TW201302216A - 第２型糖尿病患者中低血糖之預防 - Google Patents

Abstract

一種預防第2型糖尿病中低血糖的方法，其包括將(a)desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其製藥上可接受之鹽，及(b)磺醯脲或/及其製藥上可接受之鹽給藥至需要的患者。

Description

第2型糖尿病患者中低血糖之預防

本發明之主題係維一種以利西拉來(lixisenatide)(desPro³⁶艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂，AVE0010)作為給藥至磺醯脲的添加治療以預防第2型糖尿病中低血糖的方法。

二甲雙胍(metformin)為一雙胍類降血糖劑，其係用來治療不回應膳食改變之第2型糖尿病。二甲雙胍係藉由改善胰島素敏感度而改善血糖之控制。通常二甲雙胍係口服給藥。然而，藉由二甲雙胍來控制肥胖患者之第2型糖尿病可能不足。因此，於這些患者中，可能需要其他措施來控制第2型糖尿病。

低血糖為糖尿病於短期及長期兩種血糖管理上至關重要的制約因素。儘管糖尿病之血糖管理穩定的改進，以群組為基礎的數據顯示低血糖持續為罹患第1型及第2型糖尿病之人類的大問題(美國糖尿病協會，低血糖工作組：糖尿病中低血糖之定義及報導。糖尿病照護28(5)，2005，1245-1249)。

Kendall(糖尿病照護，2005，28(5)：1083-1091)於一30週，雙盲，安慰劑控制組研究中說明了艾塞那肽-4於用二甲雙胍及磺醯脲治療之第2型糖尿病患者之血糖控制的功效。艾塞那肽-4顯著的於無法用合併之二甲雙胍-磺醯脲最大有 效劑量治療而達到適當血糖控制之罹患第2型糖尿病之患者中降低了HbA_1c。

Ratner(Diabet.Med.2010，27：1024-1032)揭示於無法充分的用二甲雙胍來控制之第2型糖尿病患者上於一隨機，雙盲，安慰劑控制組，平行組，13週之研究中，利西拉來一天1次及一天2次之劑量依賴效應。

本發明第一方面為一種於第2型糖尿病中預防低血糖之方法，其包括將(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，及(b)磺醯脲或/及其製藥上可接受之鹽，給藥至需要其等之個體。

熟練之人士知道適當的磺醯脲之製藥上可接受的鹽。

特別的，該方法為於第2型糖尿病患者中預防徵候性低血糖或嚴重徵候性低血糖的方法。

更特別的，本發明之方法為於具有增加低血糖風險之第2型糖尿病患者中預防低血糖的方法，特別是，經歷至少一次低血糖事件之第2型糖尿病患者。該低血糖事件可為徵候性低血糖事件或為嚴重徵候性低血糖事件。

於本發明，低血糖為一種狀況，其中第2型糖尿患者者經歷之血糖濃度低於60毫克/dL(或低於3.3毫莫耳/升)，低於50毫克/dL，低於40毫克/dL，或低於36毫克/dL。

於本發明中，“徵候性低血糖”或“徵候性低血糖事件”為一狀況其連帶有由低血糖造成之臨床徵狀，其中該血糖濃度係低於60毫克/dL(或低於3.3毫莫耳/升)，低於50毫克/dL，或低於40毫克/dL。臨床徵狀可為，例如，出汗，心悸，飢餓，躁動，焦慮，疲勞，易怒，頭痛，注意力不集中，嗜睡，精神障礙，視覺障礙，短暫感官機能障礙，短暫運動機能障礙，迷亂，痙攣，及昏迷。於本發明方法中，可選擇如此處所指明之一個或多個徵候性低血糖之臨床徵狀。徵候性低血糖可於碳水化合物口服給藥後連帶快速恢復。

於本發明中，“嚴重徵候性低血糖”或“嚴重徵候性低血糖事件”為，如此處所指明，具有由低血糖造成之臨床徵狀的情況，其中該血糖濃度係低於36毫克/dL(或低於2.0毫莫耳/升)。嚴重徵候性低血糖可連帶有低血糖事件造成之急性神經損傷。於嚴重徵候性低血糖中，該患者可能需要別人的協助，倘若，例如，該患者由於急性神經損傷而無法自行治療或幫忙。嚴重徵候性低血糖之定義可包括所有的發作其中神經損傷係嚴重到不可自我治療且其等因此被認為置患者冒著傷害其自身或其他者之風險。該急性神經損傷可為至少一個選自下列者：嗜睡，精神障礙，視覺障礙，短暫感官機能障礙，短暫運動機能障礙，迷亂，痙攣，及昏迷。

嚴重徵候性低血糖於口服碳水化合物，靜脈注射葡萄糖，或/及胰高血糖素給藥之後連帶有快速恢復。

正常血糖可關於由60毫克/dL至140毫克/dL(相當於3.3毫莫耳/升至7.8毫莫耳/升)之血漿中葡萄糖濃度。

令人驚訝的發現於臨床試驗中於用利西拉來合併含或不含二甲雙胍之磺醯脲治療期間，於個別患者中低血糖事件之數目可降低。依計畫書定義，於整個研究之治療期間，有127個(22.1%)用利西拉來合併含或不含二甲雙胍之磺醯脲治療之患者有389個徵候性低血糖事件，據報其中51個(17.9%)安慰劑治療組患者(即用含或不含二甲雙胍之磺醯脲治療)於相同期間內有230個徵候性低血糖事件(表24)，顯示於利西拉來治療組患者中低血糖事件之數目降低(於那些據報有低血糖事件之患者中平均3.06個事件)，與安慰劑治療組患者相較(於那些據報有低血糖事件之患者中平均4.51個事件)。

於整個研究之治療期間，用利西拉來合併含或不含二甲雙胍之磺醯脲治療之兩個(0.3%)患者有嚴重徵候性低血糖事件，據報其中1個(0.4%)安慰劑治療組患者(亦即用含或不含二甲雙胍之磺醯脲治療)於相同期間有嚴重徵候性低血糖(表25)。

這些結果指出利西拉來及含或不含二甲雙胍之磺醯脲的組合物可用來預防低血糖。

化合物(a)及(b)可以依足以誘出治療功效之量給藥至需要的個體。

化合物desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來)為艾塞那肽-4之衍生物。AVE0010係以SEQ ID NO：93揭示於WO 01/04156：

SEQ ID NO：1 AVE0010(44 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO：2艾塞那肽-4(39 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

艾塞那肽為胜肽一族，其可降低血糖濃度。該艾塞那肽類似物AVE0010之特點在於原生艾塞那肽-4序列之C-終端截段。AVE0010包括六個未出現於艾塞那肽-4之C-終端賴氨酸殘基。

於本發明內文中，AVE0010包括其製藥上可接受的鹽。熟練此技藝者知道AVE0010之製藥上可接受的鹽。本發明中使用之AVE0010之較佳之製藥上可接受的鹽為醋酸鹽。

AVE0010(desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂)或/及其製藥上可接受之鹽可藉由皮下注射給藥。適當的注射器材係已知者，例如所謂的"筆"，其包括含活性組成份之卡匣，及注射針。AVE0010或/及其製藥上可接受的鹽可以一適當量來給藥，例如以一天一次每劑量為10至15 μg或每劑量為15至20 μg之範圍的量(逐步滴定由10至15及至20 μg/天。20 μg為有效維持劑量)。

於本發明中，AVE0010或/及其製藥上可接受的鹽可以由10至15 μg範圍或以15至20 μg範圍之每日劑量一天一次給藥(逐步滴定由10至15及至20 μg/天。20 μg為有效維持劑量)。AVE0010或/及其製藥上可接受的鹽可以藉由每日一次注射而給藥。

於本發明中，可使用包括desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽之液態組成物。熟練之人士知道AVE0010液態組成物適用於非經腸胃給藥。本發明之液態組成物可具有酸性或生理性pH。酸性pH宜為於pH 1-6.8，pH 3.5-6.8，或pH 3.5-5之範圍。生理性pH宜於pH 2.5-8.5，pH 4.0至8.5，或pH 6.0至8.5之範圍。該pH可藉由製藥上可接受的稀釋酸(典型的為HCl)或製藥上可接受的稀釋鹼(典型的為NaOH)而調整。較佳之pH為於pH 3.5至5.0之範圍。

該液態組成物可含有緩衝劑，如磷酸鹽，檸檬酸鹽，醋酸鹽。較佳者，其可含有醋酸鹽緩衝劑，數量為多至5 μg/毫升，多至4 μg/毫升或多至2 μg/毫升。

本發明之液態組成物可含有適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自苯酚，間甲酚，苄醇及對羥基苯甲酸酯。較佳之防腐劑為間甲酚。

本發明之液態組成物可含有張力劑。適當的張力劑可選自甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇，葡萄糖，NaCl，含有鈣或鎂之化合物如CaCl₂。甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇及葡萄糖之濃度可在100-250 mM之範圍。NaCl之濃度可多至150 mM。較佳之張力劑為甘油。

此外，該液態組成物可含有由0.5 μg/毫升至20 μg/毫升，宜為由1 μg/毫升至5 μg/毫升之L-蛋氨酸。較佳者，其含有L-蛋氨酸。

於本發明中，該磺醯脲可口服給藥。熟練之人士知道磺 醯脲配劑適用於藉由口服給藥以治療第2型糖尿病。於口服給藥時，該磺醯脲可調配成固態劑量型式，如錠劑或藥丸。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及製藥上可接受的鹽可於磺醯脲給藥之添加治療中給藥。

於本發明中，"添加(add-on)"，"添加治療"及"添加療法"之詞包括以磺醯脲及AVE0010來治療第2型糖尿病。該磺醯脲及AVE0010可於24小時之時間間隔內給藥。該磺醯脲及AVE0010可各自以一天1次之劑量給藥。該磺醯脲及AVE0010可藉由不同給藥途徑來給藥。該磺醯脲可口服給藥，且AVE0010可皮下注射給藥。

於本發明中，該磺醯脲可選自格列本脲(Glibenclamide)，格列本脲MR，格列齊特(Gliclazide)，格列齊特LM，格列美脲(Glimepiride)，格列吡(Glipizide)，格列吡XL，格列喹酮(Gliquidone)，及甲苯磺丁脲(Tolbutamide)。

於本發明中，磺醯脲可為格列本脲，格列本脲MR，格列齊特，格列齊特LM，格列美脲，格列吡，格列吡XL，格列喹酮，或甲苯磺丁脲。

格列本脲之較佳劑量為10毫克/天，10-20毫克/天，或20毫克/天。

格列本脲MR之較佳劑量為6毫克/天，6-12毫克/天，或12毫克/天。

格列齊特之較佳劑量為160毫克/天，160-320毫克/天，或320毫克/天。

格列齊特LM之較佳劑量為60毫克/天，60-120毫 克/天，或120毫克/天。

格列美脲之較佳劑量為4毫克/天，4-8毫克/天，或8毫克/天。

格列吡之較佳劑量為20毫克/天，20-40毫克/天，或40毫克/天。

格列吡XL之較佳劑量為10毫克/天，10-20毫克/天，或20毫克/天。

格列喹酮之較佳劑量為60毫克/天，60-90毫克/天，或90毫克/天。

甲苯磺丁脲之較佳劑量為1500毫克/天，或1500毫克/天。

本發明方法宜為治療罹患第2型糖尿病個體之方法，其中第2型糖尿病單獨用磺醯脲治療不足以適當控制，例如治療達至少3個月。

例如，用格列本脲以10毫克/天，10-20毫克/天，或20毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用格列本脲MR以6毫克/天，6-12毫克/天，或12毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用格列齊特以160毫克/天，160-320毫克/天，或320毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用格列齊特LM以60毫克/天，60-120毫克/ 天，或120毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用格列美脲以4毫克/天，4-8毫克/天，或8毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用格列吡以20毫克/天，20-40毫克/天，或40毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用格列吡XL以10毫克/天，10-20毫克/天，或20毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用格列喹酮以60毫克/天，60-90毫克/天，或90毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

例如，用甲苯磺丁脲以1500毫克/天或1500毫克/天之劑量單獨治療可能不足以適當的控制第2型糖尿病。

本發明之方法進一步包括將(c)二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽給藥。

二甲雙胍為1,1-二甲基雙胍(CAS號碼657-24-9)之國際非專有名稱。於本發明，"二甲雙胍"之詞包括其任何製藥上可接受的鹽。

於本發明，二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽可口服給藥。熟練之人士知道二甲雙胍配劑適用來藉由口服給藥而治療第2型糖尿病。二甲雙胍可以至少1.0克/天或至少1.5 克/天之劑量給藥。於口服給藥時，二甲雙胍可調配成固態劑量型式，如錠劑或藥丸。

於本發明中，"附加"，"附加治療"及"附加療法"之詞包括用磺醯脲，AVE0010及二甲雙胍治療第2型糖尿病。該磺醯脲，二甲雙胍及AVE0010可各於24小時之時間間隔內給藥。該磺醯脲，二甲雙胍及AVE0010可以每日1次之劑量給藥。該磺醯脲，二甲雙胍及AVE0010可藉由不同給藥途徑而給藥。該磺醯脲，及二甲雙胍可經口給藥，且AVE0010可皮下注射給藥。

本發明方法宜為治療罹患第2型糖尿病之個體的方法，其中第2型糖尿病未經適當控制，其係藉由用單獨之磺醯脲及二甲雙胍的組合物，例如含1500毫克/天劑量之二甲雙胍，1500-2500毫克/天劑量之二甲雙胍，2500-3000毫克/天劑量之二甲雙胍，或3000毫克/天劑量之二甲雙胍治療達至少3個月而控制。該磺醯脲係選自於此說明之磺醯脲。磺醯脲之劑量可為於此註明之劑量。

該被本發明方法治療之罹患第2型糖尿病的個體可為一肥胖個體。於本發明中，肥胖個體具有至少30之身體質量指數。

該被本發明方法治療之個體可具有至少8%之HbA_1c值。特別的，該被本發明方法治療之個體可具有由8%至10%之HbA_1c值。

於本發明中，其第2型糖尿病未經適當控制之個體，可具有由8%至10%之HbA_1c。

藉由本發明方法或用本發明組合物治療後，該HbA_1c值可達到低於8%，低於7%或低於6.5%之值。這些HbA_1c值可藉由治療至少3個月而達到。

藉由本發明方法治療之個體可為成年個體。該個體可具有由18至50歲之年齡範圍。

本發明另一方面為一製藥組合物，其包括(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，及(b)磺醯脲或/及其製藥上可接受的鹽。

較佳者，本發明製藥組合物係用來治療第2型糖尿病。

較佳者，本發明組合物如本文中所說明係用來預防於第2型糖尿病患者之低血糖。

更佳者，本發明組合物係用來於具有低血糖風險提高之第2型糖尿病患者中預防低血糖，特別為經歷至少一種低血糖事件之第2型糖尿病患者。該低血糖事件可為徵候性低血糖事件或嚴重徵候性低血糖事件。

本發明製藥組合物可如此處本發明方法之內文中所說明者給藥。本發明組合物之化合物(a)及(b)可如此處本發明方法之內文中所說明者調配。

於本發明製藥組合物中，可製備desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽以供皮下注射給藥。

於本發明製藥組合物中，可製備該磺醯脲或/及其製藥上可接受的鹽以供口服給藥。

該製藥組合物可進一步包括(c)二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽。如此處所說明，於製藥組合物中，可製備二甲雙胍以供口服給藥。

於製藥組合物中，該磺醯脲可選自格列本脲，格列本脲MR，格列齊特，格列齊特LM，格列美脲，格列吡，格列吡XL，格列喹酮，及甲苯磺丁脲。

本發明特定之組合物包括AVE0010及格列本脲。

本發明另一特定之組合物包括AVE0010及格列本脲MR。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010及格列齊特。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010及格列齊特LM。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010及格列美脲。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010及格列吡。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010及格列吡XL。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010及格列喹酮。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010及甲苯磺丁脲。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列本脲及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列本脲MR及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列齊特及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列齊特LM及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列美脲及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列吡及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列吡XL及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，格列喹酮及二甲雙胍。

本發明其他特定之組合物包括AVE0010，甲苯磺丁脲及二甲雙胍。

於本發明之特定組合物中，化合物的劑量可如本文所說明者來選擇。

本發明製藥組合物可如本文中所說明者，用來控制第2型糖尿病患者之低血糖。

本發明製藥組合物可用來控制第2型糖尿病患者之血糖。於本發明實例中，表11係概述初級功效參數之結果，其係由基線至第24週(LOCF)時，用ANCOVA分析時HbA_1c之改變。該預先指定的初級分析顯示出用合併有含或不含二甲雙胍之磺醯脲之利西拉來治療(本文中亦指稱為“利西拉來治療組”，“利西拉來組”或“經利西拉來-治療之患者”)時，造成統計上由基線至第24週中與安慰劑組相較HbA_1c顯著的減低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.74%；p值 <.0001)。該安慰劑組接受含或不含二甲雙胍之磺醯脲。表12係概述具治療回應之患者比例(於第24週分別為HbA_1c 6.5%或<7%)。以CMH法之HbA_1c反應者分析相對於利西拉來治療組(p值<.0001)之安慰劑組顯示出明顯的相異治療。於第24週，19.3%利西拉來治療組患者及4.7%安慰劑治療組患者達到HbA_1c值6.5%；36.4%於利西拉來組之患者及13.5%於安慰劑組之患者達到HbA_1c值<7%。

特別的，本發明製藥組成物可用來降低餐後血糖濃度或/及降低空腹血糖濃度。更特別的，本發明製藥組成物可用來降低餐後血糖濃度並降低空腹血糖濃度。表13、14及17係分別概述餐後2小時血糖濃度，空腹血糖濃度(FPG)，及HOMA-β之ANCOVA分析。圖4係闡述隨著主要24-週雙盲治療的期間，FPG及體重兩者由基線起之平均(±SE)變化。於附錄之圖7，8及10係闡述由基線起於餐後2小時血糖，FPG，及HOMA-β隨著整個雙盲治療期間之平均(±SE)變化。

餐後2小時血糖評估之結果顯示出，由基線至第24週，與安慰劑組相較(含或不含二甲雙胍之磺醯脲)，於利西拉來組(利西拉來合併有含或不含二甲雙胍之磺醯脲)，統計上顯著的改良(LS平均偏差相對於安慰劑組=5.98毫莫耳/升；p值<.0001，表13)。於FPG時，與安慰劑組相較，於利西拉來組中觀察到由基線至第24週統計上顯著降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=0.63毫莫耳/升；p值<.0001，表14)。由基線至第24週，與安慰劑組相較(LS平均偏差=-5.57毫莫耳/升，95% CI=-6.397至-4.744)如表19所示，以利西拉的 治療組大幅的降低了血糖波動。

本發明製藥組成物可於第2型糖尿病患者中用來誘導減肥或/及於第2型糖尿病患者中預防體重增加。表15係摘述體重之ANCOVA分析。圖5係闡述隨著主要24-週的雙盲治療期間，其FPG與體重兩者於基線之平均(±SE)變化。圖9係闡述於整個雙盲治療期間之體重。

於第24週之基線，該LS平均體重變化於利西拉來治療組患者為-1.76公斤(利西拉來合併有含或不含二甲雙胍之磺醯脲)，且於安慰劑治療組患者為-0.93公斤(含或不含二甲雙胍之磺醯脲)(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.84公斤)於治療組之間觀察到統計上之顯著差異(p值<.0001)。體重於第24週之主治療期間於兩治療組中持續降低(圖9)。由基線至第24週約有14.4%利西拉來治療組患者及7.2%安慰劑治療組患者具有5%體重減輕(表16)。

本發明係進一步藉由下列圖式及實例來闡述。

實例

為於罹患第2型糖尿病之患者中，一個隨機雙盲，有安慰劑-控制組，兩組平行組，跨國研究評估利西拉來之功效及安全的研究，其係與合併有含或不含二甲雙胍之磺醯脲之作為附加治療之安慰劑組者相比較。

摘要

此實例係說明一個隨機，雙盲，安慰劑-控制組，兩組 (2-arm)平行組，評估利西拉來之功效及安全性之跨國研究，其係於罹患第2型糖尿病之患者上與合併有含或不含二甲雙胍之磺醯脲作為附加治療之安慰劑組相比較。每個患者大約之最短研究期間為79週(多至3週篩選+24-週主要治療+彈性延長+3天追蹤)。該研究係於16國136個中心進行。該研究之初級目的係在於與安慰劑組相較時，評估利西拉來於24週的期間內，以HbA_1c降低(絕對變化)論，於控制血糖的功效。

將全部859個患者隨機分配至兩個治療組中之一組(573個於利西拉來組且286個於安慰劑組)。將所有隨機患者暴露至研究治療中。群組統計資料及基線特性一般係類似超越於治療組。將11個患者(9個患者於利西拉來組且2個患者於安慰劑組)由mITT群組中排除以進行功效分析，因為缺基線後之功效數據。於整個研究治療期間，259個(30.2%)患者提早終止研究治療。終止治療之患者百分比與治療組者類似(30.9%為利西拉來組且安慰劑組為28.7%)。至於利西拉來組，治療中斷之主要原因為“不利事件”(12.4%相對於安慰劑組之8.0%)接著為“其他原因”(11.7%相對於安慰劑組之9.1%)。

由基線至第24週於HbA_1c之最小平方(LS)平均變化於利西拉來組為-0.85%且於安慰劑組為-0.10%(LS平均偏差對安慰劑組=-0.74%；p-值<.0001)。於第24週，於利西拉來組中，全部198個患者(36.4%)之HbA_1c<7%，相較於安慰劑組之37個患者(13.5%)，且105個(19.3%)利西拉來治療組患 者之HbA_1c 6.5%，相較於13個(4.7%)安慰劑組-治療患者。相對於第24週利西拉來之安慰劑組(p-值<.0001)，該用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法之HbA_1c回應分析(於第24週，HbA_1c 6.5或<7%)亦顯示出顯著的治療偏差。

以利西拉來治療亦可改進餐後血糖控制，如餐後2小時血糖(PPG)評估及血糖波動之結果所示。PPG之統計上顯著改進可於利西拉來組得到證明，與安慰劑組相較，其LS平均偏差為-5.98毫莫耳/升(p-值<.0001)。再者，用利西拉來治療於統計上證明了空腹血糖之顯著降低(LS平均偏差為-0.63毫莫耳/升；p-值<.0001)及體重(LS平均偏差為-0.84公斤；p-值<.0001)，與安慰劑組相較。用HOMA-β評估β-細胞功能時，未於治療組之間依預-指明之參數化分析見到顯著偏差。由於參數化模型之正態性假設違反，進行使用非參數化模型之靈敏度分析且其顯示出統計上之顯著偏差(p-值=0.0011)。需要救援療法之患者百分比於統計上，與安慰劑組相較，利西拉來組係顯著較低(20個患者[3.5%]於利西拉來組及34個患者[12.0%]於安慰劑組)，而未作多重性調整。

利西拉來具有良好的耐受性。於利西拉來組之緊急治療不利事件(TEAE)之發生率，與安慰劑組相較時為較高(於利西拉來組為81.5%，相較於安慰劑組之75.8%)，其主要歸因於TEAE之偏差，其係來自於初級系統器官分類“腸胃道疾病”，主要為噁心(於利西拉來組為28.0%，與安慰劑組之8.8%相較)及嘔吐(於利西拉來組為10.6%，與安慰劑組之5.3%相較)。於利西拉來組之兩個患者有導致死亡之TEAE。93 個嚴重的TEAE發生於整個研究之治療期間，與安慰劑組相較(12.3%)，利西拉來組(10.1%)具有稍微較低之發生率。利西拉來治療組患者中，最普遍的TEAE為噁心(28.0%相對於安慰劑治療組患者之8.8%)接著為低血糖(24.6%相對於安慰劑治療組患者之19.3%)。如定義於計畫書中之治療期間，127個(22.1%)利西拉來治療組患者具有徵候性低血糖事件，而依報告於安慰劑組中51個(17.9%)患者於相同期間有徵候性低血糖。三個嚴重徵候性低血糖事件(2個患者[0.3%]於利西拉來組及1個患者[0.4%]於安慰劑組)。全部有12個患者(11個[1.9%]利西拉來治療組患者及1個[0.4%]安慰劑治療組患者)據報係藉由過敏反應評估委員會(ARAC)判定為過敏反應事件，但此等(局部反應)中僅有1個(利西拉來治療組患者)係判斷可能有關於研究產物。

1.目的

1.1初級目的

此研究之初級目的在於評估利西拉來與含或不含二甲雙胍附加磺醯脲治療之安慰劑組相較，就絕對HbA_1c降低而言於24週期間於罹患第2型糖尿病之患者，於血糖控制上之功效。

1.2次級目的

此研究之次級目的為：

˙ 評估利西拉來於下列之功效：-達到HbA_1c<7%或HbA_1c 6.5%之患者百分比， -體重， -空腹血糖(FPG)，-藉由HOMA-β評估之β-細胞功能，-所有患者於所選擇之中心的次研究中於標準化膳食挑戰測試之餐後2小時血糖(PPG)，胰高血糖素，胰島素，前胰島素，及C-胜肽(所有隨機患者之30%)，˙ 評估利西拉來之安全性及耐受性，˙ 評估利西拉來之藥物動力學及抗-利西拉來抗體之發展，

2.試驗設計

此為不平均之2：1隨機比率之雙盲，隨機，安慰劑控制組，兩組平行組跨國研究(亦即，570個利西拉來組及285個安慰劑組治療患者)。該研究就活性及安慰劑治療為雙盲。研究藥物用量(亦即，活性藥物之劑量或配合安慰劑組)為非盲性。

將患者藉由糖化血色素值A_1c(HbA_1c)(<8%，8%)及篩選所用之二甲雙胍(有，無)加以分層。於篩選期間之後，將患者經由互動語音回應系統(IVRS)以2：1之利西拉來組或安慰劑組比例集中隨機化。

依計畫書修正本4，每個患者大約的最低研究期間為79週(多至3週篩選+24-週主要雙盲治療+彈性增加+3天追蹤)。完成24-週主要雙盲治療期之患者進行一可變的雙盲治療延伸期，其於全部患者大約在第76週回診(V25)之計畫日 期時結束最後之隨機患者。

依計畫書修正本3，提早中斷該研究治療之患者係繼續進行研究直到研究完成之計畫日期。其等係根據計畫書所述之研究過程來追蹤(除了3-天安全性治療後追蹤，藥物動力學評估，及膳食挑戰測試)。

標準化膳食挑戰測試係於所有的患者於所選擇之中心進行(以得到約30%之所有的隨機患者)。

3.初級及關鍵次級終點

3.1初級終點

該初級功效變數為HbA_1c由基線至第24週之絕對變化，其係定義為：於第24週之HbA_1c-於基線之HbA_1c。

倘若患者於主要24-週雙盲治療期間提前終止治療或接受救援療法或於第24週回診不具有HbA_1c值，該於主要24-週雙盲治療期間之最終基線後HbA_1c測量值係用作為於第24週之HbA_1c值(以最後觀察值推估[LOCF]過程)。

3.2次級終點

3.2.1功效終點

於次級功效變數，操作失聯評估/早期中斷之相同過程係用作為初級變數。

連續變數

˙ 由基線至第24週之標準化膳食後，餐後2小時血糖(毫莫耳/升)之改變

˙ 由基線至第24週，FPG(毫莫耳/升)之改變

˙ 由基線至第24週，體重(公斤)之改變

˙ 由基線至第24週，藉由HOMA-β評估之β-細胞功能的改變

˙ 由基線至第24週之標準化膳食挑戰測試期間血糖波動之改變(餐後2小時血糖-於研究藥物給藥之前膳食測試30分鐘前之血糖)(毫莫耳/升)

˙ 空腹時，由基線至第24週，下列變數之改變(於研究藥物給藥之前膳食測試30分鐘前之血糖)及於標準化膳食測試期間收集之餐後2小時狀況：胰高血糖素(ng/L)，血漿胰島素(pmol/L)，前胰島素(pmol/L)，前胰島素-至-胰島素比率，及C-胜肽(nmol/L)

分類之變數

˙ 於第24週，HbA_1c<7%之患者百分比

˙ 於第24週，HbA_1c 6.5%之患者百分比

˙ 於主要24週雙盲治療期間需要救援療法之患者百分比

˙ 由基線至第24週，體重減輕(公斤)5%之患者百分比

3.2.2安全終點

該安全性分析係根據所報告之TEAE及其他安全性資訊，包括徵候性低血糖及嚴重徵候性低血糖，於注射部位之局部耐受性，過敏事件(如由ARAC裁決)，疑似胰腺炎，提高之降鈣素，生命跡象，12-導程ECG及實驗測試。

亦收集主要心血管事件並由Cardiovascular Adjudication Committee(CAC)來裁量。此研究中及其他利西拉來相2-3研究之經由CAC裁量並確認之事件將供共同分析及基於利西拉來之所有心血管評估之統計分析計畫而摘述於各別報告。

4.樣本大小計算假設

樣本大小計算係根據由基線至第24週主要功效變數HbA_1c之改變。此計算係以5%顯著水準之雙邊測試假設正常標準偏差為1.3%並根據2-樣本t-試驗，且使用nQuery Advisor^® 5.0來進行。

855個患者之樣本大小(570個為利西拉來組且285個為安慰劑組)被認為足以偵測到由基線至第24週中利西拉來組及安慰劑組之間，HbA_1c絕對變化的0.5%(或0.4%)之差異，其檢定力為99%(或98%)。

5.統計法

5.1分析群組

那些經改良過之意圖治療(mITT)的群組包含所有隨機的患者，該患者接受過該雙盲試驗之研究產品中至少一種劑量，且包含一項起始評估與至少一項功效變數的起始後評估。

該安全性群組係定義為全部隨機患者，其接受至少一個雙盲IP之劑量。

5.2初級功效分析

初級功效變數(由基線至第24週HbA_1c之變化)係以治療，篩選HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無) 使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。在ANCOVA架構中估算利西拉來組及安慰劑組之間的差異及雙邊95%信賴區間以及p-值。

初級功效變數之主要分析係根據mITT群組及於主要24-週雙盲治療期間所得到之測量值而進行。該主要24週雙盲治療期間之功效變數(除了該等膳食挑戰測試)係定義為雙盲IP第一次給劑(除了中央實驗室之FPG，其係多至1天)到最後雙盲IP注射給劑後3天，或於V12/第24週回診或之前(或D169，如V12/第24週無回診)，或至引進救援療法止，取最先者。該來自膳食挑戰測試之主要24-週雙盲治療期間之功效變數包括PPG，胰高血糖素，血漿胰島素，前胰島素，C-胜肽，血糖波動，HOMA-β及前胰島素-至-胰島素比率係定義為由雙盲IP之第一劑量起至於V12/第24週回診當日或之前雙盲IP注射之最後劑量當天的時間(或D169，如果無V12/第24週回診)，或至引進救援療法止，取最先者。該LOCF過程係採用最終可取得之基線後治療HbA_1c測量值(於引進救援療法止)作為第24週之HbA_1c值。

5.3次級功效分析

係採用逐步測試過程以確保控制第1型錯誤。一旦初級變數於α=0.05時於統計上顯著，該測試過程係藉由下列優先順序來進行測試次級功效變數。只要發現終點於α=0.05屬非統計上顯著即停止試驗。

1.由基線至第24週，於標準化膳食測試之後餐後2 小時血糖(毫莫耳/升)之改變，2.由基線至第24週，FPG(毫莫耳/升)之改變，3.由基線至第24週，體重(公斤)之改變，4.由基線至第24週，藉由HOMA-β所評估之β-細胞功能之改變，5.於主要24週雙盲治療期間，需要救援療法之患者百分比。

與HbA_1c分析類似，全部如章節3.2.1中說明之連續次級功效變數係如已說明之ANCOVA來分析。提供於利西拉來組及安慰劑組之間經調整之治療平均偏差的估算值及雙邊95%信賴區間。

下列分類次級功效變數係用隨機分層之Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法來分層(篩選HbA_1c[<8.0，8%]且二甲雙胍係於篩選[有，無]來使用)：˙ 於第24週，HbA_1c<7.0%之患者百分比，˙ 於第24週，HbA_1c 6.5%之患者百分比，˙ 於主要24週雙盲治療期間，需要救援療法之患者百分比。

於第24週由基線起體重減輕5%之患者數目及百分比以治療組_呈現。

於治療終點之全部次級終點僅藉由描述性統計(平均，標準偏差，_中間數及範圍)來評估。

5.4安全性分析

該安全性分析主要係根據整個研究之治療期間。整個研 究之治療期間係定義為由雙盲IP之第一劑量起至IP給藥以最後_劑量之後至多3天，於整個研究期間與救援狀態無關。3-天之期間係根據IP之半生期來選擇(約半生期之5倍)。

安全結果之摘述(描述性統計或頻率表)係藉由治療組呈現。

6.結果

6.1研究患者

6.1.1患者責任制

該研究係於16個國家之136個中心進行(保加利亞，捷克共和國，埃及，德國，印度，以色列，日本，韓國，荷蘭，羅馬尼亞，***聯邦，臺灣，泰國，突尼斯，土耳其及美國)。將全部1438個患者篩選並將859個隨機進行兩個治療組中之一組。篩選失敗之主要原因為於篩選回診時在計畫書所定義之範圍外的HbA_1c值(1438個篩選患者中之306個[21.3%])。

將所有859個隨機患者進行研究治療。將11個患者(9個患者於利西拉來組而2個患者於安慰劑治療組)由mITT群組中除去以供功效分析，此係由於缺基線後功效數據。表1係提供包括於各個分析群組之患者數目。一個患者(#158503006)其係隨機藉由IVRS分至安慰劑組，於研究期間大多時間接受利西拉來套組(561天中之543)由於位置配發錯誤且因此為IVRS之錯誤。因此，依混合治療之數據處理慣例，她被認定為mITT群組之安慰劑組患者(為功效分析)，而非安全性群組之利西拉來治療組患者(為安全分析)。

所有468個隨機患者(155個於安慰劑組且313個於利西拉來組)於以色列，日本，韓國，***聯邦及美國參與膳食挑戰測試。於468個患者中，463個(154個於安慰劑組且309個於利西拉來組)係為mITT群組。

6.1.2研究配置

表2係提供各治療組患者配置之摘述。於整個治療期間，259個(30.2%)患者永久的中斷研究治療。中斷治療之患者百分比係類似於治療組(利西拉來組為30.9%且安慰劑組為28.7%)。至於利西拉來組，治療中斷之主要原因為“不利事件”(12.4%，相對於安慰劑組之8.0%)接著為“其他原因”(11.7%相對於安慰劑組之9.1%)。於24-週主要治療期間中觀察到類似結果，其中全部105個(12.2%)患者提早中斷研究治療，其主要原因亦為不利事件(8.4%為利西拉來組且 3.8%為安慰劑組)。於整個治療期間由於任何原因而治療中斷之發作時間係描述於圖2。於6個月及18個月之間，觀察到安慰劑組之稍高中斷趨勢，但於18個月之後，利西拉來組顯示稍高之比率。

於23個因AE而中斷治療之安慰劑治療組患者中(表2)，一個係因於第一劑量之前開始之AE(注射位置疼痛)(即，預-治療AE)而中斷治療，然而22個係因TEAE而造成治療中斷(表20)。

6.1.3群組統計資料及基線特色

於安全性群組中兩個治療組之間人口統計及患者基線特點通常係類似(表3)。該研究群組年齡之中間數為58.0年。大部分患者為高加索人(52.2%)及亞洲人(44.8%)。

表3 於篩選或基線之人口統計及患者特點-安全性群組

包括糖尿病病史之疾病特色通常係相若於兩個治療組者。研究群組之磺醯脲治療的中間期間為4.23年(表5)。患者主要係於格列美脲(42.1%)，格列本脲(24.9%)及格列齊特LM(12.7%)。於859個患者中，134個(15.6%)僅用磺醯脲而725個(84.4%)於篩選診查時則用磺醯脲及二甲雙胍兩種(表6)。“於篩選使用二甲雙胍之隨機分層”及實際“於篩選使用二甲雙胍”之間由於隨機分層錯誤而造成患者數目有出入。

安全性群組中之兩個治療組於基線之HbA_1c及FPG係相若(表7)。於基線，於安慰劑組觀察到較高之平均體重(84.42公斤)，與利西拉來組相較(82.30公斤)，但該兩個治療組之間的平均基線BMI係類似(利西拉來組為30.13公斤/m²，相對於安慰劑組之30.42公斤/m²)，如表3所示。

6.1.4劑量及效期

兩個治療組之間的平均治療暴露係類似：利西拉來組為531.7天(76.0週)且安慰劑組為528.4天(75.5週)[表8]。於859個患者中，739個(85.2%於利西拉來組且87.7%於安慰劑組)具有至少169天(24週)之治療且571個(66.0%於利西拉來組且67.4%於安慰劑組)具有至少547天(18個月)之治療。16個患者(13個為利西拉來組且3個為安慰劑組)於“治療終點”之最後給藥日期時無CRF主要由於無法追蹤(9個為利西拉來組且2個為安慰劑組)且因此其等之治療期間 依照SAP數據處理會議係設定為失聯。

於利西拉來組中，於24週雙盲治療期間結束及於雙盲治療結束時，分別有509個(88.7%)患者及515個(89.7%)患者達到目標總每日劑量20 μg(表9及10)。於安慰劑組中，於24週雙盲治療期間結束及於雙盲治療結束時，分別有277個(97.2%)患者及276個(96.8%)患者達到目標總每日劑量20 μg(表9及10)。

6.2功效

6.2.1初級功效終點

主要分析

表11係摘述初級功效參數之結果，由基線至第24週(LOCF)於HbA_1c的變化係用ANCOVA分析。

該預-指明之初級分析顯示出由基線至第24週用利西拉來治療時與安慰劑組相較造成HbA_1c統計上顯著降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.74%；p值<.0001)

圖3係闡釋由基線起於主要24週雙盲治療期間HbA_1c 隨著時間之平均(±SE)變化。附錄之圖示6係闡述由基線至第92週HbA_1c隨著時間之平均(±SE)變化。HbA_1c的降低於超過24週時係隨著時間相對的維持。

次級分析

表12係摘述具治療回應之患者人口(HbA_1c 6.5%或<7%於第24週，分別)。相對於安慰劑組，利西拉來治療組使用CMH方法之HbA_1c回應分析顯示出顯著治療偏差(p-值<.0001)。於第24週，19.3%之利西拉來治療組患者及4.7%之安慰劑治療組患者達成HbA_1c值6.5%，36.4%之利西拉來組患者及13.5%安慰劑組患者達成HbA_1c值<7%。

6.2.2次級療效終點

表13、14、15及17係分別摘述餐後2小時血糖，FPG，體重及HOMA-β之ANCOVA分析。圖4及圖5係闡述於主要24週雙盲治療期間FPG及體重由基線起隨著間之平均(±SE)變化。附錄之圖7、8、9及10係闡述於整個雙盲治療期間餐後2小時血糖，FPG(多至第92週)，體重(至第84週止)及HOMA-β由基線起隨著時間之平均(±SE)變化。

餐後2小時血糖評估之結果顯示，由基線至第24週，與安慰劑組相較於利西拉來組顯示統計上顯著改良(相對於安慰劑組之LS平均偏差=5.98毫莫耳/升；p-值<.0001)。

與安慰劑組相較，於FPG時，觀察到於利西拉來組時統計上由基線至第24週顯著降低(相對於安慰劑組之LS平均偏差=0.63毫莫耳/升；p-值<.0001)。

由基線至第24週之LS平均體重變化於利西拉來治療組 患者為-1.76公斤且於安慰劑治療組患者為-0.93公斤(相對於安慰劑組之LS平均偏差=-0.84公斤)，於治療組之間觀察到統計上顯著偏差(p-值<.0001)。於24週主要治療期間之後於兩治療組中體重繼續降低(圖9)。由基線至第24週，約14.4%利西拉來治療組患者及7.2%安慰劑治療組患者5%體重減輕(表16)。

藉由HOMA-β來評估β-細胞功能，與安慰劑組之-0.33相較觀察到利西拉來組之中位數增加4.37，而治療組之間無顯著偏差(相對於安慰劑組之LS平均偏差=1.80；p-值=0.7387)，依預-指明之參數分析(表17)。由基線至第24週於利西拉來組HOMA-β之平均變化(4.76)與安慰劑組相較(3.05)為較高，但利西拉來組之LS平均變化(4.83)與安慰劑組相較(6.63)為較低，此係由於利西拉來組中之偏離值。此偏離值並未影響來自參數模式之結論。由於參數模式之正態性假設是無效的，執行使用非參數模式分析之敏感度且其顯示出統計上顯著偏差(p-值=0.0011)。

如依調整多重性之測試方針，探究於第24週需要救援療法之患者百分比的推論試驗，此係由於前述測試(HOMA-β)未能於各組之間顯示出統計上顯著偏差。

與安慰劑組相較，於第24週之利西拉來組，需要救援療法之患者百分比係顯著的較低(於利西拉來組20個患者[3.5%]且於安慰劑組34個患者[12.0%])而無調整多重性(表18)。

與安慰劑組相較，由基線至第24週用利西拉來治療實 值上降低血糖波動(LS平均偏差=-5.57毫莫耳/升，95% CI=-6.397至-4.744)，如表19所示。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線餐後2小時血糖值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後那天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之患者。

24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量當天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之患者。

6.3安全性

於整個研究之治療期間所觀察到之不利事件的論述係提供於表20。與安慰劑組之75.8%相較，罹患治療突發不利事件(TEAE)之患者百分比於利西拉來組為81.5%。2個患者(於利西拉來組)罹患導致死亡之TEAE。於整個研究之治療期間發生93個嚴重的TEAE，與安慰劑組相較(12.3%)， 利西拉來組具有較低之發病率(10.1%)。罹患導致治療中斷之TEAE的患者百分比，與安慰劑組相較於利西拉來組中為稍高(利西拉來組為12.4%與安慰劑組之7.7%相較)。表21，22，及23係摘述分別藉由初級SOC，HLGT，HLT及PT造成死亡之TEAE，嚴重之TEAE，及造成治療中斷之TEAE。於利西拉來組中，造成治療中斷最常見的TEAE為噁心(24個患者[4.2%])。於安慰劑組中相關之患者數目(%)為1(0.4%)。

附錄之表33係表示於整個研究之治療期間於任何治療組中TEAE之發病率發生於至少1%患者。於利西拉來組中，噁心為最常見之TEAE(161個患者[28.0%])相對於25個安慰劑治療組患者(8.8%)。於利西拉來組中，第二常見之TEAE為低血糖(利西拉來組為141個患者[24.6%]，相對於安慰劑組之55個患者[19.3%])接著為鼻咽炎(利西拉來組為91個患者[15.9%]，相對於安慰劑組之58個[20.4%])，腹瀉(利西拉來組為71個患者[12.4%]，相對於安慰劑組之27個[9.5%])，嘔吐(利西拉來組為61個患者[10.6%]，相對於安慰劑組之15個[5.3%])，及暈眩(利西拉來組為60個患者[10.5%]，相對於安慰劑組之18個[6.3%])。

依計畫書定義於整個研究之治療期間，127個(22.1%)利西拉來治療組患者具有389個症狀性低血糖事件，而於相同期間，51個(17.9%)安慰劑治療組患者被報告有230個症狀性低血糖事件(表24)。於這些患者中，其具有依計畫書定義之症狀性低血糖事件，2個利西拉來治療組患者及1個 安慰劑治療組患者罹患研究者所提出之而非低血糖之症狀(利西拉來治療組患者為飢餓及躁動且安慰劑治療組患者為暈眩)在症狀性低血糖之AE報表中的附加頁。其結果為，這3個患者係納入TEAE總表中之各別PT(除低血糖PT之外)之總結。此外，於症狀性低血糖之AE報表中提出21個額外的患者(16個為利西拉來組且5個為安慰劑組)有低血糖但其等之事件未符合計畫書所指明之定義：16個患者(13個為利西拉來組且3個為安慰劑組)連帶其等之血糖值60毫克/dL，2個利西拉來治療組患者於經口攝取碳水化合之後未快速恢復，2個患者(每組1個)無連帶之血糖值且無對照測量值，及1個安慰劑治療組患者無連帶之血糖值且無快速恢復之訊息。

2個(0.3%)利西拉來治療組患者有嚴重的症狀性低血糖事件依計畫書定義於整個研究之治療期間，其中1個(0.4%)安慰劑治療組患者於相同期間有嚴重的症狀性低血糖(表25)。

徵狀性低血糖

徵狀性低血糖係定義為具有臨床徵候群之事件，其被認為係由低血糖發作(如，出汗，心悸，飢餓，躁動，焦慮，疲勞，煩躁，頭痛，注意力不集中，嗜睡，精神障礙或視覺障礙，短暫感官機能障礙或短暫運動機能障礙，迷亂，痙攣，或昏迷)伴隨著血糖<60毫克/dL(3.3毫莫耳/升)或於無法取得血糖值時，於口服給予碳水化合物以後連帶有快速恢復。合併血糖60毫克/dL(3.3毫莫耳/升)之徵 候群不應被報告為低血糖。

症狀性低血糖被視為不利事件。其他資訊應再收集至特定之症狀性低血糖事件補充表格中。

嚴重的症狀性低血糖

嚴重的症狀性低血糖係定義為具有臨床徵候群之由低血糖造成之事件，其中患者需要他人的協助，因為由於直接因低血糖事件，及下列之一者而造成急性神經受損，患者無法自我治療：

˙ 該事件係伴隨著血糖濃度低於36毫克/dL(2.0毫莫耳/升)。

˙ 如無可取得之血糖值，則該事件於經口攝取碳水化合物，經靜脈給予葡萄糖，或胰高血糖素給藥之後係連帶快速恢復。

嚴重的症狀性低血糖之定義包括所有的發作，其中，神經受損係嚴重到無法自我-治療且其因此置患者冒著本身或他人受傷之風險。注意“需要幫助”係指患者無法幫助自己。如某人因善良而主動協助不需要協助之患者時不符合“需要幫助”之資格。

僅於其符合SAE準則時，嚴重的症狀性低血糖方符合SAE之資格。

36個患者(利西拉來組為4.9%且安慰劑組為2.8%)經歷注射位置反應AE(表26)。該注射位置反應AE係藉由在過敏反應判定期間研究者所提出之AE PT或ARAC診斷之PT中搜尋“注射位置”之術語來確認。該反應無一為嚴重或極嚴重。

於整個研究之治療期間，全部44個事件被研究者報告為疑似過敏性事件並送至ARAC判定。於其中，13個事件中，12個患者(11個[1.9%]利西拉來治療組患者及1個[0.4%]安慰劑治療組患者)係經ARAC判定為過敏反應，但僅有來自一個利西拉來治療組患者(#764501007)之一個事件(局部反應)經判定可能與IP有關(表27)。

於利西拉來治療組患者中，其中有2個患者有過敏性休克：一個過敏性休克係因為蜂螫而另一個則係於手術期間發生(於靜脈施用抗生素藥物之後)。

依計畫書，監控任何確定高於正常範圍上限(ULN)兩倍之澱粉酶及/或脂肪酶並記載於特定表格中：“疑似胰腺炎之不利事件表格”。於整個研究之治療期間，此表格完成了9個(3.2%)安慰劑治療組患者及15個(2.6%)利西拉來治療組患者(表28)。於這15個患者中，2個患者為急性胰腺炎且另2個患者為胰腺炎：

於利西拉來組之兩個急性胰腺炎事件中，一個嚴重，具有脂肪酶值>3 ULN以及澱粉酶值>3 ULN於治療期間(患者#100505015，澱粉酶12.5 ULN及脂肪酶67.1 ULN於第364天)且其餘(患者#840527002)不嚴重，具有脂肪酶值>3 ULN及澱粉酶值>2 ULN。

˙ 患者#100505015(無酗酒，高脂血症，鈍式腹部創傷或膽囊疾病之病史)於第一劑量之IP 51週之後發生上腹 部疼痛及便秘。被診斷出幽門痙攣並用硝酸異山梨醇酯及奧美拉唑(omeprazole)來治療。一週之後，被偵測到中等程度之有毒性急性胰腺炎。於該事件被視為與IP有關之後即永久中斷IP。患者於8天後完全恢復並具有正常脂肪酶及澱粉酶值。

˙ 患者#840527002(無酗酒或膽囊疾病之病史)於第一劑量之IP 428天之後發生腹部疼痛。該事件經評估為與IP有關並中斷IP。用對乙醯氨基酚及羥可酮之止痛治療於同一天完全成功舒緩疼痛。該事件於1,5個月之後得到解決。

於利西拉來組中之兩個胰腺炎事件無一為嚴重。患者中之一者具有脂肪酶值>3 ULN且其他者具有脂肪酶值>2 ULN及澱粉酶值>2 ULN。

˙ 於患者#840506006(無酗酒或膽囊疾病之病史)，於IP之第一劑量之後15天，被報告有“疑似胰腺炎由於昇高之來自膽結石的脂肪酶”。發現分散的小膽結石。研究者評估該事件與IP無關，但2天之後，則永久中斷IP。未經矯正治療，該事件於2個月之後解決。

˙ 於患者#356509010(無酗酒或膽囊疾病之病史)澱粉酶及脂肪酶反覆的標高。於首次IP劑量後1,5年，事件“上昇之脂肪酶及澱粉酶-疑似胰腺炎”被報導。磁共振胰膽管造影揭示一正常結果。IP則依計畫書繼續直到研究結束。於用IP治療終止後一個月，該事件未經矯正治療即解決且脂肪酶回歸正常，至於澱粉酶則仍然些微 昇高(148 IU/L(28-120))。

於治療期間具有至少一個脂肪酶或澱粉酶值3 ULN之患者係概述於表29。全部觀察到26個患者(17個[3.0%]患者於利西拉來組且9個[3.2%]於安慰劑組)脂肪酶上昇(3ULN)。於利西拉來組中有3個(0.5%)患者澱粉酶上昇(3ULN)，而安慰劑組中則無。

依計畫書，監控任何經確認為20 pg/毫升之降鈣素值並記錄於降鈣素提高20 pg/毫升之特定不利事件表格上。於整個研究之治療期間，此型式完成了5個(1.8%)安慰劑治療組患者及8個(1.4%)利西拉來治療組患者(表30)。於8個這些患者中之7個，PT之血液降鈣素提高：2個患者之降鈣素值50 ng/升，4個之降鈣素值20 ng/升但<50 ng/ 升且一個之值<20 ng/升(該特別型式並非對此患者絕對必要)。至於第8個患者，記錄為PT甲狀腺C-細胞增生之事件：

˙ 經發現此患者於第一個劑量IP當天具有適度之上昇的降鈣素值(23.89 ng/L/2.8 ULN)。於IP之第一劑量之後2個月將IP永久中斷。進一步之研究揭示病理性胃泌素試驗，接著為甲狀腺全切除術(病理學：C-細胞於兩側多焦性增生而無惡性腫瘤跡象)。之後，降鈣素值回歸正常(<0.59 ng/L)且於手術後一年的追蹤期間沒有任何改變。

於治療期間，10個(2.0%)於利西拉來組之患者及7個(2.8%)於安慰劑組之患者具有至少一個降鈣素值20 ng/L(表31)。其應指出降鈣素測量值係於大部份患者已於此研究中隨機化後添加至計畫書修正本中。因此，大部分患者於基線時無降鈣素值。

7.附錄

圖1：研究設計。SU：磺醯脲。Met：二甲雙胍。

圖2：因為任何原因-隨機群組，時間對治療中斷之Kaplan-Meier點圖。

圖3：由基線至第24週及於終點，HbA_1c(%)--mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。

圖4：由基線至第24週及於終點，空腹血糖(毫莫耳/升)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。

圖5：由基線至第24週及於終點，體重(公斤)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。

圖6：由基線起藉由回診及於終點，HbA_1c(%)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。

於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。

圖7：於餐後2小時血糖(毫莫耳/升)由基線藉由回診及於終點於選擇位置-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療及/或治療終止後所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之當天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。

圖8：於空腹血糖(毫莫耳/升)由基線藉由回診及於終點-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加1天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。

圖9：由基線藉由回診及於終點-mITT群組於體重(公斤)之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。

圖10：由基線藉由回診及於終點於選擇位置-mITT群組於HOMA-β之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，此分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之當天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。

<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

<120> 第2型糖尿病患者中低血糖之預防

<130> 50539P WO

<150> EP 11160270.2

<151> 2011-03-29

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人造

<220>

<223> desPro36-艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2

<400> 1

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 希拉毒蜥

<400> 2

Claims (18)

1. 一種預防於第2型糖尿病之低血糖的方法，其包括將(a)desPro³⁶艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，及(b)磺醯脲或/及其製藥上可接受的鹽，給藥至需要的患者。
2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中(i)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽係皮下注射給藥，或/及(ii)磺醯脲或/及其製藥上可接受的鹽係口服給藥。
3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之方法，其中desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及製藥上可接受的鹽係於一供磺醯脲給藥之附加治療中給藥。
4. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該第2型糖尿病未能適當的單獨用磺醯脲來控制。
5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其進一步包括將(c)二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽給藥，其中該二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽特別為口服給藥。
6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽係於一供二甲雙胍及磺醯脲給藥之附加治療中給藥。
7. 如申請專利範圍第5至6項中任一項之方法，其中第2型糖尿病未能適當的單獨用磺醯脲及二甲雙胍來控制。
8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中該磺醯脲係適用來治療第2型糖尿病且特別係選自格列本脲(Glibenclamide)，格列本脲MR，格列齊特(Gliclazide)，格列齊特LM，格列美脲(Glimepiride)，格列吡(Glipizide)，格列吡XL，格列喹酮(Gliquidone)，及甲苯磺丁脲(Tolbutamide)。
9. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該被治療之個體係肥胖，且其中該個體特別具有至少30之身體質量指數。
10. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該被治療之個體為一成年個體。
11. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該被治療之個體的HbA_1c值係在8%至10%之範圍。
12. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該低血糖係與低於60毫克/dL、低於50毫克/dL、低於40毫克/dL、或低於36毫克/dL之血糖濃度相關。
13. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中(i)該低血糖為徵候性低血糖，其特別係與至少一種選自下列之徵候相關：出汗，心悸，飢餓，躁動，焦慮，疲勞，易怒，頭痛，注意力不集中，嗜睡，精神障礙，視覺障礙，短暫感官機能障礙，短暫運動機能障礙，迷亂，痙攣，及昏迷，或/及(ii)該低血糖為嚴重徵候性低血糖，其特別係與低於36毫克/dL之血糖濃度相關，且其中該嚴重徵候性低血糖 特別與急性神經損傷相關，其特別為至少一個係選自嗜睡，精神障礙，視覺障礙，短暫感官機能障礙，短暫運動機能障礙，迷亂，痙攣，及昏迷。
14. 一種製藥組成物，其包含(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，特別為供皮下注射給藥，及(b)磺醯脲或/及其製藥上可接受的鹽，特別為供口服給藥。
15. 如申請專利範圍第14項之製藥組成物，其進一步包含(c)二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽，特別為供口服給藥。
16. 如申請專利範圍第14至15項中任一項之製藥組成物，其係於第2型糖尿病患者中用來預防低血糖。
17. 如申請專利範圍第14至15項中任一項之製藥組成物，其係用於第2型糖尿病患者之血糖控制，特別是用於降低餐後血糖濃度或/及降低空腹血糖濃度。
18. 如申請專利範圍第14至15項中任一項之製藥組成物，其係用於誘導第2型糖尿病患者之體重減輕或/及於第2型糖尿病患者中預防體重上升。