JP6365325B2 - Formulation and production method thereof - Google Patents

Description

本発明は、スクラルファートを含有する製剤に関するものである。   The present invention relates to a preparation containing sucralfate.

スクラルファートは胃で潰瘍部に特異的に付着し、保護膜（ペースト）を形成することで潰瘍を物理的に保護する。近年、スクラルファートの特徴を食道炎や食道潰瘍、小腸や大腸潰瘍、口内炎等の胃以外の患部に適用させる試みがなされている。例えば、特表２０１１−５０３１１３号公報（特許文献１）では、カーボポール、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース等を用いることで食道内滞留性を向上させる手法が提案されている。特開平８−２６８８９５号公報（特許文献２）では、分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸とスクラルファートとを併用することにより、食道炎や潰瘍、小腸・大腸潰瘍、口内炎等への付着性を高める技術が公開されている。   Sucralfate specifically adheres to the ulcer in the stomach and physically protects the ulcer by forming a protective film (paste). In recent years, attempts have been made to apply the characteristics of sucralfate to affected areas other than the stomach such as esophagitis, esophageal ulcer, small intestine and large intestine ulcer, and stomatitis. For example, in Japanese translations of PCT publication No. 2011-503113 (Patent Document 1), a technique for improving the retention in the esophagus by using carbopol, alginate, carboxymethylcellulose, or the like is proposed. In JP-A-8-268895 (Patent Document 2), esophagitis, ulcer, small intestine can be obtained by using an organic carboxylic acid having two or more carboxyl groups or one or more hydroxyl groups in the molecule and sucralfate.・ Technology for improving adhesion to colon ulcers, stomatitis, etc. has been released.

また、特開２０００−１１９１８６号公報（特許文献３）では、スクラルファートとクエン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤とを併用することにより、肛門直腸部等の中性粘膜上層部に対するスクラルファートの付着力を向上させる手法が開示され、特開２０１１−６３５６６号公報（特許文献４）では、アルギン酸ナトリウムとカルボキシビニルポリマーの組み合わせにより口腔内での滞留性を高めた口腔用軟膏が提案されている。しかし、これらの文献においては、薬剤の適用部位の関係から服用性（嚥下性）に関する言及はなされていない。また、特公昭６１−５０３０３１号公報（特許文献５）では、スクラルファートを含有する懸濁液の安定化技術について提案されているが、患部に対する付着性については言及されていない。   JP 2000-119186 (Patent Document 3) improves the adhesion of sucralfate to the neutral mucosa upper layer such as an anorectal part by using sucralfate together with a pH adjuster such as sodium citrate. JP, 2011-63566, A (patent documents 4) has proposed the oral ointment which raised the retention in the mouth by the combination of sodium alginate and the carboxy vinyl polymer. However, in these documents, mention is not made of the ingestibility (swallowing property) due to the relationship of the application site of the drug. Japanese Patent Publication No. 61-503031 (Patent Document 5) proposes a technique for stabilizing a suspension containing sucralfate, but does not mention adhesion to an affected area.

特開２００４−２３２０号公報（特許文献６）では、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子を利用し、ゲル化後の破断応力を適切に規定することにより、薬剤を容易に可溶化、分散化或いは懸濁化することができると共に、苦みのマスキングも有し、薬剤の嚥下を容易にする補助剤に関する技術が提案されている。   JP-A-2004-2320 (Patent Document 6) utilizes a water-soluble polymer that gels under acidic conditions, and by appropriately defining the breaking stress after gelation, the drug can be easily solubilized. Techniques have been proposed for adjuvants that can be dispersed or suspended, have bitterness masking, and facilitate drug swallowing.

このように、スクラルファートの粘膜に対する付着性を向上させると共に、分散安定性や服用性（嚥下性）を改善することは重要な課題である。   Thus, it is an important subject to improve the adhesion of sucralfate to the mucous membrane and improve the dispersion stability and the ingestibility (swallowing property).

なお、本発明に関連するそのほかの先行技術文献としては、特開平１−４５３１２号公報（特許文献７）、特開２００１−６４１８２号公報（特許文献８）、特開平５−２３８９３８号公報（特許文献９）、特開平１１−１１６４８５号公報（特許文献１０）を挙げることができる。   Other prior art documents related to the present invention include JP-A-1-45312 (Patent Document 7), JP-A-2001-64182 (Patent Document 8), and JP-A-5-238938 (Patent Document). Document 9) and JP-A-11-116485 (Patent Document 10).

特表２０１１−５０３１１３号公報Special table 2011-503113 gazette 特開平８−２６８８９５号公報JP-A-8-268895 特開２０００−１１９１８６号公報JP 2000-119186 A 特開２０１１−６３５６６号公報JP 2011-63566 A 特公昭６１−５０３０３１号公報Japanese Patent Publication No. 61-503031 特開２００４−２３２０号公報JP 2004-2320 A 特開平１−４５３１２号公報JP-A-1-45312 特開２００１−６４１８２号公報JP 2001-64182 A 特開平５−２３８９３８号公報Japanese Patent Laid-Open No. 5-238938 特開平１１−１１６４８５号公報JP-A-11-116485

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、スクラルファートを含有する製剤において、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対する良好な滞留性を有すると共に、分散安定性及び服用性（嚥下性）にも優れた製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。   The present invention has been made in view of the above circumstances, and in preparations containing sucralfate, it has good retention in the mucous membrane of organs with a short transit time, such as the oral cavity and esophagus, as well as dispersion stability and swallowability It is an object of the present invention to provide a preparation excellent in property and a method for producing the same.

本発明者らは、先にスクラルファート、有機酸及び水の混合比を最適化することで、製造性や経時分散安定性に優れると共に、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対して、組成物中のスクラルファートを十分に付着させることができる液状組成物が得られることを知見した（特願２０１４−２１９１１９号）。更に、有機酸で処理したスクラルファートに対して３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物を配合してゲルを生成し、これを破砕することで、食道等に対する良好な滞留性を有すると共に、分散安定性や服用性に優れたミクロゲル製剤が得られることも知見した（特願２０１４−２１９１３０号）。   By optimizing the mixing ratio of sucralfate, organic acid, and water, the present inventors have excellent manufacturability and dispersion stability over time, and are suitable for the mucous membranes of organs with a short transit time such as the oral cavity and esophagus. Thus, it was found that a liquid composition capable of sufficiently attaching sucralfate in the composition was obtained (Japanese Patent Application No. 2014-219119). In addition, a water-soluble polymer compound that gels with a trivalent metal salt is blended with sucralfate treated with an organic acid to form a gel, which is crushed to have good retention in the esophagus and the like. At the same time, it was also found that a microgel preparation excellent in dispersion stability and ingestibility can be obtained (Japanese Patent Application No. 2014-219130).

このように、スクラルファート含有薬剤の滞留性を向上させるには、有機酸による処理が有効であることが明らかとなっているが、薬剤の分散安定性や服用性（嚥下性）においては更なる改善の余地がある。また、薬剤の分散安定性及び滞留性を向上させるには水溶性高分子化合物を配合することが有用であることは公知であるが、スクラルファートと有機酸を含む系では、陽イオン濃度や酸濃度が高いため、分散安定性を保つことができる高分子化合物は限られている。例えば、キサンタンガムやアルギン酸エステル、ペクチン等は、比較的分散安定性と滞留性に優れた製剤を得やすいが、本発明者らの検討によると、１種の高分子化合物の配合で十分な滞留性を得ようとするとポリマーの配合量が増大し、粘度上昇により嚥下性が悪化する傾向にあった。   As described above, it has been clarified that treatment with an organic acid is effective in improving the retention of sucralfate-containing drugs, but further improvement in the dispersion stability and ingestibility (swallowing) of the drugs. There is room for. In addition, it is known that it is useful to add a water-soluble polymer compound to improve the dispersion stability and retention of the drug, but in a system containing sucralfate and an organic acid, the cation concentration or acid concentration Therefore, there are limited polymer compounds that can maintain dispersion stability. For example, xanthan gum, alginic acid ester, pectin and the like are easy to obtain a preparation having relatively excellent dispersion stability and retention, but according to the study by the present inventors, sufficient retention can be achieved by blending one polymer compound. When trying to obtain, the blending amount of the polymer increased, and the swallowability tended to deteriorate due to the increase in viscosity.

そこで、本発明者らは更なる検討を行い、上述したスクラルファート、有機酸及び水を含有する液状組成物に中和増粘剤を配合してｐＨを特定の範囲に調整して得たゲル組成物に対して、更に２種以上の特定の水溶性アニオン性高分子化合物を特定の比率で配合した場合、意外にも食道等の粘膜に対する良好な滞留性（付着性）を有しつつ、分散安定性及び服用性（嚥下性）を大幅に改善し得ることを見出し、本発明をなすに至ったものである。   Therefore, the present inventors have further studied, and a gel composition obtained by adjusting the pH to a specific range by adding a neutralizing thickener to the liquid composition containing sucralfate, organic acid and water described above. When two or more types of specific water-soluble anionic polymer compounds are blended at a specific ratio with respect to the product, the dispersion is surprisingly good while maintaining good retention (adhesiveness) to the mucous membrane of the esophagus The present inventors have found that stability and swallowability (swallowing) can be greatly improved, and have led to the present invention.

従って、本発明は下記のゲル組成物及びその製造方法を提供する。
［１］（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）水、（Ｄ）中和増粘剤、及び（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を含有する製剤であって、（Ａ）スクラルファートを５〜３０質量％と、（Ｂ）有機酸を１〜１５質量％と、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上とを含有し、分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比が質量比で０．３〜１．４であり、かつｐＨが５〜８であることを特徴とする製剤。
［２］（Ｄ）成分が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩から選ばれる１種又は２種以上である［１］記載の製剤。
［３］（Ｅ）成分が、キサンタンガム、アルギン酸エステル、及びＨＭペクチンから選ばれる２種以上である［１］又は［２］記載の製剤。
［４］（Ｅ）成分を製剤中に０．０５〜２質量％含有する［１］〜［３］のいずれか１項記載の製剤。
［５］更に、（Ｆ）水不溶性無機粒子として、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムから選ばれる１種又は２種以上を含有する［１］〜［４］のいずれか１項記載の製剤。
［６］食道に適用するものである［１］〜［５］のいずれか１項記載の製剤。
［７］（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を配合して、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６、（Ｂ）有機酸の含有量が７．５〜４０質量％である液状組成物を調製し、該液状組成物に対して（Ｄ）中和増粘剤を配合してｐＨを５〜８に調整した後、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することを特徴とする製剤の製造方法。
Therefore, this invention provides the following gel composition and its manufacturing method.
[1] Contains (A) sucralfate, (B) organic acid, (C) water, (D) neutralizing thickener, and (E) a water-soluble anionic polymer compound that does not gel with divalent metal ions. (A) 5 to 30% by mass of sucralfate, (B) 1 to 15% by mass of organic acid, and (E) a water-soluble anionic polymer compound that does not gel with divalent metal ions And a sucrose sulfate / aluminum ratio in the dispersoid in a mass ratio of 0.3 to 1.4 and a pH of 5 to 8 .
[2] The preparation according to [1], wherein the component (D) is one or more selected from oxides, hydroxides and carbonates of alkali metals or alkaline earth metals.
[3] The preparation according to [1] or [2], wherein the component (E) is at least two selected from xanthan gum, alginate, and HM pectin.
[4] The preparation according to any one of [1] to [3], wherein 0.05 to 2% by mass of the component (E) is contained in the preparation.
[5] Further, as (F) water-insoluble inorganic particles, one or more selected from synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate silicate, and magnesium aluminum silicate [1] The formulation of any one of-[4].
[ 6 ] The preparation according to any one of [1] to [ 5 ], which is applied to the esophagus.
[ 7 ] (A) sucralfate, (B) organic acid, and (C) water are blended, and the blending mass ratio represented by (A) / (C) is 0.8 to 6, (B) organic acid After preparing a liquid composition having a content of 7.5 to 40% by mass and adjusting the pH to 5 to 8 by adding (D) a neutralizing thickener to the liquid composition, ( E) A method for producing a preparation, comprising mixing two or more water-soluble anionic polymer compounds that do not gel with divalent metal ions.

本発明によれば、食道のような通過時間の短い器官に対する良好な滞留性を有すると共に、分散安定性や服用性（嚥下性）に優れる製剤を提供することができる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, while having the favorable retention property with respect to organs with a short passage time like an esophagus, the formulation which is excellent in dispersion stability and taking property (swallowing property) can be provided.

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製剤は、（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を所定の比率で含有する液状組成物に対して、（Ｄ）中和増粘剤を配合してｐＨを５〜８に調整して得たゲル組成物に、更に（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することによって得られるものである。なお、以下の説明において、「液状組成物」とは上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を配合した段階の液状の組成物を意味し、「ゲル組成物」とは上記液状組成物に対して（Ｄ）成分を配合してｐＨを調整して得たゲル状の組成物を意味する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the preparation of the present invention, (D) a neutralizing thickener is added to a liquid composition containing (A) sucralfate, (B) an organic acid, and (C) water in a predetermined ratio, and the pH is adjusted. The gel composition obtained by adjusting to 5-8 is obtained by further blending (E) two or more water-soluble anionic polymer compounds that do not gel with divalent metal ions. In the following description, the “liquid composition” means a liquid composition at the stage where the components (A) to (C) are blended, and the “gel composition” refers to the liquid composition. (D) The gel-like composition obtained by mix | blending a component and adjusting pH is meant.

（Ａ）スクラルファート
（Ａ）スクラルファート（ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩）は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有し、「胃の絆創膏」とも呼ばれる薬物である。本発明では、胃の炎症部への効果の他、口腔内崩壊錠とすることによって、胸焼けの原因である食道の炎症部にも優れた効果を発揮することができる。 (A) Sucralfate (A) Sucralfate (sucrose octasulfate aluminum salt) binds to proteins in the mucosal inflammation area and has a function of covering and protecting the inflamed area, and is also called “stomach bandage” It is a drug. In the present invention, in addition to the effect on the inflamed part of the stomach, the use of an orally disintegrating tablet can exert an excellent effect on the inflamed part of the esophagus that is the cause of heartburn.

（Ａ）スクラルファートの液状組成物中の配合量は、特に限定されないが、２０〜８０質量％が好ましい。また、（Ａ）成分のゲル組成物中の配合量は、１８〜７０質量％が好ましく、２５〜７０質量％がより好ましく、３０〜５０質量％が更に好ましい。製剤全体に対する（Ａ）成分の配合量は、特に限定はされないが、５〜３０質量％が好ましく、６〜２０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の配合量を上記範囲内とすることで、分散安定性や製造適性、服用性が良好となる。   (A) Although the compounding quantity in the liquid composition of sucralfate is not specifically limited, 20-80 mass% is preferable. Moreover, 18-70 mass% is preferable, as for the compounding quantity in the gel composition of (A) component, 25-70 mass% is more preferable, and 30-50 mass% is still more preferable. Although the compounding quantity of (A) component with respect to the whole formulation is not specifically limited, 5-30 mass% is preferable and 6-20 mass% is more preferable. (A) By making the compounding quantity of a component into the said range, dispersion stability, manufacture aptitude, and taking property become favorable.

（Ｂ）有機酸
（Ｂ）有機酸としては特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、風味、分散安定性の点から、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸及びフマル酸から選ばれる１種以上が好ましく、特にクエン酸、リンゴ酸及び乳酸が好ましい。 (B) Organic acid (B) It does not specifically limit as an organic acid, It can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. Among them, in terms of flavor and dispersion stability, alginic acid, citric acid, malic acid, ascorbic acid, glucuronic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, gluconic acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, acetic acid, butyric acid, maleic acid and One or more selected from fumaric acid is preferable, and citric acid, malic acid and lactic acid are particularly preferable.

（Ｂ）成分の液状組成物中の配合量は、７．５〜４０質量％であり、８〜２３質量％が好ましい。また、（Ｂ）成分のゲル組成物中の配合量は、７〜３０質量％が好ましく、７〜２０質量％がより好ましい。また、製剤全体に対する（Ｂ）成分の配合量は、特に限定はされないが、１〜１５質量％が好ましく、２〜１２質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の配合量を上記範囲内とすることで、製造適性や服用性が良好となる。   (B) The compounding quantity in the liquid composition of component is 7.5-40 mass%, and 8-23 mass% is preferable. Moreover, 7-30 mass% is preferable and the compounding quantity in the gel composition of (B) component has more preferable 7-20 mass%. Moreover, the compounding quantity of (B) component with respect to the whole formulation is although it does not specifically limit, 1-15 mass% is preferable and 2-12 mass% is more preferable. (B) By making the compounding quantity of a component into the said range, manufacture aptitude and taking property become favorable.

本発明において、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比は、０．１〜１．２が好ましく、０．２〜０．４がより好ましい。特に、この比率を０．２〜０．４とすることで、より良好な滞留性と製剤の服用性（嚥下性）を得ることができる。また、上記の比率が１．２を上回ると製剤の服用性（嚥下性）に問題が生じる場合がある。   In the present invention, the blending mass ratio represented by (B) / (A) is preferably 0.1 to 1.2, and more preferably 0.2 to 0.4. In particular, by setting this ratio to 0.2 to 0.4, it is possible to obtain better retention and swallowability of the preparation. Moreover, when said ratio exceeds 1.2, a problem may arise in the ingestion property (swallowing property) of a formulation.

（Ｃ）水
（Ｃ）水の液状組成物中の配合量は、５〜６０質量％が好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。一方、（Ｃ）水のゲル組成物中の配合量は４〜５５質量％が好ましく、９〜４５質量％がより好ましく、１５〜４０質量％が更に好ましい。なお、液状組成物中では、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６であり、この比率が、０．８未満又は６を超えると分散安定性が得られず、次工程（後述する（Ｄ）成分を配合する工程）へ進むのが困難になる場合がある。 (C) Water (C) 5-60 mass% is preferable and the compounding quantity in the liquid composition of water has more preferable 10-50 mass%. On the other hand, the amount of (C) water in the gel composition is preferably 4 to 55 mass%, more preferably 9 to 45 mass%, still more preferably 15 to 40 mass%. In the liquid composition, the blending mass ratio represented by (A) / (C) is 0.8 to 6, and when this ratio is less than 0.8 or exceeds 6, dispersion stability is obtained. However, it may be difficult to proceed to the next step (step of blending the component (D) described later).

（Ｄ）中和増粘剤
（Ｄ）中和増粘剤としては特に限定されず、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩から選ばれる１種を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明では、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウム等の炭酸塩のほか、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化アルミナマグネシウム等の制酸剤を使用することができる。本発明では、製造性の観点から、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムを好適に用いることができる。なお、上記（Ｄ）成分の中には、後述する（Ｆ）水不溶性無機粒子を兼ねる成分も含まれる。また、（Ｄ）成分として水溶性の成分を配合した場合、当該成分は水に溶解して消費される（金属イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン等が系中に残る）。 (D) Neutralizing and Thickening Agent (D) The neutralizing and thickening agent is not particularly limited, and one or two selected from alkali metal or alkaline earth metal oxides, hydroxides and carbonates may be used alone or in combination. Two or more species can be used in appropriate combination. In the present invention, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate and magnesium carbonate In addition to carbonates such as antacids, antacids such as synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, magnesium oxide, aluminum hydroxide, and magnesium aluminate hydroxide can be used. In the present invention, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide, and magnesium hydroxide can be particularly preferably used from the viewpoint of productivity. In addition, in the said (D) component, the component which serves also as (F) water-insoluble inorganic particle mentioned later is also contained. Further, when a water-soluble component is blended as the component (D), the component is dissolved in water and consumed (metal ions, hydroxide ions, carbonate ions, etc. remain in the system).

（Ｄ）成分の配合量は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有する液状組成物のｐＨを所定の範囲に調整し得る量であり、特に制限されるものではない。本発明では、上記（Ｄ）成分により上記液状組成物のｐＨを５〜８、好ましくは５．５〜７に調整してゲル化させることで、最終的に優れた滞留性と服用性（嚥下性）を有する製剤を得ることができる。   The blending amount of the component (D) is an amount that can adjust the pH of the liquid composition containing the components (A) to (C) to a predetermined range, and is not particularly limited. In the present invention, by adjusting the pH of the liquid composition to 5 to 8, preferably 5.5 to 7 with the component (D) and gelling, finally excellent retention and swallowability (swallowing) Preparation) having the same properties).

（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物
（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物とは、分子中にアニオン基を有する水溶性高分子化合物であり、かつ該高分子化合物の希薄水溶液（およそ１質量％以下）にカルシウムイオンや鉄（ＩＩ）イオンといった２価の金属イオンを添加した際、部分的あるいは全体的なゲル化が起こらない高分子化合物である。具体的にはキサンタンガム、アルギン酸エステル、ＨＭペクチン等が該当する。本発明では、これらの２種以上を適宜組み合わせて用いる。その中でも特にキサンタンガム、アルギン酸エステル及びＨＭペクチンより選ばれる２種以上を組み合わせることにより、より高い滞留性が得られると共に、より優れた分散安定性及び嚥下性を得ることができる。これは、当該高分子化合物を２種以上の組み合わせることよって、緩やかな架橋構造が形成されることによるものと考えられる。なお、ＨＭペクチンとは、構成するガラクツロン酸のうち５０％以上がメトキシル化されたグレードであり、具体的には三晶（株）より市販されているＵＳＰ−Ｈ等が挙げられる。 (E) Water-soluble anionic polymer compound that does not gel with divalent metal ion (E) Water-soluble anionic polymer compound that does not gel with divalent metal ion is a water-soluble anionic polymer compound having an anion group in the molecule. When a divalent metal ion such as calcium ion or iron (II) ion is added to a dilute aqueous solution (approximately 1% by mass or less) of the polymer compound, partial or total gelation occurs. It is a polymer compound that does not occur. Specifically, xanthan gum, alginate, HM pectin and the like are applicable. In the present invention, two or more of these are used in appropriate combination. Among them, in particular, by combining two or more selected from xanthan gum, alginic acid ester and HM pectin, it is possible to obtain higher retention and to obtain more excellent dispersion stability and swallowability. This is considered to be due to the formation of a moderately crosslinked structure by combining two or more of the polymer compounds. The HM pectin is a grade in which 50% or more of galacturonic acid constituting the galacturonic acid is methoxylated, and specific examples include USP-H commercially available from Sanki Co., Ltd.

（Ｅ）成分の製剤全体に対する配合量は、好ましくは０．０５〜２質量％、より好ましくは０．２〜１．０質量％、更に好ましくは０．３〜０．６質量％、最も好ましくは０．４〜０．６質量％である。（Ｅ）成分の配合量を上記範囲とすることにより、更なる滞留性の向上が期待される。   (E) The compounding quantity with respect to the whole preparation of component becomes like this. Preferably it is 0.05-2 mass%, More preferably, it is 0.2-1.0 mass%, More preferably, it is 0.3-0.6 mass%, Most preferably Is 0.4 to 0.6 mass%. (E) By making the compounding quantity of a component into the said range, the further improvement of a retention property is anticipated.

また、（Ｅ）成分の組み合わせに関しては、特にキサンタンガムとアルギン酸エステルとを含むことが好ましい。この場合、アルギン酸エステルに対するキサンタンガムの配合質量比（キサンタンガム／アルギン酸エステル）は、好ましくは０．５〜２、より好ましくは１〜２である。両者の配合質量比を上記の範囲とすることにより、より高い滞留性が得られると共に、より優れた分散安定性及び嚥下性を得ることができる。   Moreover, regarding the combination of (E) component, it is preferable that xanthan gum and alginate are included. In this case, the compounding mass ratio (xanthan gum / alginate) of xanthan gum to alginate is preferably 0.5 to 2, more preferably 1 to 2. By making both mixing | blending mass ratio into said range, while being able to obtain higher residence property, more superior dispersion stability and swallowability can be obtained.

（Ｆ）水不溶性無機粒子
（Ｆ）水不溶性無機粒子としては、マグネシウム系無機粒子を好適に用いることができる。具体例としては、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウム等の制酸剤粒子、スメクタイト、ベントナイト及びモンモリロナイト等の無機粘土鉱物が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。なお、（Ｆ）成分の中には合成ヒドロタルサイトのような（Ｄ）成分としても機能する成分も含まれる。そのため、上記（Ｄ）成分として、（Ｆ）成分としても機能する成分が配合された場合は、当該（Ｆ）成分は配合しなくてもよい。一方、上記（Ｄ）成分として、水溶性の成分が配合された場合は、上記（Ｆ）成分を更に配合することで、製剤の粘膜付着性や分散安定性を一層高めることができる。なお、上記（Ｆ）成分の粒子は、例えば顔料等のように水に溶解せず懸濁状態で系中に存在し、生成したゲルと水素結合等の相互作用によりネットワークを形成していると考えられ、ムチンとの相互作用向上にも重要な役割を果たしていると推測される。 (F) Water-insoluble inorganic particles (F) As the water-insoluble inorganic particles, magnesium-based inorganic particles can be suitably used. Specific examples include synthetic hydrotalcite, antacid particles such as magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate silicate and magnesium aluminum silicate, and inorganic clay minerals such as smectite, bentonite and montmorillonite. These can be used singly or in appropriate combination of two or more. In addition, in (F) component, the component which functions also as (D) component like a synthetic hydrotalcite is contained. Therefore, when the component which functions also as (F) component is mix | blended as said (D) component, the said (F) component does not need to mix | blend. On the other hand, when a water-soluble component is blended as the component (D), the mucoadhesiveness and dispersion stability of the preparation can be further enhanced by further blending the component (F). The particles of the component (F) exist in the system in a suspended state without being dissolved in water, such as a pigment, and form a network by interaction such as hydrogen bonding with the generated gel. It is thought that it plays an important role in improving the interaction with mucin.

上記（Ｆ）成分の含有量は、スクラルファート５００ｍｇ相当のゲル組成物に対し、マグネシウム換算で３５ｍｇ以上が好ましく、１００ｍｇ以上がより好ましい。また、（Ｆ）成分の含有量の上限は特に制限されないが、マグネシウム由来の不快味を押える観点から、スクラルファート５００ｍｇ相当のゲル組成物に対し、マグネシウム換算で３００ｍｇ以下が好ましい。   The content of the component (F) is preferably 35 mg or more, and more preferably 100 mg or more in terms of magnesium with respect to the gel composition equivalent to 500 mg of sucralfate. Moreover, although the upper limit of content of (F) component is not restrict | limited in particular, from a viewpoint of suppressing the unpleasant taste derived from magnesium, 300 mg or less in conversion of magnesium is preferable with respect to the gel composition equivalent to 500 mg of sucralfate.

［液状組成物］
本発明の「液状」とは、粘度（２５℃）が１００〜５０，０００ｍＰａ・ｓである流動体を意味する。粘度は、製造適性の点から、１００〜１０，０００ｍＰａ・ｓが好ましい。また、この範囲とすることで、服用性（飲み込みやすさ）も良好となる。なお、粘度の測定方法は、Ｂ型粘度計（例えば、東機産業社製，ＲＢ−８０）、３又は４番ローター（粘度に応じて変更）を用い、回転速度１２ｒｐｍ／２０℃で測定する。本発明において、
製造適性とは、スクラルファート液状組成物の包装容器への充填時、スクラルファート液状組成物にさらなる製剤化処理（ミクロゲル化等）を加えるために次製造プロセスに移行する際に、高粘度では攪拌、ライン輸送等が困難で、製造適性上望ましくないため、液状組成物粘度は一定の値以下であることをいう。また、液状組成物のｐＨ（２５℃）は、粘膜付着性の点から、３．０〜４．５の範囲が好ましい。 [Liquid composition]
“Liquid” in the present invention means a fluid having a viscosity (25 ° C.) of 100 to 50,000 mPa · s. The viscosity is preferably 100 to 10,000 mPa · s from the viewpoint of production suitability. In addition, by taking this range, the ingestibility (ease of swallowing) is also improved. The viscosity is measured using a B-type viscometer (for example, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., RB-80), 3 or 4 rotor (changed according to the viscosity), and measured at a rotational speed of 12 rpm / 20 ° C. . In the present invention,
Manufacturability means that when the sucralfate liquid composition is filled into a packaging container, when the process proceeds to the next production process in order to add further formulation treatment (microgelation, etc.) to the sucralfate liquid composition, it is stirred and lined at high viscosity. It means that the liquid composition viscosity is not more than a certain value because transportation and the like are difficult and undesirable for production suitability. Moreover, the pH (25 degreeC) of a liquid composition has the preferable range of 3.0-4.5 from the point of mucoadhesiveness.

［ゲル組成物］
本発明の「ゲル組成物」とは、分散媒と分散質（粒子）から構成され、分散質は主にスクラルファートと乳酸の複合体、分散媒は水と乳酸の混合液からなり、分散媒と分散粒子の相互作用によって分散粒子が全体に均一分散することで長期間分散が安定化されており、全体としては流体物であり、チキソトロピー性を有する組成物を意味する。 [Gel composition]
The “gel composition” of the present invention is composed of a dispersion medium and a dispersoid (particle). The dispersoid is mainly a complex of sucralfate and lactic acid, and the dispersion medium is a mixture of water and lactic acid. The dispersed particles are uniformly dispersed throughout the dispersion particles by the interaction of the dispersed particles, so that the dispersion is stabilized for a long period of time. The composition as a whole is a fluid and has thixotropic properties.

スクラルファート自体の１回服用量は、好ましくは２５０〜３，６００ｍｇ、より好ましくは３００〜１，３００ｍｇである。これに別途制酸剤を加えたり、ソフトチュアブルカプセルに内包させたりすることにより、服用する。   The single dose of sucralfate itself is preferably 250-3,600 mg, more preferably 300-1,300 mg. This can be taken by adding an antacid separately or encapsulating it in a soft chewable capsule.

本発明の製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜配合することができる。任意成分としては、その他の有効成分、ポリオール、上記（Ｅ）成分以外の高分子化合物、賦型剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素等が挙げられる。   In the preparation of the present invention, optional components can be appropriately blended within a range not impairing the effects of the present invention. As optional components, other active ingredients, polyols, polymer compounds other than the above component (E), excipients, binders, disintegrants, sweeteners, lubricants, preservatives, fragrances, flavoring agents, pigments Etc.

本発明の製剤が適用される剤型としては、更に増粘剤、懸濁剤、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、基剤等の任意成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することで、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤（チュアブル錠、口腔内崩壊錠含む）、散剤、顆粒剤、ゼリー剤、グミ剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤とすることができる。本発明においては、特に液剤、ハードカプセル、ソフトチュアブルカプセル剤が好ましい。   The dosage form to which the preparation of the present invention is applied further includes optional components such as thickeners, suspending agents, excipients, binders, disintegrants, lubricants, surfactants, emulsifiers, and bases. By properly blending within the range that does not impair the effects of the invention, hard capsules, soft capsules, tablets (including chewable tablets, orally disintegrating tablets), powders, granules, jellies, gummi, creams, ointments, lotions Agent or gel agent. In the present invention, liquid agents, hard capsules, and soft chewable capsules are particularly preferable.

その他の有効成分としては、ラニチジン又はラニチジン塩酸塩、ファモチジン、シメチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール等の胃酸分泌抑制剤、ピレンゼピン、アトロピン、及びスコポラミン等のムスカリン受容体拮抗薬、アルジオキサ、アズレン、Ｌ−グルタミン、及びレバミピド等の防御因子促進剤のほか、コウボク流エキス及びソウジュツ流エキス等の健胃生薬成分を配合してもよい。   Other active ingredients include gastric acid secretion inhibitors such as ranitidine or ranitidine hydrochloride, famotidine, cimetidine, loxatidine acetate, nizatidine, lafutidine, lansoprazole, rabeprazole, omeprazole, etc., and muscarinic receptors such as pirenzepine, atropine, and scopolamine In addition to protective factor promoters such as body antagonists, aldioxa, azulene, L-glutamine, and rebamipide, healthy gastric herbal ingredients such as koboku style extract and sojutsu style extract may be added.

ポリオールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等の糖アルコール、単糖、オリゴ糖及び多糖類のほか、ＰＥＧ及びグリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールを配合できる。また、エタノール等の低級アルコールも配合できる。   Examples of the polyol include sugar alcohols such as mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, palatinit, and lactitol, monosaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides, and polyhydric alcohols such as PEG, glycerin, and propylene glycol. Moreover, lower alcohols, such as ethanol, can also be mix | blended.

上記（Ｅ）成分以外の高分子化合物としては、カラギーナン、アルギン酸及びアルギン酸塩、グアガム、ジェランガム、タマリンドガム、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、寒天等水溶性多糖類、ゼラチン、及びカゼイン等の水溶性タンパク質等を配合してもよい。これらの高分子化合物を配合することで製剤を増粘させ、嚥下性等の服用性が向上すると共に、口腔粘膜や食道粘膜等の疾患部への滞留性が増し、治療効果が高められると期待できる。   Examples of polymer compounds other than the component (E) include carrageenan, alginic acid and alginates, guar gum, gellan gum, tamarind gum, hydroxypropyl starch, hydroxyalkylcellulose, polyvinylpyrrolidone, agar and other water-soluble polysaccharides, gelatin, and casein. Or a water-soluble protein. Mixing these polymer compounds is expected to increase the viscosity of the preparation, improve swallowability, etc., increase retention in diseased areas such as the oral mucosa and esophageal mucosa, and increase the therapeutic effect. it can.

賦型剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、果糖、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、アセスルファムカリウム、ソルビトール、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。防腐剤としては、アルキルパラベン等のパラベン類や、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、公知の精油類、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。嬌味剤としては、メントール等が挙げられる。色素としては、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。   Examples of the excipient include lactose, corn starch, crystalline cellulose, and potato starch. Examples of the binder include hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, pregelatinized starch, carboxyvinyl polymer, agar, honey and the like. Examples of the disintegrant include crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Examples of the sweetener include sucrose, fructose, aspartame, sucralose, thaumatin, acesulfame potassium, sorbitol, stevia, purified white sugar, saccharin, glycyrrhizin and the like. Examples of the preservative include parabens such as alkylparaben, benzoic acid, paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate and the like. Examples of the flavor include known essential oils such as limonene, orange flavor, lychee flavor, lemon flavor, lime flavor, strawberry flavor, pineapple flavor, mint flavor, and grapefruit flavor. Examples of the flavoring agent include menthol. Examples of the pigment include caramel, carmine, carotene solution, β-carotene, copper chlorophyll, and copper chlorophyllin sodium.

［製造方法］
まず、（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を所定の比率で混合して液状組成物を得る。次に、上記で得た液状組成物に対して（Ｄ）中和増粘剤を配合して所定のｐＨに調整してゲル組成物を得、更に、水に溶解した（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することにより本発明の製剤を得ることができる。また、（Ｄ）成分を配合してｐＨを調整した後、上記（Ｅ）成分と共に必要に応じて更に（Ｆ）水不溶性無機粒子やその他の各成分を配合することにより、滞留性や嚥下性を更に向上させることができる。なお、上記の液状組成物、ゲル組成物及び製剤を調製する各工程においては、特別な攪拌・混合を行う必要なく、公知の攪拌・混合法を採用することができる。攪拌装置としては、スターラー攪拌、プロペラ攪拌、ホモジナイザー、ホモミキサー及び乳化機等が挙げられる。更に、上記で得られた製剤は、後述する製造方法によりソフトカプセル剤やハードカプセル剤とすることができる。 [Production method]
First, (A) sucralfate, (B) organic acid, and (C) water are mixed at a predetermined ratio to obtain a liquid composition. Next, (D) neutralization thickener was mix | blended with respect to the liquid composition obtained above, and it adjusted to predetermined pH, the gel composition was obtained, and also it melt | dissolved in water. The formulation of the present invention can be obtained by blending two or more water-soluble anionic polymer compounds that do not gel with metal ions. In addition, after adjusting the pH by blending the component (D), by further blending (F) water-insoluble inorganic particles and other components together with the component (E) as necessary, the retention and swallowability Can be further improved. In addition, in each process which prepares said liquid composition, a gel composition, and a formulation, it is not necessary to perform special stirring and mixing, and can employ | adopt a well-known stirring and mixing method. Examples of the stirring device include stirrer stirring, propeller stirring, homogenizer, homomixer, and emulsifier. Furthermore, the preparation obtained above can be made into a soft capsule or a hard capsule by the production method described later.

（Ａ）スクラルファートは、ショ糖硫酸エステル１モルに対し水酸化アルミニウム（Ａｌ₂（ＯＨ）₅）約８モルが配位結合した粒子状で存在する。本発明では、まず上述した配合比率で（Ａ）スクラルファートと（Ｂ）有機酸と（Ｃ）水とを混合することで、酸性条件下でスクラルファート粒子中の一部又は全部の水酸化アルミニウムが解離する。続いて上記（Ａ）〜（Ｃ）成分の混合物（即ち、液状組成物）を（Ｄ）中和増粘剤で中和することで、ショ糖硫酸エステル、水酸化アルミニウム及び有機酸の３成分が互いに相互作用しながら水中に分散されゲル組成物となる。なお、本発明で得られるゲル組成物は、上記製造方法により得られるものであり、例えば上記の（Ａ）〜（Ｄ）成分を同時に混合しても得られない。また、有機酸のかわりにリン酸等の無機酸を加えても、液状組成物が得られないか、ゲル組成物が得られたとしても粘膜滞留性が劣り、本発明の効果が得られない。 (A) Sucralfate exists in the form of particles in which about 8 mol of aluminum hydroxide (Al ₂ (OH) ₅ ) is coordinated to 1 mol of sucrose sulfate. In the present invention, by mixing (A) sucralfate, (B) organic acid, and (C) water at the blending ratio described above, part or all of the aluminum hydroxide in the sucralfate particles is dissociated under acidic conditions. To do. Subsequently, the mixture of the above components (A) to (C) (that is, a liquid composition) is neutralized with (D) a neutralizing thickener, so that three components of sucrose sulfate ester, aluminum hydroxide and organic acid Are dispersed in water while interacting with each other to form a gel composition. In addition, the gel composition obtained by this invention is obtained by the said manufacturing method, For example, even if it mixes said (A)-(D) component simultaneously, it is not obtained. In addition, even when an inorganic acid such as phosphoric acid is added instead of an organic acid, a liquid composition cannot be obtained, or even if a gel composition is obtained, the mucous membrane retention is inferior and the effects of the present invention cannot be obtained. .

また、上記で得られる製剤の分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比は質量比で０．３〜１．４の範囲内である。ショ糖硫酸エステル／アルミニウム比を０．３以上とすることで服用性（嚥下性）が良好となり、１．４以下とすることで滞留性が良好となる。なお、上記製剤を後述する処方例のように希釈しても、スクラルファート粒子の構造が変化しないため、上記のショ糖硫酸エステル及びアルミニウムの比率は変わらないまま維持される。そのため、上記製剤は水等で希釈して服用しても、付着性、嚥下性及び治療効果等の効果を十分に得ることができる。本発明の製剤を希釈する際は、例えば後述する処方例で示すように、全量を服用しやすい５〜１０ｍＬの量まで精製水でメスアップすればよい。   Moreover, the sucrose sulfate / aluminum ratio in the dispersoid of the preparation obtained above is in the range of 0.3 to 1.4 by mass ratio. When the sucrose sulfate / aluminum ratio is 0.3 or more, the ingestibility (swallowing property) is good, and when it is 1.4 or less, the retention is good. In addition, even if the preparation is diluted as in the formulation examples described later, the structure of the sucralfate particles does not change, so the ratio of the sucrose sulfate ester and aluminum is maintained unchanged. Therefore, even if the said formulation is diluted with water etc. and taken, effects, such as adhesiveness, swallowability, and a therapeutic effect, can fully be acquired. When diluting the preparation of the present invention, for example, as shown in a prescription example to be described later, the whole amount may be diluted with purified water to an amount of 5 to 10 mL which is easy to take.

［ソフトカプセル］
ゼラチン基剤の外皮膜中に本発明の製剤を内包して製する。一般的なソフトカプセルの製造方法（打ち抜き法等）で得られる。外皮には、ゼラチン、デンプン、グリセリン等の水溶性成分、カラギーナン等の植物性基剤を配合することもできる。内用物の製剤には、スクラルファート、酸、水の他に、水分活性を下げる目的で無機塩（ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩化物等）、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、ショ糖等）を更に添加してもよい。特に、ソフトチュアブルカプセルとする場合は、矯味剤として甘味成分（糖類等の天然甘味料、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫ、ソーマチン等の人工甘味料）、香料を内用液に溶かし込んで添加してもよい。 [Soft capsule]
It is manufactured by encapsulating the preparation of the present invention in an outer film of a gelatin base. It can be obtained by a general soft capsule manufacturing method (such as a punching method). A water-soluble component such as gelatin, starch or glycerin, or a vegetable base such as carrageenan can be added to the outer skin. Internal preparations include sucralfate, acid, water, inorganic salts (such as chlorides of alkali metals and alkaline earth metals such as sodium, magnesium, potassium and calcium), sugar alcohols, for the purpose of reducing water activity (Mannitol, erythritol, sucrose, etc.) may be further added. In particular, in the case of soft chewable capsules, sweeteners (natural sweeteners such as sugars, artificial sweeteners such as sucralose, aspartame, acesulfame K, thaumatin) and flavors are added as flavoring agents by dissolving them in the internal solution. Also good.

［ハードカプセル］
ゼラチン、プルラン、セルロース等の可食性基剤からなる外皮に本発明の製剤を内包して製する。カプセル自体は、一般的な方法（浸漬法等）で得られる剤を用いることができる。内用物の充填は、粉末充填で一般的に用いられる方法（オーガー式、ダイコンプレス式、ファンネル式等が知られている）ではなく、ポンプ式等の液剤充填に用いられる方法が好ましい。ソフトカプセルの場合と同様の目的で、無機塩や糖アルコールを製剤に溶かし込んで添加してもよい。 [Hard capsule]
The preparation of the present invention is encapsulated in an outer skin made of an edible base such as gelatin, pullulan or cellulose. For the capsule itself, an agent obtained by a general method (immersion method or the like) can be used. The internal filling is not a method generally used in powder filling (auger type, die compression type, funnel type, etc.), but a method used for filling a liquid agent such as a pump type. For the same purpose as in the case of soft capsules, inorganic salts and sugar alcohols may be dissolved in the preparation and added.

なお、本発明の製剤をカプセル剤とする場合、製剤と皮膜との質量比は、製剤／皮膜＝８．０〜０．５とすることが好ましい。ソフトカプセル剤やハードカプセル剤とした場合は、口腔内で咀嚼又は舐めて皮膜を溶かして内容物（製剤）を口内で暴露させることにより口腔粘膜に滞留させたり、暴露した内容物を嚥下して食道粘膜を通過させることで食道粘膜に直接作用させたりする。本発明のように１回服用量を小容量（１回の服用量として多くとも１０ｇ、好ましくは０．５〜４ｇ程度、より好ましくは１〜３ｇ程度）とすることで、特に嚥下直後はその大半が食道に滞留するため、すぐに胃に流れてしまうことがない。これらによって、高い治療効果が期待できる。   In addition, when using the formulation of this invention as a capsule, it is preferable that mass ratio of a formulation and a film | membrane is set to formulation / film | membrane = 8.0-0.5. In the case of soft capsules and hard capsules, chewing or licking in the oral cavity to dissolve the film and exposing the contents (formulation) in the mouth, or staying in the oral mucosa, swallowing the exposed contents to esophageal mucosa It can directly act on the esophageal mucous membrane by passing it through. By setting the single dose to a small volume (at most 10 g, preferably about 0.5 to 4 g, more preferably about 1 to 3 g) as in the present invention, especially immediately after swallowing Most of them stay in the esophagus, so they don't flow into the stomach immediately. By these, a high therapeutic effect can be expected.

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。なお、以下の実施例で用いたスクラルファート（富士化学工業（株）製、「スクラルファート水和物」）には１２質量％の水分が含まれる。そのため、例えば実施例１における「スクラルファート水和物」の配合量は１１．３６質量％（１０÷（１−０．１２））であり、精製水の配合量はスクラルファート水和物から持ち込まれる水分を差し引いた８３．１２質量％（８４．４８−１．３６＝８３．１２）である。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example. In the following examples, unless otherwise specified, “%” in the composition represents mass%, and the ratio represents mass ratio. In addition, 12 mass% of water | moisture content is contained in the sucralfate (Fuji Chemical Industry Co., Ltd. product, "sucralfate hydrate") used in the following Examples. Therefore, for example, the blending amount of “sucralfate hydrate” in Example 1 is 11.36% by mass (10 ÷ (1−0.12)), and the blending amount of purified water is water brought from sucralfate hydrate. Is 83.12% by mass (84.48-1.36 = 83.12).

［実施例１〜３６、比較例１〜１３］
下記表の組成に従い、以下の通り組成物及び製剤を調製した。
（１）液状組成物の調製
（Ｂ）有機酸を（Ｃ）水（精製水）に溶解した。スターラー攪拌（回転数１００〜１，０００ｒｐｍ）を続けながら（Ａ）スクラルファート粉末を直接添加し、一昼夜攪拌後、液状物１〜９（液１〜９）を得た（スクラルファート液状組成物：粘度１００〜４８，０００ｍＰａ・ｓ）。上記液状物の詳細については表１に示した。 [Examples 1-36, Comparative Examples 1-13]
According to the composition of the following table, a composition and a preparation were prepared as follows.
(1) Preparation of liquid composition (B) The organic acid was dissolved in (C) water (purified water). (A) Sucralfate powder was directly added while stirring with a stirrer (rotation speed: 100 to 1,000 rpm), and liquids 1 to 9 (liquids 1 to 9) were obtained after stirring all day and night (liquid composition of sucralfate: viscosity 100) ˜48,000 mPa · s). The details of the liquid are shown in Table 1.

（２）ゲル組成物の調製
上記（１）で得た液状組成物を攪拌し、表２〜７に示した（Ｄ）中和増粘剤を徐々に添加してｐＨを所定の範囲に調整した後さらに２時間攪拌を続け、必要に応じて更に（Ｆ）水不溶性無機粒子を添加してゲル組成物を得た。 (2) Preparation of gel composition The liquid composition obtained in (1) above is stirred, and (D) the neutralizing thickener shown in Tables 2 to 7 is gradually added to adjust the pH to a predetermined range. After that, stirring was further continued for 2 hours, and (F) water-insoluble inorganic particles were further added as necessary to obtain a gel composition.

（３）製剤の調製
別途、表２〜７に示した量の精製水を秤取り、攪拌しながら（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を加えて完全に溶解するまで攪拌した。次いで、上記（２）で得たゲル組成物を加えて、さらに１時間攪拌を続けて製剤を得た。 (3) Preparation of preparation Separately, weigh out the amount of purified water shown in Tables 2 to 7, and add (E) a water-soluble anionic polymer compound that does not gel with divalent metal ions while stirring. Stir until dissolved. Subsequently, the gel composition obtained in the above (2) was added, and stirring was further continued for 1 hour to obtain a preparation.

上記で得られたスクラルファートを含有する製剤について、下記評価を行った。結果を表２〜７に示す。   The following evaluation was performed about the formulation containing the sucralfate obtained above. The results are shown in Tables 2-7.

［滞留率、（Ａ）成分の滞留性］
垂直に設置したポリエチレンチューブ（内径１０ｍｍ・長さ１２５ｍｍ）を食道モデルとして使用した。なお、ポリエチレンチューブを用いた食道滞留評価法は下記文献にて評価法として用いられており、モデル動物での実験結果とも高い相関が得られている評価方法である。
Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ Ｄｅｌｔａ ５− Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ Ｇｅｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ ｉｎ Ｍｉｃｅ， Ｖ． Ｖｏｎａｒｘ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９７）

ポリエチレンチューブの上部より約５．０ｇのサンプルを注入する。その後、２．５ｍＬ／ｍｉｎで２分間、唾液モデル（０．５％ムチン溶液）を注入後、チューブ下部よりサンプルを回収し、スクラルファートの場合は、ショ糖オクタ硫酸エステルを高速液体クロマトグラフィーで、（Ａ）としてその他の成分を用いた場合はアルミニウムを滴定法でそれぞれ定量し、チューブ内残存率を滞留率として算出した。それぞれの定量は日本薬局方に記載の方法に準じて行った。繰り返し６回の平均をとり、この平均値に基づき結果を下記判定基準で示す。
滞留率の計算式
滞留率（％）＝｛１−（回収サンプル内（Ａ）成分量）／（注入した（Ａ）成分量）｝×１００
〈（Ａ）成分の滞留性判定基準〉
◎：８％以上
○：６％以上８％未満
△：４％以上６％未満
×：４％未満 [Retention rate, (A) component retention]
A vertically installed polyethylene tube (inner diameter 10 mm, length 125 mm) was used as an esophageal model. In addition, the esophageal residence evaluation method using a polyethylene tube is used as an evaluation method in the following literature, and is an evaluation method that has a high correlation with the experimental results in model animals.
Potential Efficacy of a Delta 5-Aminolevulinic Acid Bioadhesive Gel Formulation for the Photodynamic Treatment of Lesions of Gastrointe. Vonarx et al. , J. et al. Pharm. Pharmacol. (1997)

Inject approximately 5.0 g of sample from the top of the polyethylene tube. Then, after injecting a saliva model (0.5% mucin solution) at 2.5 mL / min for 2 minutes, a sample is collected from the lower part of the tube. When other components were used as (A), aluminum was quantified by a titration method, and the residual rate in the tube was calculated as the retention rate. Each quantification was performed according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia. The average of 6 repetitions is taken, and the result is shown by the following criteria based on this average value.
Retention rate calculation formula Retention rate (%) = {1− (Amount of component (A) in recovered sample) / (Amount of component (A) injected)} × 100
<Criteria for determining retention of component (A)>
◎: 8% or more ○: 6% or more and less than 8% △: 4% or more and less than 6% ×: less than 4%

［嚥下性（飲み込みやすさ）］
成人男女５名が各製剤を５ｍＬずつ飲み込み、「飲み込みやすさ」を下記評価基準で評価した。結果を５名の平均値に基づき、下記判定基準で示す。
〈評価基準〉
５：かなり飲みこみやすい。
４：やや飲みこみやすい。
３：どちらともいえない。
２：やや飲み込みにくい。
１：かなり飲み込みにくい。
〈判定基準〉
◎：３．５以上
○：３．０以上３．５未満
△：２．０以上３．０未満
×：２．０未満 [Swallowing (ease of swallowing)]
Five adult men and women swallowed 5 mL of each preparation, and “ease of swallowing” was evaluated according to the following evaluation criteria. A result is shown with the following criteria based on the average value of five persons.
<Evaluation criteria>
5: It is quite easy to swallow.
4: Slightly easy to swallow.
3: Neither can be said.
2: Slightly difficult to swallow.
1: Very difficult to swallow.
<Criteria>
◎: 3.5 or more ○: 3.0 or more and less than 3.5 Δ: 2.0 or more and less than 3.0 ×: less than 2.0

［外観（分散安定性）］
２００ｍＬビーカーにサンプルを１００ｍＬ入れて１日静置したときの外観（分散安定性）を、下記評価基準で判定した。
〈評価基準〉
◎：全体が均一分散している。
○：５ｍｍ未満の離水が確認されるが、撹拌で均一分散する。
△：５ｍｍ以上の離水が確認されるが、撹拌で均一分散する。
×：撹拌しても均一分散しない。または製造時から均一分散できない。 [Appearance (dispersion stability)]
Appearance (dispersion stability) when 100 mL of a sample was placed in a 200 mL beaker and allowed to stand for 1 day was determined according to the following evaluation criteria.
<Evaluation criteria>
A: The whole is uniformly dispersed.
○: Water separation of less than 5 mm is confirmed, but is uniformly dispersed by stirring.
Δ: Water separation of 5 mm or more is confirmed, but is uniformly dispersed by stirring.
X: Even if it is stirred, it is not uniformly dispersed. Or it cannot be uniformly dispersed from the time of manufacture.

［分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比］
作製した製剤を遠心分離管にとり、２，０００ｒｐｍ、３０分（室温）で遠心分離して上澄みを除去した。沈殿物に精製水を添加、洗浄して遠心分離で上澄みを除去した。同操作を２回繰り返した。得られた沈殿物のショ糖硫酸エステル含量とアルミウム含量を各々求め、ショ糖硫酸エステル／アルミニウム比（質量比）を求めた。
ショ糖硫酸エステル含量は「日局・スクラルファート」定量法（ＨＰＬＣ法）に準じて実施した。アルミニウム含量は、「日局・乾燥水酸化アルミニウムゲル」定量法（逆滴定法）に準じて酸化アルミニウム量を求め、アルミニウム量に換算した。 [Sucrose sulfate / aluminum ratio in dispersoids]
The prepared preparation was taken in a centrifuge tube and centrifuged at 2,000 rpm for 30 minutes (room temperature) to remove the supernatant. Purified water was added to the precipitate, washed, and the supernatant was removed by centrifugation. The same operation was repeated twice. The sucrose sulfate content and the aluminum content of the obtained precipitate were determined, and the sucrose sulfate / aluminum ratio (mass ratio) was determined.
The sucrose sulfate ester content was determined according to the “JP / Sucralfate” quantitative method (HPLC method). For the aluminum content, the amount of aluminum oxide was determined according to the “JP / Dry Aluminum Hydroxide Gel” quantitative method (back titration method) and converted to the amount of aluminum.

また、比較例の結果から以下のことが確認できた。
比較例１は、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が低すぎるため、液状組成物を調製した直後に沈殿が固化してしまい、製剤を調製することができなかった。
比較例２は、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が高すぎるため、液状組成物を調製した直後に沈殿が固化してしまい、製剤を調製することができなかった。
比較例３は、（Ｂ）有機酸の配合量が少なすぎるため、液状組成物を調製した直後に沈殿が固化してしまい、製剤を調製することができなかった。
比較例４は、（Ｂ）有機酸の配合量が多く、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が高すぎるため、服用性（嚥下性）に劣るものとなった。
比較例５は、（Ｂ）有機酸が配合量されていないため、滞留性に劣るものとなった。
比較例６は、（Ｂ）有機酸を使用せずに、リン酸等の無機酸を使用したものであり、液状組成物が作製できなかった。
比較例７は、（Ｄ）中和増粘剤を配合せずに（Ｅ）成分を配合したため、口中への吸着等の不快感が解消せず、嚥下性に劣るものとなった。
比較例８〜１０は、（Ｅ）成分の高分子化合物を１種しか配合していないため、いずれも本発明の効果を得ることができなかった。
比較例１１〜１３は、（Ｅ）成分の比較品としてノニオン性高分子化合物を含むものであり、いずれも本発明の効果を得ることができなかった。 Moreover, the following could be confirmed from the result of the comparative example.
In Comparative Example 1, since the blending mass ratio represented by (A) / (C) was too low, the precipitate solidified immediately after preparing the liquid composition, and the preparation could not be prepared.
In Comparative Example 2, since the blending mass ratio represented by (A) / (C) was too high, the precipitate solidified immediately after preparing the liquid composition, and the preparation could not be prepared.
In Comparative Example 3, since the blending amount of (B) the organic acid was too small, the precipitate solidified immediately after preparing the liquid composition, and the preparation could not be prepared.
In Comparative Example 4, since the blending amount of (B) organic acid was large and the blending mass ratio represented by (B) / (A) was too high, the ingestibility (swallowing property) was inferior.
In Comparative Example 5, since the (B) organic acid was not blended, the retention was inferior.
In Comparative Example 6, (B) an organic acid was not used and an inorganic acid such as phosphoric acid was used, and a liquid composition could not be produced.
Since the comparative example 7 mix | blended (E) component, without mix | blending (D) neutralization thickener, discomfort, such as adsorption | suction in a mouth, was not eliminated, and it became inferior to swallowability.
Since Comparative Examples 8 to 10 contained only one type of the polymer compound of component (E), none of the effects of the present invention could be obtained.
Comparative Examples 11 to 13 contain a nonionic polymer compound as a comparative product of the component (E), and none of the effects of the present invention could be obtained.

［処方例：スクラルファート配合製剤］
上記の製造方法に従って表８に示した配合で（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有するゲル組成物を調製した。次いで、該ゲル組成物に対して（Ｅ）成分としてキサンタンガム及びアルギン酸プロピレングリコールエステル、（Ｆ）成分としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイト、及び精製水を下記表に示す割合で配合し、所定量のスクラルファートを含む本発明のスクラルファート配合製剤を得た。 [Prescription example: Sucralfate formulation]
A gel composition containing the components (A) to (D) was prepared with the formulation shown in Table 8 according to the above production method. Next, xanthan gum and alginate propylene glycol ester as component (E) for the gel composition, magnesium aluminate metasilicate and synthetic hydrotalcite as component (F), and purified water are blended in the proportions shown in the table below. A sucralfate-containing preparation of the present invention containing a predetermined amount of sucralfate was obtained.

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
スクラルファート：富士化学工業（株）製、「スクラルファート水和物」
乳酸：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株）製、９０％ＤＬ−乳酸
リンゴ酸：関東化学（株）製、「リンゴ酸」
リン酸：和光純薬工業（株）製、「リン酸」
精製水：共栄製薬（株）製、「精製水（蒸留）」
重炭酸ナトリウム：旭硝子（株）製、「重炭酸ナトリウムＫＰ」
炭酸カルシウム：純正化学（株）製、「炭酸カルシウム」
水酸化ナトリウム：和光純薬工業（株）製、「水酸化ナトリウム」
炭酸マグネシウム：和光純薬工業（株）製、「炭酸マグネシウム」
水酸化マグネシウム：和光純薬工業（株）製、「水酸化マグネシウム」
キサンタンガム：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株）製、「エコーガム」
アルギン酸プロピレングリコールエステル：（株）キミカ製、「キミロイド」
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業（株）製、「ノイシリン（ＵＦＬ２またはＮＦＬ２Ｎ）」
合成ヒドロタルサイト：協和化学工業（株）製、「アルカマックＶＦ」 The raw materials used in the above examples are shown below. Unless otherwise specified, the amount of each component in the table is a pure conversion amount.
Sucralfate: "Sucralfate hydrate" manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
Lactic acid: DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd., 90% DL-lactic acid Malic acid: Kanto Chemical Co., Ltd., “malic acid”
Phosphoric acid: “Phosphoric acid” manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Purified water: Kyoei Pharmaceutical Co., Ltd., “Purified water (distilled)”
Sodium bicarbonate: Asahi Glass Co., Ltd., “Sodium bicarbonate KP”
Calcium carbonate: Pure Chemical Co., “Calcium carbonate”
Sodium hydroxide: Wako Pure Chemical Industries, “Sodium hydroxide”
Magnesium carbonate: Wako Pure Chemical Industries, “magnesium carbonate”
Magnesium hydroxide: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., “Magnesium hydroxide”
Xanthan Gum: DSP Gokyo Food & Chemical Co., “Echo Gum”
Propylene glycol ester alginate: manufactured by Kimika Co., Ltd. “Kimiloid”
Magnesium aluminate metasilicate: “Neusilin (UFL2 or NFL2N)” manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
Synthetic hydrotalcite: “Alkamak VF” manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.

Claims (7)

（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）水、（Ｄ）中和増粘剤、及び（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を含有する製剤であって、（Ａ）スクラルファートを５〜３０質量％と、（Ｂ）有機酸を１〜１５質量％と、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上とを含有し、分散質中のショ糖硫酸エステル／アルミニウム比が質量比で０．３〜１．４であり、かつｐＨが５〜８であることを特徴とする製剤。   (A) sucralfate, (B) organic acid, (C) water, (D) neutralizing thickener, and (E) a water-soluble anionic polymer compound that does not gel with divalent metal ions. And (A) 5-30% by mass of sucralfate, (B) 1-15% by mass of organic acid, and (E) two types of water-soluble anionic polymer compounds that do not gel with divalent metal ions. The formulation which contains the above, The sucrose sulfate ester / aluminum ratio in a dispersoid is 0.3-1.4 by mass ratio, and pH is 5-8. （Ｄ）成分が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の製剤。   The preparation according to claim 1, wherein the component (D) is one or more selected from oxides, hydroxides and carbonates of alkali metals or alkaline earth metals. （Ｅ）成分が、キサンタンガム、アルギン酸エステル、及びＨＭペクチンから選ばれる２種以上である請求項１又は２記載の製剤。   The preparation according to claim 1 or 2, wherein the component (E) is at least two selected from xanthan gum, alginate, and HM pectin. （Ｅ）成分を製剤中に０．０５〜２質量％含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。   The preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein 0.05 to 2% by mass of the component (E) is contained in the preparation. 更に、（Ｆ）水不溶性無機粒子として、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムから選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。   Further, (F) the water-insoluble inorganic particles contain one or more selected from synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate silicate, and magnesium aluminum silicate. The preparation according to any one of the above. 食道に適用するものである請求項１〜５のいずれか１項記載の製剤。 The preparation according to any one of claims 1 to 5 , which is applied to the esophagus. （Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を配合して、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６、（Ｂ）有機酸の含有量が７．５〜４０質量％である液状組成物を調製し、該液状組成物に対して（Ｄ）中和増粘剤を配合してｐＨを５〜８に調整した後、（Ｅ）２価の金属イオンによってゲル化しない水溶性アニオン性高分子化合物を２種以上配合することを特徴とする製剤の製造方法。   (A) Sucralfate, (B) organic acid, and (C) water are blended, and the blending mass ratio represented by (A) / (C) is 0.8 to 6, (B) Content of organic acid Is prepared by adjusting the pH to 5-8 by adding (D) a neutralizing thickener to the liquid composition, and then (E) 2 A method for producing a preparation, comprising blending two or more water-soluble anionic polymer compounds that do not gel with a valent metal ion.