JP6332780B2 - 医薬組成物又は食品組成物、及び有効成分の体内での効果の評価方法 - Google Patents
医薬組成物又は食品組成物、及び有効成分の体内での効果の評価方法 Download PDFInfo
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Description
I.医薬組成物又は飲食品組成物
I−1.Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分を含む、医薬組成物又は飲食品組成物。
I−2.前記有効成分が、
Oscarタンパク質のアンタゴニスト;
Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、I−2に記載の医薬組成物、及び飲食品組成物。
I−3.前記有効成分が、Oscarタンパク質のアンタゴニストであり、前記アンタゴニストが、Oscarの可溶性レセプターである、I−2に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
I−4.前記有効成分が、Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システムであって、Oscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、I−2に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
I−5.腎疾患を予防、又は治療するために使用される、I−1からI−4のいずれか一項に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
I−6.FGF23の機能発現を抑制するために使用される、I−1からI−4のいずれか一項に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
I−7.前記医薬組成物又は飲食品組成物が、検体中のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種に関連するタンパク質の測定値、及び/又は、検体中の前記タンパク質のmRNAの測定値が高い個体に投与される、I−1からI−4に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
I−8.下記有効成分を個体に投与する工程を含む、治療方法であって、
前記有効成分が、
Oscarタンパク質のアンタゴニスト;
Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、治療方法。
I−9.Oscarタンパク質のアンタゴニスト;
Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種の、腎疾患の予防用、又は治療用組成物の製造のための用途;又はFGF23の機能発現抑制用組成物の製造のための用途。
I−10.腎疾患を予防、又は治療のために使用される;又はFGF23の機能発現を抑制するために使用される、
Oscarタンパク質のアンタゴニスト;
Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種。
II−1.下記演算手段を有する、Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分の体内における効果を評価する評価装置:
前記有効成分を投与された被験体から採取された検体(処理検体)中に含まれるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれる前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記有効成分の効果を評価する手段。
II−2.前記有効成分で処理されていない被験体、被験組織又は被験細胞から採取された検体(未処理検体)のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の取得手段、及び
処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する手段、をさらに有し、
前記評価手段は、前記測定値比較手段の比較結果に基づいて前記有効成分の体内での効果を評価する、II−1に記載の評価装置。
II−3.前記評価手段は、処理検体の前記測定値が未処理検体の前記測定値よりも低い場合に、有効成分が体内で有効であると決定する、II−2に記載の評価装置。
II−4.前記有効成分が、
Oscarタンパク質のアンタゴニスト;
Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、II−1〜II−3のいずれか一項に記載の評価装置。
II−5.コンピュータに実行させたときに、Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分の体内における効果を評価するために下記処理をコンピュータに実施させる評価プログラム:
前記有効成分を投与された被験体から採取された検体(処理検体)中に含まれるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれる前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の取得処理、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記有効成分の効果を評価する処理。
II−6.前記有効成分で処理されていない被験体、被験組織又は被験細胞から採取された検体(未処理検体)のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の取得処理、及び
処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する処理、をさらに有し、
前記評価処理は、前記測定値比較処理の比較結果に基づいて前記有効成分の体内での効果を評価する、II−5に記載の評価プログラム。
II−7.前記評価処理が、処理検体の前記測定値が未処理検体の前記測定値よりも低い場合に、有効成分が体内で有効であると決定する、II−6に記載の評価プログラム。
II−8.前記有効成分が、
Oscarタンパク質のアンタゴニスト;
Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、II−5〜II−7のいずれか一項に記載の評価プログラム。
II−9.下記工程を含む、Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分の体内における効果を評価することを補助する方法:
前記有効成分を投与された被験体から採取された検体(処理検体)中に含まれるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれる前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の取得工程、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記有効成分の効果を評価する工程。
II−10.前記有効成分で処理されていない被験体、被験組織又は被験細胞から採取された検体(未処理検体)のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の取得工程、及び
処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する工程、をさらに含み、
前記評価工程は、前記測定値比較工程の比較結果に基づいて前記有効成分の体内での効果を評価する、II−9に記載の方法。
II−11.前記評価工程は、処理検体の前記測定値が未処理検体の前記測定値よりも低い場合に、有効成分が体内で有効であると決定する、II−10に記載の方法。
II−12.前記有効成分が、
Oscarタンパク質のアンタゴニスト;
Oscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、II−9〜II−11のいずれか一項に記載の方法。
III−1.Oscar遺伝子を標的とする配列を含む、ゲノム編集システム。
III−2.Oscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、III−1に記載のゲノム編集システム。
III−3.Oscar遺伝子を標的とする配列を含む、gRNA。
はじめに、本明細書、請求の範囲、要約で使用されている用語について説明する。特に記載がない限り、本明細書、請求の範囲、要約で使用されている用語は、本項の規定に従う。
Oscarタンパク質に結合する抗体を、全身投与する場合には、成人体重1kgあたり0.01〜1,000mg/日となるように投与することができる。
病期1:血清クレアチニン値が基準値の1.5〜1.9倍程度に増加するか、または同一個体において血清クレアチニン値が前値に対して0.3mg/dl以上増加し、かつ尿量が6時間〜12時間にわたって0.5ml/kg/時程度である
病期2:血清クレアチニン値が基準値の2.0〜2.9倍程度に増加し、かつ12時間以上尿量が0.5mL/kg/時未満の状態が続く
病期3:血清クレアチニン値が基準値の3倍程度まで増加するか、同一個体において血清クレアチニン値が前値に対して4.0mg/dL以上増加するか、腎代替療法が開始されるか、または18歳未満の患者の場合eGFRが35mL/min/1.73m2未満に低下した場合であり、前記4つのいずれかの状態に加え、尿量が24時間以上0.3mL/kg/時未満である状態が続いているか、または12時間以上無尿の状態が続いている場合。
[式1]
eGFR(%)=(0.3×身長(m)/被験体の血清Cr値)×100
また、ネコ、イヌ等のヒト以外の哺乳動物の場合、1日平均引水量、又は尿比重等から慢性腎疾患であることを予測することができる。
本明細書におけるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種に関連するタンパク質の測定値、及び前記タンパク質のmRNAの測定値の取得方法は、それぞれの測定値が取得できる限り制限されない。例えば、以下に述べる方法に従って取得することができる。
本発明において、Oscarタンパク質の機能を評価する方法としては、Oscarタンパク質の機能を評価できる限り特に制限されない。ここで「Oscarタンパク質の機能」とは、それぞれのOscarタンパク質が有している本来の機能である。
Oscarタンパク質の下流のタンパク質であると考えられる被験物質処理検体中のProline−rich Proteins(PRPs)タンパク質の測定値および/または前記タンパク質のmRNAの測定値が低下していれば、当該被験物質が有効成分の候補物質であると決定することができる。
さらに被験物質処理検体中リポタンパク質リパーゼの活性が増強していれば、当該被験物質が有効成分の候補物質であると決定することができる。
本発明は、一態様として、医薬組成物又は飲食品組成物を含む。また一態様として腎疾患を予防、又は治療するための医薬組成物、又は飲食品組成物を含む。当該医薬組成物又は飲食品組成物は、Oscarタンパク質の機能発現を調節できる物質を有効成分として含む。
5−1.有効成分の体内における効果の評価を補助する方法
本発明は、第3の態様として、Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分の体内における効果を評価することを補助する方法を含む。具体的には、第3の態様は、有効成分を投与された被験体から採取された検体(処理検体)中に含まれるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれる前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する工程、並びに前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記有効成分の効果を評価する工程を含む。また、前記方法は、有効成分で処理されていない被験体、被験組織又は被験細胞から採取された検体(未処理検体)のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の取得工程を含んでいてもよい。さらに前記方法は、処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する工程をさらに含んでいてもよい。また、前記評価工程は、前記測定値比較工程の比較結果に基づいて前記有効成分が体内で効果を評価することができる。具体的には、処理検体の前記測定値が未処理検体の前記測定値よりも低い場合に、有効成分が体内で有効であると決定することができる。
図1は、本発明の第4の態様に係るシステム100の概観図であり、図2は、システム100のハードウェア構成を示すブロック図である。システム100は一態様として、評価装置1と、入力部3と、表示部4と、分析装置5a又は分析装置5bとを備える。
本発明は、第4の態様として下記演算手段を有する、Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分の体内における効果 を評価する評価装置:
前記有効成分を投与された被験体から採取された検体(処理検体)中に含まれるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれる前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記有効成分の効果を評価する手段。
処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する手段、をさらに有ししていてもよい。また、前記評価手段は、前記測定値比較手段の比較結果に基づいて前記有効成分の体内での効果を評価してもよい。前記評価手段は、処理検体の前記測定値が未処理検体の前記測定値よりも低い場合に、有効成分が体内で有効であると決定することができる。
前記有効成分を投与された被験体から採取された検体(処理検体)中に含まれるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれる前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の取得機能、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記有効成分の効果を評価する機能。
処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する機能、をさらに有し、
前記評価手段は、前記測定値比較手段の比較結果に基づいて前記有効成分が体内で効果を評価する機能、
をCPU101により実行し、
前記決定機能は、処理検体の前記測定値が未処理検体の前記測定値よりも低い場合に、有効成分が体内で有効であると決定する。
本発明の第4の態様に係る評価装置1は、以下の図4で説明するステップS11〜S17の処理を行うために、本態様に係る評価プログラムを、例えば実行形式(例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される)で記録部103に予め記録しており、評価装置1は、記録部103に記録した評価プログラムを使用して処理を行う。
前記有効成分を投与された被験体から採取された検体(処理検体)中に含まれるProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質に関連する測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれる前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の取得処理、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記有効成分の効果を評価する処理。
5−5.評価方法
図4は、本発明の第4の態様に係る評価装置1が上記の評価方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。なお、図3に示す第1の測定値取得部11、第2の測定値取得部12および測定値比較部13により、ステップS11、S12およびS13がそれぞれ実行され、図3に示す効果決定部14により、ステップS14〜S17が実行される。
本発明は、上記「1.用語の定義」で述べたOscar遺伝子を標的とする配列を含むゲノム編集システムを含む。好ましくは、Oscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである。また、Oscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムは、gRNA、tracrRNA、およびCas9をコードするRNAの組み合わせであってもよい。この場合、gRNA、tracrRNA、およびCas9をコードするRNAは、同一包装で提供されてもよいが、個別包装で提供されてもよい。
可溶性ヒトOscar-Fc融合タンパクをコードする塩基配列を有する含む発現プラスミドを動物細胞で発現させ、配列番号2に示す可溶性ヒトOscar-Fc融合タンパクを調製した。該タンパク質の調製は、株式会社プロテイン・エクスプレス(千葉、日本)に依頼した。
<humanOscar-humanIgG1のアミノ酸配列>
MALVLILQLLTLWPLCHTDITPSVAIIVPPASYHPKPWLGAQPATVVTPGVNVTLRCRAPQPAWRFGLFKPGEIAPLLFRDVSSELAEFFLEEVTPAQGGSYRCCYRRPDWGPGVWSQPSDVLELLVTEELPRPSLVALPGPVVGPGANVSLRCAGRLRNMSFVLYREGVAAPLQYRHSAQPWADFTLLGARAPGTYSCYYHTPSAPYVLSQRSEVLVISWEGEGPEARPASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*(配列番号2)
(下線―hinge regionを示す。hinge regionより上流がヒトOscarの配列であり、hinge regionより下流が、ヒトIgG1配列である。)
1.細胞の準備
FreeStyle293-F細胞を、FreeStyle293 Expression Medium (Invitrogen)で継代培養を行った。継代培養は500mlフラスコを用い、振とう速度120rpm、二酸化炭素濃度8%、温度37℃にて培養を行った(170mL培地)。トランスフェクション前日に細胞を6 x 105cells/mLに希釈し全量1Lとし、24時間培養した。培養後、1 x 106cells/mLの細胞数に調整し、トランスフェクションに用いた。
37℃に温めておいたOptiProSFM (Invitrogen) 30 mLにトランスフェクション試薬293fection T ransfection Reagent( Invitrogen ) 2.1 mL を添加し、試薬溶液とした。同様にOptiPro SFM 30mL に下記配列を有するkozak-hOscar-hIgG1-intronXbaIを含むpcDNA3(インビトロジェン) 1 mgを添加し、DNA溶液とした。作製した試薬溶液とDNA溶液を室温で5分間インキュベートした。5分後の試薬溶液とDNA溶液を混合し、トランスフェクション溶液とした。トランスフェクション溶液を室温で20分間インキュベートし、トランスフェクション用に調整された培養液に添加した。トランスフェクション開始から1日目、2日目、3日目にサンプリングを行い、4日目に培養を終了した。得られたサンプルを遠心操作で上清と沈殿に分け、SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングでタンパク質の発現を確認した。
<kozak-hOscar-hIgG1-intronXbaI>
aagcttgccaccATGGCCCTCGTGCTTATCCTCCAACTTCTCACGCTTTGGCCTCTGTGCCACACCGACATTACTCCGTCTGTTGCGATAATTGTCCCTCCCGCCTCTTATCACCCTAAACCTTGGCTGGGCGCACAGCCAGCTACTGTGGTTACTCCTGGGGTGAACGTAACACTGCGCTGCCGTGCTCCTCAGCCCGCCTGGAGATTTGGGTTGTTTAAGCCCGGAGAGATAGCACCACTGCTGTTTCGGGATGTGTCCTCAGAGCTGGCTGAGTTCTTCCTGGAAGAGGTCACTCCTGCCCAAGGAGGCAGCTATCGGTGCTGTTATAGGCGGCCGGATTGGGGACCCGGCGTTTGGTCCCAACCATCTGATGTGCTCGAACTGCTTGTGACAGAAGAGCTGCCCAGACCTAGCTTGGTAGCCTTGCCCGGTCCTGTCGTCGGACCTGGTGCCAATGTTTCTCTTCGATGTGCCGGAAGGCTGCGCAATATGTCCTTTGTACTGTATAGGGAGGGAGTAGCCGCACCTCTGCAGTATAGGCATAGCGCTCAGCCCTGGGCGGATTTTACTCTGCTTGGTGCCAGAGCACCCGGGACCTATTCCTGCTACTACCACACTCCTTCCGCACCCTACGTCCTGTCACAGAGATCAGAAGTGCTCGTGATCTCCTGGGAGGGAGAAGGCCCAGAAGCCGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGgtaagccagcccaggcctcgccctccagctcaaggcgggacaggtgccctagagtagcctgcatccagggacaggccccagccgggtgctgacacgtccacctccatctcttcctcagCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGgtgggacccgtggggtgcgagggccacatggacagaggccggctcggcccaccctctgccctgagagtgactgctgtaccaacctctgtccctacagGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAtctaga(配列番号5)
3.Bipo Resin Protein A (10mI)を用いた精製
培養上清(1L)をBipoResin Protein A (10mL)にロードし、目的タンパク質の精製を行った。PBSで洗浄後、100mMクエン酸バッファー pH2.5にて目的タンパク質の溶出を行った(5mL×5)。溶出液は1M Tris-HCI pH9.0で中和した。精製後、各フラクションについて、SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングでタンパク質の精製を確認した。その結果溶出画分に目的タンパク質のバンドを確認した。目的タンパク質を含むフラクションを回収し、PBSにバッファー交換した(全量50mL)。かくしてl mg/mLの可溶性ヒトOscar-Fc融合タンパクを得た。
HPマウス(高リン食負荷マウス)は、高リン食で飼育して作製した。このモデルにおいて、可溶性ヒトOscar-Fc融合タンパクを毎週投与した。
高リン食マウス(HP)は、マウス (C57BL/6N、8週齢オス)に、特別リン含有食として2%無機リン含有高リン食 (TD.10662, オリエンタルバイオサービス)を与え作製した。低リン食マウス(LP)は、0.35%無機リン含有低リン食 (TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス)を与えた。
高リン食開始日(第0週)から1週間毎に可溶性ヒトOscar-Fc融合タンパク(10 mg/kg)を第4週までの計5回を腹腔内投与した。本実験においてのコントロール群には、生理食塩水を投与した。
第4週の5回目の腹腔内投与が終了した翌日に、組織を摘出した。組織を摘出する動物は、トリブロモエタノール麻酔(250 mg/kg)下で眼窩よりEDTA添加チューブへの採血後、頸椎脱臼して安楽死させ、器官、および組織(頭蓋骨、脳、下垂体、耳下腺、甲状腺、心臓、肺、膵臓、腎臓、副腎、肝臓、脾臓、胸腺、大動脈、大腿筋、皮膚、精巣、脂肪組織、胃、空腸、回腸、大腸、骨髄細胞)を摘出した。摘出した器官、および組織は湿重量を測定した後、液体窒素で速やかに凍結後-80℃にて保存した。採取した血液は、室温にて10分間1200gで遠心した。遠心後に上清の血漿を回収し、-80℃にて保存した。
凍結保存された各組織をTRIzol Reagent (LThermo Fisher Scientific, MA, USA)中で、PT10-35 GT Polytron homogenizer (KINEMATICA, Luzern, Switzerland) で15,000 r.p.m. で10分間ホモジナイズするか、Cell Destroyer PS1000またはPS2000(Bio Medical Science Inc., Tokyo, Japan) で異なるサイズのジルコニアビーズ(1.5 mm diameter × 50, 3 mm diameter × 5, 5 mm diameter× 2)を用いて4,260 rpmで45秒間、4℃でホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて5分インキュベート後、1 ml のTRIzolに対して0.2mlのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に15秒間激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュベートし、4℃で15分間12,000 gで遠心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の70%エタノールを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen)に700μlずつアプライしRNeasy mini kit(Qiagen)標準プロトコルに従って精製RNAを回収した。回収したRNAはNanodrop (Thermo Fisher Scientific, MA, USA)にて品質および濃度の確認を行った。
各組織から得られたTotal RNA 0.5から1 μgをcDNA合成のテンプレートとしOligo dT20プライマーを用いてSuperscrtipt III First-Strand Synthesis Supermix (Life technologies) の標準プロトコルに従いcDNAを合成した。合成されたcDNAをTEバッファー(10mM Tris-HCl pH8.0、0.1 mM EDTA)にて20倍希釈した後、LightCycler 480 SYBR Green I Master (Roche, Basel, Switzerland)の標準プロトコルに従い、LightCycler480II (Roche)にてリアルタイムPCRを行いCp値を測定した。各遺伝子で得られたCp値はreference geneとしてMaeaのCp値と比較することでreference geneに対する各遺伝子の相対的発現量を定量した。リアルタイムPCRで使用したプライマーペアは表5の通りである。全てのプライマーはPrimer-BLAST(NCBI)で設計した。
FGF23の血漿中濃度は、カイノス社より販売されているELISAキット(TCY4000) を用いて測定した。冷凍庫にて凍結保存されていた血漿サンプルを氷上で融解し、無希釈サンプル又は、キット付属の標準溶液1(FGF-23 0 pg/ml)を用いて5倍希釈したサンプルを測定に用いた。
統計解析は、ステューデントのt検定を行うか、または一元配置分散分析を行った後Tukey-Kramer検定で有意差を求めた。そしてp値が0.05より小さい場合に有意差有りと定義した。
以下、図において、HP4Wは高リン食開始後4週間のマウス、LP4Wは低リン食開始後4週間のマウス(対照群)を示す。sOscarは、可溶性ヒトOscar-Fc融合タンパクを投与したマウスであり、NSは可溶性ヒトOscar-Fc融合タンパクに代えて、生理食塩水を投与したマウスである。WT(12W)は、普通食で飼育した12週齢のオスの野生型マウスを示す。
1.gRNAおよびCas9発現ベクターの構築
Optimized CRISPR design tool [Massachusetts Institute of Technology, ZhangLabのHP (http://crispr.mit.edu/) において公開] を用いて、gRNA配列 (Oscar-gRNA1, Oscar-gRNA2)を設計し、gRNA配列をコードするオリゴDNAを合成した。これらの配列に含まれるOscar遺伝子標的配列は、Oscar-gRNA1がACAGCTGGAGTATCAGCGAC(配列番号20)およびOscar-gRNA2がGCTCACAGAGAGTCGACAGC(配列番号21)に示される配列であり、Oscar遺伝子のエクソン1に存在する配列である。これらを、Cas9発現ベクターであるpX330-U6-Chimeric_BB-CBh-hSpCas9に挿入した(pX330-Oscar-gRNA1, pX330-Oscar-gRNA2) 。得られたベクターについて、gRNA挿入部位の塩基配列を決定し、設計通りにgRNAが挿入されたことを確認した。また、それぞれのOscar遺伝子標的配列をはさむようにsingle-stranded oligodeoxynuleotides (ssODNs) を合成した。ドナーオリゴDNAは、Oscar-gRNA1切断予定部位のSerineコード配列直下およびOscar-gRNA2切断予定部位のLeucineコード配列直下に終止コドンを置くデザインとした(図8A、B)。
ssODNs for Oscar-gRNA1:
GCCAAGGATCCACACACAGGGGAGGGACAGCTCACAGAGAGTCGACAGCTGGAGTATCAGcctcagaagaactcgtcaagaagtcaCGACAGGACCATGGTGGGCACTCTCCGTGGAGCTGAGGAAAAGGTTGACCCTGCCTTTTT(配列番号22)
ssODNs for Oscar-gRNA2:
ATAGCCCTCAGCCCAGCCAAGGATCCACACACAGGGGAGGGACAGCTCACAGAGAGTCGAcctcagaagaactcgtcaagaagtcaCAGCTGGAGTATCAGCGACAGGACCATGGTGGGCACTCTCCGTGGAGCTGAGGAAAAGGT(配列番号23)
2.Oscar遺伝子変異マウスの作製
pX330-Oscar-gRNA1とpX330-Oscar-gRNA2を対応するssODNsと共にC57BL/6N Slc受精卵にそれぞれインジェクションした。インジェクションした受精卵は、偽妊娠ICRメスマウスの卵管に注入した。F0マウスをPCR(プライマーは表5参照)とダイレクトシークェンスでジェノタイプを確認した。F1マウスはF0マウス同士を交配させて作製した。
1.UNx/HPiモデルマウスの作成
UNx/HPiマウス(片腎切除-高リン食マウス)は、片腎摘出後に高リン食で飼育して作製した。対照として、偽手術後に低リン食で飼育したマウスを作成した。
マウス(C57BL/6J、8週齢オス)を、Avertin (250 mg/kg)の腹腔内投与で麻酔後、背部より皮膚を切開、右腎動静脈と尿管を結紮した。結紮部より遠位側で切断し、右腎を摘出した後閉腹した。対照については、偽手術を施した。偽手術においては、右腎動静脈と尿管を露出した後、結紮せずにそのまま閉腹した。手術侵襲から完全に回復するのを待つ意味で、0.54%無機リン含有普通食 (CE-2, 日本クレア)で4週間飼育した。
手術終了4週間後(12週齢)から、片腎摘出したマウスには2%無機リン含有高リン食 (TD.10662, オリエンタルバイオサービス)高リン食(2.0%無機リン含有)を与えた(以下、腎疾患群ともいう)。偽手術したマウスには0.35%無機リン含有低リン食 (TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス)を与えた(以下、Sham群ともいう)。
高リン食開始後(Sham群においては低リン食)、1週間後(E)、4週間後(M)および8週間後(L)に組織を摘出した。
2−1.リン負荷
WTマウス (C57BL/6N、7週齢オス)、又は、Oscar遺伝子変異マウス(7−16週齢、オス・メス) を0.54%無機リン含有普通食 (CE-2, 日本クレア) で1週間飼育した後、特別リン含有食として2%無機リン含有高リン食 (TD.10662, オリエンタルバイオサービス) 又は、0.35%無機リン含有低リン食 (TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス) を与えた。
WTマウスへの特別リン含有食の開始時(8週齢)、開始後1日、3日、1週間 (9週齢)、4週間 (12週齢) に頭蓋骨を摘出した。Oscar遺伝子変異マウスは特別リン含有食の開始後、1週間に頭蓋骨を摘出した。組織を摘出する動物は、Avertin (250 mg/kg) の腹腔内投与で麻酔後頸椎脱臼による安楽死の後に、組織を摘出した。摘出した組織は重量を測定した後、液体窒素で速やかに凍結後-80℃にて保存した。
1.各組織からのRNA抽出
凍結保存された各組織をTRIzol Reagent (LThermo Fisher Scientific, MA, USA)中で、PT10-35 GT Polytron homogenizer (KINEMATICA, Luzern, Switzerland) で15,000 r.p.m. で10分間ホモジナイズするか、乳鉢と乳棒を使い液体窒素中で粉砕、乾燥させた後、TRIzol Reagent (LThermo Fisher Scientific, MA, USA)中で、PT10-35 GT Polytron homogenizer (KINEMATICA, Luzern, Switzerland) で15,000 r.p.m. で10分間ホモジナイズするか、Cell Destroyer PS1000またはPS2000(Bio Medical Science Inc., Tokyo, Japan) で異なるサイズのジルコニアビーズ(1.5 mm diameter × 50, 3 mm diameter × 5, 5 mm diameter× 2)を用いて4,260 rpmで45秒間、4℃でホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて5分インキュベート後、1 ml のTRIzolに対して0.2mlのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に15秒間激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュベートし、4℃で15分間12,000 gで遠心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の70%エタノールを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen)に700μlずつアプライしRNeasy mini kit(Qiagen) 標準プロトコルに従って精製RNAを回収した。回収したRNAはNanodrop (Thermo Fisher Scientific, MA, USA) にて品質および濃度の確認を行った。
(1)RNAseqデータの取得
上記試料を使用してRNAseqのデータを以下の手順で取得した。
a.品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Agilent 2100 Bioanalyzerによる濃度測定・品質の確認
b.サンプル調製
SureSelect Strand-Specific RNA ライブラリ調製キットを用いて次世代シークエンサー HiSeq 用ライブラリを以下の工程に従い調製した。
i. Total RNA から、オリゴ(dT)磁性ビーズを用いて、poly (A)+RNA (mRNA) を回収
ii. RNA の断片化
iii. cDNA 合成
iv. 2 本鎖 cDNA 合成
v. 末端修復、リン酸化、A テイル付加
vi. インデックス付アダプターのライゲーション
vii. 13 サイクルPCR
viii. 磁性ビーズによる精製
c.次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサHiSeq 2500または4000 (illumina 社)を使用し、以下の工程に従いシーケンスを行った。
i. シーケンス試薬の添加
試薬:TruSeq PE Cluster Kit v3 - cBot - HS (1 flowcell) <PE-401-3001> (illumina 社)
試薬:TruSeq SBS Kit v3 - HS (200 cycle) <FC-401-3001> (illumina 社)
ii. 1塩基伸長反応
iii. 未反応塩基の除去
iv. 蛍光シグナルの取り込み
v. 保護基と蛍光の除去
2Cycle…3Cycle…とサイクルを繰り返し、100 cycle まで実施。
vi. 逆鎖(Read2)について、i~viを100 cycle まで実施
(2)RNAseqデータの解析
(2)−1.次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
i.ベースコール:出力された解析生データ(画像データ)より、塩基配列のテキストデータを取得した。
ii.フィルタリング:所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。
iii.Index配列による振り分け:Index情報による各サンプルデータの振り分けを行った。
(2)−2.出力されたデータの2次解析
Illumina Hiseq2500または4000にて得られたデータファイル(Fastq形式)をローカルサーバーにダウンロードしたGalaxy (https://usegalaxy.org/) 上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報mm10に各配列をマッピングするためにBowtie2(http://bowtie-bio.sourceforge.net/bowtie2/index.shtml) を用いて解析した。Bowtie2で得られたBAMファイルをCufflinks (http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/) にて解析することで遺伝子のFPKM(RPKM)を算出した。すなわちこの解析では、各組織に発現している全てのRNAを解析対象とした。
各組織から得られたTotal RNA 1 μgをcDNA合成のテンプレートとしOligo dT20プライマーを用いてSuperscrtipt III First-Strand Synthesis Supermix (Life technologies) の標準プロトコルに従いcDNAを合成した。合成されたcDNAをTEバッファー(10mM Tris-HCl pH8.0、0.1 mM EDTA)にて20倍希釈した後 、LightCycler 480 SYBR Green I Master(Roche, Basel, Switzerland) の標準プロトコルに従い、LightCycler480II (Roche) にてリアルタイムPCRを行いCp値を測定した。各遺伝子で得られたCp値はreference geneとしてβ2−ミクログロブリン(B2m)のCp値と比較することでreference geneに対する各遺伝子の相対的発現量を定量した。リアルタイムPCRで使用したプライマーペアは表6の通りである。全てのプライマーはPrimer-BLAST(NCBI)で設計した。
発現差のある遺伝子を抽出するため、Bowtie2によってマッピングされた配列データについてHTSeq-count(パラメーターは -rがpos、および -sがno)を使用してそれぞれの転写物のアノテーションリードナンバーをカウントした。得られた結果は、DESeq2(Love, M. I., Huber, W. & Anders, S.; Genome biology 15, 550, doi:10.1186/s13059-014-0550-8 (2014))解析により、デフォルト設定で行った。発現差は、E-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)、M-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)、L-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)で比較した。遺伝子オントロジー解析(Gene ontology (GO) enrichment analysis)は、R package “topGO”を使用して行った。遺伝子オントロジー解析において、DESeq2解析の結果が1以上のものであり、かつP値が0.05より小さいものを「log2 (fold-change)」として定義した。
統計解析は、ステューデントのt検定を行うか、または一元配置分散分析を行った後Tukey-Kramer検定で有意差を求めた。そしてp値が0.05より小さい場合に有意差有りと定義した(* p < 0.05、 ** p < 0.01、 and *** p < 0.001)。散布図において平均値は横線で表す。
図9に高リン食開始後1週間後(E-UNx/HPi)、4週間後(M-UNx/HPi)、8週間後(L-UNx/HPi)の頭蓋骨のボルカノプロットを示す。各mRNAのDESeq解析後のプロットを小さな点で示し、Oscarを大きな点で示した。E-UNx/HPi、M-UNx/HPi、L-UNx/HPiとも、Oscar遺伝子は、shamマウス(LPi)よりもUNx/HPiモデルマウス(HPi)において発現が上昇していた。また、図10Aに各組織におけるOscar遺伝子の発現のDESeq解析結果を示す。Oscar遺伝子は-UNx/HPiモデルの頭蓋骨でE-、M-、L-に渡って高い発現を示した。また、この結果については、qRT-PCRで確認を行った(n=8~9)。その結果、頭蓋骨において、E-UNx/HPi、M-UNx/HPi、L-UNx/HPiとも、Oscar遺伝子は、shamマウス(LPi)よりもUNx/HPiモデルマウス(HPi)において発現が上昇していた(図10B)。DESeq解析では、腎臓でのOscar遺伝子の発現は、わずかに発現上昇を示したが、qRT-PCRで確認を行ったところ有意差は認められなかった(図10C)。
マウス (C57BL/6N、8週齢オス)に特別リン含有食として2%無機リン含有高リン食 (TD.10662, オリエンタルバイオサービス) 又は0.35%無機リン含有低リン食 (TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス)を4週間与えた後に採取し凍結保存していた血漿サンプル(LP4W, HP4W)、普通食で飼育した12週齢オスマウス (C57BL/6N)から採取し凍結保存していた血漿サンプル(WT (12W))及び、8週齢オスマウス (C57BL/6N)に対して片腎摘出を行い、4週間の適応期間を経た後に高リン食で4週間飼育してその後に採取し凍結保存していた血漿サンプル(UNx/HP4W)、各々100μlずつを用いて血漿中クレアチニン値を、酵素法により測定した。
1.リン負荷マウスモデルの作成
片腎摘出を行っていないマウス (C57BL/6、7週齢オス) を0.54%無機リン含有普通食 (CE-2, 日本クレア) で1週間飼育した後、当該マウスに高リン含有食として2%無機リン含有高リン食 (TD.10662, オリエンタルバイオサービス)、または低リン含有食として0.35%無機リン含有低リン食 (TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス) を与えた。各群、n=10とした。
(1)組織の摘出
マウスへの高リン含有食または低リン含有食を開始後1週間 (9週齢)、4週間 (12週齢) に唾液腺及び、頭蓋骨を摘出した。唾液腺は、顎下腺、舌下腺、耳下腺、及び周囲結合組織 (リンパ節を含む) を各々分離して摘出した。組織を摘出する動物は、Avertin (250 mg/kg) の腹腔内投与で麻酔後、頸椎脱臼による安楽死の後に、組織を摘出した。摘出した組織は重量を測定した後、液体窒素で速やかに凍結後-80℃にて保存した。
i.各組織からのRNA抽出
凍結保存された各組織をTRIzol Reagent (Life technologies) 中で、Cell Destroyer PS1000 (Bio Medical Science Inc.) にてホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて5分インキュベート後、1 mlのTRIzolに対して0.2 mlのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に15秒間激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュベートし、4℃で15分間12,000 gで遠心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の70%エタノールを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen) にアプライしRNeasy mini kit (Qiagen) 標準プロトコルに従って精製RNAを回収した。回収したRNAは1%アガロース電気泳動及びNanoDropにて品質及び濃度の確認を行った。
ii.cDNA合成とリアルタイムPCRによる相対的発現量定量
各組織から得られたTotal RNA 1 μgをcDNA合成のテンプレートとしOligo dT20プライマーを用いてSuperScrtipt III First-Strand Synthesis Supermix (Life technologies) の標準プロトコルに従いcDNAを合成した。合成されたcDNAをTEバッファー(10mM Tris-HCl pH8.0、0.1 mM EDTA)にて20倍希釈した後 、LightCycler 480 SYBR Green I Master (Roche) の標準プロトコルに従い、LightCycler480 II (Roche) にてリアルタイムPCRを行いCp値を測定した。各遺伝子で得られたCp値はreference geneとしてβ2-ミクログロブリン(B2m)もしくはMaeaのCp値と比較することでreference geneに対する各遺伝子の相対的発現量 (2-ΔCp) を定量した。各唾液腺組織では、PRP遺伝子 (PRPs: Prb1, Prh1, Prp2, Prpmp5) の発現、また頭蓋骨ではFGF23の発現を検討した。リアルタイムPCRで使用したプライマーペアは表5の通りである。
図15に示すように、高リン含有食を摂取した群(High Pi)の耳下腺では、Prb1(図15A)、Prh1(図15B)、Prp2(図15C)、およびPrpmp5(図15D)は、いずれも低リン含有食を摂取した群(Low Pi)よりも発現が増加していた。
(1)被験者
以下の選択基準にしたがって、被験者を選択した。
i. 本研究計画について十分理解し、本人による同意が可能な者
ii. 同意取得時における年齢が満20歳以上の者
但し以下の条件に当てはまる者は、被験者から除外した。
i. 現在までに腎臓疾患の既往の有る者
ii. 心臓・血管系のリスクファクターの有る者(肥満、高血圧、糖尿、喫煙)
iii. 研究者が被験者として適当でないと判断した者
(2)高リン食摂取
高リン食群(A群)は、通常の食事に加え、高リン食を摂取していただいた。普通食群(B群)は、通常の食事を摂取する被験者群である。但し、リン含量が多い食品は出来る限り摂取しないようにしていただいた。
唾液は、Saliva Collection Aid 〈SCA〉(Salimetrics LLC, Carlsbad, CA)を使って、1日前及び1日目、3日目、5日目及び7日目に採取していただいた。採取した唾液は、測定まで冷凍庫で保管した。
ヒトPRPsの唾液サンプル中の濃度は、Cloud-Clone Corp. より販売されている各ELISAキット [SED810Hu (hPRB1検出用)、 SED809Hu (hPRB2検出用)、SED812Hu (hPRH2検出用)] を用いて測定した。
A群およびB群の唾液中の試験最終日(Day7)のhPRB1の唾液中濃度を、試験開始前日(Day-1)のhPRB1の唾液中濃度で割った比(hPRB1 Day7/Day-1 ratios)を図16に示す。
(1)被験者
以下の選択基準にしたがって被験者を選択した。
慢性腎疾患はGFR区分G3〜G5の患者
糖尿病性腎症は臨床病期第1期〜第3期の患者
多発性骨髄腫で腎疾患リスクを有する患者
または、健常者(生活習慣病リスクを有する者を含む)
ii. 本研究計画について十分理解し、本人による同意が可能な者
iii. 同意取得時における年齢が満20歳以上の者
但し以下の条件に当てはまる者は、被験者から除外した。
ii. HBs抗原陽性者、HCV抗体陽性者
iii. 人工透析を行っている被験者
慢性腎疾患または糖尿病性腎症と診断された被験者の臨床データを表10に示す。
実施例3(3)および(4)の方法に従って、被験者の唾液中のhPRB1の濃度を測定した。
図17に示すように、慢性腎疾患または多発性骨髄腫で腎疾患のリスクがあると診断された被験者の唾液中のhPRB1の濃度(Patients)は健常者(Control subjects)と比較して高い値を示した(p=1.3×10-6)。このことから、PRPsは腎機能予測マーカーとして使用できることが示された。
参考実施例2(1)の被験者から採取した唾液中のタンパク質をタンパク分解酵素で分解しプロリンの濃度を測定し、プロリン濃度が高リン食と相関するか検討した。
(1)唾液中タンパク質の分解と分解物の誘導化
凍結保存された唾液を融解後、唾液700μLを1.5mLチューブに移し替え、4℃で15分間1,000 × gにて遠心分離し、上清を回収した。当該唾液上清10.5μLをDigestion Buffer (0.1M Tris-HCl (pH7.5),0.5% SDS)199.5μLを用い20倍希釈した。希釈した唾液上清100μLを1.5mLチューブに移した。希釈した唾液上清100μLに対し、Pronase (10μg/mL)を20μL加えアルミホイルでチューブを包み、室温で1時間反応させた。
GCMSにはGCMS-TQ8030(島津製作所)を、GC用のキャピラリーカラムにはDB-5(30m×内径0.25 mm×膜厚1.00 um)(Agilent Technologies)を用いた。GCの昇温条件は100℃から320℃までを4℃/分の速度で上昇させた。注入口温度は280℃とし、キャリアガスにはヘリウムを用い、39.0cm/秒の速度で流した。電子イオン化のエネルギーは150 eVとし、イオン源温度は200℃で、MRMモードで、Proline-2TMS{142.10/73.0} と2-isopropyl malic acid{216.10/147.10}を測定した。サンプルは1μLをインジェクションし、スプリットレスで検出器電圧は1.50 kVで測定した。
データ解析ソフトであるGCMS solution Ver. 4.2とGCMS代謝成分データベース(島津製作所)を用いて解析を行った。精製されたプロリンの希釈系列を0.02、0.01、0.005、0.0005、0.00005、0.000005(nmol/μL)の6点で用意し、既知濃度のプロリンで検量線を作成した。
図18に示すように、7日間高リン食を摂取した群(High Pi)ではプロリンの濃度は、通常食を摂取した群(Low Pi)よりも発現が増加していた。このことから、唾液中のタンパク質を分解しその分解液中のプロリン濃度を測定することによっても腎機能やリンの摂取量を予測することができることが示された。
3 入力部
4 表示部
5a 分析装置
5b 分析装置
11 第1の測定値取得部
12 第2の測定値取得部
13 測定値比較部
14 効果決定部
52 反応/泳動部
53 検出部
100 システム
101 CPU
102 メモリ
103 記録部
104 バス
105 インタフェース部
109 記録媒体
Claims (18)
- 腎疾患を予防、又は治療するために使用される、Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分を含む、医薬組成物又は飲食品組成物であって、
前記有効成分が、
Oscarタンパク質の可溶性レセプター;
CompoZr Zinc Finger Nuclease(ZFN)システム、TAL effector nuclease (TALEN)システム、およびClustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9(CRISPR/Cas9)システムから選択されるOscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、
医薬組成物、及び飲食品組成物。 - 前記有効成分が、Oscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、請求項1に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
- FGF23の機能発現を抑制するために使用される、Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分を含む、医薬組成物又は飲食品組成物であって、
前記有効成分が、
Oscarタンパク質の可溶性レセプター;
CompoZr Zinc Finger Nuclease(ZFN)システム、TAL effector nuclease (TALEN)システム、およびClustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9(CRISPR/Cas9)システムから選択されるOscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、
医薬組成物、及び飲食品組成物。 - 前記有効成分が、Oscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、請求項3に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
- Oscarタンパク質の機能発現を抑制する有効成分を含む、医薬組成物又は飲食品組成物であって、
前記医薬組成物又は飲食品組成物が、検体中のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種に関連するタンパク質の測定値、及び/又は、検体中の前記タンパク質のmRNAの測定値が高い個体に投与され、
前記有効成分が、
Oscarタンパク質の可溶性レセプター;
CompoZr Zinc Finger Nuclease(ZFN)システム、TAL effector nuclease (TALEN)システム、およびClustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9(CRISPR/Cas9)システムから選択されるOscar遺伝子を標的とするゲノム編集システム;
Oscar mRNAを標的とするsiRNA、shRNA及びmiRNAよりなる群から選ばれる少なくとも一種のRNA分子又は該RNA分子を発現することができるベクター;及び
Oscarタンパク質に特異的に結合し、前記Oscarの機能を抑制する抗体;よりなる群から選ばれる少なくとも一種である、
医薬組成物又は飲食品組成物。 - 前記有効成分が、Oscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、請求項5に記載の医薬組成物又は飲食品組成物。
- 請求項1、3及び5のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び飲食品組成物の調製のために、CompoZr Zinc Finger Nuclease(ZFN)システム、TAL effector nuclease (TALEN)システム、およびClustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9(CRISPR/Cas9)システムから選択されるOscar遺伝子を標的とするゲノム編集システムを使用する方法。
- ゲノム編集システムがOscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、請求項7に記載の方法。
- 請求項1、3及び5のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び飲食品組成物の調製のために、Oscar遺伝子を標的とする配列を含むgRNAを使用する方法。
- CompoZr Zinc Finger Nuclease(ZFN)システム、TAL effector nuclease (TALEN)システム、およびClustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9(CRISPR/Cas9)システムから選択されるOscar遺伝子を標的とするゲノム編集システムを含む、腎疾患を予防、改善又は治療するために使用されるキット。
- ゲノム編集システムがOscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、請求項10に記載のキット。
- CompoZr Zinc Finger Nuclease(ZFN)システム、TAL effector nuclease (TALEN)システム、およびClustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9(CRISPR/Cas9)システムから選択されるOscar遺伝子を標的とするゲノム編集システムを含む、FGF23の機能発現を抑制するために使用されるキット。
- ゲノム編集システムがOscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、請求項12に記載のキット。
- CompoZr Zinc Finger Nuclease(ZFN)システム、TAL effector nuclease (TALEN)システム、およびClustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9(CRISPR/Cas9)システムから選択されるOscar遺伝子を標的とするゲノム編集システムを含む、検体中のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種に関連するタンパク質の測定値、及び/又は、検体中の前記タンパク質のmRNAの測定値を低下させるために使用される、キット。
- ゲノム編集システムがOscar遺伝子を標的とする配列を含むCRISPR/Cas9システムである、請求項14に記載のキット。
- Oscar遺伝子を標的とする配列を含むgRNAを含む、腎疾患を予防、改善又は治療するために使用されるキット。
- Oscar遺伝子を標的とする配列を含むgRNAを含む、FGF23の機能発現を抑制するために使用されるキット。
- Oscar遺伝子を標的とする配列を含むgRNAを含む、検体中のProline−rich Proteins(PRPs)及びFibrinogensよりなる群から選択される少なくとも一種に関連するタンパク質の測定値、及び/又は、検体中の前記タンパク質のmRNAの測定値を低下させるために使用される、キット。
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