JP6290212B2 - タウオパチーの処置方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年8月16日に出願した米国仮特許出願第61/683,902号、2013年1月18日に出願した同第61/754,085号、2013年3月14日に出願した同第61/781,823号、2013年4月19日に出願した同第61/813,797号、および2013年6月10日に出願した同第61/833,355号に基づいて優先権の利益を主張し、これらの仮特許出願の開示は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
配列表は、2013年8月15日に作成された“IPRN-745WO SeqList_ST25.txt”と称されるテキストファイルとして提供され、69KBのサイズである。該テキストファイルの内容は、引用によりその全体を本明細書中に包含させる。
微小管結合タンパク質tauは、中枢神経系に豊富に存在し、主にニューロンにより産生される。tauの主要な機能は、微小管の安定化である。tauの6種のイソ型が成人のヒト脳に存在する。tauイソ型は、単一遺伝子の選択的スプライシングの産物である。
本発明は、抗Tau抗体を投与することを含む、タウオパチーの処置方法を提供する。本発明は、該方法における使用のための、抗Tau抗体、および該抗体を含む製剤もまた提供する。
本発明は、Tauポリペプチドのアミノ酸15−24内のエピトープに特異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。ある場合において、エピトープは、リン酸化アミノ酸を含まない。ある場合において、エピトープは、ニトロ化アミノ酸を含まない。ある例において、エピトープは、リン酸化アミノ酸、ニトロ化アミノ酸、またはリン酸化アミノ酸およびニトロ化アミノ酸の両方を含む。
用語“抗体”および“免疫グロブリン”には、抗体または何れかのアイソタイプの免疫グロブリン、Fab、Fv、scFv、およびFdフラグメント、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、および抗体の抗原結合部分と非抗体タンパク質を含む融合タンパク質を含むが、これらに限定されない、抗原への特異的結合性を有する抗体のフラグメントが含まれる。抗体は、例えば、放射性同位体で、検出可能な産物、蛍光タンパク質を生じる酵素などで検出可能に標識することができる。抗体は、特異的結合対のメンバー、例えば、ビオチン(ビオチン−アビジン特異的結合対のメンバー)などのような他の部分とさらに結合されていてよい。抗体はまた、ポリスチレンプレートまたはビーズなどを含むが、これらに限定されない、固体支持体に結合されていてよい。該用語はまた、Fab’、Fv、F(ab’)2、および/または抗原への特異的結合性を有する他の抗体フラグメント、およびモノクローナル抗体を包含する。抗体は、一価でも二価でもよい。
本発明は、抗Tau抗体を投与することを含む、タウオパチーの処置方法を提供する。本発明はまた、抗Tau抗体、それを含む製剤、または該方法におけるそれらの使用を記載する。本発明は、インビトロおよびインビボにおける、本明細書に記載の抗Tau抗体を用いる検出方法をさらに提供する。
本発明は、タウオパチーの処置方法を提供する。該方法は、一般的に、有効量の本発明の抗Tau抗体を、それを必要とする個体に投与することを伴う。ある場合において、対象への抗Tau抗体の投与は、個体の細胞、組織、または体液における病理的tauポリペプチドのレベルを低減させ、タウオパチーを処置する。
RSSQTILHSNGNTYLE (配列番号1);
KVSKRFS (配列番号2);
FQGSLVPWA (配列番号3);
SYGMS (配列番号4);
TISSSGSRTYFPDSVKG (配列番号5);
TWDGAMDY (配列番号6);
KSSQSIVHSNGNTYLE (配列番号7);
KVSNRFS (配列番号8);
FQGSLVPWA (配列番号9);
KYGMS (配列番号10);
TISSSGSRTYYPDSVKG (配列番号11);
SWDGAMDY (配列番号12)。
本発明の抗Tau抗体は、それを必要とする個体に単独で(例えば、単剤療法として)、または1つもしくはそれ以上のさらなる治療剤との併用療法にて投与され得る。
本発明の抗Tau抗体での処置に好適な個体には、タウオパチーを有すると診断されている個体;一般集団よりもタウオパチーを発症する危険性の高い個体(例えば、タウオパチーを発症する遺伝的素因を有する個体);PDDを有する個体などが含まれる。ある場合において、該個体は、成人である。ある場合において、成人は30歳もしくはそれ以上、40歳もしくはそれ以上、50歳もしくはそれ以上、60歳もしくはそれ以上、70歳もしくはそれ以上、または80歳もしくはそれ以上である。例えば、成人は、40歳から50歳、50歳から60歳、60歳から70歳、または70歳以上であってよい。
本発明は、個体の神経細胞および/または細胞外液中のAβ40および/またはAβ42のレベルを低減する方法を提供する。該方法は、一般的に、a)有効量のTauポリペプチドのN末端領域に結合するヒト化抗体;または、b)該ヒト化抗体を含む医薬組成物を、該個体に投与することを含む。
本発明は、単離された抗Tau抗体、およびそれを含む医薬製剤を提供する。
RSSQTILHSNGNTYLE (配列番号1);
KVSKRFS (配列番号2);
FQGSLVPWA (配列番号3);
SYGMS (配列番号4);
TISSSGSRTYFPDSVKG (配列番号5);
TWDGAMDY (配列番号6);
KSSQSIVHSNGNTYLE (配列番号7);
KVSNRFS (配列番号8);
FQGSLVPWA (配列番号9);
KYGMS (配列番号10);
TISSSGSRTYYPDSVKG (配列番号11);
SWDGAMDY (配列番号12)。
a)図9に示すアミノ酸配列を含むVH変異体1、および図13に示すアミノ酸配列を含むVk変異体1;
b)図9に示すアミノ酸配列を含むVH変異体1、および図14に示すアミノ酸配列を含むVk変異体2;
c)図9に示すアミノ酸配列を含むVH変異体1、および図15に示すアミノ酸配列を含むVk変異体3;
d)図9に示すアミノ酸配列を含むVH変異体1、および図16に示すアミノ酸配列を含むVk変異体4;
e)図10に示すアミノ酸配列を含むVH変異体2、および図13に示すアミノ酸配列を含むVk変異体1;
f)図10に示すアミノ酸配列を含むVH変異体2、および図14に示すアミノ酸配列を含むVk変異体2;
g)図10に示すアミノ酸配列を含むVH変異体2、および図15に示すアミノ酸配列を含むVk変異体3;
h)図10に示すアミノ酸配列を含むVH変異体2、および図16に示すアミノ酸配列を含むVk変異体4;
i)図11に示すアミノ酸配列を含むVH変異体3、および図13に示すアミノ酸配列を含むVk変異体1;
j)図11に示すアミノ酸配列を含むVH変異体3、および図14に示すアミノ酸配列を含むVk変異体2;
k)図11に示すアミノ酸配列を含むVH変異体3、および図15に示すアミノ酸配列を含むVk変異体3;
l)図11に示すアミノ酸配列を含むVH変異体3、および図16に示すアミノ酸配列を含むVk変異体4;
m)図12に示すアミノ酸配列を含むVH変異体4、および図13に示すアミノ酸配列を含むVk変異体1;
n)図12に示すアミノ酸配列を含むVH変異体4、および図14に示すアミノ酸配列を含むVk変異体2;
o)図12に示すアミノ酸配列を含むVH変異体4、および図15に示すアミノ酸配列を含むVk変異体3;または
p)図12に示すアミノ酸配列を含むVH変異体4、および図16に示すアミノ酸配列を含むVk変異体4
を含む。
本発明の抗体は、例えば、常套のタンパク質合成法;組み換えDNA法などのいずれかの公知の方法により製造できる。
本発明は、本発明の抗体を含む組成物を提供する。本発明の抗体組成物は、本発明の抗体に加えて、下記の1つまたはそれ以上:塩、例えば、NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4など;緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)など;可溶化剤;洗浄剤、例えば、Tween−20などのような非イオン性洗浄剤;プロテアーゼ阻害剤;グリセロールなどを含み得る。
本発明は、本発明の抗Tau抗体をコード化するヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。
本発明は、目的の核酸で遺伝子的に改変されている、分離された遺伝子的に改変された宿主細胞(例えば、インビトロ細胞)を提供する。ある態様において、目的の分離された遺伝子的に改変された宿主細胞は、本発明の抗体を製造し得る。
本発明は、本発明の抗体を含む医薬組成物を含む、組成物を提供する。一般に、製剤は、有効量の本発明の抗体を含む。“有効量”は、望まれる結果、例えば、タウオパチーと関係する有害な症状の軽減、タウオパチーの症状の改善、タウオパチーの進行遅延などを生じるのに充分な投与量を意味する。一般に、所望の結果は、対照と比較して、タウオパチーの症状が少なくとも軽減していることである。本発明の抗体は、以下により詳細に記載するとおり、血液脳関門を避けるような方法で送達され得る。本発明の抗体は、該抗体が血液脳関門を通過し得るように、製剤および/または修飾され得る。
本発明の方法において、本発明の抗体は、所望の治療効果または診断効果をもたらし得るいずれかの便利な手段を用いて宿主に投与され得る。故に、薬物は、治療的投与のために種々の製剤に組み込まれ得る。より具体的には、本発明の抗体は、適当な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物に剤形されてよく、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐薬、注射、吸入剤およびエアロゾル剤のような固体、半固体、液体またはガス状の製剤に剤形され得る。
好適な投与量は、担当医または他の有資格医療従事者により、種々の臨床的因子に基づき決定され得る。医学分野の当業者には周知の通り、ある患者への投与量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与されるべき特定の化合物、患者の性別、投与時間および投与経路、一般的健康、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子によって変わる。本発明の抗体は、1投与当たり、1ng/kg体重から20mg/kg体重、例えば0.1mg/kg体重から10mg/kg体重、例えば0.5mg/kg体重から5mg/kg体重の量で投与され得る。しかしながら、例示範囲以下の用量または以上の用量が、とりわけ上記の因子を考慮して、考えられる。レジメンが持続点滴療法であるとき、それは、体重1kg当たり、1分当たり、1μgから10mgの範囲であり得る。
本発明の抗体を、インビボ法およびエキソビボ法、ならびに全身投与経路および局所投与経路を含む、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を用いて個体に投与する。
本発明は、個体から得られた生物学的サンプル中のTauポリペプチドを検出するインビトロ方法、および生存個体中のTauポリペプチドのインビボ検出方法を提供する。本発明のインビトロ検出方法は、定量的であり得る。故に、Tauは、タウオパチーの進行、またはタウオパチー処置への応答のバイオマーカーとなり得る。
上記の通り、本発明は、例えば、インビボイメージング技術により、生きている個体におけるTauポリペプチドの検出方法を提供する。例えば、1つの態様において、Tauポリペプチドのインビボイメージングは、陽電子放出断層撮影(PET)、単一光子放射断層撮影(SPECT)、近赤外(NIR)分光法、または核磁気共鳴画像法(MRI)により達成できる。本発明の抗Tau抗体が個体に投与され、Tauポリペプチドの存在および/またはレベルが検出される。抗Tau抗体は、PET、SPECT、NIR、またはMRIにおける使用に好適な標識を含み得る。そのような標識には、造影剤または放射性同位元素が含まれ、該造影剤または放射性同位元素は、イメージング、例えば、上記の通り、ヒトに行われるイメージング方法における使用に好適なものである。ある場合において、抗Tau抗体は、IPN001のVHおよび/またはVL CDRを含む。ある場合において、抗Tau抗体は、IPN002のVHおよび/またはVL CDRを含む。抗Tau抗体は、上記の通り、1つまたはそれ以上のヒト化フレームワーク領域を含む。
ある例において、本発明の検出方法は、個体から得られた生物学的サンプルにおけるTauポリペプチドの検出、および検出したTauポリペプチドのレベルに基づき、レポートの作成および/または生物学的サンプルが得られた個体の治療またはマネジメントの方向付けを行うことを含む。
ある例において、本発明の検出方法は、個体から得られた生物学的サンプルにおけるTauポリペプチドを検出すること、および検出されたTauポリペプチドのレベルに基づき、レポートの作成および/または生物学的サンプルが得られた個体の治療またはマネジメントの方向付けを行うことを含む。
抗eTau抗体の個体への投与後、CSFまたはISF中に残る、抗eTau抗体に結合していないeTauの量を決定することが目的であり得る。本発明は、そのような遊離eTauの量を決定するための方法を提供する。CSFまたはISF中に残る、抗eTau抗体に結合していないeTauの量を決定するための方法の略図を、図54Aに示す。抗eTau抗体の個体への投与後、抗eTau抗体に結合しているCSFまたはISF中のeTauの量を決定することも興味を持たれ得る。抗eTau抗体に結合しているCSFまたはISF中のeTauの量を決定する方法の略図を、図54Bに示す。
本発明は、抗eTau抗体を用いる治療を施されている対象から得られた、CSFまたはISFサンプル中の抗eTau抗体に結合していない細胞外Tau(eTau)の量を決定する方法を提供する。該方法は、一般に、a)固定化抗体と、対象から得られたCSFまたはISFサンプルを接触させ(ここで、該固定化抗体は、eTauへの結合に対して、対象に投与された抗eTau抗体と競合し、該接触は、固定化抗体への非結合型eTauの結合に好適な条件下で行われる)、そしてb)固定化抗体に結合したeTauの量を決定すること、を含む。固定化抗体に結合するeTauの量は、サンプル中の抗Tau抗体に結合しないeTauの量の指標である。ある場合において、固定化抗体に結合したeTauの量は、eTauへの結合に対して、固定化抗体と競合しない、検出可能に標識された三次抗体を用いて決定される。
本発明は、治療的抗eTau抗体を用いる治療を受けている対象から得られたCSFまたはISFサンプル中の治療的抗eTau抗体に結合しているeTauの量を決定する方法を提供する。該方法は、一般に、a)固定化抗体と対象から得られたCSFまたはISFサンプルを接触させ(ここで、固定化抗体は、eTauへの結合に対して、対象に投与される抗eTau抗体と競合せず、該接触は、固定化抗体への治療的抗体結合型eTauの結合に好適な条件下で行われる)、そしてb)固定化抗体に結合した治療的抗eTau/eTau複合体の量を決定すること(ここで、固定化抗体に結合した治療的抗eTau抗体/eTau複合体の量は、サンプル中に存在する治療的抗体結合型eTauの量の指標である)、を含む。固定化抗体に結合した治療的抗eTau抗体/eTau複合体の量は、抗eTau抗体/eTau複合体中に存在する抗eTau抗体を検出することにより決定される。抗eTau抗体/eTau複合体中に存在する抗eTau抗体を検出することにより決定される、固定化抗体に結合した治療的抗eTau抗体/eTau複合体の量は、CSFまたはISFサンプル中の治療的抗体に結合したTauの量の指標を提供する。
ある場合において、本発明の方法は、a)上記の通り、抗eTau抗体を用いる治療を受けている対象から得られたCSFまたはISFサンプル中の、抗eTau抗体に結合していないeTauの量を決定すること、そしてb)レポートの作成および/またはサンプルが得られた個体の治療またはマネジメントの方向付けを行うことを含み得る。ある場合において、本発明の方法は、a)上記の通り、抗eTau抗体を用いる治療を受けている対象から得られたCSFまたはISFサンプル中の、抗eTau抗体に結合していないeTauの量を決定すること、b)該サンプル中の結合していないTauのレベルを、抗eTau抗体を用いる処置前の個体から得られたCSFまたはISFサンプル中の全量tauレベルと比較すること、そしてc)レポートの作成および/またはサンプルが得られた個体の治療またはマネジメントの方向付けを行うこと、を含み得る。
ある例において、本発明の方法は、a)上記の通り、抗eTau抗体を用いる治療を受けている対象から得られたCSFまたはISFサンプル中の、抗eTau抗体に結合していないeTauの量を決定すること、そしてb)抗eTau抗体に結合していないeTauの決定された量に基づき、レポートを作成および/または生物学的サンプルが得られた個体の治療またはマネジメントを方向付けすることを含む。
以下の実施例は、本発明の作製法および使用法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、発明者らが彼らの発明と見なすものの範囲を限定するものではなく、また、以下の実験が実行される全ての実験または唯一の実験であると示すためのものでもない。使用する数字(例えば、量、温度など)に関して正確さを確保する努力がなされたが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特に示さない限り、%は重量%であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧またはそれに近いものである。標準的な略語、例えば、bp、塩基対(複数可);kb、キロベース(複数可);pl、ピコリットル(複数可);sまたはsec、秒(複数可);min、分(複数可);hまたはhr、時(複数可);aa、アミノ酸(複数可)kb、キロベース(複数可);bp、塩基対(複数可);nt、ヌクレオチド(複数可);i.m.、筋肉内;i.p.、腹腔内;およびs.c.、皮下などを用いることができる。
IPN001(本明細書中、“IPN1”または“IPN−1”とも言う)およびIPN002(本明細書中、“IPN2”または“IPN−2”とも言う)抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列が決定される。IPN001のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、それぞれ図1Aおよび1Bに示される。IPN002のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、それぞれ図2Aおよび2Bに示される。CDRは、太字および下線で示される。CDRは、Kabat et al. の方法を用いて決定した(表1;および、 J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977);および、Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequences of proteins of immunological interest” (1991)を参照のこと)。
材料および方法
正常なヒトアストロサイトの単層上に培養した人工多能性幹細胞(iPSC)に由来する皮質ニューロンからのホールセル(全細胞)パッチクランプ記録を、K−メチル−硫酸(140mM)、NaCl(10mM)、CaCl2(1mM)、Mg−ATP(3mM);Na−GTP(0.4mM)、EGTA(0.2mM)、HEPES(10mM)、ホスホクレアチンを含む、pH=7.3およびmOsm=300に調節した溶液で満たしたパッチピペット(2−5MOhm)を用いて行った。ニューロンを、NaCl(140mM)、KCl(2.5mM)、MgCl2(2mM)、CaCl2(2mM)、Hepes(10mM)、D−グルコース(10mM)、スクロース(20mM)を含む、pH=7.4、mOsm=310に調節した人工の脳脊髄液(aCSF)でかん流した(2ml/分)。pClamp−10.3データ収集ソフト(Molecular Devices)およびMultiClamp 700B増幅器(Axon Instrument; Foster City CA)を用いて記録を行った。AD tauおよびIPN001またはIPN002を用いて予めインキュベートしたAD Tau(10:1の重量比で、室温で2時間または4℃で24時間)を、MinisQuirt マイクロパヒュージョンシステム(AutoMate, Berkeley, CA)に適用した。データ分析を、Clampfit 10.2 分析ソフト (Molecular Devices)を用いてオフラインで行った。全ての記録を室温で行った。
データを図3A−Dに示す。
AD−Tau(6μg/ml)の適用は、皮質ニューロン膜脱分極を引き起こす(A、B、およびC)。AD−Tau(6μg/ml)をIPN001(60μg/ml)(A)またはIPN002(60μg/ml)(B)と共に、>2時間の間、予めインキュベートすると、AD−Tau仲介性膜脱分極が減少する。(C)AD−Tau(6μg/ml)をマウスIgG(60μg/ml)と共に予めインキュベートしても、皮質ニューロンにおけるAD−Tau仲介性膜脱分極は減少しなかった。(D)IPN001およびIPN002がAD−Tau仲介性膜脱分極を顕著に減少することを示すデータ一覧(対応のあるt検定 * p<0.037;** p<0.009、p<0.003)。
脳脊髄液(CSF)を、10名の健常ドナーから集めた(各1ml)。CSFもまた、10名のアルツハイマー病(AD)患者から集めた(各1ml)。集めたCSFのアリコートをELISA分析のために取り置いた。ダウン症候患者由来の人工多能性幹細胞(iPSC)iPSC株(8941.1)から、315日間、分化させた皮質ニューロンからの10mlの馴化培地を、CSFのアフィニティー分離のためのコントロールとして用い、1つのアリコートを、ELISA分析のために取り置いた。CSFがIPN002−反応性Tauを含むかどうかを決定するために、CSFの収集サンプルおよび馴化培地のそれぞれを、IgG1結合樹脂上でプレクリア(precleared)をして、その後、IPN001結合樹脂に適用した。IPN001樹脂をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で完全に洗浄し、50mM グリシン、150mM NaCl、pH2.3で結合タンパク質を溶出し、溶出後に1M Tris、pH8.3で中和した。溶出タンパク質を、YM10濃縮器を用いて濃縮し、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)およびウェスタンブロッティング分析のためにサンプルバッファーに添加した。
材料および方法
iPSC由来の皮質ニューロンからの馴化培地収集
iPSC(人工多能性幹細胞)を、健常な年齢を適合させた対照およびアルツハイマー患者から、Dimos et al. (2008) Science 321:1218に記載された山中先生の作製方法(Takahashi et al. (2007) Cell 131(5), 861)を用いて作製した。iPSCを、デュアルSMAD単層培養法(Chambers et al. (2009) Nat. Biotechnol. 27:275)を用いて公開されたプロトコルにて該株の大部分を皮質ニューロンに分化させ、その後、皮質ニューロン分化を、Shi et al. (2012) Nat. Neurosci. 15:477に記載の方法と同様の方法で行った。特記されない限り、108日間培養したiPSC由来の皮質ニューロン(iPSC−CN)を洗浄し、新鮮な培地を添加し、3日後に馴化培地を集めた。該株からの多重分化が、eTauレベルの再現性を確保するために行われた。馴化培地を、ウェスタンブロットまたはtau ELISA法の前に、15,000rpmで15分間、遠心した。ブレフェルディンA実験のために、iPSC−CN培養物をPBSで洗浄し、その後、1μMのブレフェルディンAを添加した新鮮培地およびブレフェルディンAを添加しない新鮮培地を添加し、収集前の1時間、培地を馴化した。
ヒト皮質ニューロン培養(HCC)を、Wright et al. (2007) Neurobiol. Aging 28:226に記載の通りに作製した。要約すれば、ヒト胎児脳皮質組織をAdvanced Bioscience Resources (Alameda, CA)から得て、胎児研究に関する連邦のガイドラインおよび統一死体提供法(Uniform Anatomical Gift. Act)に従った。組織をハンク緩衝食塩水溶液(Cellgro)で濯ぎ、1μg/ml DNase(EMD)の存在下で粉砕し、100μmの細胞ストレーナーを通して篩い分けした。遠心後、ペレットを、0.05% トリプシン/EDTA(Invitrogen)中に、37℃で20分間、再懸濁した。トリプシンは、等量の10%ウシ胎仔血清(FBS)含有培地を加えることにより不活性化され、サンプルをDNaseの存在下で再び穏やかに粉砕した。遠心後、細胞を平板培地(Neurobasal containing B27, Invitrogen)に再懸濁し、数カウントした。細胞をプレートまたはポリ−d−リシンおよびラミニンでコートしたカバーガラス上に播種した。3週間後にHCCを洗浄し、新鮮な培地を添加し、馴化の3日後に培地を集めた。馴化培地を15,000rpmで15分間スピンし、その後、ウェスタンブロットした。
マウスをイソフルラン(2%、800mL/分 O2)で麻酔した。ブピバカイン/エピネフリンを局所麻酔に用いて、ファインダインまたはカルプロフェンを術中術後鎮痛に用いた。動物を定位フレーム(Kopf instruments, USA)中に置いた。プッシュ・プルマイクロダイアリシス法によるプローブ(ホスファチジルエタノールアミン(PEE)膜、Brainlink, the Netherlands)を、海馬(3mm 露出表面)中に挿入した。マイクロダイアリシス法によるサンプリングを、術後24時間および48時間に行った。サンプリングの日に、動物のプローブを、微量灌流ポンプと接続されたフッ化エチレンプロピレン(FEP)管(Harvard PHD 2000 Syringe pump, Holliston, MA or similar)と接続した。マイクロダイアリシス法によるプローブを、147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2および1.2mM MgCl2を含む人工CSF(aCSF)、ならびに0.15%ウシ血清アルブミン(BSA)と共に、0.75μL/分の流速でかん流させた。マイクロダイアリシス法によるサンプルを60分間集めた。安定化後、基準サンプルを集めた。サンプリングの2日目に、上記の方法を繰り返した(Brains Online)。間質液(ISF)を15,000rpmで15分間スピンし、上澄み液をeTauウェスタンブロットに用いた。
馴化培地をLaemmliサンプルバッファー(Sigma)で希釈した。培養ニューロンをPBSで濯ぎ、その後、DMEM中の0.05% トリプシン(Invitrogen)中でインキュベートし、濯ぎ、そしてLaemmliサンプルバッファー中で溶解した。全てのサンプルを沸騰させ、トリ−グリシンポリアクリルアミドゲル(Invitrogen)上で分離させ、iBlot(Invitrogen)を用いてニトロセルロースに転写した。膜をブロッキングバッファー(LiCor)中でインキュベートし、0.1% Tween−20を含むブロッキングバッファー中、0.5μg/mlのtauに対するIPN001抗体およびβ−アクチンに対する抗体(1:2000;Abcam)でプローブ化し、抗マウス680および抗ウサギ800二次抗体(LiCor)でプローブ化した。ブロットをOdyssey SAのインフラレットイメージングシステムを用いてスキャンし、Odyssey SAソフトウエア(LiCor)を用いて分析した。
iPSC由来の皮質ニューロン培養物から3日の馴化期間後に培地を集め、Alphascreenホモジニアスアッセイを用いてアッセイしてtauを測定した。10μg/mlの抗tau AlphaLISAアクセプタービーズおよび1nM ビオチニル化−抗Tau抗体を、馴化培地と共に、室温にて一晩、混合した。40μg/mlのストレプトアビジン−ドナービーズ(Perkin Elmer)を、室温で30分間添加し、プレートをEnvisionプレートリーダーにて読み出した。
AD患者由来のiPSC−CNから集めた馴化培地を、15,000rpmで15分間スピンし、IgG親和性樹脂上でプレクリアした上清を集めた。プレクリアした上清をIPN002 抗Tau抗体樹脂を通して濾過し、洗浄し、1M TBS、pH8.3を含むチューブ中、eTauを50mM クエン酸ナトリウム、pH2.3と150mM NaClで溶出し、pHを中和した。溶出物を濃縮し、バッファーをPBSに取り換えた。
MCCをPBSで濯ぎ、4%パラホルムアルデヒドで固定し、PBS中の10%ロバ血清(Jackson ImmunoResearch)でブロックし、PBS中の0.2% Triton−x−100で15分間透過処理し(特記されない限り)、tauに対するIPN001抗体とロバ−抗マウス−A488二次抗体(Molecular Probes)およびDAPI(Invitrogen)を用いて染色した。イメージを、LAS AFソフトウェア(Leica)を用いて40倍でLeica DMI 600 B顕微鏡を用いて得た。共焦点イメージを、ニコン Eclipse Ti共焦点顕微鏡(Nikon)を用いて得た。
アッセイを、種々の液体中のeTauフラグメントを検出することにより行った。結果を図7に示す。図7、左パネルに示す通り、内生tauは、ヒト人工多能性幹細胞(ヒトiPSC−皮質ニューロン;iPSC−CN)に由来する皮質ニューロンから分泌され、該分泌されたTauは、細胞外Tauまたは“eTau”と呼ばれる。図7、左から2番目のパネルに示す通り、eTauは、ヒト初代ニューロン(ヒト皮質細胞;“HCC”)からの馴化培地にも存在し、eTauがiPSC分化の人工物ではないことが確認される。これらのeTauフラグメントは、ニューロンの溶解物にも検出され、tauが、eTau分泌の前にニューロン内部で切断されることが示唆される。
方法
マイクロピペット(2−5MOhm)を用いて正常なヒトアストロサイトの単層上に培養したiPSC−CNからの全細胞パッチクランプ記録を、K−メチル−硫酸(140mM)、NaCl(10mM)、CaCl2(1mM)、Mg−ATP(3mM);Na−GTP(0.4mM)、EGTA(0.2mM)、HEPES(10mM)、ホスホクレアチン(10mM)を含む、pH=7.3およびmOsm=305に調節した溶液で満たして行った。ニューロンを、NaCl(140mM)、KCl(2.5mM)、MgCl2(2mM)、CaCl2(2mM)、Hepes(10mM)、D−グルコース(10mM)、スクロース(20mM)を含む、pH=7.4、mOsm=310に調節した人工脳脊髄液でかん流した(2ml/分)。記録を、pClamp−10.3データ収集ソフトウェア(Molecular Devices)およびMultiClamp 700B増幅器(Axon Instrument; Foster City CA)を用いて記録を行った。eTau、または阻害剤、テトロドトキシン(TTX)(Tocris)、MK801(Sigma)、NBQX(Tocris)もしくは抗Tau抗体、IPN001を含むeTauのパフアプリケーション(Puff application)を、MinisQuirt マイクロパヒュージョンシステム(AutoMate, Berkeley, CA)を用いて行った。オフラインでデータ分析を、Clampfit 10.2 分析ソフトウェア(Molecular Devices)を用いて行った。記録を34−37℃で行った。
eTauが神経機能を変え得るかどうかを決定するために、精製したeTauフラグメントを、iPSC−CNまたはHCCに用いた。結果を図8A−Cに示す。
電気生理的分析を、実施例5に記載の通りに行う。IPN001およびIPN002のe−Tau仲介性ニューロン過活動への作用を評価した。
IPN002のヒト化変異体を作製した。ヒト化変異体1−4の重鎖VHドメインのアミノ酸配列、および該ヒト化変異体の重鎖VHドメインをコード化するヌクレオチド配列を、図9−12に示す。ヒト化変異体1−4の軽鎖VLドメインのアミノ酸配列、および該ヒト化変異体の軽鎖VLドメインをコード化するヌクレオチド配列を、図13−16に示す。IPN002のアミノ酸配列に対するアミノ酸の相違を表4および5にまとめる。
G − グリシン(Gly)
P − プロリン(Pro)
A − アラニン(Ala)
V − バリン(Val)
L − ロイシン(Leu)
I − イソロイシン(Ile)
M − メチオニン(Met)
C − システイン(Cys)
F − フェニルアラニン(Phe)
Y − チロシン(Tyr)
W − トリプトファン(Trp)
H − ヒスチジン(His)
K − リシン(Lys)
R − アルギニン(Arg)
Q − グルタミン(Gln)
N − アスパラギン(Asn)
E − グルタミン酸(Glu)
D − アスパラギン酸(Asp)
S − セリン(Ser)
T − スレオニン(Thr)
VH#1−4とVk#1−4の16種の抗体組合せのそれぞれについての、各組み換えtau(383アミノ酸の組み換えtau)ならびにeTau 1a、eTau 1b、eTau 2、eTau 3およびeTau 4への相対的tau結合親和性を、図17に示す表4に記載する。各tauおよびeTau種の相対的結合親和性は、VH/Vk抗体組合せのそれぞれについて121pMから1030pMの範囲である。eTau 1aは、胎児tauのアミノ酸2−166、すなわち、配列番号27のアミノ酸2−166を含み、eTau 1bは、胎児tauのアミノ酸2−196および217−228、すなわち、配列番号27のアミノ酸2−196および217−228を含む。eTau3およびeTau4のアミノ酸配列を図20に示す。
ヒト化抗Tau抗体を、免疫原性について評価した。EpiScreen(商標)アッセイを用いた。例えば、Jones et al. (2004) J. Interferon Cytokine Res. 24:560; および、Jones et al. (2005) J. Thromb. Haemost. 3:991を参照のこと。タイムコースT細胞アッセイを、CD8+−欠損末梢血単核細胞(PBMC)を用いて行い、T細胞増殖を、試験抗体サンプルの添加後の種々の時点で[3H]−チミジンを挿入することにより測定した。
アミノ酸202および205におけるTauのリン酸化レベルに対するIPN002投与の効果を評価した。
CSFおよび間質液(ISF)における遊離tauレベルに対するIPN002投与の効果を決定した。P301Lマウスを、実施例10に記載の通りに処理した。IPN002に結合していない、ISF中に存在する遊離tauのレベルを、IPN001を用いて決定した。図23に示す通り、IPN002処理は、IPN002で処理したP301Lマウスにおいて、ISFにおける遊離(IPN002に結合していない)Tauレベルを低減した(左パネル)。
電気生理的分析を実施例5に記載の通りに行った。e−Tau誘導性ニューロン過活動に対するIPN002の効果を評価した。
CSFサンプルは、全米プロフットボールリーグの前ラインマンから得られ、彼は、行動/認知障害を示し、CTEを有する可能性があるとみなされていた。該CSFサンプルを、eTauフラグメントの存在についてアッセイした。eTauフラグメントを、健常な個人およびCTEの可能性のある個人から集めたCSFより親和的に単離した。単離されたeTauフラグメントを、ポリアクリルアミド出る電気泳動を用いて分離した。分離したフラグメントを膜に転写した。膜をIPN001でプローブ化した。結果を図26に示し、それは、Tauフラグメントが、CTEの可能性のある個体から得られたCSFに存在することを示す。
IPN002のヒト化変異体(“hu−IPN002”)の合成ビオチニル化Tauペプチド1および2への結合を、固相および液相アッセイの両方にて試験した。
ペプチド1(Tauアミノ酸13−24):DHAGTYGLGDRK(配列番号49);
ペプチド2(Tauアミノ酸15−44):AGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLK(配列番号50)。
この実験において、タウオパチーの遺伝子導入マウスモデル(hTau.P301L−Tg)における減少した運動性およびTau病理への治療的介入の効果を調査した。これらのマウスにおいて、ヒトTauの臨床的変異(P301L)が、マウスThy1プロモーターの制御下ので発現された(ニューロン特異的発現)。行動(梁歩行)を、7月齢、8月齢、8.5月齢および9月齢ならびに実験終了の前日に測定した。実験の終点は、(1)生存、(2)行動:梁歩行パフォーマンスおよび握り締め(clasping)スコア、(3)生化学:全ホモジネート、可溶性および不溶性の脳幹画分における、pan−Tau、および(4)バイオマーカー:全ホモジネートおよび不溶性脳幹画分における、AT8、を含む。
P301Lマウス(3−4月齢)を、1)対照IgG;2)PHF1抗リン酸化Tau抗体;または3)IPN002で処理した。IgG対照およびIPN002抗体を、20mg/kgの濃度で1週間に1回、6週間の間、腹腔内に注射した。PHF1を、10mg/kgで6ヶ月間投与した。PHF1は、ホスホ−Ser396およびホスホ−Ser404を含むエピトープを認識するマウスモノクローナル抗体である。Santacruz et al. (2005) Science 309:476。
体重を、処理期間中毎週および解剖時に決定した。体重および握り締めスコアを、7月齢までの実験開始まで毎週記録した。7月齢以降より、マウスをケージ中での行動、体重減少ならびに後ろおよび前足の握り締めの最初のサインについて1週間に2回モニターした。一旦、握り締めのサインが存在したら、体重を毎日決定し、握り締め行動を、‘早期の屠殺(premature sacrifice)’の瞬間までスコア化した。握り締め行動をスコア化するために、約10秒間、マウスを尾の付け根から約1.5cm上で持った。握り締めを、4点評価スケールを用いて個々の手足それぞれについてスコア化した。早期に屠殺されたマウスは、最大スコアが原因であった。前肢スコアを、主に、屠殺決定を支持する証拠として用いた。後肢スコアを、握り締めの観察、体重減少およびホームゲージ内での運動性の組合せで、あらかじめ決められた標準に従って作成した。1つの握り締めスコアに統一した左および右後肢スコアを、実験終了時に、処理中の握り締めの発生の評価およびグループ間の差の評価に用いた。癲癇のために早期に死んだマウスは、分析から除かれる。統計的分析を、それぞれ、繰り返しのある二元配置ANOVAとその後のBonferroniの事後比較試験を用いて、および屠殺前の握り締めスコアのグループ平均に対するスチューデントのT検定を用いて行った。
運動機能障害および運動学習を決定するために、ベースライン群および処理群の7月齢、8月齢、8.5月齢、および9月齢、ならびに実験終了の前日に、梁歩行試験を行った。所定のマウスの梁上でのバランスを保つ能力および1メートル先まで歩行するのに要する時間は、マウスのバランス、協調、身体状態および運動計画の1つの尺度である。丸い直径12mmの銅線(梁)を、角度30°下に置いた。梁の開始エリアは、卓上スタンドで照らされており、ゲージ内の脱出プラットフォームは末端に置かれた。トレーニングトライアル試験のために、より幅の広い梁を用いてマウスをバランスおよびプラットフォームへの歩行について訓練した。訓練試験後、マウスの実行時間を、1m先までに要した時間とした。さらに、歩行観察により、運動機能障害の初期症状(足を滑らす、および腹部の引きずり)を決定した。待ち時間のスコアの統計分析は、二元配置ANOVAと、その後のBonferroniの事後比較試験を用いて行った。
握り締め行動および梁歩行
IPN002の握り締め行動への効果を図31に示す。図31に示す通り、IPN002処理は、対照IgGと比較して、握り締めスコアを低減した。IPN002の運動機能への効果は、梁歩行により評価される通り、図32に示される。図32に示す通り、IPN002処理は、対照IgGと比較して、平均実行時間(average latency)を顕著に減少する(故に、運動機能を改善する)。故に、IPN002処理は、P301L tau遺伝子導入マウスにおける運動障害を顕著に低減する。同じ統計法を用いると、PHF1処理での結果は、統計的有意に達しなかった。
対照IgG、PHF1、またはIPN002で処理後のP301LマウスのCSFにおける、遊離tau(IPN002に結合していないtau)のレベルを評価した。CSF中に存在する、IPN002に結合していない遊離tauのレベルを、IPN001を用いて決定した。データを図33に示す。図33に示す通り、IPN002処理は、対照IgGで処理したマウスでのレベルと比較して、遊離tau(IPN002に結合していない)レベルを96%低減させた。
材料および方法
全細胞パッチクランプ記録を、ヒト初代皮質培養物に行った。ニューロンを、pH=7.4、mOsm=310に調整した、NaCl(140mM)、KCl(2.5mM)、MgCl2(2mM)、CaCl2(2mM)、Hepes(10mM)、D−グルコース(10mM)、スクロース(20mM)を含む、人工脳脊髄液を用いて灌流した(2ml/分)。記録を、pClamp−10.3データ収集ソフトウェア(Molecular Devices)およびMultiClamp 700B増幅器(Axon Instrument; Foster City CA)を用いて行った。1)eTau1a(アミノ酸2−166);2)阻害剤を含む、リン酸化tauまたはeTau;3)対照IgG;または4)抗Tau抗体、PHF1、IPN001、またはDako(ポリクローナル抗C末端tau)のパフアプリケーションを、MiniSquirtのmicro−perfusionシステム(AutoMate、Berkeley、CA)を用いて行った。オンラインデータ分析は、Clampfit 10.2 分析ソフトウェア(Molecular Devices)を用いた。記録を、34−37℃で行った。
データを図34および35に示す。図34に示す通り、IPN002は、eTau1a誘導性ニューロン過活動を低減した。対照IgGと“Dako”(抗C末端ポリクローナルAb)はどちらも、ニューロン過活動を顕著に低減させる効果はなかった。PHF1は、eTau1a誘導性ニューロン過活動を低減させなかった。
材料および方法
iPSC誘導性皮質ニューロンからのAβ分泌
iPSC誘導性皮質ニューロン(iPSC−CN)を、インビトロで培養した。iPSCを健常個体、プレセニリンタンパク質(PSEN1)に変異を有する家族性ADの個体、プレセニリンタンパク質(PSEN2)に変異を有する家族性ADの個体、および散発性AD(AD)の個体から作製した。約55から60日間培養後、iPSC−CNを、成熟皮質ニューロンを富化するL1−CAM(CD171)発現に基づいて分類した。分類した細胞を、正常なヒト星状細胞と共に30日間、共培養した。30日間の共培養後、iPSC−CNを、週に2回培地を交換しながら、種々の濃度のベータ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)阻害剤、対照IgG、またはIPN002でさらに25日間処理した。馴化培地を集め、Milliporeの高感度ヒトアミロイド−β40およびアミロイド−β42 ELISAで試験して、Aβ1−40(“Aβ40”)およびAβ1−42(“A42”)を検出した。Aβ40およびAβ42は、アミロイド前駆体タンパク質の切断産物である。老人斑は、Aβ42およびAβ40の両方を含む。
ヒト胎児大脳皮質組織を、Advanced Bioscience Resources (Alameda, CA)から得て、胎児研究に関する連邦のガイドラインおよび統一死体提供法(Uniform Anatomical Gift. Act)に従った。組織をハンク緩衝食塩水溶液(Cellgro)で濯ぎ、1mg/ml DNase(EMD)の存在下で粉砕し、100mmの細胞ストレーナーを通して篩い分けした。遠心後、ペレットを、0.05% トリプシン/EDTA(Invitrogen)中に、37℃で20分間、再懸濁した。トリプシンは、等量の10%ウシ胎仔血清(FBS)含有培地を加えることにより不活性化され、サンプルをDNaseの存在下で再び穏やかに粉砕した。遠心後、細胞を平板培地(Neurobasal containing B27, Invitrogen)に再懸濁し、数カウントした。細胞をプレートに播種し、5週間培養し、一定濃度で抗体を含む新鮮培地を、3−4日毎に培地交換しながら10日間添加して、処理の10日後に馴化培地を集めた。馴化培地を15,000rpmで15分間スピンし、その後、上記の通り、Aβ40およびAβ42 ELISA分析を行った。
結果を図37−39に示す。
図37に示す通り、IPN002でのiPSC−CNの処理は、全てのiPSC−CNにより分泌されるAβ40およびAβ42のレベルを低減させ、一方、対照IgGは、Aβ40またはAβ42分泌を低減しなかった。
材料および方法
抗体またはビオチニル化ペプチドを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で希釈した。終濃度は以下の通りである。1μg/ml IPN002のヒト化変異体(hu−IPN002);1μg/ml rTau383(完全長組み換えTau);5μg/ml ビオチニル化ペプチド。100μlのPBS中の0.1%カゼインを、マルチウェルプレートの各ウェルに添加した。150μlのhu−IPN002の1μg/ml溶液を添加した。hu−IPN002の連続希釈を行い、マルチウェルプレートの各ウェルをコーティングした。100μlのビオチン−ペプチドまたはビオチン−完全長Tauを、連続希釈した抗体を含むウェルに添加した。マルチウェルプレートを、室温で1時間、インキュベートした。インキュベーション後、ウェルをPBS中の0.05% Tween 20溶液で5回洗浄し、次いで、PBSで2回洗浄した。
データを図40に示す。図40に示すデータは、ビオチン−Tau13−24、ビオチン−Tau15−24、ビオチン−Tau15−44、およびビオチン−ホスホTau15−24(完全長Tauのアミノ酸18に対応するリン酸化Tyrを有する)、および完全長Tau(rTau383)が全て、hu−IPN002に効率よく結合することを示す。従って、hu−IPN002は、Tauのアミノ酸15−24内のエピトープに、Tyr−18のリン酸化状態に関わらず結合する。
IPN002、PHF1、直鎖状リン酸化エピトープに特異的な抗体、および対照抗体の、CSF中に存在するtauへの結合を評価した。
結果は、P301L tau 遺伝子導入マウスにおける6ヶ月のTau抗体効力試験から得られた。CSF中の顕著に低下した遊離tauレベル、アストログリオーシスのたんぱく質マーカーの低下したレベル、複数の脳領域に亘るtau病理およびホスホ−tau−エピトープの改善、ならびに改善された行動的/機能的読み出し結果により例示される通り、IPN002が疾患の進行を全体的に阻止することが見出された。IPN002は、抗Tau抗体PHF1と同程度またはより良好に作用した。最後に、インビボでの確認が、新たに分泌されたtauの作用機序:アミロイドベータレベルの正のフィードバック調節から得られた。この実験は、PHF1と比較して、アミロイドベータレベルを調節する、eTau抗体、IPN002の能力を明確に特徴付けた。
動物実験
P301L遺伝子導入マウスモデルを用いた。P301L遺伝子導入マウスは、導入遺伝子としてP301L変異した4R2N ヒトtauを発現するマウスThy1プロモーター(ニューロン特異的発現)を含む。P301L遺伝子導入モデルは、脊髄、脳幹、中脳、および皮質におけるtauの加齢依存性高リン酸化(AT8およびAT100)を示す。高リン酸化tauはtau凝集をもたらし、発症に高い変動があるが、マウスは、6月齢から神経原線維変化を生じる構造変化を示す。病状と共に、これらのマウスは、8−11月齢の範囲で、後肢握り締め、梁歩行における低下した運動性および屠殺の必要性などの運動障害を徐々に生じる。Terwel et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 280:3963。
握り締めおよび梁歩行の時系列(longitudinal)統計分析を、独立した統計専門家により行った。要約すれば、低下の曲線の傾きは、握り締めの欠如および梁歩行の両方について各マウスにより決定し、これらの係数を、グループ間で有意な相違が存在するかどうかを決定するために用いた。複数の方法を、曲線の傾きおよび有意性を決定するために用いた。握り締めに関して、これらには、経時観察完全データ解析法(Longitudinal Complete Case Analysis)、欠測データを調整するジョイントモデル法(Joint Model Adjusting for Missing Data)およびベイズ順序経時的分析(Bayesian Ordered Longitudinal Analysis)が含まれた。梁歩行に関して、これらには、経時観察完全データ解析法、欠測データを調整するジョイントモデル法、30秒の値を用いる経時観察分析法(Longitudinal Analysis using 30 Second Values)、欠測値を含むベイズ経時的分析(Bayesian Longitudinal Analysis with Missing Value)および生存するが、交差しない分析(Alive but Non-cross Analysis)が含まれる。
抗体レベルおよび標的との結合(Target Engagement)
血漿およびCSFを、屠殺前に得た。血漿中の遊離IPN002および遊離PHF1、およびCSF中の遊離IPN002を、決定した。遊離PHF1アッセイは、CSF中の遊離PHF1レベルを測定するのに十分な感度ではなかった。十分なCSFはまた、全量tauおよび遊離Tau(IPN002に結合していない)の両方のレベルを決定するために得られた。
P301L Tau遺伝子導入マウスを、20mpk IgG、20mpk IPN002または10mpk PHF1で処理した。これらの投与量は、標的との結合試験(Target Engagement) #1から得られた結果を基に選択された。まとめたデータを表12に示す。
表13に示す通り、平均0.9nMの遊離IPN002が、IPN002処理したP301L tauマウスのCSF中に存在した。これは、CSF:血漿中において0.1%の遊離IPN002である。すなわち、CSFにおけるIPN002の濃度は、血漿中のIPN002の濃度の0.1%である(CSF中、0.9nM;血漿中、0.9μM)。CSF中の0.1% 抗体は、末梢投与後の脳へのアクセスおよびCSFへの流出における、他の抗体について決定された割合と一致している。しかしながら、遊離IPN002アッセイは、tauに結合していないIPN002を報告するのみである。Tauは、CSFにてIPN002に結合している。従って、0.1%の値は、CSFにおける全IPN002を実際より少なく示す。遊離IPN002レベルとtauに結合しているIPN002レベルを加算することにより、CSF中の全IPN002レベルが、血漿レベルの〜0.2%であることが示唆される。方法に記載の通り、遊離PHF1アッセイは、CSFの遊離PHF1レベルの測定に十分な感度ではない。
CSF中の全量tauのレベルを、PHF1またはIPN002の何れかが、これらのレベルを変える可動かを決定するために、測定した。図43に示す通り、CSF中の全量tauのレベルは、PHF1またはIPN002処理により顕著に変化しなかった。この結果は、標的との結合試験により得られたデータから予期された。
CSFアッセイにおける(IPN002の)遊離Tauは、方法に記載の通り、2つのTau抗体のうち1つがIPN002と競合するELISAである。故に、該アッセイは、IPN002に結合しているtauを検出しない。このアッセイは、IPN002が、脳およびCSF内に入り、その標的を結合したかどうか(すなわち、tauに結合したかどうか)を示す。IPN002がその標的に結合したとき、アッセイにおけるシグナルは低くなり得る。このアッセイは、IPN002の遊離tauに特異的であり、故に、(PHF1の)遊離Tauを検出しない。図33に示す通り、(IPN002の)遊離Tauレベルは、疾患の進行に伴い増加し、上記のデータと一致している。PHF1は、遊離Tauレベルに影響を与えない。対称的に、IPN002処理は、(IPN002の)遊離Tauシグナルのレベルを96%減少させる。これらのデータは、IPN002がその標的であるCSF tauに完全に結合したことを示す。
方法に記載の通り、海馬、皮質、および後脳を、ホモジネート、可溶性(Sarkosylによる可溶)画分、および不溶性(Sarkosylによる不溶性)画分に断片化した。該画分をヒトおよびマウスtauの両方について、多数のホスホtau エピトープ(AT8、AT100、p262、p396およびAD2)について、それらがアルツハイマー病の脳にて高度にリン酸化されていることを分析した。図44A−Hに示す通り、IPN002処理は、マウスIgG対照抗体での処理と比較して、海馬ホモジネート(図44A)、海馬S1フラクション(図44B)、海馬P1フラクション(図44C)、海馬P2フラクション(図44D)、皮質ホモジネート(図44E)、および皮質P1フラクション(図44G)におけるAT8レベルを低減した。図44A−Hにおけるデータは、IPN002処理が、PHF1処理と同程度またはそれよりもAT8レベルを低減したことを示す。図44A−Hに示すデータは、BCAに対して標準化した。
アストログリオーシスおよび小神経膠細胞症 (microgliosis)は両方とも、ADおよびタウオパチーのモデルにおいて発症する。しかしながら、活性化アストロサイトまたはミクログリアが疾患にて果たす役割は、完全に明らかではない。アストロサイトまたはミクログリアが、P301L tau遺伝子導入モデルにて活性化されるとき、かかる活性化は、変異したtauの過剰発現に起因し得る。分泌されたtauがAD病理を引き起こすと過程される。分泌されたtauがAD病理を引き起こすとき、それは、グリアの活性化も引き起こし得る。そのようなものとして、該タンパク質が、P301L遺伝子導入マウスモデルにおいて、アストログリオーシス(GFAP)または小神経膠細胞症(Iba1)を増加させるかどうかが決定された。
実施例17に示す通り、iPSC−CNのIPN002での処置は、全てのiPSC−CNより分泌されるAβ40およびAβ42のレベルを低減したが、対照IgGでの処置は、Aβ40またはAβ42分泌を低減しなかった。そこで、IPN002がインビボにおいてもAβレベルを調節するかどうかを決定した。P301Lマウスモデルにおいて、ヒトAPPの過剰発現はなかった、従って、マウスAβレベルが測定された。マウスAβ42 ELISAの感度は、これらのホモジネート中のAβ42レベルを測定するのに十分ではなかった。しかしながら、マウスAβ40 ELISAは、十分な感度であり、故に、theホモジネートおよび上清画分におけるマウスAβ40レベルを決定するために用いられた。マウスAβ40レベルは、疾患の進行に伴い増加する。Aβ40レベルの観察された増加は、tauおよび/または年齢に依存し得る。図50Aおよび50Bに示す通り、IPN002処置は、ホモジネート(図50A)および可溶性フラクション(図50B)の両方においてAβ40レベルを低下させた。
IPN002処理の運動機能に対する効果は、握り締めおよび梁歩行試験により評価される通り、決定された。データを図31、32、51、および52に示す。
ペプチド結合および競合アッセイを、上記の実施例18に記載の通りに行った。
以下のペプチドを用いた。
IPIG−1:EVMEDHAGTYGLGDRK(配列番号81;tauのアミノ酸9−24);
IPIG−2:DHAGTYGLGDRK(配列番号49;tauのアミノ酸13−24);
IPIG−3:AGTYGLGD(配列番号82;tauのアミノ酸15−22);
IPIG−4:AGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLK(配列番号50;tauのアミノ酸15−44);
PADペプチド:AEPRQEFEVMEDHAGTY(配列番号80;tauのアミノ酸2−18)。
結果を図53−55に示す。
Claims (22)
- Tauに特異的に結合する抗体であって、
a)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
d)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
e)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
f)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
g)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
h)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
i)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
j)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
k)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
1)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
m)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
n)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
o)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
p)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体。 - 配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体。
- アイソタイプIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の重鎖定常領域を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 重鎖可変領域およびヒトIgG4重鎖定常領域を含む重鎖を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 重鎖可変領域およびヒトIgG4重鎖定常領域を含む重鎖を含み、該重鎖がS241P置換(Kabatの番号付け)を含むヒンジ領域を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- (i)重鎖可変領域およびヒトIgG4重鎖定常領域を含む重鎖、および
(ii)軽鎖可変領域およびヒトκ軽鎖定常領域を含む軽鎖
を含む、請求項1または2に記載の抗体。 - (i)重鎖可変領域およびヒトIgG4重鎖定常領域を含み、S241P置換(Kabatの番号付け)を含むヒンジ領域を含む重鎖、および
(ii)軽鎖可変領域およびヒトκ軽鎖定常領域を含む軽鎖
を含む、請求項1または2に記載の抗体。 - Fv、scFv、Fab、F(ab’)2、またはFab’である、請求項1または2に記載の抗体。
- 共有結合した非ペプチド性合成ポリマーを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体。
- 合成ポリマーがポリ(エチレングリコール)ポリマーである、請求項9に記載の抗体。
- 血液脳関門の通過を促進する担体分子、ペプチドまたはタンパク質に直接またはリンカーを介して結合されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体。
- a)請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体、および
b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。 - 該抗体がリポソームに封入されている、請求項12に記載の医薬組成物。
- 該抗体が、血液脳関門の通過を促進する薬物と共に製剤されている、請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体をコード化するヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が、真核細胞において活性な転写調節要素に操作可能に連結されている、組換え発現ベクター。
- 請求項15に記載の組換え発現ベクターで遺伝子組み換えされたインビトロの宿主細胞。
- ヒト個体のタウオパチーの処置における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体、または請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- タウオパチーが進行性核上性麻痺である、請求項17に記載の抗体または医薬組成物。
- タウオパチーが前頭側頭骨性認知症である、請求項17に記載の抗体または医薬組成物。
- タウオパチーがアルツハイマー病である、請求項17に記載の抗体または医薬組成物。
- ヒト個体におけるタウオパチーの進行をモニターする方法であって、
a)第一の時点でヒト個体から得られた生物学的サンプルにおけるTauポリペプチドの第一レベルを決定し、
b)第二の時点でヒト個体から得られた生物学的サンプルにおけるTauポリペプチドの第二レベルを決定し、そして
c)Tauの第一レベルとTauの第二レベルを比較すること、ここで、該決定は、
i)該生物学的サンプルを請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体と接触させ、
ii)該サンプル中に存在するTauポリペプチドへの抗体の結合を定量することを含む
を含む、方法。 - 該抗体を投与した、生きているヒト個体の脳組織中のTauポリペプチドを検出するための造影法における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体。
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