JP4962888B2

JP4962888B2 - 経口腸溶性医薬組成物

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Publication number: JP4962888B2
Application number: JP2007518859A
Authority: JP
Inventors: 昇辰巳; 英利 ▲浜▼本; 賢樹石橋; 加奈子塩田; 周永子松村; 啓子山崎
Original assignee: 株式会社メドレックス
Priority date: 2005-06-03
Filing date: 2005-11-04
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2025-11-04
Also published as: WO2006129386A1; JPWO2006129386A1; US20080161364A1; US7678817B2

Description

本発明は、経口服用するための腸溶性医薬組成物に関するものである。

経口服用するための医薬品におけるＤＤＳ技術の一環として、腸溶性製剤が広く知られている。

腸溶性製剤とは、腸内で吸収されて薬効を発揮する薬剤成分を、胃内で放出することなく腸内で放出する様に設計された製剤技術である。胃内での放出を抑制することにより、胃酸による薬剤成分の分解抑制、あるいは胃内で誘発される副作用の軽減など、薬剤成分の有用性を高めることが可能となる。

一般に胃内のｐＨは１．２〜３．５、腸内のｐＨは５〜８である。このため、かかるｐＨの差異を利用することにより、胃内のｐＨでは溶解せず、腸内のｐＨで溶解する様な腸溶性製剤を製造し得ることが知られている。

このような腸溶性製剤として、錠剤やカプセル剤が、従来広く開発されてきた。これら製剤は、腸溶性基材を用い、薬剤成分を含む核にコーティング層が形成され、あるいは当該基材と薬剤成分とを用いてマトリックス形成されたものである。

しかし、錠剤やカプセル剤を服用するためには水が必要である。また、これら製剤を水と共に服用する場合であっても、両製剤ともサイズが大きくなると嚥下が困難となり、しかもカプセル剤は粘膜に付着し易いため嚥下が困難となる傾向にあった。特に、乳幼児や高齢者は嚥下能力が低いため、錠剤やカプセル剤自体を服用することが困難である。

一方、ゲルやゼリーは服用感が良いことに着目し、ゲル化作用や増粘作用を有する多糖類を用いた技術も開発されている。

例えば特開２００４−１７３６７５には、凝固剤で固められた固体の中に菌を封入し、菌を生きたまま腸内へ運ぶ技術が開示されている。かかる凝固剤としてペクチンやアルギン酸が挙げられているが、これらは単なるに列挙に過ぎない。さらに、かかる技術は薬剤成分を腸内で放出させるための技術ではない。

また特開平４−２５８２６０には、ペクチンやアルギン酸塩などの多糖類を高圧処理によって強制的に水和させた多糖類ゲル及び多糖類ゲル状組成物が開示されている。かかる文献には、腸溶性ゲルとして高カルシウム含有アルギン酸ゲルが挙げられている。しかし、かかるゲルはダイエタリー食品であり、胃内でアルギン酸とカルシウムに分離し、腸内でカルシウムを吸収させるためのものである。すなわち、薬剤成分を腸内で放出させるためのものではない。

上記の他、特開平４−２７３５２、特開昭６１−２０７３２８及び特開昭５８−１７２３１３には、ペクチンあるいはアルギン酸塩を用いた腸溶性軟カプセルが、開示されている。しかし、これら技術は、ペクチンやアルギン酸塩などの多糖類を用いて軟カプセルの皮膜とする、あるいは軟カプセルの表面を被覆するための技術である。しかも、腸溶性多糖類としてペクチンやアルギン酸塩が列挙されているに過ぎない。

さらに特開２００４−５０７５８１には、腸溶性材料としてペクチンを用いたフィルム
組成物が開示されている。しかし、かかる技術は硬カプセルの基材として用いるためのものである。

そしてＷＯ２００２／０１５８７８には、難溶性薬物とポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を含有してなる水性懸濁液剤が開示されている。しかし、かかる技術は単に薬物を水溶液中に安定に分散させる技術であり、腸溶性に関しては何ら開示されていない。

上述した様に、従来、腸溶性を有し、かつ服用者が嚥下し易い医薬製剤は得られていなかった。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、腸溶性と服用性とを併せ持つ医薬組成物を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ペクチンとアルギン酸類とを水に溶解することにより、かかる組成物が腸溶性を発揮し、且つ服用性にも優れることを見出し、本発明に至った。

すなわち、上記課題を解決することのできた本発明の腸溶性医薬組成物は、薬剤成分、ペクチン、アルギン酸類及び水を含有することを特徴とする。

上記医薬組成物全量に対するペクチンとアルギン酸類の合計含有量は、０．１〜１０質量％であることが好ましい。医薬組成物を十分にゲル化させることができ、かつゲルの硬さや粘稠性をより適切なものとすることができるからである。

また、上記腸溶性医薬組成物はゲル状であることが好ましい。かかる剤型とすることにより、医薬組成物は一層嚥下し易くなり、服用性の更なる向上を図ることが可能となる。

そして、上記薬剤成分がサラゾスルファピリジンであることが好ましい。サラゾスルファピリジンの胃内放出を十分に抑制することができ、薬効をより一層発揮することが可能となるからである。

本発明者らは、ペクチンやアルギン酸類を用いた製剤化に関して鋭意検討を行った。その結果、ペクチン及びアルギン酸類は胃内環境下に相当する低ｐＨでゲル化し、腸内環境下に相当するｐＨ６〜８の水溶液中で速やかに溶解することを確認すると共に、ペクチンあるいはアルギン酸類を単独で用いても耐酸性が十分ではないことを突き止めた。そこで更に検討を進め、ペクチンとアルギン酸類とを組み合わせることにより、耐酸性が一層向上することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の腸溶性医薬組成物は、薬剤成分、ペクチン、アルギン酸類及び水を含有することを特徴とする。

本発明で用いるペクチンは、リンゴなどの植物より抽出されるガラクツロン酸とそのメチルエステル体とからなる多糖類である。当該ペクチンとして、エステル化度により低メトキシル（ＬＭ）ペクチン、高メトキシル（ＨＭ）ペクチンが挙げられるが、ＨＭペクチンがより好ましい。低ｐＨ条件下でよりゲル化し易く、医薬組成物の腸溶性及び服用性が一層向上するからである。

上記ペクチンの医薬組成物に対する配合量は、０．０２〜１０質量％が好ましく、０．０５〜５質量％がより好ましく、０．０８〜１質量％がさらに好ましい。０．０２質量％以上とすることにより、十分にゲル化させることができる。一方、１０質量％以下とすることにより、ゲルが過度に硬くなる、あるいはゲルの粘稠性が過度に高くなることを抑制可能とし得る。すなわち、医薬組成物の腸溶性および服用性はより優れたものとなる。

本発明で用いるアルギン酸類としては、海藻類や微生物から抽出されるグルクロン酸とマンヌロン酸からなる直鎖状の酸性多糖類であるアルギン酸、その金属塩及びエステル体などが挙げられる。これらのうち、金属塩が好ましく、かかる金属塩としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウムなどが挙げられる。これらのうち、アルギン酸ナトリウムがより好ましい。

上記アルギン酸類の医薬組成物に対する配合量は、０．０２〜１０質量％が好ましく、０．０５〜５質量％がより好ましく、０．０８〜１質量％がさらに好ましい。０．０２質量％以上とすることにより、十分にゲル化させることができる。一方、１０質量％以下とすることにより、ゲルが過度に硬くなる、あるいはゲルの粘稠性が過度に高くなることを抑制可能とし得る。すなわち、医薬組成物の腸溶性および服用性はより優れたものとなる。

上記ペクチンとアルギン酸類の合計含有量は、０．１〜１０質量％が好ましく、０．１５〜５量％がより好ましく、０．２〜２質量％がさらに好ましい。０．１質量％以上とすることにより、十分にゲル化させることができる。一方、１０質量％以下とすることにより、ゲルが過度に硬くなる、あるいはゲルの粘稠性が過度に高くなることを抑制可能とし得る。すなわち、医薬組成物の腸溶性および服用性はより優れたものとなる。

また、ペクチン及びアルギン酸類の配合比は、上記ペクチン、アルギン酸類およびこれら合計の含有量の範囲内で適宜設定することが可能である。但し、腸溶性及び服用性を一層高める観点から、ペクチンに対するアルギン酸類の質量比は、ペクチンを１として、０．１〜１０が好ましく、０．２〜５がより好ましく、０．４〜２．５が更に好ましい。

本発明で用いる薬剤成分としては、腸溶性製剤に適用可能な薬剤成分であれば特に限定されないが、例えば、塩基性基を有する難溶性薬物が好ましい。酸性側条件で溶解度の低い薬剤成分に適用することによって、薬剤成分の胃内での放出をより抑制することができ、腸溶製剤としての有用性を一層高めることができるからである。このような薬剤成分として、サラゾスルファピリジンが特に好ましい。

医薬組成物全量に対する薬剤成分の含有量は、薬効発現上投与するのに必要な量であれば良く、薬剤成分によって異なるため、特に限定されない。但し、本発明の医薬組成物の腸溶性および服用性をより一層優れたものとする観点から、４０質量％以下が好ましく、３０質量％以下がより好ましく、２０質量％以下が更に好ましい。一方、含有量の下限は、薬剤成分の有効投与量に応じて定められ、限定されるものではないが、０．０１質量％以上が好ましく、０．１質量％がより好ましく、１質量％がさらに好ましい。

本発明で用いられる水は、医薬用に用いることができる水であれば特に限定されず、例えば精製水、蒸留水などを用いることができる。また、水の配合量は、水と水を除いた全成分との合計が１００質量％となるように適量調整すればよい。

本発明の腸溶性医薬組成物には、上記添加剤の他、必要に応じて、基材（例えば、カルボキシビニルポリマー，キサンタンガム，カラギーナン，カロブビーンガム，アクリル酸デンプン，ポリアクリル酸ナトリウム，ポリビニルアルコール，カルメロースナトリウムなどの水溶性高分子；グリセリン；マクロゴール；無水ケイ酸等）、賦形剤（デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）、着色剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム，ラウリル硫酸カルシウムなどのラウリル硫酸塩；前記賦形剤におけるデンプン誘導体等）、矯味剤（例えば、白糖などの糖類；Ｄ−ソルビトールなどの糖アルコール類；アスパルテーム，サッカリンナトリウムなどの合成甘味料；タウマチンなどのタンパク系甘味物質等）、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤（例えば、メチルパラベン，エチルパラベン，プロピルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール，ベンジルアルコール，フェニルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール；クレゾールなどのフェノール類；無水酢酸；ソルビン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、グリセリン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等）、溶解補助剤、懸濁化剤（例えば、カルメロースナトリウム等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等）、佐薬（例えば、ハッカ油、ｌ−メントール、カンファー、チモール、グリチルレチン酸、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等）、緩衝剤、ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸，リンゴ酸，酒石酸，コハク酸，乳酸，酢酸及びそれらの金属塩等の有機酸、有機酸塩、トリエタノールアミン，トリイソプロパノールアミン，エタノールアミン等のアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸、炭酸ナトリウム、リン酸、リン酸の金属塩、塩酸、硫酸等の無機塩基、無機塩等）を添加することができる。また、これら添加剤の配合量は、本願発明の作用効果を妨げない様な量で有る限り、必要に応じて適宜設定することができる。

本発明の腸溶性医薬組成物は、水を含有する製剤形態であれば、特に限定されないが、例えば、ゲル状（「ゼリー状」ともいう）の製剤が好ましい。嚥下困難な者にとっても服用し易く、コンプライアンスを向上させることができるため、薬剤活性成分のもつ有用性をより十分に発揮することができるからである。また、取り扱い性、容器からの取り出し性にも優れる。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前・後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

製造例１及び２
表１の処方に従い、サラゾスルファピリジンを含有するゲル状の製剤を調製した。具体的には、サラジゾスルファピリジン、サッカリンナトリウム、Ｄ−ソルビトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸プロピル及びポリビニルアルコールを精製水に分散又は溶解し、ペクチン、アルギン酸ナトリウム及びキサンタンガムをグリセリン若しくはプロピレングリコール中に分散させたものをゆっくりと加えながら撹拌し、さらに香料を加えて撹拌しながら７０〜９５℃に加熱後、所望の容器に温時分注し、自然冷却して製造例１及び２のゲル状の医薬組成物を調製した。

製造例３〜９
表２及び３の処方に従い、サラゾスルファピリジンを含有するゲル状の製剤を調製した。具体的には、サラジゾスルファピリジン、サッカリンナトリウム、タウマチン、Ｄ−ソルビトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及びポリビニルアルコールを精製水に分散又は溶解し、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カロブビーンガム、キサンタンガムをグリセリン若しくはプロピレングリコール中に分散させたものをゆっくりと加えながら撹拌し、さらに香料を加えて撹拌しながら７０〜９５℃に加熱後、所望の容器に温時分注し、自然冷却して製造例３〜９のゲル状の医薬組成物を調製した。

試験例１
崩壊性試験
日本薬局方記載の溶出試験法第２法に従って試験を行い、製造例１〜９の医薬組成物の崩壊及び崩壊状況を確認した。試験条件は、試験液：日本薬局方記載の崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬ、液温：３７℃、パドル回転数：毎分５０回転、投入量：約３．５ｇとし、開始時から５分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分経過後の医薬組成物の崩壊及び放出状況を肉眼にて観察した。また、市販のサラゾスルファピリジン腸溶錠についても同様に観察を行なった。その結果を表４〜６に示す。

表４〜６の結果より、ｐＨ１．２の試験液では、本願発明の要件を満たす製造例１〜３及び７は１２０分経過後でも崩壊せず、サラゾスルファピリジンは医薬組成物中に留まり放出されることもなく、市販の腸溶錠と同様の崩壊及び放出を示すことを確認できた。

一方、本願発明の要件を満たさない製造例４〜６、８及び９は、９０分経過後には医薬組成物の崩壊あるいはサラゾスルファピリジンの放出が認められた。

この結果、ペクチンとアルギン酸類とを組み合わせることによって、ペクチン単独、あるいはアルギン酸類単独で用いた場合より、耐酸性を一層向上させることができることがわかった。

試験例２
溶出試験
試験液として、ｐＨ６．８に調整したクエン酸−リン酸塩の緩衝液を用い、各経過時点におけるサラゾスルファピリジンの吸光度を測定して溶出率を求めた以外は、試験例１と同様の試験条件で、製造例１、３、４、８及び９のサラゾスルファピリジンの溶出挙動を調べた。また、市販のサラゾスルファピリジン腸溶錠についても同様に溶出挙動を調べた。結果を表７及び８に示す。

表７及び８の結果、ｐＨ６．８の試験液では、いずれの製造例においても１５分後以降における各医薬組成物のサラゾスルファピリジンの溶出挙動は、市販の腸溶錠とほぼ同様であった。

以上、本願発明の要件を満たす医薬組成物は、ｐＨ１．２では１２０分間崩壊も放出もいないがｐＨ６．８では溶出し、市販の腸溶錠とほぼ同様の挙動を示した。

従って、本願発明の医薬組成物は、腸溶製剤として十分な薬物放出性を有する。同時に、本願発明の医薬組成物はゲル状であるため、錠剤やカプセル剤と比べて嚥下し易く、水なしで服用することも可能であり、極めて服用性に優れる。

本発明の腸溶性医薬組成物は、腸溶性を発揮するのみならず、服用性にも優れる。従って、従来、嚥下し難かった腸溶性製剤の服用が容易となるため、服用者のコンプライアンス（服薬遵守）の向上が可能となり、薬効の一層の発揮に大きく寄与する。また、乳幼児や高齢者といった嚥下が困難な服用者でも容易に服用可能となるため、家庭、医療あるいは福祉現場における保護者や介護者の精神的、身体的苦痛を大きく緩和することが可能となる。一方、服用者も、嚥下の苦痛から解放され、生活の質の向上に大きく役立つ。

Claims

薬剤成分、ペクチン、アルギン酸類及び水を含有するが、プロピレングリコールを含有しないゲル状の腸溶性医薬組成物であり、
医薬組成物全量に対して、
薬剤成分の含有量が１〜２０質量％であり、
ペクチンの含有量が０．０８〜１質量％であり、
アルギン酸類の含有量が０．０８〜１質量％であり、
ペクチンとアルギン酸類の合計含有量が０．２〜２質量％であり、
ペクチンとアルギン酸類との配合比（質量比）が、ペクチンを１として、０．４〜２．５であり、
薬剤成分を含有する水分散液又は水溶液にペクチン及びアルギン酸類の分散液を加えて攪拌、加熱して得られるものであり、
更に、上記医薬組成物が、日本薬局方崩壊試験法第１液において、１２０分後でも崩壊せず、ｐＨ６．８に調整したクエン酸−リン酸塩の緩衝液において、１５分後には崩壊して薬剤成分の溶出が確認できる
ことを特徴とする、ゲル状の腸溶性医薬組成物。
上記薬剤成分がサラゾスルファピリジンである請求項１に記載のゲル状の腸溶性医薬組成物。