂ）有機酸の含有量が７．５〜４０質量％である液状組成物を調製し、該液状組成物に対して（Ｄ）中和増粘剤を配合してｐＨを５〜８に調整した後、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することを特徴とする製剤の製造方法。

本発明によれば、食道のような通過時間の短い器官に対する良好な滞留性を有すると共に、分散安定性や服用性（嚥下性）に優れる製剤を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製剤は、（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を所定の比率で含有する液状組成物に対して、（Ｄ）中和増粘剤を配合してｐＨを５〜８に調整して得たゲル組成物に、更に（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することによって得られるものである。なお、以下の説明において、「液状組成物」とは上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を配合した段階の液状の組成物を意味し、「ゲル組成物」とは上記液状組成物に対して（Ｄ）成分を配合してｐＨを調整して得たゲル状の組成物を意味する。

（Ａ）スクラルファート
（Ａ）スクラルファート（ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩）は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有し、「胃の絆創膏」とも呼ばれる薬物である。本発明では、胃の炎症部への効果の他、口腔内崩壊錠とすることによって、胸焼けの原因である食道の炎症部にも優れた効果を発揮することができる。

（Ａ）スクラルファートの液状組成物中の配合量は、特に限定されないが、２０〜８０質量％が好ましい。また、（Ａ）成分のゲル組成物中の配合量は、１８〜７０質量％が好ましく、２５〜７０質量％がより好ましく、３０〜５０質量％が更に好ましい。製剤全体に対する（Ａ）成分の配合量は、特に限定はされないが、５〜３０質量％が好ましく、６〜２０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の配合量を上記範囲内とすることで、分散安定性や製造適性、服用性が良好となる。

（Ｂ）有機酸
（Ｂ）有機酸としては特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、風味、分散安定性の点から、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸及びフマル酸から選ばれる１種以上が好ましく、特にクエン酸、リンゴ酸及び乳酸が好ましい。

（Ｂ）成分の液状組成物中の配合量は、７．５〜４０質量％であり、８〜２３質量％が好ましい。また、（Ｂ）成分のゲル組成物中の配合量は、７〜３０質量％が好ましく、７〜２０質量％がより好ましい。また、製剤全体に対する（Ｂ）成分の配合量は、特に限定はされないが、１〜１５質量％が好ましく、２〜１２質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の配合量を上記範囲内とすることで、製造適性や服用性が良好となる。

本発明において、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比は、０．１〜１．２が好ましく、０．２〜０．４がより好ましい。特に、この比率を０．２〜０．４とすることで、より良好な滞留性と製剤の服用性（嚥下性）を得ることができる。また、上記の比率が１．２を上回ると製剤の服用性（嚥下性）に問題が生じる場合がある。

（Ｃ）水
（Ｃ）水の液状組成物中の配合量は、５〜６０質量％が好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。一方、（Ｃ）水のゲル組成物中の配合量は４〜５５質量％が好ましく、９〜４５質量％がより好ましく、１５〜４０質量％が更に好ましい。なお、液状組成物中では、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６であり、この比率が、０．８未満又は６を超えると分散安定性が得られず、次工程（後述する（Ｄ）成分を配合する工程）へ進むのが困難になる場合がある。

（Ｄ）中和増粘剤
（Ｄ）中和増粘剤としては特に限定されず、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩から選ばれる１種を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明では、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウム等の炭酸塩のほか、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化アルミナマグネシウム等の制酸剤を使用することができる。本発明では、製造性の観点から、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムを好適に用いることができる。なお、上記（Ｄ）成分の中には、後述する（Ｆ）水不溶性無機粒子を兼ねる成分も含まれる。また、（Ｄ）成分として水溶性の成分を配合した場合、当該成分は水に溶解して消費される（金属イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン等が系中に残る）。

（Ｄ）成分の配合量は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有する液状組成物のｐＨを所定の範囲に調整し得る量であり、特に制限されるものではない。本発明では、上記（Ｄ）成分により上記液状組成物のｐＨを５〜８、好ましくは５．５〜７に調整してゲル化させることで、最終的に優れた滞留性と服用性（嚥下性）を有する製剤を得ることができる。

（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物
（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物とは、分子中にアニオン基を有する水溶性高分子化合物であり、かつ該高分子化合物の希薄水溶液（およそ１質量％以下）にカルシウムイオンや鉄（ＩＩ）イオンといった２価の金属イオンを添加した際、部分的あるいは全体的なゲル化が起こらない高分子化合物である。具体的にはキサンタンガム、アルギン酸エステル、ＨＭペクチン等が該当する。本発明では、これらの２種以上を適宜組み合わせて用いる。その中でも特にキサンタンガム、アルギン酸エステル及びＨＭペクチンより選ばれる２種以上を組み合わせることにより、より高い滞留性が得られると共に、より優れた分散安定性及び嚥下性を得ることができる。これは、当該高分子化合物を２種以上の組み合わせることよって、緩やかな架橋構造が形成されることによるものと考えられる。なお、ＨＭペクチンとは、構成するガラクツロン酸のうち５０％以上がメトキシル化されたグレードであり、具体的には三晶（株）より市販されているＵＳＰ−Ｈ等が挙げられる。

（Ｅ）成分の製剤全体に対する配合量は、好ましくは０．０５〜２質量％、より好ましくは０．２〜１．０質量％、更に好ましくは０．３〜０．６質量％、最も好ましくは０．４〜０．６質量％である。（Ｅ）成分の配合量を上記範囲とすることにより、更なる滞留性の向上が期待される。

また、（Ｅ）成分の組み合わせに関しては、特にキサンタンガムとアルギン酸エステルとを含むことが好ましい。この場合、アルギン酸エステルに対するキサンタンガムの配合質量比（キサンタンガム／アルギン酸エステル）は、好ましくは０．５〜２、より好ましくは１〜２である。両者の配合質量比を上記の範囲とすることにより、より高い滞留性が得られると共に、より優れた分散安定性及び嚥下性を得ることができる。

（Ｆ）水不溶性無機粒子
（Ｆ）水不溶性無機粒子としては、マグネシウム系無機粒子を好適に用いることができる。具体例としては、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウム等の制酸剤粒子、スメクタイト、ベントナイト及びモンモリロナイト等の無機粘土鉱物が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。なお、（Ｆ）成分の中には合成ヒドロタルサイトのような（Ｄ）成分としても機能する成分も含まれる。そのため、上記（Ｄ）成分として、（Ｆ）成分としても機能する成分が配合された場合は、当該（Ｆ）成分は配合しなくてもよい。一方、上記（Ｄ）成分として、水溶性の成分が配合された場合は、上記（Ｆ）成分を更に配合することで、製剤の粘膜付着性や分散安定性を一層高めることができる。なお、上記（Ｆ）成分の粒子は、例えば顔料等のように水に溶解せず懸濁状態で系中に存在し、生成したゲルと水素結合等の相互作用によりネットワークを形成していると考えられ、ムチンとの相互作用向上にも重要な役割を果たしていると推測される。

上記（Ｆ）成分の含有量は、スクラルファート５００ｍｇ相当のゲル組成物に対し、マグネシウム換算で３５ｍｇ以上が好ましく、１００ｍｇ以上がより好ましい。また、（Ｆ）成分の含有量の上限は特に制限されないが、マグネシウム由来の不快味を押える観点から、スクラルファート５００ｍｇ相当のゲル組成物に対し、マグネシウム換算で３００ｍｇ以下が好ましい。

［液状組成物］
本発明の「液状」とは、粘度（２５℃）が１００〜５０，０００ｍＰａ・ｓである流動体を意味する。粘度は、製造適性の点から、１００〜１０，０００ｍＰａ・ｓが好ましい。また、この範囲とすることで、服用性（飲み込みやすさ）も良好となる。なお、粘度の測定方法は、Ｂ型粘度計（例えば、東機産業社製，ＲＢ−８０）、３又は４番ローター（粘度に応じて変更）を用い、回転速度１２ｒｐｍ／２０℃で測定する。本発明において、
製造適性とは、スクラルファート液状組成物の包装容器への充填時、スクラルファート液状組成物にさらなる製剤化処理（ミクロゲル化等）を加えるために次製造プロセスに移行する際に、高粘度では攪拌、ライン輸送等が困難で、製造適性上望ましくないため、液状組成物粘度は一定の値以下であることをいう。また、液状組成物のｐＨ（２５℃）は、粘膜付着性の点から、３．０〜４．５の範囲が好ましい。

［ゲル組成物］
本発明の「ゲル組成物」とは、分散媒と分散質（粒子）から構成され、分散質は主にスクラルファートと乳酸の複合体、分散媒は水と乳酸の混合液からなり、分散媒と分散粒子の相互作用によって分散粒子が全体に均一分散することで長期間分散が安定化されており、全体としては流体物であり、チキソトロピー性を有する組成物を意味する。

スクラルファート自体の１回服用量は、好ましくは２５０〜３，６００ｍｇ、より好ましくは３００〜１，３００ｍｇである。これに別途制酸剤を加えたり、ソフトチュアブルカプセルに内包させたりすることにより、服用する。

本発明の製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜配合することができる。任意成分としては、その他の有効成分、ポリオール、上記（Ｅ）成分以外の高分子化合物、賦型剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素等が挙げられる。

本発明の製剤が適用される剤型としては、更に増粘剤、懸濁剤、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、基剤等の任意成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することで、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤（チュアブル錠、口腔内崩壊錠含む）、散剤、顆粒剤、ゼリー剤、グミ剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤とすることができる。本発明においては、特に液剤、ハードカプセル、ソフトチュアブルカプセル剤が好ましい。

その他の有効成分としては、ラニチジン又はラニチジン塩酸塩、ファモチジン、シメチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール等の胃酸分泌抑制剤、ピレンゼピン、アトロピン、及びスコポラミン等のムスカリン受容体拮抗薬、アルジオキサ、アズレン、Ｌ−グルタミン、及びレバミピド等の防御因子促進剤のほか、コウボク流エキス及びソウジュツ流エキス等の健胃生薬成分を配合してもよい。

ポリオールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等の糖アルコール、単糖、オリゴ糖及び多糖類のほか、ＰＥＧ及びグリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールを配合できる。また、エタノール等の低級アルコールも配合できる。

上記（Ｅ）成分以外の高分子化合物としては、カラギーナン、アルギン酸及びアルギン酸塩、グアガム、ジェランガム、タマリンドガム、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、寒天等水溶性多糖類、ゼラチン、及びカゼイン等の水溶性タンパク質等を配合してもよい。これらの高分子化合物を配合することで製剤を増粘させ、嚥下性等の服用性が向上すると共に、口腔粘膜や食道粘膜等の疾患部への滞留性が増し、治療効果が高められると期待できる。

賦型剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、果糖、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、アセスルファムカリウム、ソルビトール、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。防腐剤としては、アルキルパラベン等のパラベン類や、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、公知の精油類、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。嬌味剤としては、メントール等が挙げられる。色素としては、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。

［製造方法］
まず、（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を所定の比率で混合して液状組成物を得る。次に、上記で得た液状組成物に対して（Ｄ）中和増粘剤を配合して所定のｐＨに調整してゲル組成物を得、更に、水に溶解した（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することにより本発明の製剤を得ることができる。また、（Ｄ）成分を配合してｐＨを調整した後、上記（Ｅ）成分と共に必要に応じて更に（Ｆ）水不溶性無機粒子やその他の各成分を配合することにより、滞留性や嚥下性を更に向上させることができる。なお、上記の液状組成物、ゲル組成物及び製剤を調製する各工程においては、特別な攪拌・混合を行う必要なく、公知の攪拌・混合法を採用することができる。攪拌装置としては、スターラー攪拌、プロペラ攪拌、ホモジナイザー、ホモミキサー及び乳化機等が挙げられる。更に、上記で得られた製剤は、後述する製造方法によりソフトカプセル剤やハードカプセル剤とすることができる。

（Ａ）スクラルファートは、ショ糖硫酸エステル１モルに対し水酸化アルミニウム（Ａｌ₂（ＯＨ）₅）約８モルが配位結合した粒子状で存在する。本発明では、まず上述した配合比率で（Ａ）スクラルファートと（Ｂ）有機酸と（Ｃ）水とを混合することで、酸性条件下でスクラルファート粒子中の一部又は全部の水酸化アルミニウムが解離する。続いて上記（Ａ）〜（Ｃ）成分の混合物（即ち、液状組成物）を（Ｄ）中和増粘剤で中和することで、ショ糖硫酸エステル、水酸化アルミニウム及び有機酸の３成分が互いに相互作用しながら水中に分散されゲル組成物となる。なお、本発明で得られるゲル組成物は、上記製造方法により得られるものであり、例えば上記の（Ａ）〜（Ｄ）成分を同時に混合しても得られない。また、有機酸のかわりにリン酸等の無機酸を加えても、液状組成物が得られないか、ゲル組成物が得られたとしても粘膜滞留性が劣り、本発明の効果が得られない。

また、上記で得られる製剤の分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比は質量比で０．３〜１．４の範囲内である。ショ糖硫酸エステル／アルミニウム比を０．３以上とすることで服用性（嚥下性）が良好となり、１．４以下とすることで滞留性が良好となる。なお、上記製剤を後述する処方例のように希釈しても、スクラルファート粒子の構造が変化しないため、上記のショ糖硫酸エステル及びアルミニウムの比率は変わらないまま維持される。そのため、上記製剤は水等で希釈して服用しても、付着性、嚥下性及び治療効果等の効果を十分に得ることができる。本発明の製剤を希釈する際は、例えば後述する処方例で示すように、全量を服用しやすい５〜１０ｍＬの量まで精製水でメスアップすればよい。

［ソフトカプセル］
ゼラチン基剤の外皮膜中に本発明の製剤を内包して製する。一般的なソフトカプセルの製造方法（打ち抜き法等）で得られる。外皮には、ゼラチン、デンプン、グリセリン等の水溶性成分、カラギーナン等の植物性基剤を配合することもできる。内用物の製剤には、スクラルファート、酸、水の他に、水分活性を下げる目的で無機塩（ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩化物等）、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、ショ糖等）を更に添加してもよい。特に、ソフトチュアブルカプセルとする場合は、矯味剤として甘味成分（糖類等の天然甘味料、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫ、ソーマチン等の人工甘味料）、香料を内用液に溶かし込んで添加してもよい。

［ハードカプセル］
ゼラチン、プルラン、セルロース等の可食性基剤からなる外皮に本発明の製剤を内包して製する。カプセル自体は、一般的な方法（浸漬法等）で得られる剤を用いることができる。内用物の充填は、粉末充填で一般的に用いられる方法（オーガー式、ダイコンプレス式、ファンネル式等が知られている）ではなく、ポンプ式等の液剤充填に用いられる方法が好ましい。ソフトカプセルの場合と同様の目的で、無機塩や糖アルコールを製剤に溶かし込んで添加してもよい。

なお、本発明の製剤をカプセル剤とする場合、製剤と皮膜との質量比は、製剤／皮膜＝８．０〜０．５とすることが好ましい。ソフトカプセル剤やハードカプセル剤とした場合は、口腔内で咀嚼又は舐めて皮膜を溶かして内容物（製剤）を口内で暴露させることにより口腔粘膜に滞留させたり、暴露した内容物を嚥下して食道粘膜を通過させることで食道粘膜に直接作用させたりする。本発明のように１回服用量を小容量（１回の服用量として多くとも１０ｇ、好ましくは０．５〜４ｇ程度、より好ましくは１〜３ｇ程度）とすることで、特に嚥下直後はその大半が食道に滞留するため、すぐに胃に流れてしまうことがない。これらによって、高い治療効果が期待できる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。なお、以下の実施例で用いたスクラルファート（富士化学工業（株）製、「スクラルファート水和物」）には１２質量％の水分が含まれる。そのため、例えば実施例１における「スクラルファート水和物」の配合量は１１．３６質量％（１０÷（１−０．１２））であり、精製水の配合量はスクラルファート水和物から持ち込まれる水分を差し引いた８３．１２質量％（８４．４８−１．３６＝８３．１２）である。

［実施例１〜３６、比較例１〜１３］
下記表の組成に従い、以下の通り組成物及び製剤を調製した。
（１）液状組成物の調製
（Ｂ）有機酸を（Ｃ）水（精製水）に溶解した。スターラー攪拌（回転数１００〜１，０００ｒｐｍ）を続けながら（Ａ）スクラルファート粉末を直接添加し、一昼夜攪拌後、液状物１〜９（液１〜９）を得た（スクラルファート液状組成物：粘度１００〜４８，０００ｍＰａ・ｓ）。上記液状物の詳細については表１に示した。

（２）ゲル組成物の調製
上記（１）で得た液状組成物を攪拌し、表２〜７に示した（Ｄ）中和増粘剤を徐々に添加してｐＨを所定の範囲に調整した後さらに２時間攪拌を続け、必要に応じて更に（Ｆ）水不溶性無機粒子を添加してゲル組成物を得た。

（３）製剤の調製
別途、表２〜７に示した量の精製水を秤取り、攪拌しながら（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を加えて完全に溶解するまで攪拌した。次いで、上記（２）で得たゲル組成物を加えて、さらに１時間攪拌を続けて製剤を得た。

上記で得られたスクラルファートを含有する製剤について、下記評価を行った。結果を表２〜７に示す。

［滞留率、（Ａ）成分の滞留性］
垂直に設置したポリエチレンチューブ（内径１０ｍｍ・長さ１２５ｍｍ）を食道モデルとして使用した。なお、ポリエチレンチューブを用いた食道滞留評価法は下記文献にて評価法として用いられており、モデル動物での実験結果とも高い相関が得られている評価方法である。
ＰｏｔｅｎｔｉａｌＥｆｆｉｃａｃｙｏｆａＤｅｌｔａ５− ＡｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃＡｃｉｄＢｉｏａｄｈｅｓｉｖｅＧｅｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＰｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＬｅｓｉｏｎｓｏｆｔｈｅＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＴｒａｃｔｉｎＭｉｃｅ，Ｖ．Ｖｏｎａｒｘｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９７）

ポリエチレンチューブの上部より約５．０ｇのサンプルを注入する。その後、２．５ｍＬ／ｍｉｎで２分間、唾液モデル（０．５％ムチン溶液）を注入後、チューブ下部よりサンプルを回収し、スクラルファートの場合は、ショ糖オクタ硫酸エステルを高速液体クロマトグラフィーで、（Ａ）としてその他の成分を用いた場合はアルミニウムを滴定法でそれぞれ定量し、チューブ内残存率を滞留率として算出した。それぞれの定量は日本薬局方に記載の方法に準じて行った。繰り返し６回の平均をとり、この平均値に基づき結果を下記判定基準で示す。
滞留率の計算式
滞留率（％）＝｛１−（回収サンプル内（Ａ）成分量）／（注入した（Ａ）成分量）｝×１００
〈（Ａ）成分の滞留性判定基準〉
◎：８％以上
○：６％以上８％未満
△：４％以上６％未満
×：４％未満

［嚥下性（飲み込みやすさ）］
成人男女５名が各製剤を５ｍＬずつ飲み込み、「飲み込みやすさ」を下記評価基準で評価した。結果を５名の平均値に基づき、下記判定基準で示す。
〈評価基準〉
５：かなり飲みこみやすい。
４：やや飲みこみやすい。
３：どちらともいえない。
２：やや飲み込みにくい。
１：かなり飲み込みにくい。
〈判定基準〉
◎：３．５以上
○：３．０以上３．５未満
△：２．０以上３．０未満
×：２．０未満

［外観（分散安定性）］
２００ｍＬビーカーにサンプルを１００ｍＬ入れて１日静置したときの外観（分散安定性）を、下記評価基準で判定した。
〈評価基準〉
◎：全体が均一分散している。
○：５ｍｍ未満の離水が確認されるが、撹拌で均一分散する。
△：５ｍｍ以上の離水が確認されるが、撹拌で均一分散する。
×：撹拌しても均一分散しない。または製造時から均一分散できない。

［分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比］
作製した製剤を遠心分離管にとり、２，０００ｒｐｍ、３０分（室温）で遠心分離して上澄みを除去した。沈殿物に精製水を添加、洗浄して遠心分離で上澄みを除去した。同操作を２回繰り返した。得られた沈殿物のショ糖硫酸エステル含量とアルミウム含量を各々求め、ショ糖硫酸エステル／アルミニウム比（質量比）を求めた。
ショ糖硫酸エステル含量は「日局・スクラルファート」定量法（ＨＰＬＣ法）に準じて実施した。アルミニウム含量は、「日局・乾燥水酸化アルミニウムゲル」定量法（逆滴定法）に準じて酸化アルミニウム量を求め、アルミニウム量に換算した。

また、比較例の結果から以下のことが確認できた。
比較例１は、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が低すぎるため、液状組成物を調製した直後に沈殿が固化してしまい、製剤を調製することができなかった。
比較例２は、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が高すぎるため、液状組成物を調製した直後に沈殿が固化してしまい、製剤を調製することができなかった。
比較例３は、（Ｂ）有機酸の配合量が少なすぎるため、液状組成物を調製した直後に沈殿が固化してしまい、製剤を調製することができなかった。
比較例４は、（Ｂ）有機酸の配合量が多く、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が高すぎるため、服用性（嚥下性）に劣るものとなった。
比較例５は、（Ｂ）有機酸が配合量されていないため、滞留性に劣るものとなった。
比較例６は、（Ｂ）有機酸を使用せずに、リン酸等の無機酸を使用したものであり、液状組成物が作製できなかった。
比較例７は、（Ｄ）中和増粘剤を配合せずに（Ｅ）成分を配合したため、口中への吸着等の不快感が解消せず、嚥下性に劣るものとなった。
比較例８〜１０は、（Ｅ）成分の高分子化合物を１種しか配合していないため、いずれも本発明の効果を得ることができなかった。
比較例１１〜１３は、（Ｅ）成分の比較品としてノニオン性高分子化合物を含むものであり、いずれも本発明の効果を得ることができなかった。

［処方例：スクラルファート配合製剤］
上記の製造方法に従って表８に示した配合で（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有するゲル組成物を調製した。次いで、該ゲル組成物に対して（Ｅ）成分としてキサンタンガム及びアルギン酸プロピレングリコールエステル、（Ｆ）成分としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイト、及び精製水を下記表に示す割合で配合し、所定量のスクラルファートを含む本発明のスクラルファート配合製剤を得た。

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
スクラルファート：富士化学工業（株）製、「スクラルファート水和物」
乳酸：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株）製、９０％ＤＬ−乳酸
リンゴ酸：関東化学（株）製、「リンゴ酸」
リン酸：和光純薬工業（株）製、「リン酸」
精製水：共栄製薬（株）製、「精製水（蒸留）」
重炭酸ナトリウム：旭硝子（株）製、「重炭酸ナトリウムＫＰ」
炭酸カルシウム：純正化学（株）製、「炭酸カルシウム」
水酸化ナトリウム：和光純薬工業（株）製、「水酸化ナトリウム」
炭酸マグネシウム：和光純薬工業（株）製、「炭酸マグネシウム」
水酸化マグネシウム：和光純薬工業（株）製、「水酸化マグネシウム」
キサンタンガム：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株）製、「エコーガム」
アルギン酸プロピレングリコールエステル：（株）キミカ製、「キミロイド」
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業（株）製、「ノイシリン（ＵＦＬ２またはＮＦＬ２Ｎ）」
合成ヒドロタルサイト：協和化学工業（株）製、「アルカマックＶＦ」

Claims

（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）水、（Ｄ）中和増粘剤、及び（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を含有する製剤であって、（Ａ）スクラルファートを５〜３０質量％と、（Ｂ）有機酸を１〜１５質量％と、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上とを含有し、分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比が質量比で０．３〜１．４であり、かつｐＨが５〜８であることを特徴とする製剤。
（Ｄ）成分が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の製剤。
（Ｅ）成分が、キサンタンガム、アルギン酸エステル、及びＨＭペクチンから選ばれる２種以上である請求項１又は２記載の製剤。
（Ｅ）成分を製剤中に０．０５〜２質量％含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。
更に、（Ｆ）水不溶性無機粒子として、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムから選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
食道に適用するものである請求項１〜５のいずれか１項記載の製剤。
（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を配合して、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６、（Ｂ）有機酸の含有量が７．５〜４０質量％である液状組成物を調製し、該液状組成物に対して（Ｄ）中和増粘剤を配合してｐＨを５〜８に調整した後、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することを特徴とする製剤の製造方法。