JP6309519B2 - Ｎ置換ベンズアミド及びその使用方法 - Google Patents

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Description

発明の優先権
本願は、２０１２年７月６日に出願された、米国特許仮出願第６１／６６８９５１号に対する優先権を主張する。本仮出願の全体の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳類における治療法及び／又は予防法に有用な有機化合物に関し、疼痛、並びにナトリウムチャンネルの媒介と関連する他の疾患及び状態等の、特にナトリウムチャンネル媒介疾患又は状態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
神経、筋肉、及び他の電気的興奮細胞における活動電位を惹起する電位開口型ナトリウムチャンネル、膜貫通タンパク質は、通常の感覚、感情、思考、及び運動に必要な成分である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。高度に処理されたサブユニットからなるこれらのチャネルは補助βサブユニットと関連する。ポア形成αサブユニットはチャネル機能に対し十分であるが、動態学及びチャネル開閉の電位依存性は部分的にβサブユニットによって修飾されている（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニット及び４個のβサブユニットを同定している（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３；及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
電圧が興奮細胞の形質膜を通った場合の急速な活性化及び不活性化を含むナトリウムチャンネルの特徴は、脱分極化（電位依存性開閉）、並びにタンパク質の構造に内因性である伝導ポアを通じたナトリウムイオンの効率的及び選択的伝導である（Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１）。陰電位又は過分極膜電位で、ナトリウムチャンネルを閉じる。膜脱分極に続き、ナトリウムチャンネルを急速に開き、その後不活性化する。チャネルは開口状態でのみ電流を伝導し、一度不活性化され、チャネルが再び開くことができる前に膜過分極によって指示された静止状態へと戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルサブタイプは電圧範囲中で変動し、電圧範囲上に渡ってそれらの活性化及び不活性化動態と同様に活性化及び不活性化する。
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは広範に研究されており、いくつかの重要な身体機能と関係すると考えられている。この分野における研究はチャネル機能及び活性の大きな変化をもたらすαサブユニットの変異体を同定しており、これは最終的に主要な病態生理学的状態を引き起こし得る。タンパク質のこのファミリーのメンバーはＮａＶｌ．ｘを示し、ここでｘ＝１〜９である。ＮａＶ１．１及びＮａＶ１．２は脳において高発現であって（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、通常の脳機能には不可欠である。ヒトのＮａＶ１．１における機能突然変異のいくつかの損失はてんかんをもたらし、これは明らかに、これらのチャネルの多くが抑制性ニューロン中で発現するためである（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９）。したがって、興奮性亢進を生じ得るため、ＣＮＳにおけるＮａＶ１．１の遮断は逆効果である場合がある。しかしながら、ＮａＶ１．１はまた末梢神経系において発現し、遮断は鎮痛作用を生じ得る。
ＮａＶ１．３は胎児の中枢神経系で最初に発現する。これは末梢神経系では非常に低いレベルで発現するか又は全く発現しないが、発現はラットの後角感覚ニューロンにおいて神経系損傷の後に発現上昇する（Ｈａｉｍ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。したがって、これは神経損傷に続く疼痛の治療に対する誘導性の標的である。
ＮａＶ１．４は骨格筋で最初に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。この遺伝子における突然変異は、麻痺を含む筋機能に計り知れない影響を及ぼすことが示されている（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。
ＮａＶ１．５は、心房、心室、洞房結節、房室結節、及び心プルキンエ線維を含む、心筋細胞（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）で主に発現する。心筋活動電位の急速な上昇及び心臓組織を通じた急速な興奮伝導はＮａＶ１．５の開閉が原因である。ＮａＶ１．５の機能の異常は様々な心不整脈の発生をもたらし得る。ヒトＮａＶ１．５における突然変異は、例えば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心伝導系障害、突然不測夜間死症候群（ＳＵＮＤＳ）、及び乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む、複数の不整脈性症候群を生じる（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）。ナトリウムチャネル遮断薬治療法が心不整脈の治療において広範に使用されている。
ＮａＶ１．６は、中枢及び末梢神経系のいたるところで見られる電位開口型ナトリウムチャネルに広く分布する。これは有髄神経のランビエ絞輪において高密度に発現する（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。
ＮａＶ１．７は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子によってコード化されるテトロドトキシン感受性の電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７が最初に神経内分泌細胞からクローン化され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７が褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株から（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）、及びラット後根神経節からクローン化された（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）。ＮａＶ１．７は末梢神経系、特に侵害受容器並びに嗅神経細胞及び交換神経細胞で、最初に発現する。ＮａＶ１．７の阻害又は遮断は鎮痛作用を生じることが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する抵抗性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。同様に、ヒトにおける機能突然変異の損失は先天性無痛症（ＣＩＰ）を生じ、ここで個体は炎症性疼痛及び神経因性疼痛の両方に対して耐性を示す（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。反対に、ＮａＶ１．７における機能突然変異の獲得は、原発性肢端紅痛症及び家族性直腸痛の、２つのヒト遺伝性疼痛状態において確立している（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。そのうえ、チャネル開閉の時間依存性及び電位依存性にごくわずかなに影響する一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は疼痛知覚に大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛状態を有する患者の約１０％は、疼痛に対してより高い感受性を与える対立遺伝子を有し、したがってＮａＶ１．７の遮断に応答する傾向が強い場合がある。ＮａＶ１．７は感覚ニューロン及び交換神経細胞の両方で発現するため、亢進した疼痛知覚は高血圧等の循環障害に付随するであろうことが予想され得るが、相関関係は一切報告されていない。したがって、ＣＩＰ突然変異及びＳＮＰ分析の両方が、ヒト疼痛反応は自立神経機能の混乱よりもＮａＶ１．７電流における変化に対してより感受性が高いと示唆する。
ＮａＶ１．８は、後根神経節等の末梢神経系の感覚ニューロン節で最初に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。疼痛反応の変調を生じるＮａＶ１．８に対する同定されたヒト突然変異はない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによる遮断に非感受性である大半の神経型ＮａＶのものとは異なる。したがって、テトロドトキシンでこのチャネルによって輸送された電流は、単離することができる。これらの研究は、ナトリウム電流全体のかなりの割合がいくつかの後根神経節ニューロンにおいてＮａＶ１．８であることを示している（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０）。ラットにおけるＮａＶ１．８のノックダウンはアンチセンスＤＮＡ又は低分子干渉ＲＮＡを用いて達成されており、神経因性疼痛の実質的に完全な逆転は脊髄神経結紮及び慢性狭窄障害モデルにおいて達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１；Ｌａｉ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２）。したがって、ＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布及びチャネル発現のノックダウンによって生じた鎮痛作用に基づいた鎮痛剤に対する有望な標的であると考えられる。
またＮａＶ１．９は、後根神経節細胞で最初に発現するテトロドトキシン非感受性のナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８を参照のこと）。これはまた、腸ニューロン、特に筋層間神経叢において発現する（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布は、これが鎮痛剤に対する有用な標的であり得ることを示唆する（Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。ＮａＶ１．９のノックアウトは炎症性疼痛のいくつかの形態に対する抵抗性をもたらす（Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０；Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００５），１０２：９３８２−７）。
このタンパク質の密接に関連したファミリーは治療介入の標的として長い間認識されている。ナトリウムチャンネルは多種多様な薬剤によって標的にされる。これらは、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬、及び局所麻酔薬を含む（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０；Ｔｅｒｒａｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０）。ナトリウムチャンネル上で作用する現在の薬剤は全て、レセプタ部位をαサブユニット上に有する。神経毒に対する少なくとも６つの異なるレセプタ部位、及び局所麻酔薬に対する１つのレセプタ部位、並びに関連する薬剤は、同定されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＢｉＯＣＨｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２）。
小分子ナトリウムチャネル遮断薬又は局所麻酔薬並びに関連する抗てんかん薬及び抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルのポアの内腔に位置する重複レセプタ部位と相互に作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５）。４つのドメインのうち少なくとも３つからのＳ６区域におけるアミノ酸残基は、主な役割を果たすＩＶＳ６区域を有するこの複合剤レセプタ部位に寄与する。これらの領域は高度に保存され、現在知られている大半のナトリウムチャネル遮断薬それ自体が、全てのチャネルサブタイプと同様の作用強度で相互に作用する。ところが、てんかん（例えば、ラモトリギン、フェニトイン、及びカルバマゼピン）及びいくつかの心不整脈（例えば、リグノカイン、トカイニド、及びメキシレチン）の治療に対して、治療選択性及び十分な治療濃度域を有するナトリウムチャネル遮断薬を作成することは可能である。しかしながら、これらの遮断薬の作用強度及び治療指数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適するであろう種々の治療領域におけるこれらの化合物の有益性を制限している。
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、及び／又は神経因性疼痛を含む疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照のこと。前臨床の証拠はナトリウムチャネル遮断薬が末梢及び中枢感覚ニューロンにおけるニューロン発射を抑制できることを示し、疼痛の軽減に役立つと考えられるこの仕組みを介している。いくつかの例において、異常な又は異所的な発射は、損傷したニューロン又は別の感作されたニューロンから生じ得る。例えば、ナトリウムチャンネルは軸索損傷の部位で末梢神経に蓄積することができ、異所的な発射の発生装置として機能し得るということが示されている（Ｄｅｖｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６）。ナトリウムチャネル発現及び興奮性における変化もまた、炎症誘発性の物質による治療（ＣＦＡ、Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）が痛覚関連行動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの増加した発現と関連した炎症性疼痛の動物モデルにおいて示されている（Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７）。発現のレベル又はナトリウムチャンネルの分布のいずれかにおける変化は、したがって、神経細胞の興奮性及び痛覚関連行動に主用な影響を及ぼし得る。
ナトリウムチャネル遮断薬として知られるリドカインの制御注入は、薬剤が神経因性疼痛に対して効果的であることを示すが、狭い治療指数を有する。同様に、傾向投与可能な局所麻酔薬であるメキシレチンは用量制限性の副作用を有する（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７）。電位開口型ナトリウムチャンネルを標的化する創薬の大きな焦点は、治療指数を改善する戦略上にある。主要な戦略の１つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、及び／又はＮａＶ１．３を優先的に遮断するようにデザインされた選択ナトリウムチャネル遮断薬を同定することである。これらは感覚ニューロンに優先的に発現したナトリウムチャネルアイソフォームであり、あらゆる用量制限性の副作用の発生と関係している可能性が低い。例えば、ＮａＶ１．５の遮断が催不整脈性であり得るという懸念が存在し、それによってＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性が非常に望ましいと見なされる。そのうえ、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子の７００近くの突然変異が、これを最も一般的なヒトてんかんにおける変異遺伝子とする、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）に罹患している患者において同定されている。これらの突然変異の半数はタンパク質トランケーションを生じる（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８）。したがって、ＮａＶ１．１に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性もまた望ましいものである。
選択的ナトリウムチャネル遮断薬を同定する戦略に加えて、神経因性疼痛を治療する治療薬を同定する継続戦略が存在する。ある程度の成功は、神経因性疼痛症状の治療において、ガバペンチン、及びより最近ではプレガバリン等の本来抗痙攣薬として認可された処方の使用によるものである。しかしながら、神経因性疼痛の薬物療法が有する成功は、以下の様々な理由：特に抗痙攣薬若しくは抗うつ薬として最初に開発された薬剤による鎮静、特にアヘン製剤による嗜癖若しくはタキフィラキシー、又は特にＮＳＡＩＤ及び抗炎症薬による効果不足、のため一般的に限定的な成功である。結果的に、神経因性疼痛の新規の治療法を探究する必要がいまだ相当存在し、神経因性疼痛は、これらに限定されないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、並びにがん及び化学療法が原因の疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群、並びに関連する神経痛を含む。
Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０ Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５ Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１ Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９ Ｈａｉｍ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２ Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０ Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９ Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０ Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０． Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２ Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９ Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９ Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４ Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６ Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２０１０），１０７：５１４８−５３ Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０ Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１ Ｌａｉ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２ Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８ Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５ Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０ Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００５），１０２：９３８２−７ Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０ Ｔｅｒｒａｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０ Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＢｉＯＣＨｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２ Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５ Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１ Ｄｅｖｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６ Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９ Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７ Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８
現在臨床段階であり、疼痛を治療するための最低限の有害な副作用を有する、限定された数の効果的なナトリウムチャネル遮断薬が存在する。効果的であり、侵害受容に関係しないナトリウムチャンネルの遮断が原因である有害な副作用を伴わない、神経因性疼痛及び他のナトリウムチャネル関連病理状態を治療するための未だ対処されていない医療ニーズもまた存在する。本発明はこれらの重要なニーズを満たす方法を提供する。
１つの様態において、本発明は新規の化合物を提供する。そのような化合物の第１の実施形態（実施形態１；「Ｅ１」と省略）において、本発明は式Ｉの化合物：
又はその薬剤的に許容可能な塩を提供し、式Ｉ中：
Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＯＲ１Ａ、１〜４個の窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリール環、及び１〜３個の窒素原子を含む４〜１０員Ｃ連鎖ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；ＲＩＡ及びＲＩＢは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（ＲＲ１Ｃ）２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＲＸ、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され；又はＲＩＡ及びＲＩＢを組み合わせて、環頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員複素環を形成してもよく；ＲＲ１Ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ１Ｒは、独立して、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ここでＸ１Ｒは、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；Ｙ１は、独立して０又はＳであり；ＲＸは、独立して、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；並びに式中Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、６〜１０員アリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、５〜１０員ヘテロアリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、及び−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と、さらに置換されていてもよく；ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；又はＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで前記環は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｄ１は、Ｎ又はＣ（ＲＤ１）であり；
Ｄ３は、Ｎ又はＣ（ＲＤ３）であり；
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、及びＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、ここでＬは＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アシルからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基と置換されていてもよく；
添字ｍは、整数０又は１を表し；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｎ（Ｒｘ１）−からなる群から選択され、ここでＲｘ１とはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシル、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、添字ｍが０である場合、Ｘ１又はＸ２のうち１つは非存在であり；
添字ｎは、０〜５の整数であり；
Ａ環は、６〜１０員アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを表し；
各々の存在でＲＡは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１−、Ｃ６〜１０員アリール−（ＸＲＡ）０〜１−、５〜６員ヘテロアリール−（ＸＲＡ）０〜１−、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩ）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＩ、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡＩ）（０ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、及び−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡＩ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され；各ＸＲＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ここでＣ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンはオキソ及びチオキソから選択された１つ以上の基と置換されていてもよく；ＲＡＩ及びＲＡ２は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシから選択され；又はＲＡ１及びＲＡ２は、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで環は１つ以上のＣ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヒドロキシアルキルと置換されていてもよく；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；式中ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（ハロアルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ハロアルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、及びテトラヒドロナフタレンからなる群から独立して選択された１〜５個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の様態において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその実施形態のいずれか、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の様態において、本発明は、それを必要とする哺乳類に治療効果のある式Ｉの化合物又はその実施形態を投与することによって、疾患及び哺乳類における状態を治療する方法を提供する。
本発明の別の様態において、本発明は、それを必要とする哺乳類に治療効果のある量の式Ｉの化合物又はその実施形態を投与することを含む、哺乳類における電位依存性ナトリウムチャネルを通じたイオン流束を減少させる方法を提供する。
本発明の別の様態において、本発明は、それを必要とする哺乳類に式Ｉの化合物またはその実施形態を投与することを含む、哺乳類における電位依存性ナトリウムチャネルを通じたイオン流束中でそう痒症又はがんを治療する方法を提供する。
本発明の別の様態において、本発明は、それを必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はその実施形態を投与することを含む、哺乳類における疼痛を治療する又は予防ではなく治療する方法を提供する。
本発明の別の様態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその実施形態を投与することを含む、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はそれらの組み合わせの治療又は予防法を提供する。
別の様態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその実施形態を投与することを含む、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神障害、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害を治療する薬物として使用する式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
別の様態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその実施形態を投与することを含む、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害を治療する薬物の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の様態において、本発明は、医学療法で使用するための、式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：


又はその薬剤的に許容可能な塩であって、式Ｉ中：
Ｒ １ は、−ＮＲ １Ａ Ｒ １Ｂ 、−Ｘ １Ｒ −ＮＲ １Ａ Ｒ １Ｂ 、−Ｘ １Ｒ −ＯＲ １Ａ 、１〜４個の窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリール環、及び１〜３個の窒素原子を含む４〜１０員Ｃ連鎖ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ ＩＡ 及びＲ ＩＢ は、各々独立して、水素、Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ（＝Ｙ １ ）ＯＲ Ｒ１Ｃ 、−Ｃ（＝Ｙ １ ）Ｒ Ｒ１Ｃ 、−Ｃ（＝Ｙ １ ）Ｎ（Ｒ Ｒ１Ｃ ） ２ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｒ Ｘ 、及びＣ １〜８ アルコキシからなる群から選択され；又はＲ ＩＡ 及びＲ ＩＢ を組み合わせて、環頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員複素環を形成してもよく；Ｒ Ｒ１Ｃ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ２〜７ ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ １Ｒ は、独立して、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、及びＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択され、ここでＸ １Ｒ は、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；Ｙ １ は、独立してＯ又はＳであり；Ｒ Ｘ は、独立して、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、及びＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；並びに式中Ｒ １ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ −、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ −、６〜１０員アリール−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ −、５〜１０員ヘテロアリール−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ −、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＮＲ Ｒ１ａ Ｒ Ｒ１ｂ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＳＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｙ １ ）ＯＲ Ｒ１ｃ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ｂ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ Ｒ１ａ ）（ＯＲ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｒ Ｒ１ｃ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、及び−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ （Ｒ Ｒ１ｃ ）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と、さらに置換されていてもよく；Ｒ Ｒ１ａ 及びＲ Ｒ１ｂ は、各々独立して、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ １〜８ アルキル、フェニル−Ｃ １〜８ アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシからなる群から選択され；又はＲ Ｒ１ａ 及びＲ Ｒ１ｂ は、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで前記環は、Ｃ １〜８ アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜８ アルキルアミノ、Ｃ １〜８ ジアルキルアミノ、Ｃ １〜８ ハロアルキル、及びＣ １〜８ ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；Ｒ Ｒ１ｃ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ １〜８ アルキル、フェニル−Ｃ １〜８ アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ Ｎ は、水素、Ｃ １〜４ アルキル、又はＣ １〜４ ハロアルキルであり；
Ｄ １ は、Ｎ又はＣ（Ｒ Ｄ１ ）であり；
Ｄ ３ は、Ｎ又はＣ（Ｒ Ｄ３ ）であり；
Ｒ Ｄ１ 、Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ２〜７ ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １-４ アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換
されていてもよく；
Ｌは、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ ２〜４ アルキニレン、及びＣ １〜４ ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、ここでＬは＝Ｏ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ アシルからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基と置換されていてもよく；
添字ｍは、整数０又は１を表し；
Ｘ １ 及びＸ ２ は、各々独立して、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｎ（Ｒ ｘ１ ）−からなる群から選択され、ここでＲ ｘ１ とはＣ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アシル、又は−Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １〜８ アルキル）であり、添字ｍが０である場合、Ｘ １ 又はＸ ２ のうち１つは非存在であり；
添字ｎは、０〜５の整数であり；
Ａ環は、６〜１０員アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを表し；
各々の存在でＲ Ａ は、独立して、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ 、Ｃ ３〜８ ハロシクロアルキル−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ 、Ｃ １−８ シアノアルキル、Ｃ １〜８ ヒドロキシアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、Ｃ ２〜９ ヘテロシクロアルキル−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ −、Ｃ ６〜１０ 員アリール−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ −、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ −、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＮＲ Ａ１ Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＳＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ３ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ＡＩ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ＡＩ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ Ａ１ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ＡＩ ）（０Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｒ Ａ３ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、及び−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ ＡＩ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ （Ｒ Ａ３ ）からなる群から選択され；各Ｘ ＲＡ は、独立して、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、及びＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択され、ここでＣ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、及びＣ ２〜４ アルキニレンはオキソ及びチオキソから選択された１つ以上の基と置換されていてもよく；Ｒ ＡＩ 及びＲ Ａ２ は、独立して、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ ヒドロキシアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ １〜８ アルキル、フェニル−Ｃ １〜８ アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシから選択され；又はＲ Ａ１ 及びＲ Ａ２ は、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで環は１つ以上のＣ １〜８ アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜８ ハロアルキル、及びＣ １〜８ ヒドロキシアルキルと置換されていてもよく；Ｒ Ａ３ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ １〜８ アルキル、フェニル−Ｃ １〜８ アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ １〜８ アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ １〜８ アルコキシからなる群から選択され；式中Ｒ Ａ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ ハロアルキル−Ｓ（Ｏ） ０〜２ −、Ｃ １〜４ ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（ハロアルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ハロアルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、Ｃ １〜４ ジアルキルアミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルコキシ、Ｃ ２〜５ ヘテロシクロアルコキシ、及びテトラヒドロナフタレンからなる群から独立して選択された１〜５個の置換基とさらに置換されていてもよい、式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
（項目２）
Ｒ Ｄ１ 、Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ Ｄ１ 、Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記５〜６員ヘテロアリールがＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい、項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｒ Ｄ１ 、Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３、 及びＲ Ｄ４ のうち１つが、独立して、Ｈ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択されるか、又はＲ Ｄ１ 、Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ のうち１つが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい、項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｒ Ｄ１ 、Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ のうち１つが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい、項目１記載の化合物。
（項目６）
Ｒ Ｄ１ 、Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、及びピリジルからなる群から選択され、ここで前記ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣ １〜４ アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい、項目１記載の化合物。
（項目７）
Ｄ １ がＣ（Ｒ Ｄ１ ）であり、Ｄ ３ がＣ（Ｒ Ｄ３ ）である、項目１記載の化合物。
（項目８）
Ｄ １ がＮであり、Ｄ ３ がＣ（Ｒ Ｄ３ ）である、項目１記載の化合物。
（項目９）
Ｄ １ がＣ（Ｒ Ｄ１ ）であり、Ｄ ３ がＮである、項目１記載の化合物。
（項目１０）
Ｄ １ 及びＤ ３ が各々Ｎである、項目１記載の化合物。
（項目１１）
式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物：


であって、式中、Ｄ １ はＣＨ又はＮである、項目１記載の化合物。
（項目１２）
式Ｉａの化合物が式Ｉｂの化合物：


である、項目１１記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ の１つ以上が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ２〜７ ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；かつＲ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ の残部が各々Ｈである、項目１１又は１２記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ の２つ以上が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ２〜７ ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；かつＲ Ｄ２ 、Ｒ Ｄ３ 、及びＲ Ｄ４ の残部がＨである、項目１１又は１２記載の化合物。
（項目１５）
Ａ環が６〜１０員アリールである、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ａ環がフェニルである、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ａ環が５〜６員ヘテロアリールである、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａ環がピリジルである、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
ｎが２又は３である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
式Ｉの化合物が式Ｉｃの化合物：


であって、式中、Ｄ １ はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（Ｒ Ａ ）又はＮである、項目１記載の化合物。
（項目２１）
式Ｉの化合物が式Ｉｄの化合物：


であって、式中、Ｄ １ はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（Ｒ Ａ ）又はＮである、項目１記載の化合物。
（項目２２）
式Ｉの化合物が式Ｉｅの化合物：


であって、式中、Ｄ １ はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（Ｒ Ａ ）又はＮである、項目１記載の化合物。
（項目２３）
式Ｉの化合物が式Ｉｆの化合物：


であって、式中、Ｄ １ はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（Ｒ Ａ ）又はＮである、項目１記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ １ が：−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（ＣＨ ３ ）、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、

からなる群から選択される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １ が：



からなる群から選択される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｘ １ が−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ ２ が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−がＣ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、又はＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択され、かつ置換されていてもよい、項目１〜１１、１３〜２０、２２、及び２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｘ １ が−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ ２ が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−Ｃ（Ｈ ２ ）−、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−ＣＨ ２ −、又は−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −からなる群から選択される、項目１〜１１、１３〜２０、２２、及び２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘ １ が−Ｏ−であり；添字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ ２ −又は−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −である、項目１〜１１、１３〜２０、２２、及び２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｘ １ が非存在であり；Ｘ ２ が−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ） ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−Ｃ（Ｈ ２ ）−、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−ＣＨ ２ −、又は−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −からなる群から選択される、項目１〜１１、１３〜２０、２２、及び２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｘ １ 及びＸ ２ が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ） ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−Ｃ（Ｈ ２ ）−、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−ＣＨ ２ −、又は−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −からなる群から選択される、項目１〜１１、１３〜２０、２２、及び２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｘ １ 及びＸ ２ が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が置換されていてもよいＣ １〜４ ヘテロアルキレンである、項目１〜１１、１３〜２０、２２、及び２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
ｍが０であり；Ｘ １ が−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され；Ｘ ２ が非存在である、項目１〜１１、１３〜２０、２２、及び２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ Ａ が、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜５ ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜４ アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、及び−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）からなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ Ａ が、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜５ ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ １〜４ アルコキシからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ Ａ が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、又は−ＣＮである、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ Ａ が、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、エチル、イソプロピル、２−フルオロエトキシ、フルオロメチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ Ａ が、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜５ ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜４ アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、及び−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）からなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ Ａ が、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜５ ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ １〜４ アルコキシからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ Ａ が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、又は−ＣＮである、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ Ａ が、Ｈ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、エチル、イソプロピル、２−フルオロエトキシ、フルオロメチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
少なくとも１つのＲ Ａ が、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ２〜４ ヘテロシクロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜５ ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜４ アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、及び−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）からなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
少なくとも１つのＲ Ａ が、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜５ ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ １〜４ アルコキシからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
少なくとも１つのＲ Ａ が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、及び−ＣＮからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
少なくとも１つのＲ Ａ が、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、エチル、イソプロピル、２−フルオロエトキシ、フルオロメチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
各Ｒ Ａ が、独立して、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＲ Ａ１ 、及び−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＮＲ Ａ１ Ｒ Ａ２ からなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
各Ｒ Ａ が、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、２−メチルプロポキシ、及びピペリジノからなる群から選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
基：


が、以下：



から選択される、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
表１に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目４９）
項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５０）
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳類における疾患又は状態を治療する方法であって、ここで方法は、それらを必要とする前記哺乳類に、治療効果のある量の項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
（項目５１）
前記疾患又は状態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５０記載の方法。
（項目５２）
前記疾患又は状態が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン氏病と関連する疼痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷が原因の虚血性状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、並びに心室細動と関連する疼痛からなる群から選択される、項目５０記載の方法。
（項目５３）
哺乳類における電位依存性ナトリウムチャネルを介するイオン流束の阻害によって、哺乳類の疼痛を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺乳類に、治療効果のある量の項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
（項目５４）
哺乳類の細胞において電位依存性ナトリウムチャネルを介してイオン流束を減少させる方法であって、前基方法は、前記細胞と、項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を接触させることを含む、方法。
（項目５５）
哺乳類におけるそう痒症を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺乳類に、治療効果のある量の項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
（項目５６）
哺乳類におけるがんを治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺乳類に、治療効果のある量の項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
（項目５７）
哺乳類における疼痛を、予防ではなく治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺乳類に、治療効果のある量の項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
（項目５８）
前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５７記載の方法。
（項目５９）
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン氏病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷が原因の虚血性状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動並びに心室細動からなる群から選択される、疾患又は状態と関連する、項目５７記載の方法。
（項目６０）
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組み合わせを前記治療する又は予防する方法であって、方法は、有効量の項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
（項目６１）
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の前記治療のための薬物として使用するための、項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
（項目６２）
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の前記治療のための薬物を生産するための、項目１〜４８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の使用。
（項目６３）
上記に記載の発明。
定義
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」はそれ自体によって、又は別の置換基の一部として、別段に指示のない限り、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜８は１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基である。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、及び同様のものが挙げられる。用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級相同体及び異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、３〜１０個の総数の環原子（例えば、３〜１０員シクロアルキルは３〜１０個の環原子を有するシクロアルキルであるか、又はＣ３〜１０シクロアルキルは３〜１０個の炭素環原子を有するシクロアルキルである）を有する炭化水素環系を指し、並びに完全飽和しているか、又は環頂点の間のわずか１つの二重結合を有する３〜５員シクロアルキル、及び６員シクロアルキル又は完全飽和しているか、又は環頂点の間のわずか２つの二重結合を有するより大型のものを指す。本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン（ｎｏｒｂｏｒｅｎｅ）、スピロ環Ｃ５〜１２アルカン等の、二環式、多環式、及びスピロ環炭化水素環系を指すように意図する。本明細書で用いられる場合、用語、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、及び「炭素環式」は、それらのモノ及びポリハロゲン化変異体を含むと意図する。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体又は別の用語と組み合わせることで、別段に指示されない限り、規定の数の炭素原子、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定した直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基のあらゆる内側の位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉはヘテロアルキル基のあらゆる位置に配置することができ、アルキル基が分子の残部に付着した位置を含む。「ヘテロアルキル」は３単位までの不飽和を含有することができ、また及びポリハロゲン化変異体、又はそれらの組み合わせを含む。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等の２個までのヘテロ原子は連続してもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する３〜１０個の環原子（例えば、３〜１０員ヘテロシクロアルキルは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基であり、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは炭素である２〜９個の間の環原子を伴う３〜１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキルである）を有する全体を有する飽和又は部分的不飽和環系基を指し、ここで窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は環原子として四級化されていてもよい。別段に示されない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」環は、単環式、二環式、スピロ環、又は多環式（ｐｏｌｙｃｙｌｉｃ）環系であり得る。用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、及び「複素環」はまた多環式環系を含み、ここで少なくとも１つの環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含有する上に定義したような飽和又は部分的に不飽和な環であり；そのような多環式環系はまた、多環式環系を有する本明細書で定義したような縮合芳香族環、縮合ヘテロ芳香環、又は縮合炭素環式環を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」環は、１つ以上のオキソ又はチオキソ基と置換することができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」環の非限定的な例として、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトルヒドロチオフェン（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、インドリン−２−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、及び同様のものが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」基は、分子の残部に１つ以上の環炭素又はヘテロ原子を介して付着することができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」はそれらのモノ及びポリハロゲン化変異体を含むことができる。
用語「アルキレン」はそれ自体によって、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−によって例証されるように、アルカン（分岐アルカンを含む）由来の２価の基を意味する。典型的に、本発明にて好ましい１０又はより少ない炭素原子を有するそれらの基を伴う、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、各々二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」。「アルケニレン」、及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むよう意図される。
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体によって、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例証されるように、ヘテロアルキル由来であり飽和又は不飽和若しくは多価不飽和の２価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖終端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、及び同様のもの）のいずれか又は両方を占有することができる。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むことが意図される。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」はそれらの従来の意味で用いられ、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、又はチオ基を介して分子の残部に付着したそれらのアルキル基を指し、それらのモノ及びポリハロゲン化変異体をさらに含む。そのうえ、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は同じであるか又は異なっていてもよい。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はそれら自体によって、又は別の置換基の一部として、別段に指示されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。用語「（ハロ）アルキル」は「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むように意図される。そのうえ、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むように意図される。例えば、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル、及び同様のものを含むように意図される。
用語「アリール」は、別段に指示されない限り、多価不飽和基、典型的に芳香族基、炭化水素環基を意味し、共に縮合し、規定数のアリール環原子を有する単一の環又は複数の環（最大３つの環）であり得る。用語は多環式環系を含み、少なくとも１つの環は多価不飽和である。用語「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール環（複数可）を指し、ここで窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通じて分子の残部に付着することができる。アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが挙げられるが、一方でヘテロアリール基の非限定的な例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｉｙｌ）、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル、及び同様のものが挙げられる。上に記載したアリール及びヘテロアリール環系の各々に対する任意の置換基は、さらに所望の下記の許容可能な置換基の群から選択することができる。
用語「Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４つ）ヒドロキシ基と置換されるアルキル基を含む。
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル」は、１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４つ）Ｃ３〜８シクロアルキル基と置換されるアルキル基を含む。
用語「Ｃ３〜８ハロシクロアルキル」は、１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４つ）ハロ基と置換されるＣ３〜８シクロアルキル基を含む。
用語「Ｃ１〜８シアノアルキル」は、１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４つ）シアノ基と置換されるアルキル基を含む。
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ」は、１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４つ）Ｃ３〜８シクロアルキル基と置換されるアルコキシ基を含む。
用語「オキソ」は二重結合酸素（＝Ｏ）を意味し、用語「チオキソ」は二重結合硫黄（＝Ｓ）を意味する。
上の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態において、指定した基の置換及び非置換形態の両方を含む。基の各々の型に好ましい置換基を以下に提供する。
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル，シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルとしばしば称されるそれらの基を含む）の置換基は、０〜（２ｍ’＋１）のに渡る数で、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ−”、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ”を含む様々な基であってよく、ｍ’はそのような基における炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は、各々独立して、例えば特に、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、若しくはＣ１−６チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ１〜４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に付着する場合、それらは窒素原子と結合して、３員、４員、５員、６員、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むように意図される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の他の置換基は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨを含み、ここでＲ’は上に記載したような置換基を含む。
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は変動し、０から芳香環系上における開放原子価の総数までに渡る数で、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ”を含む群から一般的に選択され；Ｒ”及びＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール、及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される。他の適した置換基は、環原子へ１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって付着した、上のアリール置換基の各々を含む。アリール又はヘテロアリール基の置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ”）を含有する場合、アルキレンリンカーはハロ変異体も同じく含む。例えば、置換基の一部として用いられた場合のリンカー「−（ＣＨ２）１〜４−」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むように意図される。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むように意図される。
本明細書で用いられる場合、用語「キラル」は鏡像パートナーの重ね合わせることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」はそれらの鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「立体異性体」は同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で用いられる場合、化学構造中の結合と交差する波線
は、波形の結合が化学構造において分子の残部と交差する結合の付着部位を示す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ連鎖」は、その用語が表す基が分子の残部に環炭素原子を介して付着することを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｎ連鎖」は、その用語が表す基が分子の残部に環窒素原子を介して付着することを意味する。
「ジアステレオマー」は、２つ以上の鏡像異性の中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは異なる物性、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能解析手順の元で分離することができる。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である２つの化合物の立体異性体を指す。
本明細書で用いられる立体化学的定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“ＳｔｅｒｅＯＣＨｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に準じる。本発明の化合物は不斉中心又はキラル中心を含有することができ、それゆえに異なる立体異性体中に存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体は、これらに限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含み、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在しており、換言すれば、それらは直線偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物の表現において、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）に対する分子の絶対配置を示すのに用いられる。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による直線偏光の回転の徴候を示すのに私用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた鏡像異性体を指す場合があり、そのような異性体混合物はしばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。５０：５０の鏡像異性体の混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は工程において立体選択又は立体特異性の存在しない場所に発生することができる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「互変異性体」又は「互変異性型」は異なるエネルギーの構造異性体を指し、低いエネルギー障壁を介して相互変換できる。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）はケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子のいくつかを再編成することによる相互変換を含む。
本明細書で用いられる場合、用語「溶媒和化合物」は、１つ以上の溶媒分子及び本発明の化合物の会合又は複合体を指す。溶媒和化合物を形成する溶媒の例として、これらに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「保護基」は、一般に化合物上の特定の官能基を遮断又は保護するために使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性を遮断又は保護するアミノ基に付着した置換基である。適当なアミノ保護基として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能性を遮断又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当な保護基として、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性を遮断又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。通常のカルボキシ保護基として、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル、及び同様のものが挙げられる。保護基及びそれらの使用の概要については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ 合成４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
本明細書で用いられる場合、用語「哺乳類」は、これらに限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、及びヒツジを含む。
本明細書で用いられる場合、用語「薬剤的に許容可能な塩」は、比較的毒性のない酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むように意図され、本明細書に記載の化合物上で見出された特定の置換基に応じる。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含有する場合、塩基添加塩は、そのような化合物の中性型と、純粋又は適当な不活性溶媒中のいずれかである十分な量の所望の塩基とを接触させることによって得られる。薬剤的に許容可能な無機塩基から生じる塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及び同様のものが挙げられる。薬剤的に許容可能なから生じる塩としては、第一、第二、及び第三アミンの塩が挙げられ、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、及び同様のもの等の、置換アミン、環状アミン、天然アミン、並びに同様のものを含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合、酸添加塩は、そのような化合物の中性型と、純粋又は適当な不活性溶媒中のいずれかである十分な量の所望の酸とを接触させることによって得ることができる。薬剤的に許容可能な酸添加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸、及び同様のもののような、無機酸から生じるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及び同様のもののような、比較的無毒性の有機酸から生じる塩が挙げられる。また、アルギネート及び同様のもの等のアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸又はガラクツロン酸及び同様のもののような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。ある特定の本発明の化合物は、化合物を塩基又は酸添加塩のいずれかに変換させる塩基性及び酸性の官能性の両方を含有する。
化合物の中性型は、塩と塩基又は酸とを接触させること、及び従来の方法で親化合物を単離することによって再生することが出来る。化合物の親形態は、極性溶媒の溶解性等のある物性における種々の塩形態とは異なるが、そうでなければ塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同じである。
塩形態にくわえて、本発明はプロドラッグ形態における化合物を提供する。本明細書で用いられる場合、用語「プロドラッグ」は本発明の化合物を提供するための生理的条件下で容易に化学変化を起こす化合物を指す。そのうえ、プロドラッグは化学的又は生物学的方法によってエキソビボ環境で本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素又は化学試薬を有する経皮貼布リザーバー（リザーバー型パッチ）中に配置した場合、本発明の化合物へと緩徐に変換され得る。
本発明のプロドラッグは化合物を含み、ここでアミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２つ、３つ、又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基と結合するアミド又はエステルを通じて共有結合で結合している。アミノ酸残基は、これらに限られないが、一般に３文字の記号で示される２０個の天然アミノ酸を含み、またホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモジン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモジン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、γ−カルボキシグルタミン、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルチニン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
プロドラッグのさらなる型もまた、包含されている。例として、本発明の化合物の遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物はプロドラッグとしてヒドロキシ基を、これらに限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているような基に変換することによって、誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステル、及びスルフェートエステルがそうであるように、また含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含され、ここではアシル基が、これらに限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能性を含む基と置換されていてもよいアルキルエステルであるか、又はアシル基が上に記載のアミノ酸エステルである。この型のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。さらに具体的な例として、アルコール基の水素原子と（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基との置換が挙げられ、各α−アミノアシル基は独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の除去により得られる基）から選択される。
プロドラッグ誘導体のさらなる例として、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、及びＭｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ、及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；並びに、ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらの各々は具体的に参照によって本明細書に組み込まれる。
くわえて、本発明は本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で用いられる場合、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝作用を通じて生成される生成物を指す。そのような生成物は、投与した化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断、及び同様のものから得ることができる。
代謝生成物は典型的に、本発明の化合物の放射標識した（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを非経口的に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多く）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物に、又はヒトに投与し、代謝作用が起こる十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）をおき、その変換産物を尿、血液、又は他の生体試料から単離することで、同定できる。これらの生成物は標識されているため容易に単離される（その他は代謝産物中に生存するエピトープを結合することができる抗体を使用することで単離される）。代謝産物構造は従来の様式、例えば、質量分析（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、又は核磁気共鳴法（ＮＭＲ）分析によって決定される。通常は、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝作用試験と同じ方法で行われる。代謝生産物は、インビボで別段に発見されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断検査に有用である。
ある本発明の化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。通常は、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるように意図される。ある本発明の化合物は複数の結晶又は非結晶形態で存在し得る。通常、全ての物理的形態は本発明によって考慮される使用と同等であり、本発明の範囲内にあるように意図される。
ある本発明の化合物は不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び各々の異性体（例えば、分離鏡像異性体）は、全て本発明の範囲に包含されるように意図される。
本発明の化合物はまた、原子の同位体の不自然な比率をそのような化合物を構成する１つ以上の原子で含有し得る。例えば、１つ以上の原子は、実際に原子に対し通常見出される主な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるにも関わらず、本発明はまた本明細書で示されたものと同一である本発明の同位体で標識された変異体も包含する。規定されたようなあらゆる特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると考慮される。本発明の化合物に組み込むことが出来る例示的な同位体として、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。ある同位体的に標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、調製のし易さ及び検出性で有用である。重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体によるさらなる置換はより大きな代謝的安定性（例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量）から得られるある治療上の利点をもたらす場合があり、それゆえいくつかの環境で好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆ等の陽電子放出同位体は基質受容体占有を検査する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬に対して置換することによる、本明細書の以下に記載のスキーム中及び／又は実施例中に開示される手順と類似した以下の手順によって、一般的に調製することができる。
用語「治療する」及び「治療」は治療的治療及び／又は、予防的治療若しくは予防的処置の両方を指し、ここでの目的は例えば、がんの発生又は拡散等の望まれない生理学的変化又は障害を予防すること又は遅延させる（和らげる）ことである。本発明の目的は、有益な又は所望の臨床結果として、これらに限定されないが、検出可能又は検出不可能に関わらず、症状の軽減、疾患又は障害の範囲の縮小、疾患又は障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態又は障害の寛解又は緩和、及び緩解（部分的又は全体に関わらない）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比べて、生存期間を延長することも意味する。治療が必要なものとして、すでに疾患若しくは障害に罹患しているもの、並びに疾患若しくは障害に罹患する傾向のあるもの、又は疾患若しくは障害が予防されているものが挙げられる。
句「治療効果のある量」又は「有効量」は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がん治療について、有効性は、例えば、疾患進行の時間（ＴＴＰ）の評価、及び／又は反応率（ＲＲ）の決定により測定することができる。
用語「生物学的利用率」は、患者に投与した所与の量の薬剤の体内実効値（すなわち、血液／血漿濃度）を指す。生物学的利用率は、投与した剤形から全身循環に達する薬剤の時間（速度）及び総量（範囲）の両方の測定値を示す絶対項である。
Ａ．化合物
第１の様態において、本発明は式Ｉの化合物：
又はその薬剤的に許容可能な塩を提供し、式Ｉ中：
Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＯＲ１Ａ、１〜４個の窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリール環、及び１〜３個の窒素原子を含む４〜１０員Ｃ連鎖ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；ＲＩＡ及びＲＩＢは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（ＲＲ１Ｃ）２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＲＸ、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され；又はＲＩＡ及びＲＩＢを組み合わせて、環頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員複素環を形成してもよく；ＲＲ１Ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ１Ｒは、独立して、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ここでＸ１Ｒは、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；Ｙ１は、独立してＯ又はＳであり；ＲＸは、独立して、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；並びに式中Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、６〜１０員アリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、５〜１０員ヘテロアリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、及び−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と、さらに置換されていてもよく；ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；又はＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで前記環は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｄ１は、Ｎ又はＣ（ＲＤ１）であり；
Ｄ３は、Ｎ又はＣ（ＲＤ３）であり；
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、及びＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、ここでＬは＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アシルからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基と置換されていてもよく；
添字ｍは、整数０又は１を表し；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｎ（Ｒｘ１）−からなる群から選択され、ここでＲｘ１とはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシル、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、添字ｍが０である場合、Ｘ１又はＸ２のうち１つは非存在であり；
添字ｎは、０〜５の整数であり；
Ａ環は、６〜１０員アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを表し；
各々の存在でＲＡは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１−、Ｃ６〜１０員アリール−（ＸＲＡ）０〜１−、５〜６員ヘテロアリール−（ＸＲＡ）０〜１−、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩ）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＩ、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡＩ）（０ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、及び−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡＩ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され；各ＸＲＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ここでＣ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンはオキソ及びチオキソから選択された１つ以上の基と置換されていてもよく；ＲＡＩ及びＲＡ２は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシから選択され；又はＲＡ１及びＲＡ２は、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで環は１つ以上のＣ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヒドロキシアルキルと置換されていてもよく；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；式中ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（ハロアルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ハロアルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、及びテトラヒドロナフタレンからなる群から独立して選択された１〜５個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択される
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記５〜６員ヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４のうち１つは、独立して、Ｈ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択されるか、又はＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４のうち１つが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４のうち１つは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、及びピリジルからなる群から選択され、ここで前記ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｄ１はＣ（ＲＤ１）であり、Ｄ３はＣ（ＲＤ３）である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｄ１はＮであり、Ｄ３はＣ（ＲＤ３）である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｄ１はＣ（ＲＤ１）であり、Ｄ３はＮである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｄ１及びＤ３は各々Ｎである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物：
であって、式中、Ｄ１はＣＨ又はＮである。
別の実施形態において、式Ｉａの化合物は式Ｉｂの化合物：
である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の１つ以上は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；かつＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の残部は各々Ｈである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の２つ以上は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；かつＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の残部はＨである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ａ環が６〜１０員アリールである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ａ環はフェニルである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ａ環は５〜６員ヘテロアリールである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ａ環はピリジルである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ｎは２又は３である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｃの化合物：
であって、式中、Ｄ１はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（ＲＡ）又はＮである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｄの化合物：
であって、式中、Ｄ１はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（ＲＡ）又はＮである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｅの化合物：
であって、式中、Ｄ１はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（ＲＡ）又はＮである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物が式Ｉｆの化合物：
であって、式中、Ｄ１はＣＨ又はＮであり；ＥはＣ（ＲＡ）又はＮである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ１は：−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ１は：

からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１は−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２は非存在であり；添字ｍは１であり；−（Ｌ）−はＣ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、又はＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、かつ置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１は−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２は非存在であり；添字ｍは１であり；−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１は−Ｏ−であり；添字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１は非存在であり；Ｘ２は−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；添字ｍは１であり；−（Ｌ）−は、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１及びＸ２は非存在であり；添字ｍは１であり；−（Ｌ）−は、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１及びＸ２は非存在であり；添字ｍは１であり；−（Ｌ）−は置換されていてもよいＣ１〜４ヘテロアルキレンである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ｍは０であり；Ｘ１は−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され；Ｘ２は非存在である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜５ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、及び−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜５ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＣＮである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、エチル、イソプロピル、２−フルオロエトキシ、フルオロメチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜５ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、及び−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜５ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＣＮである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、エチル、イソプロピル、２−フルオロエトキシ、フルオロメチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、少なくとも１つのＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜５ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、及び−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、少なくとも１つのＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜５ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、少なくとも１つのＲＡは、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−ＣＮからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、少なくとも１つのＲＡは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、エチル、イソプロピル、２−フルオロエトキシ、フルオロメチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、及び−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、各ＲＡは、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、２−メチルプロポキシ、及びピペリジノからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、基：
は、以下：

から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、表１（下記）中にて本明細書に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩からなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
又はその薬剤的に許容可能な塩を提供し、式Ｉ中：
Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＯＲ１Ａ、１〜４個の窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリール環、及び１〜３個の窒素原子を含む４〜１０員Ｃ連鎖ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；ＲＩＡ及びＲＩＢは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（ＲＲ１Ｃ）２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＲＸ、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され；又はＲＩＡ及びＲＩＢを組み合わせて、環頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員複素環を形成してもよく；ＲＲ１Ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ１Ｒは、独立して、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ここでＸ１Ｒは、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；Ｙ１は、独立してＯ又はＳであり；ＲＸは、独立して、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；並びに式中Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、６〜１０員アリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、５〜１０員ヘテロアリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、及び−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と、さらに置換されていてもよく；ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１ 〜 ８アルコキシからなる群から選択され；又はＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで前記環は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｄ１は、Ｎ又はＣ（ＲＤ１）であり；
Ｄ３は、Ｎ又はＣ（ＲＤ３）であり；
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、及びＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、ここでＬは＝０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アシルからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基と置換されていてもよく；
添字ｍは、整数０又は１を表し；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｎ（Ｒｘ１）−からなる群から選択され、ここでＲｘ１とはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシル、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、添字ｍが０である場合、Ｘ１又はＸ２のうち１つは非存在であり；
添字ｎは、０〜５の整数であり；
Ａ環は、６〜１０員アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを表し；
各々の存在でＲＡは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル−（ＸＲＡ）０〜１−、Ｃ６〜１０員アリール−（ＸＲＡ）０〜１−、５〜６員ヘテロアリール−（ＸＲＡ）０〜１−、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩ）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＩ、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡＩ）（０ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、及び−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡＩ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され；各ＸＲＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ここでＣ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンはオキソ及びチオキソから選択された１つ以上の基と置換されていてもよく；ＲＡＩ及びＲＡ２は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシから選択され；又はＲＡ１及びＲＡ２は、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで環は１つ以上のＣ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヒドロキシアルキルと置換されていてもよく；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；式中ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（ハロアルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、ハロアルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ハロアルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、及びテトラヒドロナフタレンからなる群から独立して選択された１〜５個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＣＮ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく、前記Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキルは、Ｆ及び−ＯＨから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ビニル、シクロプロピル、オキセタニル、及びピリジルからなる群から独立して選択され、ここで前記ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく、かつ前記オキセタニルは、Ｆ及び−ＯＨから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい。本実施形態のある様態中で、ＲＤ１、ＲＤ３は各々Ｈであり、ＲＤ２はＦ又はＣｌであり、ＲＤ４は、ビニル、シクロプロピル、オキセタニル、又はピリジルであり、ここで前記ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく、かつ前記オキセタニルは、Ｆ及び−ＯＨから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の１つ以上は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく、前記Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキルはＦ及び−ＯＨから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；かつＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の残部は各々Ｈである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の２つ以上は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく、前記Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキルは、Ｆ及び−ＯＨから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；かつＲＤ２、ＲＤ３、及びＲＤ４の残部は、Ｈである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ａ環は、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、ナフチル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、又はキノリニルである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ａ環は、フェニル又はピリジルである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ１は：−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ１は：−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び
からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１は非存在であり；Ｘ２は−Ｏ−であり；添字ｍは１であり；かつ−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｘ２は−Ｏ−であり；添字ｍは１であり；かつ−（Ｌ）−は、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｘ２は−Ｏ−であり；添字ｍは１であり；かつ−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ｍは０であり；Ｘ１は−Ｏ−であり；かつＸ２は非存在である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜５ハロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、及び−Ｎ（ＲＡＩ）（ＲＡ２）からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、トリフルオロメチル、Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、メチル、フェニル、−ＣＮ、チアゾール−２−イル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−１−イル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＲＡは、Ｈ、トリフルオロメチル、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、基：
は、以下：
から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物中、基：


は、以下：


から選択される。
上記本明細書に記載の式Ｉの化合物の2つ以上の実施形態は互いに組み合わせても良いことは理解される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、表２（下記）中にて本明細書に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩からなる群から選択される。
化合物の合成
Ｘ１がＯ、Ｓ、ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１中で解説される工程によって調製してもよい。
スキーム１
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１の反応ステップ（ｉｉ）中に記載されるジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の塩基を用いて式（Ｖ）の化合物でフッ素を置換することにより、式（ＩＶ）の化合物から作成することができる。式（ＩＶ）は、スキーム１に記載の反応ステップ（ｉ）に従って、塩化チオニル、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム基剤アミドカップリング剤、又はカルボジイミド試薬等の試薬で式（ＩＩ）の安息香酸基を活性化し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の求核性塩基の存在下において式（ＩＩＩ）のスルホンアミドで置換することによって、作成することができる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに記載のステップ（ｖｉ）に従って、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム基剤アミドカップリング剤、又はカルボジイミド試薬等の試薬で式（ＶＩＩＩ）の安息香酸基を活性化し、続いてＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の求核性塩基の存在下において式（ＩＩＩ）のスルホンアミドで置換することによって、作成することができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物中のエステル官能基の加水分解による反応ステップ（ｖ）に従って、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載の脱保護基の方法論を用いる酸性又は塩基性の方法のいずれかによって調製することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、ステップ（ｉｖ）に従って、フッ素置換基をジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて式（Ｖ）の化合物で置換することにより、式（ＶＩ）の化合物から作成することができる。
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載の反応ステップ（ｉｘ）に従って、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて式（ＸＩＩ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。さらに、式（ＸＩ）の化合物は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載される脱保護の方法論を用いる反応ステップ（ｖｉｉｉ）に記載の官能基Ｚの除去工程によって、式（Ｘ）の化合物から調製することができる。式（Ｘ）の化合物は、反応ステップ（ｖｉｉ）に従って、フッ素置換基を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて式（ＩＸ）の化合物で置換することにより、式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。式（ＶＩ）の化合物は「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載される保護の方法論を用いて式（ＩＩ）の安息香酸化合物から調製することができる。
Ｘ１が非存在であり（Ｌ）ｍがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載の反応ステップ（ｘｉｖ）又は（ｘｘ）を介して調製することができる。
スキーム２
反応ステップ（ｘｉｖ）において、式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒カルボニル化反応条件を用いて式（ＸＶＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物から作成することができる。ジオキサン中のメタノール又はメタノール等の溶媒中の一酸化炭素ガスの源としての一酸化炭素ガス又はモリブデンヘキサカルボニル（Ｍｏ（ＣＯ）６）の圧力下における、ＸＡＮＴＰＨＯＳ又はｄｐｐｆ等のこれらに限られないリガンド、トリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等のこれらに限られない塩基を有する、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）等のこれらに限定されない適当なパラジウム触媒カルボニル化条件。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｘｉｉｉ）に従って、脱離基（Ｌｇ）を、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はセシウムカルバメート等の適当な塩基を用いて式（Ｖ）の化合物で置換することにより、式（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、又はピリジン等の塩基の存在下における塩化メタンスルホニル又は塩化トシルでの式（ＸＶ）の化合物の処理は、スキーム２で示した反応ステップ（ｘｉｉ）に記載の式（ＸＶＩ）の化合物を産生する。さらに、式（ＸＶ）の化合物は、反応ステップ（ｘｉ）に記載の通り、メタノール、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサン等の溶媒の存在下における水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸リチウム、又はアルミニウム水素化物等の還元剤での処理によって、式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
式（ＸＩＶ）の化合物は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載される保護の方法論を用いて式（ＸＩＩＩ）の安息香酸化合物から作成することができる。
あるいは、Ｘ１が非存在であり（Ｌ）ｍがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載のステップ（ｘｘ）に従って、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム基剤アミドカップリング剤、又はカルボジイミド試薬等の試薬で式（ＸＸＩＶ）の安息香酸基を活性化し、続いてＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の求核性塩基の存在下において式（ＩＩＩ）のスルホンアミドを置換することによって、作成することができる。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、反応ステップ（ｘｉｘ）に従って、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載の脱保護の方法論を用いる酸性又は塩基性の方法のいずれかによる式（ＸＸＩＩＩ）の化合物中のエステル官能基の加水分解によって、合成することができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｘｖｉｉｉ）に従って、脱離基（Ｌｇ）を、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はセシウムカルバメート等の適当な塩基を用いて式（ＸＸＩＩ）の化合物で置換することにより、式（ＸＸＩ）の化合物から作成することができる。式（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム２に記載の４つのステップ（反応ステップｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、及びｘｖｉｉｉ）の式（ＸＶ）の化合物から調製することができる。「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載される保護の方法論を用いる式（ＸＶ）化合物中のヒドロキシル官能基の保護は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を産生する。反応ステップ（ｘｖｉ）において、式（ＸＩＸ）の化合物は、パラジウム触媒カルボニル化条件を用いて式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。メタノール又はジオキサン及びメタノールの混合物等の溶媒中の一酸化炭素ガスの圧力下における、ＸＡＮＴＰＨＯＳ又はｄｐｐｆ等のこれらに限定されないリガンド、トリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン等のこれらに限定されない塩基を有する、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）等のこれらに限定されない適当なパラジウム触媒カルボニル化条件。式（ＸＸ）の化合物は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載の脱保護の方法論を用いて式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、又はピリジン等の塩基における、塩化メタンスルホニル又は塩化トシルでの式（ＸＸ）の化合物の処理は、スキーム２に示される反応ステップ（ｘｖｉｉ）に記載の式（ＸＸＩ）の化合物を産生する。
あるいは、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｘｖｉｉ）に従って、脱離基（Ｌｇ）を、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はセシウムカルバメート等の適当な塩基を用いて式（ＸＸＩＩ）の化合物で置換することにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。あるいは、式（ＸＸＢＩ）の化合物は、スキーム２に示されるステップ（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉ）を介して式（ＸＸＶ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＶ）の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中のラジカル開始剤の存在下においてＮ−ブロモスクシンイミドを用いて式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換することができる。テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はセシウムカルバメート等の適当な塩基を用いる反応ステップ（ｘｘｉｉ）に従う、式（ＸＸＩＩ）の化合物による式（ＸＸＶＩ）の化合物の処理は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を産生する。
Ｒ５がアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３中で解説される工程によって調製することができる。
スキーム３
式（Ｉ）の化合物は、ステップ（ｘｘｘｉ）に従って、フッ素置換基を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて式（Ｖ）の化合物で置換することにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から作成することができる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ジオキサン又はジメトキシエタン等の溶媒中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適当な触媒及びナトリウムカルバメート等の塩基を用いるパラジウム触媒反応によって、式（ＸＸＩＸ）の化合物及び式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、スキーム３に記載のステップ（ｘｘｉｘ）に従って、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム基剤アミドカップリング剤、又はカルボジイミド試薬等の試薬で式（ＸＸＸ）の安息香酸基を活性化し、続いてテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中のＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の求核性塩基の存在下における式（ＩＩＩ）のスルホンアミドを置換することによって、作成することができる。
あるいは、Ｒ５がアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記載のステップ（ｘｘｖｉ）に従って、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム基剤アミドカップリング剤、又はカルボジイミド試薬等の試薬で式（ＸＸＸＩＶ）の安息香酸基を活性化し、続いてテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中のＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の求核性塩基の存在下における式（ＩＩＩ）のスルホンアミドを置換することによって、作成することができる。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物中のエステル官能基の加水分解による反応ステップ（ｘｘｖ）に従って、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載される脱保護の方法論を用いる酸性又は塩基性の方法によって調製することができる。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物はスキーム３に記載の２つの別々の経路で調製することができる。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、ステップ（ｘｘｉｖ）に従って、フッ素置換基を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて式（Ｖ）の化合物で置換することにより、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、ジオキサン又はジメトキシエタンなどの溶媒中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）等の適当な触媒及びナトリウムカルバメート等の塩基を用いるパラジウム触媒反応によって、反応ステップ（ｘｘｉｉｉ）に記載の式（ＸＸＸＩ）の化合物及び式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＸＩ）の化合物は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照に記載される保護の方法論を用いて式（ＸＸＸ）の安息香酸化合物から作成することができる。
あるいは、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、ジオキサン又はジメトキシエタン等の溶媒中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）等の適当な触媒及びナトリウムカルバメート等の塩基を用いるパラジウム触媒反応条件を使用することによって、反応ステップ（ｘｘｖｉｉｉ）に記載の式（ＸＸＸＩＩ）の化合物及び式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｘｘｖｉｉ）に従って、フッ素置換基を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて式（Ｖ）の化合物で置換することにより、式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製することができる。
スキーム４
Ｒ１が−ＮＨＲ１Ａである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に記載の反応ステップ（ｘｘｘｉ）に従って、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）等の適当な塩基を用いて式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物でアルキル化することにより、作成することができる。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｘｘｘ）に従って、フッ素置換基を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて式（Ｖ）の化合物で置換することにより、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物から作成することができる。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム基剤アミドカップリング剤又はカルボジイミド試薬等の試薬で式（ＩＩ）の安息香酸基を活性化し、続いてテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中のＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の求核性塩基の存在下における式（ＸＸＸＶ）のスルホンアミドを置換することによって、反応ステップ（ｘｘｉｘ）に記載の通りに作成することができる。あるいは、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム基剤アミドカップリング剤、又はカルボジイミド試薬等の試薬で式（ＶＩＩＩ）の安息香酸基を活性化し、続いてテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中のテトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の適当な溶媒中のＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の求核性塩基の存在下において式（ＸＸＸＶ）のスルホンアミドで置換することによって、ステップ（ｘｘｘｉｉ）の通りに作成することができる。
Ｂ．医薬組成物及び投与
上で提供した化合物（又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物、同位体、薬剤的に許容可能な塩、若しくはそれらのプロドラッグ）の１つ以上に加え、本発明はまた、及び式Ｉの化合物又は及びそれらの実施形態、並びに少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物及び薬物も提供する。本発明の組成物は患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７の選択的な阻害に有用であり得る。
用語「組成物」は、本明細書で用いられる場合、特定の量中の特定の成分を含む生成物、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的に又は間接的に生じるあらゆる生成物を包含するように意図される。「薬剤的に許容可能な」によって、これは製剤の他の成分と互換性がなくてはならず、かつそれらのレシピエントに対し有毒であってはならない担体、希釈剤、又は賦形剤を意味する。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその実施形態、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物、同位体、薬剤的に許容可能な塩、若しくはそれらのプロドラッグ）、並びに薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物（又は薬物）を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は薬物）の調製を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその実施形態及び式Ｉの化合物又はその実施形態を含む組成物の、それらを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に対する投与を提供する。
組成物は優れた医療行為に合わせた様式で、処方され、服用され、投与される。この文脈を検討するための要素として、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳類、個々の患者の病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医師に知られるその他の要素が挙げられる。投与される化合物の有効量はそのような検討で管理され、かつ例えば、疼痛等の望まれない疾患又は障害を予防又は治療するのに必要とされる、ＮａＶ１．７活性を阻害する必要最低量である。例えば、そのような量は、通常の細胞、又は哺乳類全体に有毒である量を下回る場合がある。
１つの実施例において、１用量毎に非経口で投与される治療効果のある量の本発明の化合物は、１日あたり患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは例えば、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初回の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。１日量は、ある実施形態において、１日１回の服用若しくは１日２〜６回に分けた服用、又は持続放出製剤として与えられる。７０ｋｇの成人したヒトの場合、１日あたりの総量は通常約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。この投与レジメンは、最適な治療反応を得るために調節してもよい。化合物は１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与してもよい。
本発明の化合物は、あらゆる好都合な管理形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、水剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等で投与してもよい。そのような組成物は、医薬品、例えば、賦形剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、膨張性下剤、及びさらなる活性薬剤で一般的である構成成分を含有していてもよい。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、並びに、所望であれば局所的な治療としての病巣内投与を含む、あらゆる適当な手段で投与してもよい。非経口注入として、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、又は皮下投与が挙げられる。
式Ｉの化合物又はその実施形態を含む組成物は通常、医薬組成物として標準的な薬務に従って処方される。典型的な製剤は本発明の化合物と、希釈剤、担体、又は賦形剤とを混合して調製する。適当な賦形剤、担体、及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及び、Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載される。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の明快な提示を得るため、又は医薬品（すなわち、薬物）の製造に役立てるために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーキング剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、賦形剤、及びその他の既知の添加剤を含んでいてもよい。
適当な担体、賦形剤、及び賦形剤は当業者に既知であり、炭水化物、ろう、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水、並びに同様のもの等の物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が応用されている手段及び目的に応じる。溶媒は通常、哺乳類に投与しても安全（ＧＲＡＳ）である当業者に理解される溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は水に溶けやすいか、又は混和性である水及び他の無毒性溶媒等の無毒性の水溶液である。適当な水溶液として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３００）他、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の明快な提示を得るため、又は製造に役立てるために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーキング剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、及びその他の既知の添加剤を含むことができる。
許容可能な賦形剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用した投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒性であり、ホスフェート、シトラート、及びその他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；グルコース、マルモース（ｍａｒｍｏｓｅ）、若しくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトール等の糖；ナトリウム等の造塩対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。本発明の医薬品有効成分（例えば、式Ｉの化合物又はその実施形態）はまた、例えばコアセルベーション技術によって、又はそれぞれ、コロイド性薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル剤）中か、又はマイクロエマルション中の界面重合、例えばヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル剤及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル剤によって、調製したマイクロカプセル剤中に封入することができる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．中に開示されている。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施形態）の徐放性製剤は調製することができる。徐放性製剤の適当な例として、式Ｉの化合物又はその実施形態を含む固体疎水性ポリマー半透性のマトリックスが挙げられ、このマトリックスは造形品の形態、例えば、フィルム、又はマイクロカプセル剤をとる。徐放性マトリックスの例として、ポリエステル、ハイドロゲル剤（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、及びγ−エチル−Ｌ−グルタミン（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレンビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸グリコール酸コポリマー及びリュープロリドアセテートからなる注射用ミクロスフェア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ １３３，９８８Ａ）等の分解性乳酸グリコール酸コポリマーが挙げられる。徐放性組成物はまた、リポソーム的（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｌｙ）に封入された化合物を含み、それ自体が既知の方法で調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びにＥＰ １０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは小（約２００〜８００オングストローム）単層型であり、ここで脂質含有は最適な治療用に調節されている選択された割合である、約３０モル％コレステロールより大きい。
製剤は本明細書に詳述される投与経路に適当なものを含む。製剤は、好都合に単位用量で示され、かつ薬学の分野でよく知られた方法のいずれかで調製することができる。技術及び製剤は一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡにて見出される。そのような方法は、１つ以上の付属成分を構成する担体と活性成分とを会合させるステップを含む。
一般的に製剤は、会合活性成分と液体担体、賦形剤、若しくは賦形剤、又は微粉固体担体、賦形剤、若しくは賦形剤、又は両方とを会合させることによって、及びその後必要であれば、生成物を成形することによって、一律に及び本質的に調製される。典型的な製剤は本発明の化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することで調整される。製剤は従来の溶解及び混合手順を用いて調製することができる。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定形態（例えば、シクロデキストリン誘導体を有する複合体又はその他の既知の複合体形成薬剤）は、上に記載の賦形剤の１つ以上の存在下において適当な溶媒中で溶解される。本発明の化合物は典型的に製剤投与に処方することで、容易に調節できる用量の薬剤を得て、かつ患者に規定のレジメンの遵守を可能にする。
１つの実施例において、式Ｉの化合物又はその実施形態は、周囲温度で適切なｐＨにて、所望の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち使用した用量及び濃度でレシピエントに対し無毒性である担体と、ガレン製薬投与形態に混合することによって処方してもよい。製剤のｐＨは主に特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、どこでも好ましい範囲は約３〜約８である。１つの実施例において、式Ｉの化合物（又はその実施形態）は、ｐＨ５で緩衝酢酸溶液にて処方される。別の実施形態において、式Ｉの化合物又はその実施形態は無菌である。化合物を、例えば固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
経口投与に適当な本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施形態）の製剤は、規定の量の本発明の化合物を各々含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤等の別々の単位として調製することができる。
圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と随意に混合された粉末又は顆粒等の易流動性形態中の活性成分を、適当な機械で圧縮することで調製することができる。湿製錠は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、適当な機械で成形することで作成することができる。錠剤はコーティング又は分割されていてもよく、かつそこから活性成分が持続放出又は徐放されるように、随意に処方される。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤は、経口使用のために調整することができる。経口使用を意図した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施形態）の製剤は、医薬組成物を製造する当該技術分野で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色料、及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を口当たりのよい製剤を得るために含有してもよい。無毒性薬剤的に許容可能な賦形剤を有する混合物中に活性成分を含む錠剤は錠剤の製造に適当であり、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、カルシウム又は水素化ナトリウム、乳糖、カルシウム、又はナトリウムホスフェート等の不活性の賦形剤；トウモロコシでんぷん、又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；でんぷん、ゼラチン、又はアカシア等の結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管中での崩壊及び吸着を遅らせてそれにより長期間にわたる持続的活性を得るために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質単独で、又はろうと共に、用いることができる。
適当な経口投与形態の例として、約９０〜３０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤が挙げられる。粉末の成分は、まず一緒に混合され、次いでＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を用いて錠剤型に圧縮してもよい。エアロゾル製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を適当な緩衝液、例えばリン酸緩衝液中で溶解し、所望であればトニシフィア（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウム等の塩を加えることで、調製することができる。溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いてろ過して、不純物及び汚染物質を除去してもよい。
眼又はその他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、活性成分を例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含む局所軟膏又はクリームとして好適に応用される。軟膏で処方された場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかで使用してもよい。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤を有するクリームで処方されてもよい。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）、並びにそれらの混合物等の２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでいてもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通じた活性成分の吸収又は浸透を強化する化合物を望ましくは含むことができる。そのような皮膚浸透賦活薬の例として、ジメチルスルホキシド及び関連類事物が挙げられる。
本発明の乳剤の油性相は既知の手段の既知の成分から構成されてもよい。相は単に乳化剤を含むことができるが、望ましくは脂肪若しくは油を有する乳化剤、又は脂肪及び油の両方を有する乳化剤を含。好ましくは、親水性乳化剤は安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。また、親水性乳化剤は油及び脂肪の両方を含んでいることが望ましい。安定剤を共に有する乳化剤又は有さない乳化剤はいわゆる乳化ろうを構成し、油及び脂肪を共に有するろうは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤中で用いるのに適当な乳化剤及び乳化安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミスチリルアルコール、モノステアリン酸アルコール、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
局所的投与の１つの様態において、有効量の医薬組成物を本発明に従って標的部位、例えば、皮膚表面、粘膜、及び同様のものへ投与することが望ましく、これらの部位は治療される末梢ニューロンと近接する。この量は、１度の投与につき概して約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲であり、治療される部位、用途が診断上、予防的、又は治療的であるかどうか、症状の重症度、及び使用する局所的溶媒の性質に依存する。好ましい局所用製剤は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が１ｃｃあたりの軟膏基剤に使用される。医薬組成物は経皮的組成物又は経皮的投与装置（「貼付剤」）として処方することができる。そのような組成物として、例えば、裏付け、活性化合物貯蔵所、調節膜、ライナー、及びコンタクト接着剤が挙げられる。そのような経皮貼付剤を使用して、持続的拍動性、又は所望の通りの本発明の化合物の応需型送達を得ることができる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施形態）の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤を有する混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム等の懸濁剤、並びに天然ホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸を有するアルキレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、長鎖脂肪族アルコールを有するエチレンオキシドの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルを有するエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステル）等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色料、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリン等の１つ以上の甘味料を含有していてもよい。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施形態）の製剤は、無菌注射用水性又は油性懸濁液等の無菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は上で言及されているそれらの適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる基地の技術に従って、処方することができる。無菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液等の無毒性で非経口の許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射剤又は懸濁液であってもよいか、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用することができる許容可能な媒体及び溶媒の中では、水、リンゲル液、及び生理食塩水が挙げられる。加えて、無菌固定油は従来法で溶媒又は懸濁媒として使用することができる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むあらゆる無刺激性の固定油を使用することができる。その上、オレイン酸等の脂肪酸を同様に注射剤の調製に使用することができる。
担体物質と併用して単回用量を得ることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放型製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切な量及び都合のよい量の担体物質と配合された、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有することができる。医薬組成物を調製して、投与のために測定可能な量を容易に得ることができる。例えば、点滴静注を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適当な体積の注入が生じ得るために、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
非経口投与に適当な製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤に意図したレシピエントの血液との等張性を与える溶質を含有し得る水系及び非水系無菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水系及び非水系無菌懸濁剤が挙げられる。
眼に対する局所投与に適当な製剤は点眼剤もまた含み、活性成分は適当な担体、特に活性成分の水溶液中に溶解又は懸濁される。活性成分は好ましくはそのような製剤中に、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口の中での局所投与に適当な製剤として、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカンントである、風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性な基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適当な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
直腸内投与用の製剤は、例えばカカオバター又はサリチレートを含む適当な基剤を有する坐剤であり得る。
肺内又は経鼻投与に適当な製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン、他等の漸増方式で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは鼻腔から素早く吸入することによって投与されるか、又は肺胞嚢に到達させるために口から吸入することによって投与される。適当な製剤として、活性成分の水溶液又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適当な製剤は従来の方法に従って調製することができ、下記の障害の治療に今までに使用された化合物等の他の治療薬で送達することができる。
製剤は単回用量又は複数回用量の容器、例えば密封したアンプル及びバイアル中に包装することができ、注射をするには使用の直前に無菌液体担体、例えば水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（冷凍乾燥）状態で保存することができる。即時注射液及び懸濁剤は、前述の種類の無菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書で上記の日用量若しくは単位日副用量（ｕｎｉｔ ｄａｉｌｙ ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、又はその適当な一部の活性成分を含有するものである。
結合標的が脳に位置する場合、本発明のある実施形態は血液脳関門を横切るように式Ｉの化合物（又はその実施形態）を提供する。ある神経変性疾患は、式Ｉの化合物（又はその実施形態）が脳へと容易に導入することができるような血液脳関門の浸透性の上昇と関連する。血液脳関門が損なわれていない場合、それを横切って分子を輸送するいくつかの当該技術分野で既知の方法が存在し、それには、これらに限定されないが、物理的方法、脂質ベースの方法、並びに受容体及びチャネルベースの方法が挙げられる。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（又はその実施形態）を輸送する物理的方法として、これらに限定されないが、血液脳関門全体の包囲、又は血液脳関門に開口部を作ることによるものが挙げられる。
包囲の方法として、これらに限定されないが、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８−４０６，２００２を参照のこと）、組織内注入／対流増加輸送（例えば、Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照のこと）、及び脳への輸送装置の挿入（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３；及びＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照のこと）が挙げられる。
関門に開口部を作る方法として、これらに限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高浸透圧のマンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニン又はパーミアビライザー（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒ）Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照のこと）が挙げられる。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（又はその実施形態）を輸送する脂質ベースの方法として、これらに限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体と結合する抗体結合断片と共役するリポソーム中への式Ｉの化合物（又はその実施形態）封入（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照のこと）、及び低密度リポタンパク質粒子中での式Ｉの化合物（又はその実施形態）のコーティング（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照のこと）、又はアポリタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照のこと）が挙げられる。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（又はその実施形態）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法として、これらに限定されないが、血液脳関門の浸透性を上昇させるためのグルココルチコイド遮断薬の使用（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号）；カリウムチャネルの活性化（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照のこと）；トランスフェリンによる式Ｉの化合物（又はその実施形態）のコーティング及び１つ以上のトランスフェリン受容体の活性の調節（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照のこと）、並びに抗体のカチオン化（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照のこと）が挙げられる。
脳内での使用について、ある実施形態において、ボーラス投与は許容可能であり得るが、化合物はＣＮＳの液体貯蔵所への注入によって持続的に投与することができる。阻害剤は脳室に投与することができるか、又は別様にＣＮＳ又は髄液中へ導入することができる。投与は留置カテーテル及びポンプなどの継続投与手段を使用することで実施することができるか、又は埋め込み、例えば、徐放媒体の脳内埋め込みによって投与することができる。より特異的には、阻害剤は慢性的に埋め込みカニューレを通じて注入することができるか、又は浸透圧ミニポンプによる補助で慢性的に注入することができる。皮下ポンプは小管を通じて脳室へタンパク質を輸送するために有用である。極めて精巧なポンプは皮膚を通じて再充填でき、それらの送出量は外科的処置なしに設定することができる。完全埋め込み型薬物送達システムを介した皮下ポンプ装置又は持続的脳室内注入を含む、適当な投与プロトコル及び送達系の例として、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．ＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７；及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されているような、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン受容体刺激薬、及びアセチルコリン受容体刺激薬の投与に用いられるものが挙げられる。
本発明で用いた式Ｉの化合物（又はその実施形態）は、適正な医療行為に即した様式で、処方、服用、投与される。この文脈を考慮するための要因として、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳類、個々の患者の病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及びその他の医師に既知である要因が挙げられる。式Ｉの化合物（又はその実施形態）は、必要ではないが、問題の障害を予防又は治療するために現在使用される１つ以上の薬剤で随意に処方される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中にある本発明の化合物の量、障害又は治療の型、及び上で考察した他の要因にあるに依存する。
これらは概して同じ用量かつ本明細書に記載の投与経路で用いられるか、又は本明細書に記載の用量の約１〜９９％で用いられるか、又は経験的／臨床的に適切であると判断されたあらゆる用量及びあらゆる経路で用いられる。
疾患の予防又は治療について、式Ｉの化合物（又はその実施形態）（単独で、又は他の薬剤と組み合わせて用いた場合）の適切な用量は、治療される疾患の型、化合物の性質、疾患の重症度及び経過、化合物が予防的又は治療的な目的のために投与されているかどうか、前治療、患者の臨床暦及び化合物への反応、並びに主治医の判断に依存する。化合物は患者へ１度で又は一連の治療にわたって適宜投与される。例えば、１回以上の別々の投与によるか、又は持続投与によるかに関わらず、疾患の型及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が患者に投与する初回候補用量となり得る。１つの典型的な１日服用量は約１μｇ ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲であってもよく、上記の要因に依存する。数日間又はそれ以上にわたる反復投与について、状態に応じて、治療は生じている疾患症状が望ましく抑制されるまで一般的に続けられる。式Ｉの化合物（又はその実施形態）の１つの例示的な用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲となる。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ（又はそれらのあらゆる組み合わせ）の１つ以上の用量を患者に投与してもよい。そのような用量は断続的に、例えば週に１度、又は３週間に１度（例えば、患者が約２〜約２０用量、又は例えば約６用量を受容するように）投与してもよい。初回により高い負荷投与量、続いて１回以上のより低い容量を投与してもよい。例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷投与量、続いて約２ｍｇ ｋｇの化合物の週毎の維持量の投与を含む。しかしながら、他の投薬レジメンも有用であり得る。この治療法の進歩は従来技術及びアッセイによって容易にモニターできる。
他の典型的な１日の服用量は、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上（例えば、約１μｇ ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）で変動してもよく、上記の要因に依存する。典型的に、臨床医は化合物を、治療される疾患又は状態の１つ以上の症状の改善、又は最適には消失をもたらすに及ぶまで化合物を投与する。この治療法の進歩は従来のアッセイによって容易にモニターすることができる。本明細書で提供される１つ以上の薬剤を一緒に投与しても、又は別々の時期に投与してもよい（例えば、１つの薬剤を２つ目の薬剤の投与に先立って投与する）。１つ以上の薬剤を対象に異なる技術を用いて投与してもよい（例えば、１つの薬剤を経口で投与する一方、２つ目の薬剤を筋肉内注射又は鼻腔内で投与してもよい）１つ以上の薬剤が対象において同時に薬理学的効果を有するように、１つ以上の薬剤を投与してもよい。あるいは、最初に投与した薬剤の薬理活性が１つ以上の二次的に投与される薬剤（例えば、１、２、３、又は４つの二次的に投与される薬剤）の投与の前に失効するように１つ以上の薬剤を投与してもよい。
Ｃ．治療の指標及び方法
本発明の化合物は、哺乳類（例えば、ヒト）において電位依存性ナトリウムチャネルを介するイオン流束を調節、好ましくは阻害する。あらゆるそのような調節は、部分的阻害若しくは完全阻害、又はイオン流束の予防に関わらず、本明細書では時折「遮断」と呼ばれ、「遮断薬」又は「阻害薬」としての化合物と対応する。通常は、本発明の化合物は、ナトリウムチャンネルの電位依存性活性の阻害によって下降したナトリウムチャネルの活性を調節し、及び／又はイオン流束等のナトリウムチャネル活性を阻害することで細胞膜を通過するナトリウムイオン流束を減少させるか若しくは防止する。
本発明の化合物は電位依存性ナトリウムチャンネルを介するイオン流束を阻害する。１つの様態において、化合物は、静止／閉塞状態に対して低親和性を有し、不活性化状態に対して高親和性を有する、状態又はナトリウムチャンネルの周波数依存調節剤である。いかなる特定の理論にも束縛されないが、これらの化合物は、他の状態依存ナトリウムチャネル遮断薬（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）について記載されるものと同様に、チャネルのナトリウム伝導ポアの内腔に位置する重複部位と相互に作用する傾向にあると考えられる。これらの化合物はまた、内腔の外側の部位とも相互に作用する経口にあり得、チャネルポアを通じるナトリウムイオン伝導にアロステリック効果を有する場合がある。
これらの結果のいずれかは最終的に、これらの化合物により提供された治療効果全体の原因であり得る。
したがって、本発明の化合物はナトリウムチャネル遮断薬であり、それゆえ哺乳類、例えばヒト及び他の生命体における、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性を生じるか、又は電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節によって寛解し得るそれら全ての疾患及び状態を含む、疾患及び状態の治療に有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物及び実施形態並びに（又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物、同位体、薬剤的に許容可能な塩、若しくはそれらのプロドラッグ）は、哺乳類、例えばヒトにおける疾患及び状態の治療に有用であり、これらは異常な電位依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、又はこれらはＮａＶ１．７薬物活性の調節、好ましくは阻害によって寛解し得る。ある様態において、本発明の化合物はＮａＶ１．５よりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
本明細書で定義したように、ナトリウムチャンネル媒介疾患又は状態は哺乳類、好ましくはヒトにおける疾患又は状態を指し、これはナトリウムチャネルの調節で寛解し、かつこれらに限定されないが、疼痛、てんかん、不安症、うつ病等の中枢神経状態、及び双極性疾患；不整脈、心房細動、及び心室細動等の心血管状態；下肢静止不能症候群及び筋麻痺又は破傷風等の神経筋状態；脳卒中、神経性外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；並びに紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群等のチャネル病を含む。
１つの様態において、本発明は、以下のような治療を必要とする哺乳類、例えばヒトへの有効量のナトリウムチャネル遮断薬調節、特に阻害薬の投与によって、哺乳類、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャンネル媒介疾患、並びに疼痛、てんかん、不安症、うつ病、及び双極性疾患等の中枢神経状態；不整脈、心房細動、及び心室細動等の心血管状態；下肢静止不能症候群及び筋麻痺又は破傷風等の神経筋状態；脳卒中、神経性外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；並びにエリスロミアルジア（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群等のチャネル病に関連する好ましくは疾患及び状態を治療するための、化合物、医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の使用方法に関する。
ナトリウムチャンネル媒介疾患又は状態として、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピン系薬物、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸引）、アルツハイマー、認知症、年齢による記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失調症、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再灌流傷害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸器障害、脳虚血又は心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールミン作動性（Ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）多形性心室性頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性筋緊張症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想性障害、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃力、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心停止、Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ運動失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根症、全身性エリタマトーシス（ｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、一過性運動失調、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳障害、脳浮腫、水頭症傷害、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素編成症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞、舞踏症、ハンチントン舞踏症、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド（Ｂｒｕｇａｄｏ）症候群、リドル症候群、クローン氏病、多発性硬化症と関連する疼痛、並びに多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース症候群、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、筋緊張性ジストロフィー、筋無力症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分的及び全身強直性発作、熱性痙攣、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代性てんかん発作、レノックス・ガストー、ウェスト症候群（点頭てんかん）、多耐性てんかん発作、てんかん発作予防法（抗てんかん発作）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動が原因の虚血性状態下における神経保護、並びに全身又は局所麻酔と関連する疼痛がまた挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「疼痛」は疼痛の全ての分類を指し、かつ、これらに限定されないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、突発性疼痛、神経痛様疼痛、口腔顔面痛、火傷疼痛、口腔灼熱症候群、体性痛、内臓痛、顔面筋痛、歯痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射***感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格痛及び術後痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ヘルペス後痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群と関連する状態、並びに腸障害及び胃腸障害と関連する疼痛、並びにそれらの組み合わせを含むと理解される。
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は疼痛に加えて臨床的な有用性を有する。したがって本発明はまた、がん及びそう痒症（かゆみ）等の疾患又は状態を治療する化合物、医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の使用方法に関連する。
一般的にかゆみとして知られるそう痒は、ありふれた皮膚病変である。そう痒症の正確な原因は複合的であり完全には理解されていないが、かゆみは、媒介痛のものと同様に、感覚ニューロン、特にＣ線維に関与するという証拠が長い間ある（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャンネルを介するナトリウム流は皮膚からのかゆみ感覚の伝播に重要であると考えられている。かゆみのインパルスの伝達により、引っ掻こうとする欲求及び反射を誘発する不快感が生じる。
かゆみを誘発する複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、心因性のかゆみはＣ線維の別々の集合を活性化するヒスタミン又はムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）等のＰＡＲ−２アゴニストによって誘発され得る（Ｈａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。様々な神経栄養性ペプチドが動物モデルにおけるかゆみを媒介することで知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。かゆみは、疼痛反応のもととは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによってまた誘発され得る。
皮膚からの重複する感覚入力より生じる（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、及び疼痛及びそう痒症の両方の多様な病因よりまた生じるかゆみと疼痛反応との間には、複雑な相互作用が存在する。疼痛反応は中枢性感作又の増強によるかゆみを悪化させる場合があるか、又は有痛性のひっかき行動を阻害させる場合がある。慢性的なかゆみの特に深刻な形態は、ヘルペス後のかゆみの場合のように疼痛反応が非存在である場合に発生する（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
本発明の化合物はそう痒の治療にまた有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャンネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤でかゆみを治療する原理は、以下の通りである：
１） そう痒作動性刺激薬（ｐｒｕｒｉｔｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）が電位開口型ナトリウムチャンネルを通じてナトリウム流入を必要とするＣ線維における電気的活動の伝播
２） ＮａＶ１．７がヒトの皮膚上のＣ線維及びケラチノサイトにおいて発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
３） 肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能突然変異の獲得が、慢性的なかゆみもまた引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
４） 慢性的なかゆみを局所麻酔性リドカイン等のナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告では、静脈内又は局所的（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与した場合、リドカインが効果的であった。全身的に投与した場合に達した血漿中濃度でリドカインは複数の活性を有することができるが、ｂｕｔ 局所的に投与した場合、血漿中濃度はわずか約１μＭである（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮＤＡ ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインはナトリウムチャネル遮断に選択的であり、かつ動物モデルにおいてＣ線維での自発的な電気的活動及び疼痛反応を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。かゆみ又は皮膚刺激の型として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
ａ） 乾癬性そう痒、血液透析によるかゆみ、水原性そう痒症、及び皮膚障害が原因のかゆみ（例えば、接触性皮膚炎）、全身性疾患、神経障害、心因性要因、又はそれらの混合；
ｂ） アレルギー反応が原因のかゆみ、虫刺され、過敏症（例えば、皮膚乾燥、挫創、湿疹、乾癬）、炎症状態、又は外傷；
ｃ） 外陰部前庭炎と関連するかゆみ；並びに
ｄ） 例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗ヒスタミン剤等の別の治療の投与による皮膚刺激又は炎症効果。
本発明の化合物はまた、哺乳類、好ましくはヒトにおける前立腺がん（腺がん）、乳がん、卵巣がん、精巣がん、及び甲状腺腫瘍等のホルモン感受性がん等の特定のがんの治療に有用である。電位開口型ナトリウムチャンネルは前立腺及び乳がん細胞中で発現するように示されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御はヒト乳がんにおける転移過程の重要な部分として発生し、転移性形質の新規のマーカー及び治療標的の両方として作用することができる（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロでの前立腺がん（ＣａＰ）における強力な転移能と関連する。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を用いる電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット免疫染色は前立腺組織にて明白であり、ＣａＰ対非ＣａＰ患者において顕著により強力である（Ｐｒｏｐｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７、及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０もまた参照のこと。
上記を考慮して、１つの実施形態において、本発明はナトリウムチャンネル媒介疾患、特に疼痛の発生について哺乳類を治療する方法、又はそれから哺乳類を保護する方法を提供し、それらを必要とする哺乳類、特にヒトへ、治療効果のある量の本発明の化合物、又は治療効果のある量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで化合物は１つ以上の電位依存性ナトリウムチャンネルの活性を調節する。
本発明の別の実施形態は哺乳類、好ましくはヒトにおける疾患又は状態を治療する方法であって、ここで疾患又は状態は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択され、ここで方法は、立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物の実施形態を、又は立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む。
本実施形態の１つの実施形態は、疾患又は状態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本実施形態の別の実施形態は、疾患又は状態が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン氏病と関連する疼痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷が原因の虚血性状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、並びに心室細動と関連する疼痛からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、哺乳類における疼痛を予防ではなく治療する方法であって、ここで方法は、立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物の実施形態を、又は立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む。
本実施形態の１つの実施形態は、疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、又は線維筋痛症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
本実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン氏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分的及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中又は神経性外傷が原因の虚血性状態、頻脈性不整脈、心房細動、並びに心室細動から選択される疾患又は状態と関連する、方法。
本発明の別の実施形態は、哺乳類における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束を阻害することで、哺乳類、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、ここで方法は、立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物の実施形態を、又は立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるそう痒症を治療する方法であり、ここで方法は、立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物の実施形態を、又は立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるがんを治療する方法であり、ここで方法は、立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物の実施形態を、又は立体異性体、鏡像異性体、若しくはそれらの互変異性体、若しくはそれらの混合物、若しくは薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、若しくはそれらのプロドラッグとして上で説明したような治療効果のある量の本発明の化合物、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳類の細胞において電位依存性ナトリウムチャネルを介するイオン流束を減少させる方法であり、ここで方法は細胞を、立体異性体、鏡像異性体、又はそれらの互変異性体、又はそれらの混合物、又は薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、又はそれらのプロドラッグとして上で説明したような本発明の化合物の実施形態と接触させることを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳類における第２の電位開口型ナトリウムチャネル上の第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に抑制する方法であり、ここで方法は、阻害的な量の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の実施形態を哺乳類に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳類又は哺乳類細胞におけるＮａＶ１．７をＮａＶ１．５と比較して選択的に阻害する方法であり、ここで方法は、阻害的な量の式（Ｉ）の化合物又はその実施形態を、それを必要とする哺乳類へ投与することを含む。
哺乳類における疾患及び状態の治療に関連して記載された上の実施形態の各々について、本発明はまた、そのような疾患及び状態の治療における薬物として使用する式Ｉの化合物又はその実施形態も関連して考察する。
哺乳類における疾患及び状態の治療に関連して記載された上の実施形態の各々について、本発明はまた、そのような疾患及び状態の治療のための薬物を製造するための式Ｉの化合物又はその実施形態の使用も関連して考察する。
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャンネルの調節における試験化合物の有効性の判断でのインビトロ又はインビボアッセイにおける基準及び対照として、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、そこに、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された１つ以上の原子を有することにより、同位体で標識されている。そのような同位体で標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物中に組み込むことができる同位体の例として、これらに限定されないが、各々、２１１、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体挙げられる。これらの同位体で標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャンネル上での作用部位若しくは作用様式、又はナトリウムチャンネル、特にＮａＶ１．７上での作用の薬理学的に重要な部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の判定又は測定を補助するのに有用である。ある同位体で標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同意元素を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込み易さ、及び容易な検知手段の点からこの目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から得られる特定の治療上の利点をもたらす場合があり、それゆえいくつかの状況では好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を試験するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は概して、当業者に既知の従来の技術によって、又は以前に用いた非標識試薬の位置において適切な同位体標識試薬を使用する、以下に示すような実施例に記載のものと類似の工程によって、調製することができる。
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流束の媒介、特に阻害における本発明の化合物のアセスメントは、本明細書で以下に記載されるアッセイを用いて決定することができる。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療での化合物のアセスメントを疼痛の治療における化合物の有効性を実証するための業界基準動物モデルで確立してもよい。ヒト神経因性疼痛状態の動物モデルが開発され、結果として官能検査によって評価することができる持続期間を超えて再現性のある感覚消失（異痛症、痛覚過敏、及び自発痛）が得られている。存在する機械的に、化学的に、及び温度で誘発された異痛症及び痛覚過敏の程度を確立することで、ヒトにおいて観測されるいくつかの生理病理学的状態は薬物療法の評価をさせてモデル化することができる。
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、負傷した神経での異所性活動は疼痛の行動徴候と対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬リドカインの静脈内応用は、一般行動及び運動機能に影響しない濃度で異所性活動を抑制し、接触性アロディニアを逆転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに効果的な用量の相対成長率を、ヒトにおいて効果的であるとみられるものと同様の用量に換算する（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形態に応用されるリドカインである、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、現在ＦＤＡに認可されたヘルペス後神経痛の治療法である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
本発明は、治療薬として有用であるナトリウムチャネル調節薬を同定する、多くの異なる方法を容易にもたらす。ナトリウムチャネル調節薬の同定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン（例えば、ナトリウム又はグアジニウム）流束の測定、ナトリウム濃度の測定、２次メッセンジャー及び転写レベルの測定を用いて、並びに例えば、膜電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を用いて、評価することができる。
１つのそのようなプロトコルはナトリウムチャネルの活性を調節する能力についての化学薬品のスクリーニングに関し、それにより調節薬としてこれを同定する。
Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２、及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用してチャネルの挙動を研究する。そのような技術は当業者に既知であり、現在の技術を用いて、ナトリウムチャネル挙動を調節するそれらの能力について化合物を評価するための、低又は中処理能力アッセイに発展させてもよい。
試験化合物の処理能力は使用するスクリーニングアッセイの選択において重要事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの計画において、低処理能力の手段を使用するのは望ましいことではない。他の場合においては、しかしながら、限定数の化合物中の重要差異を同定するには低処理能力で十分である。特異的なナトリウムチャネル調節化合物を同定するアッセイのタイプの併用がしばしば必要となる。
パッチクランプ技術を用いる電気生理学的なアッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴づけのための客観的基準として、かつＢｅａｎ ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．ａｎｄ Ｌｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔに記載のように認められている。１日に２〜１０個の化合物を比較できる手動低処理能力スクリーニング（ＬＴＳ）法；１日に２０〜５０枚の貼付剤（すなわち化合物）の自動中処理能力スクリーニング（ＭＴＳ）の最近開発されたシステム；及び１日に１０００〜３０００枚の貼付剤（すなわち化合物）の自動高処理能力スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州サニーベール）による技術が存在する。
１つの自動パッチクランプシステムは創薬速度を速める平坦電極技術を使用する。平坦電極は高抵抗性細胞付着シールの記録が可能であり、続いて従来の記録に匹敵する安定性低ノイズホールセル記録が可能である。適当な装置はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ユニオンシティー）である。懸濁液中で自発的に成長する細胞と同様の接着細胞を含む様々な細胞株及び培養技術がシール成功率及び安定性に関して分類されている。高レベルの関連するナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）は高密度懸濁培養液に適応することができる。
他のアッセイを選択してもよく、これらは研究者が、開口状態、閉塞状態、又は静止状態等のチャネルの特定の状態を阻止するか、又は開口状態から閉塞状態へ、閉塞状態から静止状態へ、又は静止状態から開口状態への移行を阻止する化合物を同定するのを可能にする。当業者は概してそのようなアッセイに精通している。
結合アッセイもまた利用することができる。設計は、伝統的な放射性フィルターベース結合アッセイ、又はＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩ企業グループ（ドイツ、ハンブルク）より入手可能な共焦点ベース蛍光システムを含み、これらは両方ともＨＴＳである。
放射性流束アッセイもまた使用することができる。このアッセイにおいて、チャネルをベラトリジン又はアコニチンで開口するように刺激し、毒素で安定した開口状態に維持し、チャネル遮断薬を、イオン流入を阻害するそれらの能力によって同定する。アッセイは放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞におけるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ＆Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離ステップを回避し、かつＨＴＳに適当である。シンチレーションプレート技術をこの方法をＨＴＳ適合性のために発展させた。このアッセイの機能面のために、情報量は適度に良い。
さらに別の型式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一部門、ニュージャージー州ピスカタウェイ）より入手可能なＦＬＩＰＲ系膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分布を測定する。この方法は緩慢な膜電位の変化に限定される。いくつかの問題は化合物の蛍光バックグラウンドに由来し得る。試験化合物はまた細胞膜の流動性に直接影響する場合があり、細胞内の色素濃度の増加を引き起こし得る。にもかかわらず、アッセイの機能面のために、情報量は適度に良い。
ナトリウム色素を使用して、チャネルを通じたナトリウムイオン流入の速度又は量を測定することができる。このアッセイの型は電位チャネル遮断薬に関して非常に多い情報量を提供する。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び／又はナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用してＮａ流入を測定することができる；全てＮａ応答性色素である。これらはＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の用途は、以前には文献に記載されていない。カルシウム色素もまたこの型式において有望であり得る。
別のアッセイにおいて、ＦＲＥＴベース電位センサを使用してＮａ流入を直接遮断する試験化合物の能力を測定する。ＦＲＥＴ色素と関連して使用してもよいＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、又はＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州サンディエゴ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）を含む市販のＨＴＳシステムもまた、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓより入手可能である。このアッセイは電位変化に対する１秒以内（ｓｕｂ−ｓｅｃｏｎｄ）の短い応答を測定する。チャネル機能の調節薬は必要でない。アッセイは脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安いＭＴＳ版は、Ａｕｒｏｒａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによるＦＲＥＴ色素と関連してＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。本明細書で開示の化合物を試験する他の方法もまた当業者は容易に知ることができ、かつ利用可能である。
そのように同定した調節薬を、疼痛、特に慢性疼痛、又はがん及びそう痒症（かゆみ）等の他の状態を最小の有害事象で軽減するかどうかを判定するために次いで様々なインビボモデルにおいて試験する。バイオアッセイ段落に下記のアッセイは即時化合物の生物活性をアッセイするのに有用である。
典型的に、本発明の化合物の有効性はそのＩＣ５０値（「抑制濃度５０％」）で発現し、これは特定の期間を超えて標的ナトリウムチャネルの活性の５０％の阻害を達成するのに必要な化合物の量の基準である。例えば、代表的な本発明の化合物は、本明細書に記載のパッチ電位クランプＮａＶ１．７電気生理学アッセイ中で１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０の範囲を示している。
本発明の別の様態において、本発明の化合物は、本明細書で開示の様々な疾患の治療、又はそれらからの保護にもまた有用である、他の化合物を見つける比較の目的のための例示的な薬剤として、インビトロ又はインビボ研究で使用することができる。
本発明の別の様態は、生体試料又は哺乳類、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、又はＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性の阻害に関し、この方法は前記生体試料を哺乳類、好ましくはヒトに投与することか、又は式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と前記生体試料とを接触させることかを含む。用語「生体試料」は、本明細書で用いられる場合、細胞培養液又はその抽出物；哺乳類から得られた生検物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、***、涙、若しくは他の体液、又はそれらの抽出物を非限定的に含む。
生体試料における、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、又はＮａＶ１．９活性の阻害は当業者に既知の様々な目的に有用である。そのような目的の例として、これらに限定されないが、生物現象及び病的現象ナトリウムイオンチャネルの研究；並びに新規のナトリウムイオンチャネル阻害薬の比較評価が挙げられる。
本発明の化合物（又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物、同位体、薬剤的に許容可能な塩、若しくはそれらのプロドラッグ）、及び／又は薬剤的に許容可能な賦形剤及び１つ以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳類におけるナトリウムチャンネル媒介疾患又は状態を治療する薬物の調製に使用することができる。
Ｄ．併用治療
本発明の化合物は、ナトリウムチャンネル媒介疾患及び状態の治療において、１つ以上の他の本発明の化合物、若しくは１つ以上の他の治療薬、又はそれらのあらゆる組み合わせと有益に併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、同時に、順番に、又は別々に、これらに限定されないが、以下を含む他の治療薬と組み合わせて投与してもよい：
・麻薬性鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ネルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メサドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
・非麻薬性鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチレート（例えば、アスピリン）；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケプトロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
・三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
・α−アドレナリン作動性神経薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダニフィル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、及びチオペンタール；
・タキキニン（ＮＫ）遮断薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、又はＮＫ−１遮断薬、例えば、（ａＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１４３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニルｌ−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、又は３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、デメチルセルトラリン代謝産物、‘３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、ロボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬鎮痛剤／抗不安薬等の、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン等の、二重セトロニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ドネペジル等のアセチルコリエステラーゼ阻害剤；
・オンダンセトロン等の５−ＨＴ３遮断薬；
・代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）遮断薬；
・メキシレチン及びリドカイン等の局所麻酔；
・デキサメタゾン等の副腎皮質ステロイド；
・例えば、メキシレチン及びフェニトイン等の抗不整脈薬；
・ムスカリン受容体遮断薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウム ｔ 塩化物（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
・カンナビノイド；
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））又は遮断薬（例えば、カプサゼピン）；
・鎮痛剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
・ベンゾジアゼピン等の抗不安薬、
・ミルタザピン等の抗うつ薬、
・局所用剤（例えば、リドカイン、カプサイシン、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））；
・ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）等の筋弛緩剤；
・抗ヒスタミン又はＨｌ遮断薬；
・ＮＭＤＡ受容体遮断薬；
・５−ＨＴ受容体作動薬／遮断薬；
・ＰＤＥＶ阻害薬；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤；
・α−２−δリガンド；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ遮断薬；
・ロイコトリエンＢ４遮断薬；
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬；並びに
・５−ＨＴ３遮断薬。
ナトリウムチャンネル媒介疾患及び状態は、これらに限定されないが、疼痛、中枢及び末梢性媒介、急性、慢性、神経障害、並びに疼痛及びてんかん、不安症、うつ病及び双極性疾患等の他の中枢神経障害と関連する疾患；又は不整脈、心房細動及び心室細動等の心血管障害；下肢静止不能症候群及び筋麻痺若しくは破傷風等の神経筋障害；脳卒中、神経性外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；並びに紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群等のチャネル病を含むそのような組み合わせを用いて、治療及び／又は予防してもよい。
本明細書で用いられる場合、「組み合わせ」とは、１つ以上の本発明の化合物、及び１つ以上の他の本発明の化合物、又は１つ以上のさらなる治療薬のあらゆる混合物又は置換を指す。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つ以上の治療薬を有する本発明の化合物の同時又は順番の送達を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、別の治療薬を有する本発明の化合物の剤形を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、別の治療薬を有する本発明の化合物の投与経路を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、別の治療薬を有する本発明の化合物の剤形を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、別の治療薬を有する本発明の化合物の処方を含み得る。剤形、投与経路、及び医薬組成物は、これらに限定されないが、本明細書に記載のものを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することでさらに十分に理解される。これらは、しかしながら、本発明の趣旨を制限するように解釈されるべきではない。
Ｄ．実施例
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を調製し、使用するためのガイダンスを当業者に提供するために提示した。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変化例および変形例を作製することができることを当業者は理解するだろう。
記載の実施例（調製）の化学反応物を本発明のいくつかのその他の化合物を調製するために、容易に適用することができ、本発明の化合物を調製する代わりの方法は本発明の範囲にあるとみなされる。例えば、干渉する基を適切に保護することによって、当該技術分野に周知のその他の適切な試薬を使用することによって、例えば、記載されていない当該技術分野に周知のその他の適切な試薬を使用することによって干渉する基を適切に保護することによって、および／または反応条件を通例のように修正することによって、本発明の例示されない化合物の合成を、当業者に明白な修正によって上手く実施することができる。
以下の実施例では、他に示されない限り、温度は摂氏で示す。Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等のサプライヤーから市販の実行可能な試薬を購入し、他に示されない限り、さらに精製することなく使用した。以下に示す反応は、通常、窒素またはアルゴンの陽圧下、または無水溶媒中の乾燥している管（他に示されない限り）で実施し、反応フラスコは、シリンジを経由して基材および試薬を導入するためのゴム製の隔壁に典型的に適応した。ガラス器具はオーブンで乾燥させ、および／または加熱乾燥した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、標準試料として、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残りの非重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化ＣＤＣ１３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）中に得られる。ピークの多重度を報告するとき、以下の略語を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）、結合定数（Ｊ）、所望であればＨｚ（ヘルツ）で報告する。
試薬、反応条件または器具を記述するために使用される全ての略語は、「標準略語および頭字語のリスト」に記載の定義と一致するように意図される。本発明の具体的な化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名特徴を使用して得られる。
ＨＰＬＣ法Ａ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０Ｘ５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ 水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：８．２５分かけて１５％〜９５％のＢ、その後１分間９５％のＢ；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｂ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０Ｘ５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ 水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：７．２５分かけて１０％〜９５％のＢ、その後１分間９５％のＢ；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０Ｘ５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ 水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：８．２５分かけて１５％〜７５％のＢ、その後１分間９５％のＢ；流速：６０ｍＬ／分。
本明細書で使用する略語は以下である。
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＣ１ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用変性アルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ 保持時間
ＴＨＥ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
調製１：４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸エチルの合成
無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェノール（３．０８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（４．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、６０℃で加熱した。１．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬを２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、掲題化合物を得た（４．０４ｇ、６６％）。１Ｉ−ＩＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２４．８、３２６．７（Ｍ＋１）。
調製２：４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸の合成
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸エチル（調製１、１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．６２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、還流に加熱した。有機溶媒を真空下で取り除き、水溶液を０℃に冷却した。水溶液を濃縮した塩酸でｐＨ約２に酸性にした。固体を濾過し、水でリンスし、白色固体として掲題化合物を得た（１．１５ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：２９４．８、２９６．８（Ｍ−１）。
調製３：５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドの合成
無水テトラヒドロフラン中の５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（９．６９ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．１ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を還流で０．５時間加熱し、周囲温度に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１２．３ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）を加え、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２２．４ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（４００ｍＬを２回）、ブライン（４００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、掲題化合物と５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸の混合物を得た。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および１，１’−カルボニルジイミザドール（６．４９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を当該混合物に加え、次に還流で４５分間加熱し、その後、周囲温度に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（５．０２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加え、次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（４００ｍＬを２回）、ブライン（４００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、白色固体として掲題化合物を得た（（１０．４ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２９７．１、２９９．１（Ｍ−１）。
調製４：５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製５、１．９８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で濃縮し、白色粉末として掲題化合物を得た（１．６４ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ９．７２（ｂｒ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８３．０、３８５．０（Ｍ−１）。
調製５：５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第２０１２００７８８３Ａ１号、１．１７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．０２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮乾固し、白色固体として掲題化合物を得た（２．０２ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４０．９、４４１．９（Ｍ＋１）。
調製６：５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の合成
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（調製７、０．９７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（０．３００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で１時間加熱した。周囲温度に冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１５０ｍＬを２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、白色固体として掲題化合物を得た（０．９１ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔｔ、Ｊ＝４．５、５１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４４．０、４４６．０（Ｍ−１）。
調製７：５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルの合成
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（調製８、０．８００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は周囲温度に温まり、１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を加えた。当該混合物に、５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オール（国際公開第２０１２００７８６９Ａ２号、１．４７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査を、溶離剤としてヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．９８ｇ、５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｔｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、５３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５９．９、４６１．９（Ｍ＋１）。
調製８：５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの合成
１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル（調製９、２．１８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、３Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３．５時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬを２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査を、溶離剤としてヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．８０ｇ、５６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１９．１、２２１．１（Ｍ＋１）。
調製９：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ安息香メチル酸の合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中、（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（調製１０、４．５６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．７５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素で１０分間フラッシュした。反応混合物を一酸化炭素（１ａｔｍ）下で１６時間還流した。固体をセライトのパッドによって濾過し、濾過物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬを３回）、ブライン（２０ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査を、０〜１０％の勾配を使用して、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粘性液体として掲題化合物を得た（０．７１ｇ、３４％収率、回収された４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに基づく）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）。
調製１０：（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（調製１７、１０．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１０．１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．１０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査を、０〜１０％の勾配を使用して、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粘性液体として掲題化合物を得た（１４．１ｇ、８９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）。
調製１１：５−ブロモ−３−クロロ−２−イソブトキシピリジンの合成
２−メチルプロパン−１−オール（７．９２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．２１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、油中６０％分散）のスラリーに０℃で加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２０．２ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を酢酸エチル（１００ｍＬを３回）で希釈した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査を、１０〜３０％の勾配を使用して、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色液体として掲題化合物を得た（２２．９ｇ、８１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、２１４）、２．１７−１．９７（ｍ １Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６Ｈ）。
調製１２：３−クロロ−２−イソブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ジオキサン中の５−ブロモ−３−クロロ−２−イソブトキシピリジン（調製１１、１０．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ボランピナコールエステル（１２．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（２．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査を、１０〜３０％の勾配を使用して、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色液体として掲題化合物を得て、さらに特徴付けをせずに次のステップに使用した（１１．９ｇ、９５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１２．２、３１４．２（Ｍ＋１）。
調製１３：５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オールの合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−クロロ−２−イソブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製１２、１１．９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）と３５％の過酸化水素（４．９０ｇ、４．３ｍＬ．１５３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を酢酸塩（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬを３回）、ブライン（５０ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、無色液体として掲題化合物を得て、さらに精製することなく次のステップ（調製１８）に使用した（７．６９ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ−）２００．２、２０２．２（Ｍ−１）。
調製１４：２，３−ジクロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの合成
調製１２に記載の手順に従い、必要に応じて、５−ブロモ−３−クロロ−２−イソブトキシピリジンを５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジンに置き換えて変形例を作製し、黄色のゴムとして掲題化合物を得て（５．４６ｇ、定量的収率）、さらに特徴付けをせずに次のステップ（調製１５）に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２７４．０、２７６．０，（Ｍ＋１）、１９０．１、１９２．１（Ｍ−８０）。
調製１５：５，６−ジクロロピリジン−３−オールの合成
調製１３に記載の手順に従い、必要に応じて、３−クロロ−２−イソブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを２，３−ジクロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製１４）に置き換えて、変形例を作製し、黄色のゴムとして掲題化合物を得て（３．２８ｇ、定量的収率）、さらに特徴付けをせずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）１６４．０３、１６６．０３（Ｍ＋１）。
調製１６：５−クロロ−４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の合成
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製２１）に置き換えて、変形例を作製し、白色固体として掲題化合物を得た（定量）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．１８−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３３３．９、３３５．９（Ｍ−１）。
調製１７：（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノールの合成
テトラヒドロフラン中の４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（１５．４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（３．７０ｇ、５．１ｍＬ、１１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２８．８ｍＬ、１１５．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍの溶液）を周囲温度で加えた。反応溶液を６時間還流し、その後、周囲温度に冷却した。反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＨＣ１の１０％の水溶液（１００ｍＬを３回）、ブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査をエーテルで粉砕し、無色固体として掲題化合物（１２．９ｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｂｒ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２３９．０、２３７．１（Ｍ−１）。
調製１８：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の合成
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製１３、０．３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製、国際公開第２０１２００７８８３Ａ号、１０．３９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．４３１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）を加えた。有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、淡黄色固体として掲題化合物を得た（０．５１ｇ、７６％）。化合物をさらに精製せずに次のステップに使用した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空下で濃縮後、残査をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１、５ｍＬ）中で粉砕し、灰白色固体として掲題化合物を得た（０．３８ｇ、８４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ１０．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３７２．１、３７４．１（Ｍ−１）。
調製１９：５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製２０、３．３０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２５ｍＬを３回）、ブライン（２５ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、無色固体として掲題化合物を得た（１．９３ｇ、６６％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３１．９、４３３．９（Ｍ＋１）。
調製２０：５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オール（調製、国際公開第２０１２００７８６９Ａ２号、２．５９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製、国際公開第２０１２００７８８３Ａ１号、２．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に濾過した。残査を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬを３回）、ブライン（２０ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を１０〜３０％の勾配を使用して、酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色のゴムとして掲題化合物（３．３０ｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８７．９、４８９．９（Ｍ＋１）。
調製２１：５−クロロ−４−（５，６−ジクロロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の５，６−ジクロロピリジン−３−オール（調製１５、３．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製、国際公開第２０１２００７８８３号、４．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に濾過した。残査を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬを３回）、ブライン（２０ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、残査を、１０〜３０％の勾配を使用して、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として掲題化合物（０．５１ｇ、７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。
調製２２：１−ブロモ−５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）−メチル）−２−フルオロベンゼンの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジルメタンスルフィン酸（調製２３、３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェノール（１．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に濾過した。残査を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、無色固体として掲題化合物を得た（２．５０ｇ、６５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８４．８、３８６．７（Ｍ＋１）。
調製２３：４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジルメタンスルフィン酸の合成
テトラヒドロフラン中の（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（調製１７、６．５０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．４１ｇ、６．１ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（４．１４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣＬ（５０ｍＬを３回）、ブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、放置すると固体になる粘性液体としての掲題化合物を得た（７．１ｇ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）。
調製２４：５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸（国際公開２０１２００７８８３Ａ１号、０．７４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７０℃で０．５時間撹拌し、周囲温度に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．５０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却後、混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、塩酸塩（１Ｎ、１０ｍＬを３回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に粉砕される残査を提供し、白色固体として掲題化合物を得た（０．７０ｇ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７３．０、４７５．０（Ｍ−１）。
調製２５：４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎジメチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（調製２）に置き換えて変形例を作製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．２０ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４０１．１、４０３．１（Ｍ−１）。
調製２６：５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の１−ブロモ−５−クロロ−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（調製２２、０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．２２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素の雰囲気下で、２４時間還流に加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を塩酸塩（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩酸塩（１Ｎ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された残査を得て、白色固体として掲題化合物を得た（０．０６８ｇ、２５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５３．０、４５５．０（Ｍ−１）。
調製２７：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製１８、０．１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７０℃で０．５時間撹拌し、その後、周囲温度に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸塩（１０ｍＬを２回）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）中に粉砕された残査を得て、灰白色固体として掲題化合物を得た（０．１８ｇ、７３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７８．１、４８０．１（Ｍ−１）。
調製２８：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをスルファミドに置き換えて変形例を作製し、メタノール中に粉砕し、灰白色固体として掲題化合物を得た（０．１５ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５０．０、４５２．０（Ｍ−１）。
調製２９：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドを（メチルスルファモイル）アミンに置き換えて、変形例を作製し、溶離剤としてヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．１７２ｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６４．１、４６６．１（Ｍ−１）。
調製３０：Ｎ−（Ｎ−ベンジルスルファモイル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをＮ−ベンジルスルファミドに置き換えて変形例を作製し、溶離剤としてヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．１４ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４２．１、５４４．１（Ｍ＋１）。
調製３１：Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２７に記載の調製の後、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、溶離剤としてヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．１４ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５６．１、５５８．１（Ｍ＋１）。
調製３２：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをＮ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファミドも置き換えて、変形例を作製し、方法Ａを使用してＨＰＬＣによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．１０ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４３．１、５４５．１（Ｍ＋１）。
調製３３：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノフェニル）スルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをＮ−（４−シアノフェニル）スルファミドに置き換えて変形例を作製し、溶離剤としてヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．１２ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５１．１、５５３．１（Ｍ−１）。
調製３４：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをＮ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファミドに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０７ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４３．１、５４５．１（Ｍ＋１）。
調製３５：５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをスルファミドに置き換えて変形例を作製し、ヘキサン中に粉砕し、白色固体として掲題化合物を得た（２．３１ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４５．０、４４７．０（Ｍ−１）。
調製３６：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをＮ，Ｎ−ジブチルスルファミドに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０８６ｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．９９−０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：５６２．１、５６４．２（Ｍ−１）。
調製３７：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをピロリジン−ｌ−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０２６ｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｂｒ ｓ、１１４）、８．０５−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：５０４．０、５０６．０（Ｍ−１）。
調製３８：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピペリジン−ｌ−イルスルホニル）ベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドを１−ピペリジンスルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０２０ｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、６Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：５１８．１、５２０．１（Ｍ−１）。
調製３９：Ｎ−（アゼパン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼパン−ｌ−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．００５ｇ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．４ＨＺ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：５３２．０、５３４．１（Ｍ−１）。
調製４０：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドを［メチル（プロパン−２−イル）スルファモイル］アミンに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０６３ｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：５０６．１、５０８．０（Ｍ−１）。
調製４１：５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミド（調製３６）（９．４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）混合物に、ＴＨＦ（１Ｍ、３．０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を加えた。得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、次にヨードメタン（６２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は１６時間かけて周囲温度に温まった。反応混合物を塩酸塩（１Ｎ、５ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ法Ｂを使用して精製された残査を得て、白色固体として掲題化合物を得た（０．１０ｇ、２１％））。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５９．０、４６１．０（Ｍ−１）。
調製４２：Ｎ−（アゼチジン−ｌ−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製４１に記載の手順に従い、必要に応じて、ヨードメタンを１，３−ジブロモプロパンに置き換えて、白色固体として掲題化合を得た（０．１４ｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．１９（ｄｔ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８５．０、４８７．０（Ｍ−１）。
調製４３：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製１８）（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０．７５時間還流で加熱し、周囲温度に冷却した。１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（０．１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬを２回）、ブライン（２００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０２ｇ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．７４（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１５．０、５１７．０（Ｍ−１）。
調製４４：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（インドリン−ｌ−イルスルホニル）ベンズアミドの合成
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製１８、０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０．７５時間還流で加熱し、周囲温度に冷却した。インドリン−ｌ−スルホンアミド（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬを２回）、ブライン（２００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０３ｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５２．０、５５４．０（Ｍ−１）。
調製４５：Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製４３に記載の手順に従い、必要に応じて、１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０２ｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０１．０、５０３．０（Ｍ−１）。
調製４６：１−（Ｎ−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）スルファモイル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルの合成
調製４３に記載の手順に従い、必要に応じて、１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを１−スルファモイルピペリジン−４−カルボン酸メチルに置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０２ｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７６．０、５７８．０（Ｍ−１）。
調製４７：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）ベンズアミドの合成
調製４３に記載の手順に従い、必要に応じて、１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドをピリジン−３−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、メタノール（２０ｍＬ）中に粉砕によって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０３ｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１２．０、５１４．０（Ｍ−１）。
調製４８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）スルファモイルカルバマートの合成
調製４３に記載の手順を使用して、必要に応じて、１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルカルバミン酸に置き換えて変形例を作製し、ＨＰＬＣ法Ａによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０２ｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５０．０、５５２．０（Ｍ−１）。
調製４９：５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンジルアルコール（０．２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（調製３）（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１５０ｍＬを２回）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、方法Ａを使用してＨＰＬＣによって精製された残査を得た。白色固体として掲題化合物を得た（０．０３ｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５３．０、４５５．０（Ｍ−１）。
調製５０：５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの合成
無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製４）（１．０４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を４０分間還流で加熱し、周囲温度に冷却した。スルファミド（０．６５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬを２回）、ブライン（２００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に粉砕された残査を得て、白色固体として掲題化合物を得た（０．４３ｇ、３４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６０．９、４６２．９（Ｍ−１）。
調製５１および５２：５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミド（調製５１）（０．３７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）混合物に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの溶液を加えた。ヨードメタンを１時間後（０．０６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）と４時間後（０．０２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）に加えた。６時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬを２回）、ブライン（２００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、方法Ａを使用してＨＰＬＣによって精製された残査を提供し、純粋に分離した５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドを得た。最初に溶離した化合物のデータ：白色固体（０．０３ｇ、６％収率），（調製５１）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７４．９、４７６．９（Ｍ−１）。２番目に溶離した化合物のデータ：白色固体（０．０３ｇ、７％収率），（調製５２）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８８．９、４９０．９（Ｍ−１）。
調製５３：５−クロロ−４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの合成
調製５０に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製１６）に置き換えて変形例を作製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．５０８ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４１１．９、４１３．９（Ｍ−１）。
調製５４：５−クロロ−４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製５２に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドを５−クロロ−４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミド（調製５３）に置き換えて変形例を作製し、方法Ａを使用してＨＰＬＣによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０３ｇ、７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４０．０、４４２．０（Ｍ−１）。
調製５５：５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの合成
調製５１に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（調製６）に置き換えて変形例を作製し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に粉砕し、白色固体として掲題化合物を得た（０．５０８ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１１４）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔｔ、Ｊ＝５．２、５１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２２．０、５２４．０（Ｍ−１）。
調製５６：４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，５−ジフルオロベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製、国際公開第２０１２００７８８３Ａ１号）に置き換えて変形例を作製し、方法Ａを使用してＨＰＬＣによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．１４ｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．９８、４７６．９７（Ｍ＋１）。
調製５７：５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製１９）に置き換えて変形例を作製し、方法Ａを使用してＨＰＬＣによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０６ｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３６．２、５３５．２（Ｍ＋１）。
調製５８：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製１９）に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドを（メチルスルファモイル）アミンに置き換えて変形例を作製し、方法Ｃを使用してＨＰＬＣによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．０５７ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝５１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２２．０、５２４．０（Ｍ−１）。
調製５９：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製１９）に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをスルファミドに置き換えて変形例を作製し、方法Ｃを使用してＨＰＬＣによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．４１２ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｔｔ、Ｊ＝５１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１０．２（ｓ、１Ｆ）、−１２４．６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｆ）、−１３８．５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０８．０、５１０．０（Ｍ−１）。
調製６０：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１：２，４−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸（調製、国際公開第２００５１１３５０８Ａ１号、２０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０．７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．７２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬを３回）、１Ｎ塩酸（１００ｍＬを３回）、ブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、無色固体として掲題化合物を得た（２０．１ｇ、８４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製５に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製、国際公開第２０１２００７８８３Ａ１号）を２，４−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換え、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オールに置き換え、変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（８．８８ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０７．０、５０９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルボロン酸（０．３８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基酸（１．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを通過させることによって完全に脱ガスし、マイクロ波に１５０℃、０．５時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で全ての揮発物を取り除き、溶離剤としてヘキサン中０〜１５％の酢酸エチルの勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した残査を得て、無色油として掲題化合物を得た（０．７０ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４２２．１、４２４．１（Ｍ−１）。
ステップ４：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、溶離剤としてヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．４９ｇ、９１％収率）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３４６．２、３６６．２（Ｍ−１）。
ステップ５：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０５ｇ、１０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．７７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８２．３、４８４．３（Ｍ−１）。
調製６１：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドを（メチルスルファモイル）アミンに置き換えて変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．２７ｇ、４４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４−５．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．７６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５６．２、４５８．２（Ｍ−１）。
調製６２：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドの合成
ステップ１：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−シクロプロピル安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−シクロプロピル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、黄色がかった油として掲題化合物を得て（０．３５ｇ、８６％収率）、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４６．３、３４８．３（Ｍ−１）。
ステップ２：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−シクロプロピル安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０５ｇ、１０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６６．２、４６８．１（Ｍ＋１）。
調製６３：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の冷たい（−４０℃）混合物に、イソプロピルマグネシウム塩化物塩化リチウム複合体（テトラヒドロフラン中、３．５３ｍＬの１．７Ｍの溶液、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、その後、オキセタン−３−オン（０．８６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は周囲温度に温まり、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした後に、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。残査を、溶離剤としてヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、非昌質固体として掲題化合物を得た（１．０５ｇ、５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
ステップ２：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、無色油として掲題化合物を得て（０．２７ｇ、定量的収率）、さらに精製せず使用した。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３９８．１、４００．１（Ｍ−１）。
ステップ３：Ｎ−（アゼチジン−ｌ−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０３ｇ、１０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．３５−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１０．０（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１４．２、５１６．２（Ｍ−１）。
調製６４：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．１７ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、−２０℃に温め、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物は周囲温度に温まり、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。残査を、溶離剤としてヘキサン中の０〜３５％の酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油として掲題化合物を得た（０．２５ｇ、５５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１１４）、５．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ−１０１．８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＩＦ）、−１３５．０３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５６．２、４５８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得て（０．２２ｇ、定量的収率）、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ９．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ−９９．５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｆ）、−１３６．０５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３９８．２、４００．２（Ｍ−１）。
ステップ３：Ｎ−（アゼチジン−ｌ−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０９ｇ、３３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝２６．１、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝２２．１、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０６．０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｆ）、−１３２．５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１６．１、５１８．１（Ｍ−１）。
調製６５：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：３−ブロモ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製５に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第２０１２００７８８３Ａ１号）に置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（２８．８ｇ、９５％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６７．０、４６９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製６３、ステップ１に記載の手順に従い、４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ブロモ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、重要ではない変形例を作製し、固体として掲題化合物を得た（１．００ｇ、６３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．１、４６３．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、固体として掲題化合物を得た（０．６０ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４０３．２、４０５．２（Ｍ−１）。
ステップ４：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製
調製２４記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣ（分取方法Ｄ）によって精製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０６ｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３．２、５２５．２（Ｍ＋１）。
調製６６：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１：３−ブロモ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸メチルの調製
調製５に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（国際公開第２０１２００７８８３Ａ１号）に置き換えて、変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（５．６０ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸メチルの調製
ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸メチル（１．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ），（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．８１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（７．０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の脱ガスした混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を窒素下で７時間還流した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通過して濾過し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中４：１のヘキサン中Ｒｆ＝０．４）によって精製し、掲題化合物を得た（１．２６ｇ、７９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．１６−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．０、４５６．０（Ｍ＋１）。
ステップ３：４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（２−メスオキシピリジン−３−イル）安息香酸の調製
テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸メチルおよび水酸化リチウム一水和物（０．３５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。混合物を３．０Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、掲題化合物を得た（１．２２ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４０．０、４４２．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸（０．３５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１，１’カルボニルジイミダゾール（０．２２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で２時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、スルファミド（０．１３、１．３６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．３１ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（４０ｍＬを２回）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残査を無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却し、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理した。得られる混合物を３時間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（０．０８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を１８時間撹拌し、水（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍの塩酸（４０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。残査を逆相ＨＰＬＣ（分取方法Ｅ）によって精製し、掲題化合物を得た（０．０７０ｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ、１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５８．０９、５６０．０８（Ｍ＋Ｈ）。
調製６７：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル５−クロロ−２−フルオロテレフタル酸塩の調製
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（８．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）の−４０℃の溶液に、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウム塩化物の溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で２時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は周囲温度に温まり、２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（３００ｍＬを２回）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、無色のシロップとして掲題化合物を得た（８．８９ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．０、２３５．０（Ｍ−５５）。
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル５−シクロプロピル−２−フルオロテレフタル酸塩の調製
トルエン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチル５−クロロ−２−フルオロテレフタル酸塩（９．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸三カリウム（１９．９ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３．４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（６．９２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）トリマー（２．１１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽で真空を作り、アルゴン雰囲気に２回放出し、その後、アルゴン雰囲気下で２時間還流に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチル（４００ｍＬ）でリンスした。濾過物を飽和水性塩化アンモニウム（４００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残査を、ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュの固体として掲題化合物を得た（７．０２ｇ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、０．９８−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３９．１（Ｍ−５５）。
ステップ３：５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル５−シクロプロピル−２−フルオロテレフタル酸（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水メタノール（０．６１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５８３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９時間還流し、周囲温度に冷却した。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｍの塩酸（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残査を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として掲題化合物を得た（０．９０ｇ、６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋２３）。
ステップ４：５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オールを３，５−ジクロロフェノールに置き換えて重要ではない変形例を作製し、淡黄色のシロップとして掲題化合物を得た（０．６２ｇ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．００−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１１．１、４１３．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．５２ｇ、９７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３５３．２、３５５．２（Ｍ−１）。
ステップ６：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次にアゼチジン−１−スルホンアミド（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（１００ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残査をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に粉砕し、無色固体として掲題化合物を得た（０．１３０ｇ、６１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、４Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６９（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１７．２（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７１．１、４７３．１（Ｍ−１）。
調製６８：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１：４（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換え、５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オールを３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールに置き換え、重要ではない変形例を作製し、無色のシロップとして掲題化合物を得た（１．２９ｇ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６６（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ−５７．８（ｓ、３Ｆ）、−１１２．８（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６１．１、４６３．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：４（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の合成
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（１．１３ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４０３．１、４０５．１（Ｍ−１）。
ステップ３：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
調製６７、ステップ６に記載の手順に従い、必要に応じて、５−シクロプロピル−４（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換えて変形例を作製し、ジエチルエーテルとヘキサンの１：１の混合物に粉砕した後に、無色固体として掲題化合物を得た（０．０８ｇ、４７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６９（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５６．８（ｓ、３Ｆ）、−１１７．２（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２１．１、５２３．１（Ｍ−１）。
調製６９：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニルベンズアミドの合成
ステップ１：５−ブロモ−３−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの合成
調製１１に記載の手順に従い、必要に応じて、２−メチルプロパン−１−オールを２，２，２−トリルフオロエタノールに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色液体として掲題化合物を得た（３２．８ｇ、９５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１６．９、３１４．９（Ｍ＋１）。
ステップ２：３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの合成
調製１２に記載の手順に従い、必要に応じて、５−ブロモ−３−クロロ−２−イソブトキシピリジンを５−ブロモ−３−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色のゴムとして掲題化合物を得た（２０．１ｇ、９９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３８．１、３４０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−オールの合成
調製１３に従い、３−クロロ−２−イソブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合を得た（１１．３ｇ、８４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２２８．１、２３０．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製５に従い、必要に応じて、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを２，４−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製６０、ステップ１）に置き換え、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−オールに置き換えて無色固体として掲題化合物を得た（５．１０ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４７．９、５４９．９（Ｍ＋１）。
ステップ５：４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製６６、ステップ２に記載の手順に従い、３−ブロモ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸塩を４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに、および（２−メトキシピリジン３−イル）ボロン酸を４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランに置き換えて重要ではない変形例を作製し、淡黄色のゴムとして掲題化合物を得た（１．５４ｇ、５４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（３、９Ｈ）。
ステップ６：４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸の合成
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．７１ｇ、５３％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９１．９、３９３．９（Ｍ＋１）。
ステップ７：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニルベンズアミドの合成
調製６７、ステップ６の手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸に置き換え、無色固体として掲題化合物を得た（０．０５ｇ、４５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ−７３．７（ｓ、３Ｆ）、−１０８．６（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０８．１、５１０．１（Ｍ−１）。
調製７０：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１：４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製６０、ステップ１に記載の手順に従い、４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて重要ではない変形例を作製し、１５０℃で０．５時間マイクロ波加熱する代わりにジオキサンに１６時間還流して、重要ではない変形例を作製し、ゴムとして掲題化合を得た（１．２０ｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１１．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）、１．０４−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．７３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６２．０、４６４．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、ガムとして掲題化合物を得て（１．１０ｇ、８３％収率）、さらに精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０５．１、４０７．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
調製６７、ステップ６に記載の手順に従い、−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０４ｇ、１２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．７３（ｍ、４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ−７３．７（ｓ、３Ｆ）、−１１１．２（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２２．１、５２４．０（Ｍ−１）。
調製７１：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製５に記載の手順に従い、必要に応じて、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−オールに置き換えて、無色固体として掲題化合物を得た（３．８６ｇ、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．４４ｇ、５９％収率）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９９．９、４０１．９（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製６７、ステップ６に記載の手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて、無色固体として掲題化合物を得た（０．０５ｇ、３４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ−７３．７（ｓ、３Ｆ）、−１０８．８（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１６．０、５１８．０（Ｍ−１）。
調製７２：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニルベンズアミドの合成
ステップ１：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸メチルの調製
調製６６、ステップ２に記載の手順に従い、３−ブロモ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸塩を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルに置き換えて、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．１７ｇ、１６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６６．０、３６８．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸の調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸メチル（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間還流に加熱し、周囲温度に冷却した。混合物を１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬを２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、無色固体として掲題化合物を得た（０．１６ｇ、９６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ１０．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５０．２、５５２．２（Ｍ−１）。
ステップ３：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニルベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．１９ｇ、４９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０６．０（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６８．１、４７０．１（Ｍ−１）。
調製７３：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
ステップ１：３−ブロモ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製５に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オールに置き換えて変形例を作製し、無色のシロップとして掲題化合物を得た（１．４７ｇ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２２（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．０、４４４．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製６６、ステップ２に記載の手順に従い、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを３−ブロモ−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）安息香酸塩に置き換えて、重要ではない変形例を作製し、無色の泡として掲題化合物を得た（０．５６ｇ、６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．１８−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７１．１、４７３．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、無色のシロップとして掲題化合物を得た（０．９２ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ１２．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１５．０、４１７．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをメチルスルファミドに置き換えて、変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．２３ｇ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０５．２、５０７．２（Ｍ−１）。
調製７４：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０５ｇ、１４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３１．２、５３３．２（Ｍ−１）。
調製７５：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１：５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
調製７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、５−クロロ−６−（２，２，３，３−トリフルオロプロプオキシ）ピリジン−３−オールを３，４−ジクロロフェノールに置き換えて、無色のシロップとして掲題化合物を得た（０．４６ｇ、５３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、０．９５−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５４．９、３５６．９（Ｍ＋１）。
ステップ２：５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
調製４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得て、さらに特徴付けをせずに次に進んだ（０．３２ｇ、７５％収率）。
ステップ３：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．１２ｇ、５１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．９、１Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．８、４Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７７−０．７１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７１．０、４７３．０（Ｍ−１）。
調製７６：５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
ステップ１：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製６７、ステップ１に記載の手順に従い、４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチルを（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（調製１０）に置き換えて重要ではない変形例を作製し、淡黄色油として掲題化合物を得た（１６．０ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
ステップ２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、０℃、１．５時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残査を、ヘキサン中０〜３０％の勾配の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして掲題化合物を得た（３．０８ｇ、９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
ステップ３：５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルを５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．７３ｇ、６３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。
ステップ４：５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の合成
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．６１ｇ、９８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３４７．１、３４９．１（Ｍ−１）。
ステップ５：５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した後に、無色固体として掲題化合物を得た（０．０３ｇ、８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３９．０、４４１．０（Ｍ−１）。
調製７７：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した後に、無色固体として掲題化合物を得た（０．０４ｇ、１０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６５．０、４６７．０（Ｍ−１）。
調製７８：５−クロロ−４−（（クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
ステップ１：５−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルを５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、５−クロロ−６−（２，２，３，３−トリフルオロプロプオキシ）ピリジン−３−オールを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．３３ｇ、３１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：５−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の合成
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．５５ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８１．１、３８３．１（Ｍ−１）。
ステップ３：５−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをメチルスルファミドに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．１５ｇ、４４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７３．１、４７５．１（Ｍ−１）。
調製７９：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、逆相ＨＰＬＣによって精製した後に、無色固体として掲題化合物を得た（０．０１ｇ、３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９９．０、５０１．０（Ｍ−１）。
調製８０：５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
ステップ１：５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルを５−クロロ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、５−クロロ−６−（２，２，３，３−トリフルオロプロプオキシ）ピリジン−３−オールを３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールに置き換えて、重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（１．０４ｇ、８０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の合成
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．８８ｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３９７．０、３９９．０（Ｍ−１）。
ステップ３：５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをメチルスルファミドに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．１８ｇ、５５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８９．１、４９１．１（Ｍ−１）。
調製８１：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて重要ではない変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した後に、無色固体として掲題化合物を得た（０．０２１ｇ、６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１５．１、５１７．１（Ｍ−１）。
調製８２：５−クロロ−４（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
ステップ１：５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製７に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−６−（２，２，３，３−トリフルオロプロプオキシ）ピリジン−３−オールを５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オールに置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色のシロップとして掲題化合物を得た（０．７２ｇ、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．１、４３２．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の合成
調製４に記載の手順に従い、必要に応じて、５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、無色固体として掲題化合物を得た（０．６４ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２４−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３７２．１、３７４．１（Ｍ−１）。
ステップ３：５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをメチルスルファミドに置き換え、無色固体として掲題化合物を得た（０．１９ｇ、４７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６４．２、４６６．２（Ｍ−１）。
調製８３：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて重要ではない変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した後に、無色固体として掲題化合物を得た（０．０６ｇ、１５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．１２（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９０．２、４９２．１（Ｍ−１）。
調製８４：５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換えて重要ではない変形例を作製し、無色固体として掲題化合物を得た（０．０２ｇ、４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔｔ、Ｊ＝５２．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５０．０、５５２．０（Ｍ−１）。
調製８５：Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
調製２４に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて重要ではない変形例を作製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した後に、無色固体として掲題化合物を得た（０．０４ｇ、１０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔｔ、Ｊ＝５１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６２．１、５６４．１（Ｍ−１）。
電気生理学的アッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ）
パッチ電位固定電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）のブロックの直接的測定および定量化を可能にし、ナトリウムチャネルの静止、開口、および不活性状態への差分的結合として解釈されたブロックの時間および電位依存性を決定することができる。（Ｈｉｌｌｅ、Ｂ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７）、６９：４９７−５１５）。
以下のパッチ電位固定の電気生理学的研究は、ヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ）を使用して、本発明の代表的な化合物に対して行い、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含む発現ベクターを恒常的に遺伝子導入し、１０％のＦＢＳ、１％のＰＳＧ、および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培養培地に、３７℃、５％のＣＯ２で成長させる。電気生理学（ＥＰ）記録に使用するＨＥＫ細胞は、全試験の４０個未満の継代数を有し、播種から３日以内に使用した。ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５ｃＤＮＡ（それぞれＮＭ＿００２９７７およびＡＣ１３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）が、ＨＥＫ−２９３細胞に安定的に発現した。β１サブユニットがＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の両方の細胞株で共発現した。
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電位固定を使用するか、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）若しくはモデル２４００（Ａ−Ｍｓｙｓｔｅｍｓ）増幅器を手動で使用するかのいずれかで、全細胞の構成のナトリウムの電流を、パッチクランプ手技を使用して測定した。手動の電位固定実験計画は以下の通りである。ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを、先端径に対して先端熱加工し、使用液に２〜４メガオームの抵抗を生じさせた。ピペットを５ｍＭのＮａＣ１、１０ｍＭのＣｓＣ１、１２０ｍＭのＣｓＦ、０．１ｍＭのＣａＣ１２、２ｍＭのＭｇＣ１２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡから成る溶液で満たし、ＣｓＯＨでｐＨを７．２に調製した。外部溶液は以下の組成物を有し：１４０ｍＭのＮａＣ１、５ｍＭのＫＣ１、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調製した。いくつかの試験では、外部ナトリウムはコリンでの等モルの入れ替わりによって減少した。ＣｓＦ内部およびＮａＣｌ外部溶液のモル浸透圧濃度を、グルコースで、それぞれ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇと３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調製した。容量が１５０μＬの浴槽内で、周囲温度で、全ての記録を行った。対照のナトリウム電流は０．５％のＤＭＳＯ中で測定した。本発明の対照および代表的な化合物を、ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造された４ピッチまたは８ピッチの潅流槽を通って、記録チャンバーに適用した。
４０ｋＨｚの標本化周波数で電流の記録を取り、５Ｈｚでフィルターに掛け、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えたＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェースを使用して保存した。直列抵抗補償を適用した（６０〜８０％）。電流が不十分な電圧制御を示した場合（段階的活性中のＩＶ関係によって判断される）は、細胞を拒絶した。試験の全統計値に平均±ＳＤを与えた。
チャネルの不活性が完全である（ＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の両方で−６０ｍＶであった）電圧で、膜電位を保持した。電圧を２０ミリ秒間、極めて負電圧（Ｖｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）に後退し、化合物ブロックを定量化するために、試験パルスを適用した。２０ｍｓの短い再分極は、化合物のないチャネルが最初の不活性化から回復するのに十分な長さであるが、化合物が結合したチャネルは、無視できるほどの回復が当該間隔の間に発生するように、もっとゆっくりと回復した。化合物の洗浄（ｗａｓｈ−ｏｎ）後のナトリウム電流の減少率は、ナトリウムチャネルのブロック率としてみなした。
当該モデルで試験したとき、本発明の化合物は、表１および表２に示すように、ＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の不活性状態について親和性を証明した。
結合アッセイ
ＮａＶ１．７とβ１サブユニットを異種性に発現する細胞から単離した膜に結合しているトリチウム標識した化合物
組換え的に発現されたナトリウムチャネルを含む膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷の上で溶解し、氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で、４倍の細胞ペレット重量に希釈した。自動化グラスデバウンスホモジナイザーを使用して氷上で細胞懸濁液を均質化した。均質物を氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で、さらに８．４倍に希釈し、その後、４℃、１５分間、２００ｘｇで遠心分離にかけた。上清を回収し、４℃、５０分間、１００００ｘｇで遠心分離に掛けた。１％ｖ／ｖのプロテアーゼ阻害因子（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む１００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で、ペレットを再懸濁し、氷上で再均質化した。均質化された膜を２６ゲージの針を備えたシリンジによって処理した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイによって決定し、膜は−８０℃で保管した。
放射性リガンド結合試験：飽和実験。式（Ｉ）の代表的な化合物をトリチウム標識した。水素メチルの代わりに３つのトリチウムを組込み、［３Ｈ］化合物を発生させた。室温で、５ｍＬのホウケイ酸塩ガラス試験管で放射性リガンドの結合を行った。０．０１％のｗ／ｖのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で増加した濃度の［３Ｈ］化合物に、膜を１８時間加えることによって、結合を開始させた。１μＭの非標識化合物の存在下で、非特異的結合を決定した。１８時間後、０．５％ｖ／ｖのポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターに通して、反応物を濾過した。濾過物を、０．２５％のＢＳＡを含んだ１５ｍＬ氷冷の１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離した。フィルターに結合した［３Ｈ］化合物は、液体シンチレーション計数によって定量化した。
競合的結合実験。９６ウェルのポリプロピレンのプレートで、室温で１８時間、結合反応を行った。３６０μＬ中、膜を１００ｐＭの［３Ｈ］化合物でインキュベートし、試験化合物の濃度を増加させた。非特異的結合を１μＭの非標識化合物の存在下で定めた。反応物を移動し、０．５％のポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルのガラス線維／Ｃフィルターのプレートに通して濾過した。濾過された反応物を０．２５％のＢＳＡを含む２００μＬの氷冷の緩衝液で５回洗浄した。結合された放射能は、液体シンチレーション計数によって測定した。
データ分析：飽和実験について、非特異的結合を全結合から引き、特異的結合を出し、これらの値をｍｇタンパク質あたりのｐｍｏｌリガンド結合の面から再計算した。飽和曲線を構築し、単一リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）（Ｂｅｑは均衡状態のリガンド結合の量、Ｂｍａｘは最大受容体密度、Ｋｄはリガンドの解離定数、およびＸは遊離リガンド濃度を意味する。）を使用して、解離定数を計算した。競合試験について、阻害率を特定し、４値ロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔを使用して、阻害率（％）＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、ＡおよびＢはそれぞれ最大と最小阻害であり、ＣはＩＣ５０濃度であり、Ｄは（Ｈｉｌｌ）ｓｌｏｐｅである。）を使用してＩＣ５０値を計算した。
当該モデルで試験したとき、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７膜結合（表１と表２に記載）の不活性状態に親和性を証明した。
ナトリウムチャネルブロッカーによって誘導される鎮痛
熱誘導性テールフリック潜在試験
この実験では、本発明の化合物を投与することによって生じる鎮痛効果を、マウスの熱誘導性テールフリック潜在試験によって観察することができる。試験は、試験対象のマウスの尾部に、光線の焦点を当て、光線を向けるプロジェクターランプから成る熱源を含む。テールフリック潜在性は、薬物治療の前に評価し、有害な熱刺激に反応し、すなわち、尾部の背面に放射熱を与えてからテールフリックが起こるまでの反応時間であるが、これを４０、８０、１２０、および１６０分に測定し、記録する。
試験の最初の部分について、６５個体の動物に、２日間連日１日１回、ベースラインのテールフリック潜在性の評価を行った。これらの動物をビヒクル対照、モルフィン対照を含む１１個の異なる治療群の１つに無作為に割り付け、３０ｍｇ／Ｋｇで９つの化合物を筋肉内に投与した。投与の後、震えまたは発作、活動亢進、浅い、急な若しくは圧迫されたような呼吸および毛繕いの失敗を含む毒性のサインについて動物を近くでモニターした。各化合物についての最適なインキュベーション時間は、回帰分析によって決定した。試験化合物の鎮痛作用は、最大可能効果（％ＭＰＥ）の割合として表し、以下の公式を用いて計算した。
投薬後潜時＝投薬後に熱源から尾を取りのける（払いのける）前にかかった個々の動物の潜在時間
投薬前潜時＝投薬前に熱源から尾を払いのける前にかかった個々の動物の潜在時間
カットオフ時間（１０秒）＝熱源に最大限に曝露される時間
急性痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験は、急性痛の動物モデルに使用される。ホルマリンテストでは、実験日の前に、２０分間プレキシガラス試験室に動物を慣らす。試験日に試験物を無作為に動物に注射する。投薬から３０分で、５０μＬの１０％のホルマリンを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ホルマリン投与後すぐにビデオデータの取得を開始し、９０分間続ける。
＊．１１ｉｉ拡張子でファイルを保存するＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを用いて画像をキャプチャーし、ＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」，（Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ヴァーヘニンゲン、オランダ）を用いてビデオを分析する。ビデオ分析は、動物の行動を観察し、種類ごとにスコアを付け、行動の長さを定める（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ、１９７７）。スコアをつけた行動として、（１）正常な行動、（２）足に体重を載せていない、（３）足を挙げる、（４）足を舐める／噛むまたは引っ掻く、が挙げられる。注射を受けた足を持ち上げる、いたわる、または過剰に舐める、噛むおよび引っ掻くことは、痛みの反応を示す。注射を受けた足を明らかにいたわっていること、過剰に舐めること、噛むことまたは引っ掻くことがなく、両足を床に休めている場合は、化合物からの鎮痛反応または保護が示される。
ホルマリンテストデータの分析は、（１）潜在的阻害効果の最大率（Ｐｅｒｃｅｎｔ Ｍａｘｉｍａｌ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＩＥ）および（２）疼痛スコアの２つの因子に従って行われる。％ＭＰＩＥは一連のステップによって計算され、最初に、各動物の正常ではない行動（行動１、２、３）の長さを足す。ビヒクル群の単一値は、ビヒクル治療群内の全スコアを平均化することによって得られる。以下の計算により、各動物についてのＭＰＩＥ値を得る。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療の和／平均ビヒクル値）Ｘ１００％］。
疼痛スコアは、上述の重み付きスケールから計算する。行動の持続時間に体重を掛け（反応の重症度を評価する）、観察の全長さで割り、各動物の痛み評価を決定する。計算は以下の公式によって表される。
痛み評価＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
ＣＦＡ誘導性慢性炎症痛
当該試験では、較正したフォン・フレイ繊維で接触性アロディニアを評価する。１週間にわたって動物施設に順化させた後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）の乳剤（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で油／生理食塩水（１：１）に懸濁したＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔の下、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。動物は麻酔から回復し、全動物の熱および機械侵害受容閾値をＣＦＡ投与後、週に１回評価する。全動物を実験開始前日の２０分間実験装置に慣らす。試験物および対照物を動物に投与し、投薬後定められた時点に侵害受容閾値を測定し、６つの利用可能な各治療に対する鎮痛反応を決定する。使用した時点は、各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示すように、事前に決定する。
動物の熱性侵害受容閾値を、ハーグリーブステストを用いて評価する。加熱ユニットを伴う高いガラスのプラットフォームの頂上に、プレキシガラス筐体に動物を置く。ガラスのプラットフォームは、全試行について約３０℃の温度で、サーモスタットで制御される。動物は、筐体に置かれた後、探査行動を完全に止めるまで、２０分間収容できる。モデル２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を使用して、ガラスのプラットフォームの下から、後足の平らな表面に放射熱光線を送る。全試行中に、熱源のアイドルの強度および活性強度をそれぞれ１と４５に設定し、組織の損傷を避けるために２０秒のカットオフ時間を設ける。
触刺激に対する動物の反応閾値を、ハーグリーブステストの後に、モデル２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を用いて測定する。ワイヤーメッシュの表面にセットされた高いプレキシガラス筐体に動物を置く。収容から１０分後、事前に較正したフォン・フレイ毛を動物の両足の平らな表面に対して垂直に押しつけ、昇順に０．１ｇの毛から始め、足に対して毛がわずかに曲がるまで十分な力を与える。足を急に払いのける最小の力の毛を決定する、または約２０ｇのカットオフの力に達するときまで試験を継続する。このカットオフの力は、動物の体重の約１０％に相当するために使用され、刺激の本質を変えてしまうほどのより硬い毛によって四肢が持ち上がることを避けるように扱う。
鎮痛の術後モデル
当該モデルでは、足の内部平面の切開によって生じる痛覚過敏を、動物が与えられた刺激から足を引っ込めるまで、足に対する触刺激を増加させることによって測定する。ノーズコーン経由で３．５％のイソフルランで動物に麻酔をかけ、かかとの近位縁から０．５ｃｍから初めて足指にまで拡張して、皮膚と筋膜を通って左後足の平らな面を１０番の外科用メス刃で長さ１ｃｍを切開する。切開後、皮膚を２、３〜０無菌絹製縫合糸を用いて並置する。傷ついた部位をＰｏｌｙｓｐｏｒｉｎとＢｅｔａｄｉｎｅで覆う。一晩の回復のために動物をホームケージに戻す。
手術をした（同側）と手術していない（対側）の両足について、触刺激に対する動物の離脱閾値は、モデル２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を用いて測定することができる。ワイヤーメッシュの表面にセットされた高いプレキシガラス筐体に動物を置く。少なくとも１０分の順化の後、事前に較正したフォン・フレイ毛を動物の両足の平らな表面に対して垂直に押しつけ、昇順に１０ｇの毛から始め、足に対して毛がわずかに曲がるまで十分な力を与える。足を急に払いのける最小の力の毛を決定する、または約２０ｇのカットオフの力に達するときまで試験を継続する。このカットオフの力は、動物の体重の約１０％に相当するために使用され、刺激の本質を変えてしまうほどのより硬い毛によって四肢が持ち上がることを避けるように扱う。
神経障害性疼痛モデル：慢性狭窄損傷
端的に、皮膚と筋膜を通って、動物の左後肢の大腿中間を１０番の外科用メス刃で約３ｃｍ切開する。出血を最小限にしながら、大腿二頭筋を通って鈍的切開によって左坐骨神経を露にする。４〜０難分解性無菌絹製縫合糸を用いて、坐骨神経に沿って、４本の緩い結紮糸を１〜２ｍｍの間隔で結ぶ。緩い結紮糸の張度は、４倍率の解剖顕微鏡で見たときに、坐骨神経がわずかに締め付けられるほどの強さである。偽手術された動物では、左坐骨神経をさらに操作することなく露にする。抗菌性軟膏剤を傷口に直接塗布し、筋肉は無菌縫合糸で閉じる。筋肉とその周囲にＢｅｔａｄｉｎｅを与え、止血鉗子で皮膚を閉じる。
触刺激に対する動物の反応閾値は、モデル２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を使用して測定する。ワイヤーメッシュの表面にセットされた高いプレキシガラス筐体に動物を置く。収容から１０分後、事前に較正したフォン・フレイ毛を動物の両足の平らな表面に対して垂直に押しつけ、昇順に０．１ｇの毛から始め、足に対して毛がわずかに曲がるまで十分な力を与える。足を急に払いのける最小の力の毛を決定する、または約２０ｇのカットオフの力に達するときまで試験を継続する。このカットオフの力は、動物の体重の約１０％に相当するために使用され、刺激の本質を変えてしまうほどのより硬い毛によって四肢が持ち上がることを避けるように扱う。
ハーグリーブステストを用いて、動物の熱性鎮痛閾値を評価する。触覚閾値の測定後、加熱ユニットを伴う高いガラスのプラットフォームの頂上に、プレキシガラス筐体に動物を置く。ガラスのプラットフォームは、全試行について約２４〜２６℃の温度で、サーモスタットで制御される。動物は、筐体に置かれた後、探査行動を完全に止めるまで、１０分間収容する。モデル２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を使用して、ガラスのプラットフォームの下から、後足の平らな表面に放射熱光線を送る。全試行中に、熱源のアイドルの強度および活性強度をそれぞれ１と５５に設定し、組織の損傷を避けるために２０秒のカットオフ時間を設ける。
神経障害性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルを神経障害性疼痛の動物（いわゆるラット）モデルとして使用する。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５およびＬ６の腰部根を、神経損傷を引き起こすように、きつく結紮し、機械痛覚過敏、機械アロジニアおよび熱過敏症を引き起こす。動物に疼痛状態を完全に引き起こすために、試験日の２週間前に手術を行う。いくつかの脊髄神経結紮の変形例を使用して、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付ける。
（１）Ｌ５脊髄神経の結紮
（２）Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮
（３）Ｌ５脊髄神経の結紮および切断
（４）Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮および切断
（５）上述（１）〜（４）のいずれか１つと組み合わせてＬ４脊髄神経の軽度刺激性
ノーズコーン経由で３．５％のイソフルランで動物に麻酔をかけている間に、背の正中線のちょうど側面の皮膚を、切開の中心点として後腸骨稜のレベルを用いて、１０番の外科用メス刃で長さ２．５ｃｍを切開する。切開後、イソフルランを維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調節する。中仙骨の領域で、外科用メス刃で切開をし、刃が仙骨に達するまで、脊柱側に沿ってメス刃をスライドさせる。刃先を切開によって導入し、筋肉および靭帯を脊柱から取り除き、２〜３ｃｍの脊柱を露にする。椎骨から神経が存在するポイントを位置づけるために、筋肉および筋膜を脊柱から一掃する。ガラスのフックを坐骨神経の中間に置き、脊髄神経を周囲の組織から優しく引き上げる。脊髄神経が単離したら、長さの短い６〜０難分解性無菌絹製縫合糸をガラスのフックの先端の玉に２回巻き付け、神経の下に返す。紐を結びつけることによって、脊髄神経を固定して結紮し、結紮糸の両側に神経を確実に***させる。必要に応じて手順を繰り返してもよい。いくつかの動物では、Ｌ４脊髄神経を小さいガラスのフックで軽くこすり（最大２０回）神経性疼痛の発症を最大限にしてもよい。抗菌性軟膏剤を切開部分に直接塗布し、筋肉は無菌縫合糸で閉じる。筋肉とその周囲にＢｅｔａｄｉｎｅを与え、外科ステープルまたは無菌非吸収性モノフィラメント５〜０ナイロン縫合糸で皮膚を閉じる。
本発明の化合物を動物に局所投与することによって生じる鎮痛効果は、機械触刺激に対する動物の足離脱閾値を測定することによって観察することができる。以下に記載の機械アロジニア方法か機械痛覚過敏方法のいずれかを用いて測定してもよい。いずれかの方法によって適切なベースライン測定値を確立した後に、同側足首および足に、本発明の化合物の局所製剤を与える。その後、動物が治療した領域を舐めたり、化合物を取り除かないように、１５分間プラスチックのトンネルに置く。以下に記載の方法のいずれかによって同側足を試験する前に、動物をアクリルの筐体に１５分間置き、治療後０．５、１．０、２．０時間に反応を記録する。
Ａ．機械アロジニア方法
手術を受けた動物と対照動物の両方について、機械アロジニアに対する疼痛閾値を、以下のように手動で較正したフォン・フレイフィラメントを用いて手術後約１４日間測定することができる。ワイヤーメッシュの表面にセットされた高いプレキシガラス筐体に動物を置く。動物を２０〜３０分間慣らす。事前に較正したフォン・フレイ毛を動物の両足の平らな表面に対して垂直に押しつけ、昇順に２．０ｇの毛から始め、足に対して毛がわずかに曲がるまで十分な力を与え、ベースライン測定値を確立する。刺激は、反応の最初の変化が記録されるまで昇順または降順のいずれかで連続的に表し、その後、計６つの反応について、４つの追加の反応値を記録する。グラムで計測した６つの反応値を、Ｃｈａｐｌａｎ、Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４ Ｊｕ１；５３（１）：５５−６３によって記述された公式に当てはめ、５０％の離脱閾値を計算する。これが機械アロジニア値を構成する。
Ｂ． 機械痛覚過敏方法
触刺激に対する動物の反応閾値をモデル２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を使用して測定した。ワイヤーメッシュの表面にセットされた高いプレキシガラス筐体に動物を置く。当該筐体に収容してから１５分後に、フォン・フレイ毛を、十分な力で、動物の両足の平らな表面に対して垂直に押しつけ、グラムで計測し、足の明快な反応を導く。反応は、痛みを伴う刺激から引っ込めることを示し、有効性エンドポイントを構築した。データは、グラムで測定したベースライン閾値からの変化率として表した。
そう痒症の治療についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
齧歯動物モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験によって、抗そう痒症薬剤としての作用について、本発明の化合物を評価することができる。周囲に誘発されたかゆみについて確立されたモデルは、セロトニンを無毛ラットの頭側の背領域（首）に注射することによる。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前に、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、腹腔内または固定された直径の円形領域（１８ｍｍ）に局所的に、全身に適用することができる。投与後、局所投与の領域にセロトニンを注射する。セロトニン注射後に、動物の行動をビデオ記録によって２０分から１．５時間モニターし、当該時間の引っ掻き回数について、ビヒクル治療動物と比較した。したがって、本発明の化合物を適用することによって、セロトニンが誘発するラットの引っ掻きを抑制することができると思われる。
当該明細書で参照される米国特許出願公報、米国特許出願書、外国特許、外国特許出願書および非特許刊行物の全ては、参照により、その全体が本明細書に取り込まれる。
前述の発明は、容易に理解されるようにいくらか詳細に記述しているが、特定の変化例および変形例を添付の請求項の範囲で実施してもよい。したがって、記載の実施形態は、説明として考えられるものであり、制限するものではなく、本発明は本明細書に与えられた詳細な記述に限定されるものではないが、添付の請求項の範囲および等価物の範囲内で修正されてもよい。

Claims (29)

  1. 式Ｉの化合物：

    又はその薬剤的に許容可能な塩であって、式Ｉ中：
    Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｘ１Ｒ−ＯＲ１Ａ、１〜４個の窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリール環、及び１〜３個の窒素原子を含む４〜１０員Ｃ連鎖ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ １Ａ及びＲ １Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＲＲ１Ｃ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（ＲＲ１Ｃ）２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＲＸ、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され；又はＲ １Ａ及びＲ １Ｂを組み合わせて、環頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員複素環を形成してもよく；ＲＲ１Ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ１Ｒは、独立して、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ここでＸ１Ｒは、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；Ｙ１は、独立してＯ又はＳであり；ＲＸは、独立して、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；並びに式中Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、６〜１０員アリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、５〜１０員ヘテロアリール−（Ｘ１Ｒ）０〜１−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、及び−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と、さらに置換されていてもよく；ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；又はＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、それらが付着している窒素と共に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル環を形成し、ここで前記環は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ以上の基と置換されていてもよく；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシ、テトラヒドロナフタレン、フェニル、フェニル−Ｃ１〜８アルキル、フェニル−Ｃ１〜８アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルコキシ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され；
    ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
    Ｄ１は、Ｃ（ＲＤ１）であり；
    Ｄ３は、Ｃ（ＲＤ３）であり；
    ＲＤ１は、Ｈであり；
    ＲＤ３は、Ｈであり；
    ＲＤ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１-４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；
    ＲＤ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１-４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく；
    Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、及びＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、ここでＬは＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アシルからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基と置換されていてもよく；
    添字ｍは、整数０又は１を表し；
    Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｎ（Ｒｘ１）−からなる群から選択され、ここでＲｘ１とはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシル、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、添字ｍが０である場合、Ｘ１又はＸ２のうち１つは非存在であり；

    が、
    から選択される、
    式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
  2. ＲＤ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択され、そしてＲＤ４が、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. ＲＤ２及びＲＤ４ のうち１つが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記５〜６員ヘテロアリールがＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  4. ＲＤ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、及びピリジルからなる群から選択され、ここで前記ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよく、ＲＤ４が、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、及びピリジルからなる群から選択され、ここで前記ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから選択された１〜３個の置換基とさらに置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  5. 式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物：

    である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ１が：−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、

    からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が：



    からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘ１が−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−がＣ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、又はＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、かつ置換されていてもよい、請求項１〜４、及び６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘ１が−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜４、及び６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｘ１が−Ｏ−であり；添字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜４、及び６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｘ１が非存在であり；Ｘ２が−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜４、及び６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｘ１及びＸ２が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜４、及び６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｘ１及びＸ２が非存在であり；添字ｍが１であり；−（Ｌ）−が置換されていてもよいＣ１〜４ヘテロアルキレンである、請求項１〜４、及び６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ｍが０であり；Ｘ１が−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され；Ｘ２が非存在である、請求項１〜４、及び６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 以下














    およびその薬剤的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  17. 疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳類における疾患又は状態を治療するための組成物であって、ここで前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、組成物。
  18. 前記疾患又は状態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法性疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７記載の組成物。
  19. 前記疾患又は状態が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン氏病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷が原因の虚血性状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、並びに心室細動と関連する疼痛からなる群から選択される、請求項１７記載の組成物。
  20. 哺乳類における電位依存性ナトリウムチャネルを介するイオン流束の阻害によって、哺乳類の疼痛を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、組成物。
  21. 哺乳類の細胞において電位依存性ナトリウムチャネルを介してイオン流束を減少させるための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含み、前記細胞は、前記化合物又はその薬剤的に許容可能な塩と接触させられることを特徴とする、組成物。
  22. 哺乳類におけるそう痒症を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、組成物。
  23. 哺乳類におけるがんを治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、組成物。
  24. 哺乳類における疼痛を、予防ではなく治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、組成物。
  25. 前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４記載の組成物。
  26. 前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン氏病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷が原因の虚血性状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動並びに心室細動からなる群から選択される、疾患又は状態と関連する、請求項２４記載の組成物。
  27. 疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組み合わせを治療する又は予防するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、組成物。
  28. 疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬物として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
  29. 疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬物を生産するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の使用。
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