KR20220166308A - 항-phf-타우 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
단일클론 항-PHF-타우(tau) 항체 및 이의 항원-결합 단편이 기재된다. 또한, 상기 항체를 암호화하는 핵산, 상기 항체를 포함하는 조성물, 상기 항체를 생성하는 방법 및 타우병증과 같은 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 상기 항체를 사용하는 방법이 기재된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 8일자로 출원된 미국 출원 제63/007,118호 및 2020년 5월 18일자로 출원된 미국 출원 제63/026,387호의 우선권의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 항-PHF-타우(tau) 항체, 상기 항체를 암호화하는 핵산 및 발현 벡터, 상기 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 상기 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 항체의 제조 방법, 상기 항체를 사용하여 타우병증(tauopathy)을 포함한 병태를 치료하는 방법, 및 상기 항체를 사용하여 타우병증과 같은 질환을 진단하는 방법이 또한 제공된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "JBI6174WOPCT1_SL"이고, 2021년 4월 2일자로 생성되고 크기가 169,953 바이트인 ASCII 형식의 서열목록으로 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-Web을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
임상적으로 알츠하이머병(Alzheimer's Disease, AD)은 기억, 인지, 사고, 판단, 및 감정적 안정성의 점진적인 상실로 인하여 점진적으로 극심한 정신 황폐(mental deterioration) 및 궁극적으로 사망에까지 이르게 하는 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌 장애이다. AD는 노인의 진행성 정신 부전(치매)의 매우 보편적인 원인이며, 미국에서는 네 번째로 가장 보편적인 의학적 사망 원인을 나타내는 것으로 여겨진다. AD는 전세계적의 인종 집단에서 관찰되었고, 현재 및 미래의 공중 보건상의 주요 문제를 나타낸다.
AD를 가진 개체의 뇌에는 노인성(또는 아밀로이드) 플라크, 아밀로이드 혈관병증(혈관 내 아밀로이드 침착) 및 신경섬유 매듭(neurofibrillary tangle)으로 명명되는 특징적인 병변이 나타난다. 다수의 이들 병변, 특히 쌍 나선형 필라멘트의 신경섬유 매듭 및 아밀로이드 플라크가 일반적으로 AD를 가진 환자의 기억 및 인지 기능에 중요한 인간 뇌의 여러 영역에서 발견된다.
현재의 AD 치료 상황은 치매를 가진 환자에서 인지 증상을 치료하는 데 승인된 요법만을 포함한다. AD의 진행을 조절하거나 늦추는 승인된 치료법은 없다. 잠재적인 질환 조절제에는 경증 AD 환자를 위한 Eli Lilly의 인간화 항-Aβ 단일클론 솔라네주맙(Solanezumab) 및 경증에서 중등도 AD 환자를 위한 Merck의 소분자 BACE 억제제 베루베세스타트(Verubecestat)가 포함된다. 이러한 치료법과 향후 10년 이내에 출시될 수 있는 대부분의 다른 잠재적인 질환 조절제는 Aβ(AD의 두 가지 "특징적인" 병리학적 징후 중 하나인 아밀로이드 플라크의 주성분)를 표적으로 한다.
AD의 두 번째 특징적인 병리학적 징후인 신경섬유 매듭은 주로 과인산화된 타우 단백질의 응집체로 구성된다. 타우의 주요 생리학적 기능은 미세소관 중합 및 안정화이다. 미세소관에 대한 타우의 결합은 타우의 미세소관 결합 영역 내의 양전하와 미세소관 격자 상의 음전하 사이의 이온 상호작용에 의해 일어난다(문헌[Butner and Kirschner, J Cell Biol. 115(3):717-30, 1991]). 타우 단백질은 85개의 가능한 인산화 부위를 함유하며, 이들 부위 중 다수에서의 인산화는 타우의 주요 기능을 방해한다. 축삭 미세소관 격자에 결합된 타우는 저인산화 상태인 반면, AD에서 응집된 타우는 과인산화되어 생리학적으로 활성인 타우 풀(pool)과 구별되는 특유의 에피토프를 제공한다.
타우병증 전파 및 확산 가설이 설명되었으며, 이는 인간 뇌에서 타우병증 진행의 브라크 병기(Braak stage) 및 전임상 타우 모델에서 타우 응집체 주사 후의 타우병증 확산을 기반으로 한다(문헌[Frost et al., J Biol Chem. 284:12845-52, 2009]; 문헌[Clavaguera et al., Nat Cell Biol. 11:909-13, 2009]).
타우 응집을 예방하거나 제거하는 치료제의 개발은 수년 동안 관심의 대상이었고, 항응집 화합물 및 키나제 억제제를 포함한 후보 약물이 임상 시험에 진입하였다(문헌[Brunden et al., Nat Rev Drug Discov. 8:783-93, 2009]). 유전자 변형 마우스 모델에서 능동 및 수동 타우 면역의 유익한 치료 효과를 보여주는 여러 연구가 공개되었다(문헌[Chai et al., J Biol Chem. 286:34457-67, 2011]; 문헌[Boutajangout et al., J Neurochem. 118:658-67, 2011]; 문헌[Boutajangout et al., J Neurosci. 30:16559-66, 2010]; 문헌[Asuni et al., J Neurosci. 27:9115-29, 2007]). 포스포(phospho)-유도 및 비포스포(non-phospho)-유도 항체에 의한 활성이 보고되어 있다(문헌[Schroeder et al., J Neuroimmune Pharmacol. 11(1):9-25, 2016]).
이러한 진전에도 불구하고, AD 및 다른 신경퇴행성 질환과 같은 타우병증을 치료하기 위해 타우 응집 및 타우병증 진행을 예방하는 효과적인 치료제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 쌍 나선형 필라멘트(PHF)-타우에 대해 높은 결합 친화성을 갖고 인산화된 타우에 대해 선택적인 항-PHF-타우 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다. 본 발명의 항체는 마우스 PHF-타우-특이적 항체의 인간 프레임워크 적응화(HFA)에 의해 생성되었다. 인산화된 타우에 대한 항체의 선택성은 정상적인 타우 기능을 방해하지 않으면서 병원성 타우에 대한 효능을 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 본 발명은 또한 항체를 암호화하는 핵산, 항체를 포함하는 조성물, 및 항체의 제조 및 사용 방법을 제공한다. HEK 세포 용해물로부터 또는 돌연변이 타우 유전자도입 마우스로부터의 척수 용해물로부터 유래된 타우 시드(seed)를 사용하는 세포 검정에 의해 측정된 바와 같이, 본 발명의 항-PHF-타우 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 타우 시드를 억제한다. 게다가, 본 발명의 항-PHF-타우 항체의 가변 영역 및 마우스 Ig 불변 영역, 예컨대 마우스 IgG2a 불변 영역을 갖는 키메라 항체는 생체내 돌연변이 타우 유전자도입 마우스 모델에서 시딩 활성을 차단하였다.
AD 뇌에서의 타우병증의 진행은 뚜렷한 공간적 확산 패턴을 따른다. 전임상 모델에서 세포외 포스포-타우 시드가 뉴런에서 타우병증을 유도할 수 있는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Clavaguera et al., PNAS 110(23):9535-40, 2013]). 따라서, 타우병증은 하나의 뇌 영역에서 다음 뇌 영역으로 프리온-유사 방식으로 확산될 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 확산 과정은 근처 뉴런에 의해 흡수될 수 있는 타우 시드의 외재화를 수반하여 추가의 타우병증을 유도할 것이다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 본 발명의 항-PHF-타우 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 포스포-타우 시드와 상호작용함으로써 뇌에서의 타우 응집 또는 타우병증의 확산을 예방하는 것으로 여겨진다.
하나의 일반적인 태양에서, 본 발명은 PHF-타우에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 구체적인 실시 형태에서, 항체는 인간화 단일클론 항체이다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 서열번호 71, 45, 51, 57, 63, 69, 39, 41, 43, 47, 49, 53, 55, 59, 61, 65, 또는 67로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 서열번호 72, 46, 52, 58, 64, 70, 40, 42, 44, 48, 50, 54, 56, 62, 66, 또는 68로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이고, 여기서 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 쌍 나선형 필라멘트(PHF)-타우, 바람직하게는 인간 PHF-타우에 특이적으로 결합한다.
또 다른 특정 태양에 따르면, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
a.
서열 번호 71의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 72의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b.
서열 번호 45의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c.
서열 번호 51의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 52의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d.
서열 번호 57의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 58의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e.
서열 번호 63의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f.
서열 번호 69의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 70의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g.
서열 번호 39의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 40의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h.
서열 번호 41의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 42의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i.
서열 번호 43의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 44의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j.
서열 번호 47의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 48의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
k.
서열 번호 49의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
l.
서열 번호 53의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
m.
서열 번호 55의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
n.
서열 번호 59의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 60의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
o.
서열 번호 61의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
p.
서열 번호 65의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
q.
서열 번호 67의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
또 다른 특정 태양에 따르면, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
a.
서열 번호 37의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 38의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
b.
서열 번호 11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
c.
서열 번호 17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
d.
서열 번호 23의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 24의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
e.
서열 번호 29의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 30의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
f.
서열 번호 35의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 36의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
g.
서열 번호 5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
h.
서열 번호 7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
i.
서열 번호 9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
j.
서열 번호 13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
k.
서열 번호 15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
l.
서열 번호 19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
m.
서열 번호 21의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 22의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
n.
서열 번호 25의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 26의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
o.
서열 번호 27의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
p.
서열 번호 31의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 32의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄; 또는
q.
서열 번호 33의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 34의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 병리학적 타우 응집 또는 타우병증의 확산의 감소를 필요로 하는 대상체에서 병리학적 타우 응집 또는 타우병증의 확산을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 타우병증은 가족성 알츠하이머병, 산발성 알츠하이머병, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 동반하는 전측두엽 치매(FTDP-17), 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병(Pick's disease), 진행성 피질하 신경교증, 매듭 단독 치매(tangle only dementia), 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 매듭, 은친화성 과립성 치매(argyrophilic grain dementia), 근위축성 측삭 경화증 파킨슨증-치매 복합군, 다운 증후군, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병
, 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 봉입체 근염, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 다계통 위축증, C형 니만-픽병(Niemann-Pick disease type C), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아급성 경화성 범뇌염, 근긴장성 이영양증, 신경섬유 매듭을 동반하는 비-괌(non-Guamanian) 운동 신경세포병, 뇌염후 파킨슨증, 만성 외상성 뇌병증, 및 권투선수 치매(복싱병)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 조건 하에서 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 상기 세포 또는 세포 배양물로부터 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 생성하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 대상체에서 인산화된 PHF-타우의 존재를 검출하는 방법, 또는 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 대상체에서 PHF-타우의 존재를 검출함으로써 상기 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양, 특징 및 이점은 본 발명 및 이의 바람직한 실시 형태의 상세한 설명을 포함한 하기의 개시내용 및 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 발명의 하기의 상세한 설명뿐만 아니라 전술한 요약은 첨부한 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 인간화 과정의 개략도를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2ai는 형질감염된 대장균 세포의 상청액으로부터 유래된 재인간화 PT3 Fab의 NPT-6 포스포 펩티드에 대한 결합을 평가하기 위한 표면 플라즈몬 공명 프로파일을 나타낸다.
도 3은 직접 ELISA 실험에서 pT217+ 펩티드에 대한 mAb의 결합을 나타내는 그래프를 나타낸다. PT3 모체 및 PT1B296(즉, 이전 인간화에 의해 얻은 변이체(미국 특허 공개 제2018/0265575호))의 결합 프로파일을 비교를 위해 추가하였다.
도 4a 내지 도 4i는 NPT6-펩티드에 대한 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296의 mAb 및 Fab 단편의 대표적인 SPR 결합 데이터를 보여준다.
도 5a 내지 도 5f는 PHF에 대한 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296의 Fab 단편의 대표적인 SPR 결합 데이터를 보여준다.
도 6a 내지 도 6h는 마우스 WT(레인 1), 마우스 KO(레인 2), 래트(레인 3), 개(레인 4), 미니피그(레인 5), 마모셋(레인 6), 사이노몰구스 원숭이(레인 7), 및 인간(비-AD 뇌로부터의 열안정성 추출물(레인 8)으로부터의 뇌 균질물; 및 AD 뇌에서 유래된 PHF(브라크 VI기)(레인 9)에 대한 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정된 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296으로부터의 종 교차 반응성 데이터를 보여준다. HRPO로 표지된 PT9에 의한 검출(문헌[Vandermeeren et al., J. Alzheimers Dis. 65(1):265-81 (2018)])을 수행하여 상이한 추출물에서 총 타우 신호를 추정하였다. 도 6a: PT3 hIgG1; 도 6b: PT1B296; 도 6c: PT1B844; 도 6d: PT1B847; 도 6e: PT1B856; 도 6f: PT1B850; 도 6g: PT1B333; 및 도 6h: PT9-HRPO.
도 7a 내지 도 7c는 AD 및 비-AD 뇌 동결절편 상에서 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296으로부터의 mAb에 대한 결합 데이터를 보여준다.
도 8a 및 도 8b는 도 8a에 기재된 바와 같은 FRET 검정을 사용하여 세포 모델에서 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296의 효능을 보여준다. 도 8b의 그래프는 AD 뇌-유래 타우 시드에 첨가된 항체 농도를 증가시키는 기능으로 남아있는 시딩 %를 나타낸다.
도 9a 내지 도 9d는 동시 투여 후 ePHF 주사 모델에서 PT1B844, PT1B296, 및 PT3의 효능(예를 들어, 미국 특허 공개 제2018/0265575호 참조)을 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는 pT217+ 에피토프 결합의 생체외 모델에서 재인간화 변이체, PT1B296, 및 PT3의 효능을 보여준다(예를 들어, 미국 특허 공개 제2019/0271710호 참조).
도 11은 사이노몰구스 원숭이에서 단일 용량 후 PT1B844/PT1B916에 대한 혈장 및 CSF PK를 보여준다.
도 1은 인간화 과정의 개략도를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2ai는 형질감염된 대장균 세포의 상청액으로부터 유래된 재인간화 PT3 Fab의 NPT-6 포스포 펩티드에 대한 결합을 평가하기 위한 표면 플라즈몬 공명 프로파일을 나타낸다.
도 3은 직접 ELISA 실험에서 pT217+ 펩티드에 대한 mAb의 결합을 나타내는 그래프를 나타낸다. PT3 모체 및 PT1B296(즉, 이전 인간화에 의해 얻은 변이체(미국 특허 공개 제2018/0265575호))의 결합 프로파일을 비교를 위해 추가하였다.
도 4a 내지 도 4i는 NPT6-펩티드에 대한 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296의 mAb 및 Fab 단편의 대표적인 SPR 결합 데이터를 보여준다.
도 5a 내지 도 5f는 PHF에 대한 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296의 Fab 단편의 대표적인 SPR 결합 데이터를 보여준다.
도 6a 내지 도 6h는 마우스 WT(레인 1), 마우스 KO(레인 2), 래트(레인 3), 개(레인 4), 미니피그(레인 5), 마모셋(레인 6), 사이노몰구스 원숭이(레인 7), 및 인간(비-AD 뇌로부터의 열안정성 추출물(레인 8)으로부터의 뇌 균질물; 및 AD 뇌에서 유래된 PHF(브라크 VI기)(레인 9)에 대한 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정된 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296으로부터의 종 교차 반응성 데이터를 보여준다. HRPO로 표지된 PT9에 의한 검출(문헌[Vandermeeren et al., J. Alzheimers Dis. 65(1):265-81 (2018)])을 수행하여 상이한 추출물에서 총 타우 신호를 추정하였다. 도 6a: PT3 hIgG1; 도 6b: PT1B296; 도 6c: PT1B844; 도 6d: PT1B847; 도 6e: PT1B856; 도 6f: PT1B850; 도 6g: PT1B333; 및 도 6h: PT9-HRPO.
도 7a 내지 도 7c는 AD 및 비-AD 뇌 동결절편 상에서 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296으로부터의 mAb에 대한 결합 데이터를 보여준다.
도 8a 및 도 8b는 도 8a에 기재된 바와 같은 FRET 검정을 사용하여 세포 모델에서 선택된 재인간화 변이체, PT3, 및 PT1B296의 효능을 보여준다. 도 8b의 그래프는 AD 뇌-유래 타우 시드에 첨가된 항체 농도를 증가시키는 기능으로 남아있는 시딩 %를 나타낸다.
도 9a 내지 도 9d는 동시 투여 후 ePHF 주사 모델에서 PT1B844, PT1B296, 및 PT3의 효능(예를 들어, 미국 특허 공개 제2018/0265575호 참조)을 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는 pT217+ 에피토프 결합의 생체외 모델에서 재인간화 변이체, PT1B296, 및 PT3의 효능을 보여준다(예를 들어, 미국 특허 공개 제2019/0271710호 참조).
도 11은 사이노몰구스 원숭이에서 단일 용량 후 PT1B844/PT1B916에 대한 혈장 및 CSF PK를 보여준다.
다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치 값은 전형적으로 인용된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v)의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 수치 범위의 사용은 모든 가능한 하위범위, 그 범위 내의 모든 개별 수치 값, 예를 들어 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분율을 명시적으로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된"은 생물학적 성분(예컨대, 핵산, 펩티드 또는 단백질)이, 그러한 성분이 천연 발생하는 유기체의 다른 생물학적 성분들, 즉 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 및 단백질로부터 실질적으로 분리되거나, 따로 생성되거나, 또는 따로 정제되었음을 의미한다. 따라서, "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 표준 정제 방법에 의해 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 조성물의 일부일 수 있고, 그러한 조성물이 핵산, 펩티드, 또는 단백질의 천연 환경의 일부가 아닌 경우 여전히 단리될 수 있다. 이 용어는 또한 숙주 세포에서의 재조합 발현에 의해 제조된 핵산, 펩티드 및 단백질뿐만 아니라 화학적으로 합성된 핵산도 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체" 또는 "면역글로불린"은 넓은 의미로 사용되며, 다중클론 항체, 뮤린(murine), 인간, 인간-적응화, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 비롯한 단일클론 항체 및 항체 단편을 포함하는 면역글로불린 또는 항체 분자를 포함한다.
일반적으로, 항체는 특정 항원에 대하여 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 잘 알려져 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 따라서, 본 발명의 항체는 5개의 주요 부류 또는 상응하는 하위부류 중 임의의 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 본 발명의 항체는 야생형 Fc 영역과 비교하여, 연장된 반감기, 감소된 또는 증가된 ADCC 또는 CDC 및 침묵된 Fc 이펙터 기능을 포함하지만 이로 한정되지 않는 변경된 특성을 갖도록 그들의 Fc 영역에 변이를 갖는 것들을 포함한다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개의 2개의 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나로 정해질 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 발명의 항체는 마우스 항체 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다.
중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 더하여, 항체는 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 함유한다. 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 가변 영역은 "항원-결합 부위"가 개재된 "프레임워크" 영역으로 이루어진다. 항원-결합 부위는 하기와 같이 다양한 용어 및 넘버링 체계를 사용하여 정의된다:
(i)
카바트(Kabat): "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 서열 가변성을 기반으로 한다(문헌[Wu and Kabat, J Exp Med. 132:211-50, 1970]). 일반적으로, 항원-결합 부위는 각각의 가변 영역 내에 3개의 CDR을 가짐(예를 들어, 중쇄 가변 영역(VH) 내의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 경쇄 가변 영역(VL) 내의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3);
(ii)
초티아(Chothia): 용어 "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV"는 초티아 및 레스크(Lesk)에 의해 정의되는 바와 같이 구조 면에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다(문헌[Chothia and Lesk, J Mol Biol. 196:901-17, 1987]). 일반적으로, 항원-결합 부위는 각각의 VH(H1, H2, H3) 및 VL(L1, L2, L3) 내에 3개의 초가변 영역을 갖는다. 넘버링 체계뿐만 아니라 CDR 및 HV의 주석이 아히난단(Abhinandan) 및 마틴(Martin)에 의해 개정되었음(문헌[Abhinandan and Martin, Mol Immunol. 45:3832-9, 2008]);
(iii)
IMGT: 항원-결합 부위를 형성하는 영역의 다른 정의가 면역글로불린으로부터의 V 도메인과 T-세포 수용체로부터의 V 도메인의 비교를 기준으로 레프란크(Lefranc)(문헌[Lefranc et al., Dev Comp Immunol. 27:55-77, 2003])에 의해 제안되었다. IMGT(International ImMunoGeneTics) 데이터베이스는 이들 영역의 표준화된 넘버링 및 정의를 제공한다. CDR, HV 및 IMGT 기술 사이의 대응성은 문헌[Lefranc et al., 2003, 상동]에 기재되어 있음;
(iv)
AbM: 카바트와 초티아 넘버링 체계 사이의 절충이 마틴(문헌[Martin ACR (2010) Antibody Engineering, eds Kontermann R, Dubel S (Springer-Verlag, Berlin), Vol 2, pp 33―51])에 의해 기술된 AbM 넘버링 규약이다.
(v) 항원-결합 부위는 또한 "특이성 결정 잔기 사용"(SDRU)(문헌[Almagro, Mol Recognit. 17:132-43, 2004])에 기초하여 기술될 수 있으며, 여기서 SDR은 항원 접촉에 직접 관여하는 면역글로불린의 아미노산 잔기를 지칭한다.
"프레임워크" 또는 "프레임워크 서열"은 항원-결합 부위 서열인 것으로 정의된 것들 외에 항체의 가변 영역 내에 남아 있는 서열이다. 항원-결합 부위의 정확한 정의는 상기와 같이 다양한 기술에 의해 결정될 수 있으므로, 정확한 프레임워크 서열은 항원-결합 부위의 정의에 따라 달라진다. 프레임워크 영역(FR)은 가변 도메인의 더 고도로 보존된 부분이다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 4개의 FR(각각 FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함하며, 이들은 일반적으로 3개의 초가변 루프에 의해 연결된 베타-시트 구성을 채택한다. 각각의 사슬 내의 초가변 루프들은 FR에 의해 매우 근접하게 함께 유지되며, 이때 다른 사슬로부터의 초가변 루프들은 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. 항체의 구조 분석은 상보성 결정 영역에 의해 형성된 결합 부위의 서열과 형상 사이의 관계를 밝혀내었다(문헌[Chothia et al., J. Mol. Biol. 227: 799-817, 1992]; 문헌[Tramontano et al., J. Mol. Biol. 215:175-182, 1990]). 높은 서열 가변성에도 불구하고, 6개의 루프 중 5개가 "표준 구조"라고 불리는 주쇄 입체구조의 작은 레퍼토리(repertoire)만을 채택한다. 이들 입체구조는 무엇보다 먼저 루프의 길이에 의해 결정되고, 둘째로, 팩킹(packing), 수소 결합 또는 통상적이지 않은 주쇄 입체구조를 추정하는 능력을 통해 입체구조를 결정하는, 루프 내의 그리고 프레임워크 영역 내의 소정의 위치에서의 주요 잔기의 존재에 의해 결정된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항원-결합 단편"은 항체 단편, 예컨대 다이아바디(diabody), Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이성 dsFv(dsFv-dsFv'), 이황화물 안정화된 다이아바디(ds 다이아바디), 단일쇄 항체 분자(scFv), 단일 도메인 항체(sdAb), scFv 이량체(2가 다이아바디), 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부분으로부터 형성된 다중특이성 항체, 낙타화(camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하지만 완전한 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편이 결합하는 것과 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 항원-결합 단편은 경쇄 가변 영역, 경쇄 불변 영역, 및 중쇄의 불변 영역의 Fd 세그먼트를 포함한다. 다른 특정 실시 형태에 따르면, 항원-결합 단편은 Fab 및 F(ab')을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간화 항체"는 인간 항체와의 서열 상동성을 증가시키도록 변형되어, 항체의 항원-결합 특성은 유지되지만, 인간 체내에서의 이의 항원성은 감소되도록 한 비-인간 항체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프"는 면역글로불린, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 연속 아미노산으로부터 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치된 불연속 아미노산으로부터 이들 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 연속 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 대한 노출 시에 보유되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 의한 처리 시에 상실된다. 에피토프는 전형적으로 특유의 공간 입체구조로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산을 포함한다. 에피토프의 공간 입체구조를 결정하는 방법은, 예를 들어 X-선 결정구조해석 및 2차원 핵자기 공명을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "타우" 또는 "타우 단백질"은 다수의 아이소형을 갖는 풍부한 중추 및 말초 신경계 단백질을 지칭한다. 인간 중추 신경계(CNS)에는, 선택적 스플라이싱으로 인해 크기가 352 내지 441 아미노산 길이의 범위인 6개의 주요 타우 아이소형이 존재한다(문헌[Hanger et al., Trends Mol Med. 15:112-9, 2009]). 이들 아이소형은, 0 내지 2개의 N-말단 삽입체 및 3개 또는 4개의 직렬로 배열된 미세소관-결합 반복체의 조절된 포함에 의해 서로 상이하며, 0N3R(서열 번호 73), 1N3R(서열 번호 74), 2N3R(서열 번호 75), 0N4R(서열 번호 76), 1N4R(서열 번호 77), 및 2N4R(서열 번호 78)이라고 지칭된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대조군 타우"는 인산화 및 다른 번역후 변형이 없는 서열 번호 78의 타우 아이소형을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "타우"는 돌연변이, 예를 들어, 전장 야생형 타우의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실, 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다. 용어 "타우"는 또한, 타우 아미노산 서열의 번역후 변형을 포함한다. 번역후 변형은 인산화를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
타우는 미세소관에 결합하며, 타우 인산화에 의해 조절될 수 있는 과정인, 세포를 통한 카고(cargo)의 수송을 조절한다. AD 및 관련 장애에서는, 타우의 비정상적인 인산화가 만연하며, 피브릴로의 타우의 응집(쌍 나선형 필라멘트(PHF)라고 명명됨)에 선행하고/하거나 이를 촉발하는 것으로 여겨진다. PHF의 주요 성분은 과인산화된 타우이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "쌍 나선형 필라멘트-타우" 또는 "PHF-타우"는 쌍 나선형 필라멘트 내의 타우 응집체를 지칭한다. PHF 구조 내의 2개의 주요 영역이 전자 현미경법, 퍼지 코트, 및 코어 필라멘트에서 명백하며; 퍼지 코트는 단백질분해에 민감하고 필라멘트의 외부에 위치되며, 필라멘트의 프로테아제 내성 코어는 PHF의 골격을 형성한다(문헌[Wischik et al. Proc Natl Acad Sci USA. 85:4884-8, 1988]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "PHF-타우에 결합하는 단리된 인간화 항체" 또는 "단리된 인간화 항-PHF-타우 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 인간화 항-PHF-타우 항체를 지칭하는 것으로 의도된다(예를 들어, 단리된 인간화 항-PHF-타우 항체에는 PHF-타우 이외의 항원과 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, 단리된 인간화 항-PHF-타우 항체는 다른 관련 항원, 예를 들어 다른 종(예컨대, PHF-타우 종 상동체)으로부터의 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적 결합"은 본 발명의 항-PHF-타우 항체가 약 1×10-6 M 이하, 예를 들어 약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 약 1×10-12 M 이하, 또는 약 1×10-13 M 이하의 해리 상수(KD)로 사전결정된 표적에 결합하는 능력을 지칭한다. KD는 Kd 대 Ka의 비(즉, Kd/Ka)로부터 구해지고, 몰농도(M)로 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 본 발명을 고려하여 당업계의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항-PHF-타우 항체의 KD 값은 표면 플라즈몬 공명을 사용함으로써, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어 Biacore® 시스템, ProteOn 기기(BioRad), KinExA 기기(Sapidyne), 당업자에게 알려진 ELISA 또는 경쟁적 결합 검정을 사용함으로써 결정될 수 있다. 전형적으로, 항-PHF-타우 항체는, 예를 들어 ProteOn 기기(BioRad)를 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정될 때 비특이적 표적에 대한 이의 KD보다 적어도 10배 더 작은 KD로 사전결정된 표적(즉, PHF-타우)에 결합한다. 그러나, PHF-타우에 특이적으로 결합하는 항-PHF-타우 항체는 다른 관련 표적들과의, 예를 들어 다른 종(상동체)으로부터의 동일한 사전결정된 표적과의 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 동의어로서 "핵산 분자", "뉴클레오티드", 또는 "핵산"으로 지칭되는 용어 "폴리뉴클레오티드"는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭하며, 이는 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있다. "폴리뉴클레오티드"는, 제한 없이, 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일-가닥, 또는 더 전형적으로는 이중-가닥일 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하거나 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물을 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 게다가, "폴리뉴클레오티드"는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 및 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중-가닥 영역을 지칭한다. 용어 폴리뉴클레오티드는 또한 하나 이상의 변형된 염기를 함유하는 DNA 또는 RNA, 및 안정성 또는 다른 이유로 골격이 변형된 DNA 또는 RNA를 포함한다. "변형된" 염기는, 예를 들어 트리틸화(tritylated) 염기 및 통상이 아닌 염기, 예컨대 이노신을 포함한다. DNA 및 RNA에 대해 다양한 변형이 실행될 수 있으며; 따라서, "폴리뉴클레오티드"는 천연에서 전형적으로 발견되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 화학적으로, 효소적으로, 또는 대사적으로 변형된 형태뿐만 아니라, 바이러스 및 세포에 특징적인 DNA 및 RNA의 화학적 형태도 포함한다. "폴리뉴클레오티드"는, 종종 올리고뉴클레오티드로 지칭되는 비교적 짧은 핵산 사슬을 또한 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 레플리콘이며, 그 안에는 세그먼트의 복제 또는 발현을 일으키도록 다른 핵산 세그먼트가 작동가능하게 삽입될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 세포를 지칭한다. "숙주 세포"는 임의의 유형의 세포, 예를 들어 초대 세포, 배양 중인 세포, 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 일 실시 형태에서, "숙주 세포"는 본 발명의 핵산 분자로 형질감염된 세포이다. 다른 실시 형태에서, "숙주 세포"는 그러한 형질감염된 세포의 자손 또는 잠재적 자손이다. 세포의 자손은, 예를 들어, 후속 세대에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합으로 인해 모세포와 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "발현"은 유전자 산물의 생합성을 지칭한다. 이 용어는 RNA로의 유전자의 전사를 포함한다. 이 용어는 또한, 하나 이상의 폴리펩티드로의 RNA의 번역을 포함하고, 모든 천연 발생 전사후 및 번역후 변형을 추가로 포함한다. PHF-타우에 결합하는 발현된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포질 내에 있거나, 세포 배양물의 성장 배지와 같은 세포외 환경 내로 유입될 수 있거나, 또는 세포막에 고정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 베시클, 미소구체, 리포좀 캡슐화, 또는 약제학적 제형에 사용하기 위한 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 지칭한다. 담체, 부형제, 또는 희석제의 특성은 특정 응용을 위한 투여 경로에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명에 따른 조성물의 유효성 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 비독성 물질을 지칭한다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 개시내용을 고려하여, 항체 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 담체가 본 발명에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류를 지칭한다. 특정 실시 형태에 따르면, 대상체는 비-영장류(예를 들어, 낙타, 당나귀, 얼룩말, 소, 돼지, 말, 염소, 양, 고양이, 개, 래트, 토끼, 기니 피그, 또는 마우스) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지, 또는 인간)를 포함하는 포유류이다. 특정 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 대상에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 성분 또는 성분의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 언급된 목적에 관하여 경험적으로 그리고 일반적인 방식으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 최적의 투여량 범위의 확인을 돕기 위해 시험관내(in vitro) 검정이 선택적으로 사용될 수 있다. 특정 유효 용량의 선택은 치료 또는 예방될 질병, 수반되는 증상, 환자의 체중, 환자의 면역 상태 및 당업자에게 알려진 다른 인자를 포함한 몇몇 인자의 고려에 기초하여 당업자에 의해 (예를 들어, 임상 시험을 통해) 결정될 수 있다. 제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질병의 중증도에 좌우될 것이며, 전문의의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래하는 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 모두 타우병증과 관련된 하나 이상의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선 또는 역전을 지칭하고자 하는 것이며, 이는 반드시 대상체에서 식별가능하지는 않지만, 대상체에서 식별가능할 수 있다. 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 또한, 퇴행을 야기하거나, 진행을 예방하거나, 적어도 질병, 장애 또는 질환의 진행을 둔화시키는 것을 지칭할 수 있다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 타우병증과 관련된, 경감, 발생 또는 발병의 예방, 또는 하나 이상의 증상의 지속기간의 감소를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애 또는 질환의 재발의 예방을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애 또는 질환을 갖는 대상체의 생존율의 증가를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 대상체에서 질병, 장애 또는 질환의 제거를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "타우병증"은 뇌 내에 타우의 병리학적 응집을 수반하는 임의의 신경퇴행성 질병을 포함한다. 가족성 및 산발성 AD에 더하여, 다른 예시적인 타우병증은 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 동반하는 전측두엽 치매(FTDP-17), 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경교증, 농축체 단독 치매, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 매듭, 은친화성 과립성 치매, 근위축성 측삭 경화증 파킨슨증-치매 복합군, 다운 증후군, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 크로이츠펠트-야콥병, 다계통 위축증, C형 니만-픽병, 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아급성 경화성 범뇌염, 근긴장성 이영양증, 신경섬유 매듭을 동반하는 비-괌 운동 신경세포병, 뇌염후 파킨슨증, 및 만성 외상성 뇌병증, 예컨대 권투선수 치매(복싱병)이다(문헌[Morris et al., Neuron, 70:410-26, 2011]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체에 대한 2가지 이상의 요법의 투여와 관련하여 용어 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 대상체에게 제2 요법을 투여하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본원에 기재된 조성물)이 투여될 수 있다.
항-
PHF
-
타우
항체
일 일반적인 태양에서, 본 발명은 PHF-타우에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 그러한 항-PHF-타우 항체는 PHF-타우 상의 인산화된 에피토프에 결합하거나 또는 PHF-타우 상의 비-인산화된 에피토프에 결합하는 특성을 가질 수 있다. 항-PHF-타우 항체는 치료제로서, 그리고 생물학적 샘플 내의(예를 들어, 조직 또는 세포 내의) PHF- 타우를 검출하기 위한 연구 시약 또는 진단 시약으로서 유용할 수 있다.
특정 태양에 따르면, 본 발명은 인산화된 타우 단백질의 프롤린 풍부 도메인 내의 에피토프에서 인산화된 타우 단백질에 결합하는 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 더 특정한 태양에서, 본 발명은 인산화된 T212 및/또는 T217 잔기를 포함하는 에피토프에서 인산화된 타우 단백질에 결합하는 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
인간화 항체는, 인간 항체(수용자 항체로 지칭됨)로부터 실질적으로 유래하는 가변 영역 프레임워크 잔기 및 비-인간 항체(즉, 마우스-항체)(공여자 면역글로불린으로 지칭됨)로부터 실질적으로 유래하는 상보성 결정 영역을 갖는다. 문헌[Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86:10029-10033, 1989], 국제 특허 출원 공개 WO 90/07861호, 미국 특허 제US5693762호, 제US5693761호, 제US5585089호, 제US5530101호 및 제US5225539호를 참조한다. 존재하는 경우, 불변 영역(들)은 또한 인간 면역글로불린으로부터 실질적으로 또는 전체적으로 유래한다. 인간 가변 도메인은 통상, 프레임워크 서열이 CDR의 유래가 되는 뮤린 가변 영역 도메인과 높은 서열 동일성 정도를 나타내는 인간 항체로부터 선택된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 프레임워크 잔기는 동일하거나 상이한 인간 항체 서열로부터 유래될 수 있다. 인간 항체 서열은 천연 발생 인간 항체의 서열일 수 있거나, 또는 몇몇 인간 항체의 컨센서스 서열일 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 공개 WO 92/22653호를 참조한다. 인간 가변 영역 프레임워크 잔기로부터의 소정의 아미노산은 CDR 입체구조 및/또는 항원에 대한 결합에 미치는 그들의 가능한 영향에 기초하여 치환을 위해 선택된다. 그러한 가능한 영향의 조사는 모델링, 특정 위치에서의 아미노산의 특징 검사, 또는 특정 아미노산의 치환 또는 돌연변이생성의 효과의 경험적 관찰에 의해 행해진다.
예를 들어, 아미노산이 뮤린 가변 영역 프레임워크 잔기와 선택된 인간 가변 영역 프레임워크 잔기 사이에서 상이할 때, 인간 프레임워크 아미노산은 마우스 항체로부터의 동등한 프레임워크 아미노산에 의해 통상 치환되어야 하는데, 이는, 그러한 아미노산이 하기와 같을 것이 합리적으로 예상될 때 행해진다: (1) 항원에 직접 비공유적으로 결합하거나, (2) CDR 영역에 인접하거나, (3) CDR 영역과 달리 상호작용하거나(예를 들어, CDR 영역의 약 6 옹스트롬 이내에 존재함), 또는 (4) VL-VH 계면에 참여함.
치환에 대한 다른 후보는 그 위치에서의 인간 면역글로불린에 대해 통상적이지 않은 수용자 인간 프레임워크 아미노산이다. 이들 아미노산은 마우스 공여자 항체의 동등한 위치로부터의 또는 더 전형적인 인간 면역글로불린의 동등한 위치로부터의 아미노산으로 치환될 수 있다. 치환에 대한 다른 후보는 그 위치에서의 인간 면역글로불린에 대해 통상적이지 않은 수용자 인간 프레임워크 아미노산이다. 인간화 면역글로불린의 가변 영역 프레임워크는 인간 가변 영역 프레임워크 서열 또는 그러한 서열의 컨센서스와 적어도 85%의 서열 동일성을 통상 나타낸다.
항체 인간화는 잘 알려진 방법, 예컨대 특이성 결정 잔기 재표면화(specificity determining residues resurfacing; SDRR)(US2010/0261620호), 재표면화(문헌[Padlan et al., Mol. Immunol. 28:489-98, 1991]), 수퍼 인간화(국제 특허 출원 공개 WO 04/006955호) 및 인간 스트링 함량 최적화(US7657380호)를 사용하여 달성될 수 있다. 이식 또는 인간화에 유용한 인간 프레임워크 서열은 당업자에 의해 관련 데이터베이스로부터 선택될 수 있다. 선택된 프레임워크는 문헌[Queen et al., 1989, Id]에 개시된 것들과 같은 기법에 의해 결합 친화성을 보존하거나 향상시키도록 추가로 변형될 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 마우스 모 항체로부터의 항-PHF-타우 항체를 인간화하기 위한 방법은 하기 실시예에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 항체는 다양한 기법에 의해, 예를 들어 하이브리도마 방법(문헌[Kohler and Milstein, Nature. 256:495-7, 1975])에 의해 생성될 수 있다. 수용자 항체(전형적으로 다른 포유동물 종, 예컨대 인간)로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 불변 영역과 회합된 공여자 항체(전형적으로 뮤린)로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 키메라 단일클론 항체는 US4816567호에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 비-인간 공여자 면역글로불린(전형적으로 뮤린)으로부터 유래된 CDR을 갖고 분자의 나머지 면역글로불린-유래 부분이 하나 이상의 인간 면역글로불린으로부터 유래된 CDR-이식 단일클론 항체는 US5225539호에 개시된 것과 같은 당업자에게 알려져 있는 기법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 비-인간 서열이 결여된 완전 인간 단일클론 항체는 문헌[Lonberg et al., Nature. 368:856-9, 1994]; 문헌[Fishwild et al., Nat Biotechnol. 14:845-51, 1996]; 및 문헌[Mendez et al., Nat Genet. 15:146-56, 1997]에 참조된 기술에 의해 인간 면역글로불린 유전자도입 마우스로부터 제조될 수 있다. 인간 단일클론 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리로부터 제조되고 최적화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Knappik et al., J Mol Biol. 296:57-86, 2000]; 문헌[Krebs et al., J Immunol Methods. 254:67-84, 2001]; 문헌[Shi et al., J Mol Biol. 397:385-96, 2010]을 참조한다.)
서열번호 71, 45, 51, 57, 63, 69, 39, 41, 43, 47, 49, 53, 55, 59, 61, 65, 또는 67로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 서열번호 72, 46, 52, 58, 64, 70, 40, 42, 44, 48, 50, 54, 56, 62, 66, 또는 68로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공되며, 여기서 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 쌍 나선형 필라멘트(PHF)-타우, 바람직하게는 인간 PHF-타우에 특이적으로 결합한다.
특정 태양에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
a.
서열 번호 71의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 72의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b.
서열 번호 45의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c.
서열 번호 51의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 52의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d.
서열 번호 57의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 58의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e.
서열 번호 63의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f.
서열 번호 69의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 70의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g.
서열 번호 39의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 40의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h.
서열 번호 41의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 42의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i.
서열 번호 43의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 44의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j.
서열 번호 47의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 48의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
k.
서열 번호 49의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
l.
서열 번호 53의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
m.
서열 번호 55의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
n.
서열 번호 59의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 60의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
o.
서열 번호 61의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
p.
서열 번호 65의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
q.
서열 번호 67의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
다른 특정 태양에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
a.
서열 번호 37의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 38의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
b.
서열 번호 11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
c.
서열 번호 17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
d.
서열 번호 23의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 24의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
e.
서열 번호 29의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 30의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
f.
서열 번호 35의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 36의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
g.
서열 번호 5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
h.
서열 번호 7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
i.
서열 번호 9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
j.
서열 번호 13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
k.
서열 번호 15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
l.
서열 번호 19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
m.
서열 번호 21의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 22의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
n.
서열 번호 25의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 26의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
o.
서열 번호 27의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
p.
서열 번호 31의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 32의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄; 또는
q.
서열 번호 33의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 34의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄.
다른 특정 태양에 따르면, 본 발명은 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것으로, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 5×10―9 M 이하의 해리 상수(KD), 바람직하게는 1×10―9 M 이하 또는 1×10―10 M 이하의 KD로 인간 PHF-타우에 결합하며, 여기서 KD는 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해, 예컨대 Biacore 또는 ProteOn 시스템을 사용함으로써 측정된다.
PHF-타우에 결합하는 인간화 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 특성화될 수 있다. PHF-타우에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하는 방법에는 Biacore, ELISA, 및 FACS 검정; 면역조직화학 검정; 타우 시딩을 억제하는 항체의 효능을 결정하기 위한 시험관내 세포 검정 및 생체내 주사 검정; 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)의 존재 및 항체의 보체 의존성 세포독성(CDC) 활성을 검출하기 위한 세포 세포독성 검정; 등을 포함하는 친화성 및 특이성 검정이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에 따르면, PHF-타우에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하는 방법은 하기 실시예에 기재된 것들을 포함한다. PHF-타우에는 결합하지만 대조군 타우에는 결합하지 않는 인간화 항체의 예시적인 마우스 모 항체는 서열 번호 1의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 경쇄 가변 영역을 갖는 항체 PT3이다(예를 들어, 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제9,371,376호 참조).
몇몇 잘 알려져 있는 방법이 본 발명의 항체의 결합 에피토프를 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 개별 성분 둘 모두의 구조가 알려져 있는 경우에, 컴퓨터 모의실험(in silico) 단백질-단백질 도킹(docking)이 양립가능한 상호작용 부위를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 항원 및 항체 복합체를 사용하여 수소-중수소(H/D) 교환을 수행하여, 항체에 의해 결합되는 항원 상의 영역을 맵핑할 수 있다. 항원의 세그먼트 및 점 돌연변이생성을 사용하여, 항체 결합에 중요한 아미노산의 위치를 찾을 수 있다. 항체-항원 복합체의 공결정(co-crystal) 구조를 사용하여, 에피토프 및 파라토프에 기여하는 잔기를 확인한다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 발명의 항체의 결합 에피토프를 결정하기 위한 방법은 하기 실시예에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 항체는 이중특이성 또는 다중특이성일 수 있다. 예시적인 이중특이성 항체는 PHF-타우 상의 2개의 별개의 에피토프에 결합할 수 있거나 PHF-타우와 아밀로이드 베타(A베타)에 결합할 수 있다. 다른 예시적인 이중특이성 항체는 PHF-타우와 내인성 혈액-뇌 장벽 트랜스사이토시스(transcytosis) 수용체, 예를 들어 인슐린 수용체, 전달 수용체, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체, 및 지질단백질 수용체에 결합할 수 있다. 예시적인 항체는 IgG1 유형의 것이다.
당업자에게 알려진 기법에 의한 Fc 변형을 통해 본 발명의 항체의 면역 이펙터 특성이 향상되거나 침묵될 수 있다. 예를 들어, Fc 이펙터 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 식세포작용, 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등이, 이들 활성을 담당하는 Fc 내의 잔기를 변형함으로써 제공 및/또는 제어될 수 있다. 항체 반감기를 연장하는 Fc 도메인 내의 잔기를 돌연변이시킴으로써 약동학적 특성이 또한 향상될 수 있다(문헌[Strohl, Curr Opin Biotechnol. 20:685-91, 2009]).
추가적으로, 본 발명의 항체는 글리코실화, 이성질체화, 탈글리코실화(deglycosylation), 또는 천연 비발생 공유적 변형, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 모이어티의 첨가 및 지질화와 같은 과정에 의해 번역후 변형될 수 있다. 그러한 변형은 생체내에서 또는 시험관내에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 폴리에틸렌 글리콜에 접합되어(PEG화되어), 이의 약동학적 프로파일을 개선할 수 있다. 접합은 당업자에게 알려져 있는 기법에 의해 수행될 수 있다. 치료 항체와 PEG의 접합은 기능을 방해하지 않으면서, 약력학을 증진시키는 것으로 보인다(문헌[Knight et al., Platelets. 15:409-18, 2004]; 문헌[Leong et al., Cytokine. 16:106-19, 2001]; 문헌[Yang et al., Protein Eng. 16:761-70, 2003]).
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다. 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 단백질의 코딩 서열을 변화시킬(예를 들어, 대체, 결실, 삽입 등을 할) 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 본 발명의 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 서열을 변경할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 예시적인 분리된 폴리뉴클레오티드는 실시예에 기재된 면역글로불린 중쇄 및 경쇄(예를 들어, 서열 번호 5-38)를 포함하는 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 및 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL) (예를 들어, 서열 번호 39-72)을 포함하는 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드이다. 주어진 발현 시스템에서의 유전자 코드의 축퇴성(degeneracy) 또는 코돈 선호도를 고려하여, 본 발명의 항체를 암호화하는 다른 폴리뉴클레오티드도 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 단리된 핵산은 잘 알려진 재조합 기법 또는 합성 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 단일클론 항체를 암호화하는 DNA는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 단리되고 서열분석된다. 하이브리도마가 생성되는 경우, 그러한 세포는 그러한 DNA의 공급원으로서의 역할을 할 수 있다. 대안적으로, 코딩 서열과 번역 산물이 연결되어 있는 디스플레이 기법, 예컨대 파지 또는 리보솜 디스플레이 라이브러리가 사용될 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이다. 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터, 또는 바이러스 벡터와 같은, 본 발명을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 재조합 발현 벡터, 예컨대 플라스미드이다. 벡터는 발현 벡터의 통상적인 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 요소, 종결자, 인핸서, 선택 마커, 및 복제 기점을 포함할 수 있다. 프로모터는 구성적, 유도성 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 세포에 핵산을 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터가 당업계에 알려져 있으며, 세포에서의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생성을 위해 본 발명에 사용될 수 있다. 통상적인 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성이 본 발명의 실시 형태에 따른 재조합 발현 벡터를 생성하는 데 사용될 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 숙주 세포가 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 재조합 발현에 사용될 수 있다. 그러한 숙주 세포는 진핵 세포, 세균 세포, 식물 세포 또는 고세균(archeal) 세포일 수 있다. 예시적인 진핵 세포는 포유류, 곤충, 조류 또는 다른 동물 기원의 것일 수 있다. 포유류 진핵 세포는 불멸화 세포주, 예컨대 하이브리도마 또는 골수종 세포주, 예컨대 SP2/0(미국 버지니아주 머내서스 소재의 ATCC(American Type Culture Collection), CRL-1581), NS0(영국 윌트셔주 솔즈베리 소재의 ECACC(European Collection of Cell Cultures), ECACC No. 85110503), FO(ATCC CRL-1646) 및 Ag653(ATCC CRL-1580) 뮤린 세포주를 포함한다. 예시적인 인간 골수종 세포주는 U266(ATTC CRL-TIB-196)이다. 다른 유용한 세포주는, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 예컨대 CHO-K1 SV(Lonza Biologics), CHO-K1(ATCC CRL-61, Invitrogen), 또는 DG44로부터 유래된 것들을 포함한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 조건 하에서 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 (예를 들어, 상층액으로부터의) 상기 세포 또는 세포 배양물로부터 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다. 발현된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세포로부터 수집되고, 당업계에 알려진 통상적인 기법에 따라 정제될 수 있다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
본 발명의 항-PHF-타우 항체 또는 본 발명의 이의 단편은 뇌 내에 타우의 병리학적 응집을 수반하는 신경퇴행성 질병, 또는 타우병증을 갖는 환자, 예컨대 AD를 앓고 있는 환자에서 증상을 치료, 감소 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 질병, 장애 또는 질환, 예컨대 타우병증의 증상의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 질병, 장애 또는 질환, 예컨대 타우병증의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 병리학적 타우 응집 또는 타우병증의 확산의 감소를 필요로 하는 대상체에서 병리학적 타우 응집 또는 타우병증의 확산을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 단일클론 항-PHF-타우 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 포함한다. 인간화 항-PHF-타우 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 질병, 장애, 또는 질환의 치료를 가져오거나; 질병, 장애, 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키거나; 또는 면역 질병, 장애, 또는 질환과 관련된 증상을 감소시키거나 완전히 경감시키는 단일클론 항-PHF-타우 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미한다.
특정 실시 형태에 따르면, 치료적 유효량은 하기 효과 중 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 그 이상을 달성하기에 충분한 요법의 양을 지칭한다: (i) 치료하고자 질환, 장애 또는 상태, 또는 이와 관련된 증상의 중증도를 감소 또는 개선함; (ii) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 진행을 예방함; (iv) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 퇴행을 야기함; (v) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 발생 또는 발병을 예방함; (vi) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 재발을 예방함; (vii) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 입원을 감소시킴; (viii) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 입원 길이를 감소시킴; (ix) 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 생존율을 증가시킴; (xi) 대상체에서 치료하려는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 억제하거나 감소시킴; 및/또는 (xii) 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상시키거나 개선함.
특정 실시 형태에 따라, 치료하고자 하는 질병, 장애, 또는 질환은 타우병증이다. 더 특정한 실시 형태에 따르면, 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환은 가족성 알츠하이머병, 산발성 알츠하이머병, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 동반하는 전측두엽 치매(FTDP-17), 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경교증, 농축체 단독 치매, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 매듭, 은친화성 과립성 치매, 근위축성 측삭 경화증 파킨슨증-치매 복합군, 다운 증후군, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 크로이츠펠트-야콥병, 다계통 위축증, C형 니만-픽병, 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아급성 경화성 범뇌염, 근긴장성 이영양증, 신경섬유 매듭을 동반하는 비-괌 운동 신경세포병, 뇌염후 파킨슨증, 만성 외상성 뇌병증, 또는 권투선수 치매(복싱병)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
타우병증-관련 행동적 표현형은 인지 장애, 조기 인격 변조 및 탈억제, 감정둔마(apathy), 의지결여증(abulia), 무언증, 행위상실증, 보속증(perseveration), 상동성 운동/행동, 과잉구강증(hyperorality), 부조화, 순차적 임무의 계획 또는 체계화 불능, 이기심/무감각, 반사회적 특성, 공감 결여, 말더듬기(halting), 빈번한 착어증 오류를 동반하는 비문법적 담화(그러나 상대적으로 보존된 이해력), 손상된 이해력 및 단어 찾기 장애, 서서히 진행하는 보행 불안정성, 후방돌진, 동결, 자주 넘어짐, 비-레보도파 반응성 체간 강직(non-levodopa responsive axial rigidity), 핵상 주시 마비, 사각파 단수축, 느린 수직 단속성 안구운동(slow vertical saccade), 가성 연수 마비, 사지 실행증, 근육 긴장이상, 피질성 감각상실, 및 진전증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
치료에 적합한 환자는 AD 또는 다른 타우병증의 위험이 있는 무증상 개체뿐만 아니라, 현재 증상을 나타내는 환자를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 치료에 적합한 환자는 공지된 AD의 유전자적 위험, 예를 들어, AD의 가족력 또는 게놈 내의 유전자적 위험 인자의 존재를 가진 개체를 포함한다. 예시적인 위험 인자는 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein; APP) 내의, 특히 위치 717 및 위치 670 및 671에서의 돌연변이(각각 하디(Hardy) 및 스웨디시(Swedish) 돌연변이)이다. 다른 위험 인자는 프레세닐린 유전자 PS1 및 PS2 내의 그리고 ApoE4 내의 돌연변이, 고콜레스테롤혈증 또는 죽상 동맥경화증의 가족력이다. 상기 위험 인자의 존재에 의해 현재 AD를 앓고 있는 개체를 특징적인 치매로부터 인식할 수 있다. 추가로, AD를 가진 개체를 확인하기 위한 다수의 진단 시험이 이용가능하다. 이들은 뇌척수액 타우 및 A베타 42 수준의 측정을 포함한다. 상승된 타우 및 감소된 A베타 42 수준은 AD의 존재를 의미한다. AD를 가진 개체는 또한 AD 및 관련 장애 협회(AD and Related Disorders Association) 기준에 의해 진단될 수 있다.
본 발명의 항-PHF-타우 항체는, 타우의 병리학적 응집을 수반하는 신경퇴행성 질병, 예를 들어 AD 또는 다른 타우병증의 치료 또는 예방을 위한 치료제 및 예방제 둘 모두로서 적합하다. 무증상 환자에서는, 임의의 연령(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30세)에서 치료를 시작할 수 있다. 그러나 통상적으로는, 환자가 약 40, 50, 60, 또는 70세에 도달할 때까지 치료를 시작하는 것이 필요하지 않다. 치료는 전형적으로 소정 기간에 걸쳐 다회 투여를 수반한다. 시간 경과에 따라 항체, 또는 치료제에 대한 활성화된 T-세포 또는 B-세포 반응을 검정함으로써 치료를 모니터링할 수 있다. 반응이 하락할 경우, 추가 투여(booster dosage)가 지시될 수 있다.
예방적 응용에서는, 질병의 생화학적, 조직학적, 및/또는 행동 증상, 질병의 전개 중에 나타나는 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 질병의 위험을 제거 또는 감소시키거나, 중증도를 경감시키거나, 개시를 지연시키기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 약제를 AD에 걸리기 쉽거나 달리 AD의 위험이 있는 환자에게 투여한다. 치료적 응용에서는, 질병의 증상 중 임의의 것(생화학적, 조직학적, 및/또는 행동)을 감소시키거나, 정지시키거나, 지연시키기에 충분한 양으로 조성물 또는 의약을 이러한 질병이 의심되거나 이러한 질병을 이미 앓고 있는 환자에게 투여한다. 치료제의 투여는 특징적인 알츠하이머 병리가 아직 전개되지 않은 환자에서 경도 인지 장애를 감소시키거나 제거할 수 있다.
치료적 유효량 또는 투여량은 다양한 인자, 예컨대 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태(예를 들어, 연령, 체중, 건강을 포함함), 대상체가 인간인지 또는 동물인지의 여부, 투여되는 다른 약, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 변동될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능(efficacy)을 최적화하기 위해 최적으로 적정된다.
본 발명의 항체는 약제학적으로 허용되는 담체 중에 활성 성분으로서 항체의 치료적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 액체일 수 있다. 예를 들어, 0.4% 식염수 및 0.3% 글리신이 사용될 수 있다. 이들 용액은 무균성이고 일반적으로 입자상 물질이 없다. 이들은 통상적인 잘 알려진 멸균 기법(예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조정제 및 완충제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은 생리적 조건에 근접시키기 위하여 필요한, 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 그러한 약제학적 제형에서 본 발명의 항체의 농도는 광범위하게, 즉 약 0.5 중량% 미만, 통상 적어도 약 1 중량%부터 많게는 15 또는 20 중량%까지 변동될 수 있으며, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 필요 용량, 유체 부피, 점성 등에 기초하여 주로 선택될 것이다.
본 발명의 항체의 치료적 용도를 위한 투여 방식은 제제를 숙주에게 전달하는 임의의 적합한 경로일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 비경구 투여, 예를 들어, 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 또는 두개내 투여에 적합하도록 제형화될 수 있거나, 뇌 또는 척추의 뇌척수액 내로 투여될 수 있다.
치료는 단회 용량 스케줄로, 또는 다회 용량 스케줄로 주어질 수 있으며, 다회 용량 스케줄에서는 치료의 1차 과정이 1 내지 10회의 개별 용량을 사용한 후, 반응을 유지하고/하거나 강화하기 위해 필요한 후속 시간 간격에, 예를 들어, 제2 용량을 위해 1 내지 4개월에 다른 용량이 주어지며, 필요한 경우에는, 몇 개월 후에 후속 용량(들)이 주어질 수 있다. 적합한 치료 스케줄의 예는 (i) 0, 1개월 및 6개월, (ii) 0, 7일 및 1개월, (iii) 0 및 1개월, (iv) 0 및 6개월, 또는 질환의 증상을 감소시키거나 질환의 중증도를 감소시킬 것으로 예상되는 원하는 반응을 유도하는데 충분한 다른 스케줄을 포함한다.
본 발명의 항체는 저장을 위해 동결건조되고, 사용 전에 적합한 담체 중에 재구성될 수 있다. 이 기법은 항체 및 다른 단백질 제제에 효과적인 것으로 밝혀져 있으며, 당업계에 알려진 동결건조 및 재구성 기법이 사용될 수 있다.
특정 실시 형태에 따르면, 타우병증의 치료에 사용되는 조성물은 관련 신경퇴행성 질병의 치료에 효과적인 다른 제제와 병용하여 사용될 수 있다. AD의 경우, 본 발명의 항체는 아밀로이드-베타(A베타)의 침착을 감소시키거나 예방하는 제제와 병용하여 투여될 수 있다. PHF-타우와 A베타 병리는 상승적일 가능성이 있다. 그러므로, PHF-타우와 A베타 및 A베타-관련 병리 둘 모두의 제거를 동시에 목표로 하는 병용 요법이 각각을 개별적으로 목표로 하는 것보다 더 효과적일 수 있다. 파킨슨병 및 관련 신경퇴행성 질병의 경우, 알파-시누클레인 단백질의 응집된 형태를 제거하기 위한 면역 조절이 또한 신형 요법이다. 타우 및 알파-시누클레인 단백질 둘 모두의 제거를 동시에 목표로 하는 병용 요법은 각각의 단백질을 개별적으로 목표로 하는 것보다 더 효과적일 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 생성하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.
진단 방법 및 키트
본 발명의 단일클론 항-PHF-타우 항체는 대상체에서 AD 또는 다른 타우병증을 진단하는 방법에 사용될 수 있다.
따라서, 다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 대상체에서 PHF-타우의 존재를 검출하는 방법, 및 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 대상체에서 PHF-타우의 존재를 검출함으로써 상기 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법에 관한 것이다.
인산화된 타우는, 생물학적 샘플을 진단 항체 시약과 접촉시키고, 대상체로부터의 샘플 내의 인산화된 타우에 대한 진단 항체 시약의 결합을 검출함으로써, 대상체로부터의 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 혈장, 간질액, 또는 뇌척수액 샘플) 내에서 검출될 수 있다. 검출을 수행하기 위한 검정은 ELISA, 면역조직화학, 웨스턴 블롯, 또는 생체내 이미징과 같은 잘 알려진 방법을 포함한다.
진단 항체 또는 유사한 시약은 정맥내 주사에 의해 환자의 체내로 투여되거나, 숙주에게 제제를 전달하는 임의의 적합한 경로에 의해 뇌 내로 직접 투여될 수 있다. 항체의 투여량은 치료 방법에 대한 것과 동일한 범위 이내여야 한다. 전형적으로, 항체는 표지되지만, 일부 방법에서는 인산화된 타우에 대해 친화성을 갖는 1차 항체는 표지되지 않고, 2차 표지제(labeling agent)가 1차 항체에 결합하기 위해 사용된다. 표지의 선택은 검출 수단에 좌우된다. 예를 들어, 광학적 검출에는 형광 표지가 적합하다. 외과적 중재가 없는 단층촬영 검출을 위해서는 상자성 표지(paramagnetic label)의 사용이 적합하다. PET 또는 SPECT를 사용하여 방사성 표지가 또한 검출될 수 있다.
대상체로부터의 샘플에서, 또는 대상체에서, 표지된 PHF-타우, 타우 응집체, 및/또는 신경섬유 매듭의 수, 크기, 및/또는 강도를 상응하는 기저선 값과 대비함으로써 진단이 수행된다. 기저선 값은 건강한 개체의 집단 내의 평균 수준을 나타낼 수 있다. 기저선 값은 또한 동일한 대상체에서 결정된 이전 수준을 나타낼 수 있다.
전술된 진단 방법은 또한, 치료 전에, 치료 동안에, 또는 치료 후에 대상체에서 인산화된 타우의 존재를 검출함으로써 요법에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 기저선과 대비하여 값의 감소는 치료에 대한 양성 반응을 의미한다. 병리학적 타우가 뇌로부터 제거됨에 따라 생물학적 체액에서 값이 또한 일시적으로 증가할 수 있다.
본 발명은 추가로, 상기 진단 방법 및 모니터링 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 전형적으로, 그러한 키트는 본 발명의 항체와 같은 진단 시약, 및 선택적으로, 검출가능한 표지를 함유한다. 진단 항체 자체가 검출가능한 표지(예를 들어, 형광 분자, 비오틴 등)를 함유할 수 있으며, 이는 직접 검출가능하거나 2차 반응(예를 들어, 스트렙타비딘과의 반응)을 통해 검출가능하다. 대안적으로, 검출가능한 표지를 함유하는 2차 시약이 사용될 수 있으며, 2차 시약은 1차 항체에 대한 결합 특이성을 갖는다. 생물학적 샘플 내의 PHF-타우를 측정하기에 적합한 진단 키트에서, 키트의 항체는 미세역가 디시(microtiter dish)의 웰과 같은 고체상(solid phase)에 사전결합되어 공급될 수 있다.
본 출원 전체에 걸쳐 인용된 (서적 참고문헌, 발행 특허, 공개된 특허 출원, 및 공계류 중인 특허 출원을 포함한) 모든 참고문헌의 내용은 이로써 본 명세서에 전체적으로 참고로 명확히 포함된다.
실시 형태
본 발명은 또한 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.
실시 형태 1은 서열번호 71, 45, 51, 57, 63, 69, 39, 41, 43, 47, 49, 53, 55, 59, 61, 65, 또는 67로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 서열번호 72, 46, 52, 58, 64, 70, 40, 42, 44, 48, 50, 54, 56, 62, 66, 또는 68로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 쌍 나선형 필라멘트(PHF)-타우, 바람직하게는 인간 PHF-타우에 특이적으로 결합한다.
실시 형태 2는 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 실시 형태 1의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다:
a.
서열 번호 71의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 72의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b.
서열 번호 45의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c.
서열 번호 51의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 52의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d.
서열 번호 57의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 58의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e.
서열 번호 63의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f.
서열 번호 69의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 70의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g.
서열 번호 39의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 40의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h.
서열 번호 41의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 42의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i.
서열 번호 43의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 44의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j.
서열 번호 47의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 48의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
k.
서열 번호 49의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
l.
서열 번호 53의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
m.
서열 번호 55의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
n.
서열 번호 59의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 60의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
o.
서열 번호 61의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
p.
서열 번호 65의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
q.
서열 번호 67의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
실시 형태 3은 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 실시 형태 1 또는 실시 형태 2의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다:
a.
서열 번호 37의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 38의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
b.
서열 번호 11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
c.
서열 번호 17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
d.
서열 번호 23의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 24의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
e.
서열 번호 29의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 30의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
f.
서열 번호 35의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 36의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
g.
서열 번호 5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
h.
서열 번호 7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
i.
서열 번호 9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
j.
서열 번호 13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
k.
서열 번호 15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
l.
서열 번호 19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
m.
서열 번호 21의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 22의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
n.
서열 번호 25의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 26의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
o.
서열 번호 27의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
p.
서열 번호 31의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 32의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄; 또는
q.
서열 번호 33의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 34의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄.
실시 형태 4는 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산이다.
실시 형태 5는 실시 형태 4의 단리된 핵산을 포함하는 벡터이다.
실시 형태 6은 실시 형태 5의 핵산을 포함하는 숙주 세포이다.
실시 형태 7은, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물이다.
실시 형태 8은 병리학적 타우 응집 또는 타우병증의 확산의 감소를 필요로 하는 대상체에서 병리학적 타우 응집 또는 타우병증의 확산을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 실시 형태 7의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시 형태 9는 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시 형태 7의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시 형태 10은 상기 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 타우병증을 치료하기 위한 추가의 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 실시 형태 9의 방법이다.
실시 형태 11은 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시 형태 7의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 타우병증은 가족성 알츠하이머병, 산발성 알츠하이머병, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 동반하는 전측두엽 치매(FTDP-17), 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경교증, 농축체 단독 치매, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 매듭, 은친화성 과립성 치매, 근위축성 측삭 경화증 파킨슨증-치매 복합군, 다운 증후군, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 크로이츠펠트-야콥병, 다계통 위축증, C형 니만-픽병, 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아급성 경화성 범뇌염, 근긴장성 이영양증, 신경섬유 매듭을 동반하는 비-괌 운동 신경세포병, 뇌염후 파킨슨증, 만성 외상성 뇌병증, 및 권투선수 치매(복싱병)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시 형태 12는, 상기 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 타우병증을 치료하기 위한 추가의 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 실시 형태 11의 방법이다.
실시 형태 13은 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 조건 하에서 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 상기 세포 또는 세포 배양물로부터 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다.
실시 형태 14는 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.
실시 형태 15는 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
실시 형태 16은 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 실시 형태 7의 약제학적 조성물로서, 상기 타우병증은, 예를 들어 가족성 알츠하이머병, 산발성 알츠하이머병, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 동반하는 전측두엽 치매(FTDP-17), 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경교증, 농축체 단독 치매, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 매듭, 은친화성 과립성 치매, 근위축성 측삭 경화증 파킨슨증-치매 복합군, 다운 증후군, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 크로이츠펠트-야콥병, 다계통 위축증, C형 니만-픽병, 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아급성 경화성 범뇌염, 근긴장성 이영양증, 신경섬유 매듭을 동반하는 비-괌 운동 신경세포병, 뇌염후 파킨슨증, 만성 외상성 뇌병증, 또는 권투선수 치매(복싱병)이다.
실시 형태 17은 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하는 약제를 제조하기 위한 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도이다.
실시 형태 18은 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도로서, 상기 타우병증은, 예를 들어 가족성 알츠하이머병, 산발성 알츠하이머병, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 동반하는 전측두엽 치매(FTDP-17), 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경교증, 농축체 단독 치매, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 매듭, 은친화성 과립성 치매, 근위축성 측삭 경화증 파킨슨증-치매 복합군, 다운 증후군, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 크로이츠펠트-야콥병, 다계통 위축증, C형 니만-픽병, 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아급성 경화성 범뇌염, 근긴장성 이영양증, 신경섬유 매듭을 동반하는 비-괌 운동 신경세포병, 뇌염후 파킨슨증, 만성 외상성 뇌병증, 또는 권투선수 치매(복싱병)이다.
실시 형태 19는 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 PHF-타우의 존재를 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계 및 상기 대상체로부터의 상기 샘플에서 PHF-타우에 대한 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 검출하는 단계를 포함한다.
실시 형태 20은, 상기 생물학적 샘플이 혈액, 혈청, 혈장, 간질액, 또는 뇌척수액 샘플인, 실시 형태 19의 방법이다.
실시 형태 21은 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 PHF-타우의 존재를 검출함으로써 상기 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계 및 상기 대상체로부터의 상기 샘플에서 PHF-타우에 대한 상기 항체 또는 항원-결합 단편의 결합을 검출하는 단계를 포함한다.
실시예
본 발명의 하기 실시예는 본 발명의 성질을 추가로 예시하기 위한 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 결정됨이 이해되어야 한다.
실시예
1 ― 인간화 과정의 개요 및 결합 특성 평가
항-타우 항체 PT3의 인간화
모 항체 PT3이 인간화되었다(예를 들어, WO2013/3096380호; 미국 미국 특허 제10,000,559B2호 참조). 인간화 중쇄 및 경쇄의 최상의 조합을 찾기 위해, 항체 인간화에 대해 가장 정렬된 인간 생식계열 중쇄 및 인간 생식계열 경쇄 프레임 워크를 선택하였다. VL에 대한 인간 J 세그먼트는 서열 동일성을 최대화하기 위해 모 J 세그먼트 서열을 인간 J 세그먼트 서열과 비교함으로써 선택되었다. VH에 대한 인간 J 세그먼트는 G105V 돌연변이를 포함하였다.
대장균-생성된 Fab에 대한 SPR에 의한 인간화 변이체의 선택.
방법: 대장균에서 생성된 인간화 Fab 상층액의 SPR 기반 오프-레이트(off-rate) 분석 실험을 MASS-2 기기를 사용하여 수행하였다. 간략하게는, 고용량 아민(HCA) 센서 칩을 EDC/NHS 혼합물을 사용하여 활성화하고, 표면을 아민 커플링 화학을 사용하여 뉴트라비딘(>4000 RU)으로 코팅하고, 표면을 에탄올아민을 사용하여 비활성화하였다. 이후, 비오틴화된 포스포-타우 펩티드(NPT-6)를 상이한 수준에서(40 내지 100 RU) 뉴트라비딘을 통해 포획하였다. 포획된 포스포-타우 펩티드에 대한 Fab의 결합을 측정하기 위해, 미정제 Fab 상청액을 펩티드 표면에 걸쳐 순수한 용액으로 주사하고, 회합/해리 프로파일을 모니터링하였다. 해리 후, 다음 라운드의 Fab 상호작용을 위해 표면을 인산으로 재생시켰다. 포스포-펩티드에 대한 Fab의 결합에 대한 센서그램을 오프-레이트 분석 방법을 사용하여 분석하여, 오프-레이트 값에 기초하여 순위를 결정하였다. 몇몇 Fab 상청액은 모 마우스 항체와 비교하여 유사하거나 더 양호한 오프-레이트를 유지하였고, 이들은 IgG 전환을 위해 선택되었다. Fab 패널의 결합 센서그램은 도 2a 내지 도 2ai에 도시되어 있고, 오프-레이트는 표 1에 제공된다.
[표 1]
분자 생물학을 통해 역 돌연변이 라이브러리를 생성하고, 라이브러리 클론을 완전 뮤린 모체 분자와 비교한 신호를 사용하여 ELISA를 통해 bt-펩티드에 대한 결합에 대해 시험하였다. 뮤린 모체의 80% 초과의 결합을 나타내는 신호를 서열분석을 위해 선택하였다. 서열을 분석하였다. 21개의 인간 적응 중쇄 및 5개의 인간 적응 경쇄를 선택하였다. 선택된 클론의 전체 ELISA 결합 곡선 및 SPR 오프 레이트 분석을 포함한 추가 스크리닝을 수행하였다(도 2a 내지 도 2ai). 이들 결과에 기초하여 5개의 중쇄 및 3개의 경쇄를 선택하였다. 중쇄 및 경쇄의 전체 매트릭스도 ELISA에서 Fab로 시험하고 이전의 결과 및 결론을 확인하였다. 이들 최종 5개의 중쇄 및 3개의 경쇄를 조합하여 15개의 매트릭스 클론(표 2 및 표 3)을 제조하고, 단일클론 IgG1 분자로 발현시키고, 다양한 발달 검정(Tm/Tagg, CIC, SEC, AC-SINS, 친화도 & 인-실리코(in-silico) EpiVax 스코어)과 함께 항원 결합에 대해 정제된 mAb로서 추가로 시험하였다. 이러한 데이터에 기초하여, 항체 PT1B844는 모 마우스 항체에 필적하거나 개선된 bt-펩티드 결합 및 생물물리학적 특성을 입증하였고, 추가 발달을 위해 선택되었다. IgG1 YTE 버전 PT1B916을 또한 생성하였다(표 2 및 표 3).
PT1B844 및 PT1B916은 모두 G105V의 잠재적으로 원치 않는(비-인간) J-세그먼트 점 돌연변이를 함유하였다. 이러한 잠재적인 문제를 해결하기 위해, 위치를 다시 인간으로 변환하기 위해 mAb를 생성하였다. 새로운 클론을 추가의 특성화를 위해 IgG1 및 IgG1 YTE 둘 모두로 발현시켰다.
[표 2]
[표 3]
ELISA
합성 pT217 + 타우 보정 펩티드(PRQEFEVMEDHAGTYGL GDR(dPEG4)GKTKIATPRGAAPPGQKG(dPEG4)GSRSR(pT)PSLP(pT)PPTREPKKV-아미드)(각각 서열번호 81 내지 83; 전장 서열은 서열 번호 79로 개시됨)에 대한 결합을 ELISA에 의해 분석하였다. 포스포펩티드(10 ng/mL)를 플레이트에 직접 코팅하고, 0.1% 카제인으로 블로킹한 후, 인간 IgG1로 발현되는 지시된 항체(PT3, PT1B296, 및 인간화 항체 PT1B844, PT1B847, PT1B850, 및 PT1B856)의 상이한 농도와 함께 인큐베이션하였다. 면역복합체의 검출을 HRPO-표지된 염소 F(ab')2 항-인간 IgG를 첨가함으로써 수행하였다. 세정 후, 제조사의 지시에 따라 1단계 TMB 기질(ThermoScientific; 매사추세츠주 월섬 소재)을 사용하여 검출을 수행하였다. 도 3의 결합 데이터는 PT3에 비해 PT1B296 항체에 대한 최대 신호의 급격한 감소를 보여주었다. 이것은 인간화 항체 PT1B844, PT1B847, PT1B850, 및 PT1B856에 대해서는 관찰되지 않았으며, 이는 PT3과 비교하여 매우 유사한 결합을 나타냈다.
다양한 포스포-펩티드에 대한 표면 플라즈몬 공명(SPR)/SPR에 의한 결합 평가
상이한 위치에서 인산화된 타우 펩티드에 대한 결합에 대해 항-Tau 항체의 선택된 패널을 시험하였다. SPR 실험은 Biacore T200 기기에서 수행하였다. 간략하게, CM5 센서 칩 표면을 EDC/NHS 용액의 1:1 혼합물을 사용하여 활성화시켰다. 이어서, 항-인간 및 항-마우스 Fc-특이적 IgG 용액의 혼합물(>9000 Ru)의 공유 결합에 의한 고정화 및 에탄올아민을 사용한 센서 칩 표면의 비활성화가 이어졌다. 시험 항체 및 모 mAb를 항-Fc 표면(250 내지 550 RU)을 통해 포획하고, 이어서 순차적으로 희석된 인산화된 타우 펩티드(3배에서 30 nM 내지 0.37 nM)를 주입하였다. 회합 및 해리를 각각 3분 및 30분 동안 모니터링하였다. 상이한 인산화된 펩티드에 대한 시험 mAb의 결합에 대한 센서그램을 1:1 Langmuir 모델을 사용하여 분석하고 그 결과를 온-레이트(k on), 오프-레이트(k off) 및 결합 친화도(K D)로 보고하였다. NPT-6 펩티드에 결합하는 시험 항체 패널에 대한 결합 센서그램은 도 4a 내지 도 4i에 도시되어 있고, 표 4에서 상응하는 동역학 및 친화도가 나타나 있다. 인산화된 타우 펩티드의 전체 패널에 대한 시험 항체의 결합 친화도는 표 5에 열거되어 있고, 인산화된 타우 펩티드는 표 6에 나타나 있다. 시험 mAb 및 모 mAb는 위치 212 및 217(NPT-6)에서 인산화된 펩티드에 가장 높은 친화도(sub-nM 범위)를 나타내고, 212 및 217(NPT-5)과 함께 추가적인 인산화 부위와의 결합이 약간 감소하였다. 잔기(212 또는 217) 중 하나에서 인산화가 부재되면 결합에서 유의미한 손실(>μM; NPT-2, NPT-8, PT 25-7, PT 25-8)이 발생하였고, 인산화된 212 및 217 잔기가 없는 펩티드(PT25-6, NPT-C)에 대한 결합은 완전히 손실되었다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
PHF에 대한 SPR (Fab + mAb)
시험 mAb의 선택된 패널의 정제된 Fab를 환자-유래 PHF-타우 물질에 대한 결합에 대해 시험하여 이들의 고유 1가 친화도를 결정하였다. 포획 시약으로서 HT7 마우스 mAb를 통해 PHF-타우를 포획-커플링함으로써 제조된 바이오센서 표면을 사용하여 ProteOn에 의해 항-타우 Fab와 PHF-타우의 상호작용을 분석하였다. 간략하게, GLC 센서 칩을 설포-NHS/EDC 용액의 1:1 혼합물을 사용하여 활성화시켰다. HT7 mAb를 아민-커플링 화학(>3000 RU)을 사용하여 센서 칩의 표면에 공유적으로 고정시키고 표면을 에탄올아민으로 비활성화하였다. 이어서, HT7 표면(>200 RU)에 대해 원심분리된(2x) PHF-타우의 포획-커플링과, 임의의 잔여 반응성 에스테르를 차단하기 위한 에탄올아민의 주입이 이어졌다. 항-타우 Fab를 전개 완충액(0.05% Tween 및 3 mM EDTA를 포함하는 HBS)에서 희석하고, 용액에 주입하였다 (5배 희석액에서 0.02 내지 3 nM). 회합 및 해리를 각각 4분 및 60분 동안 모니터링하였다. 10 mM Gly(pH 2.0)를 사용하여 센서 표면의 재생을 수행하였다. Fab-PHF-Tau 상호작용에 대한 센서그램을 1:1 Langmuir 결합 모델을 사용하여 분석하고 그 결과를 온-레이트(k on), 오프-레이트(k off) 및 결합 친화도(K D)로 보고하였다. 모든 Fab는 낮은 pM 범위의 친화도로 PHF-Tau에 매우 단단하게 결합한다. 인간화 Fab는 모 Fab, pT1B187과 유사한 친화도를 유지한다(도 5a 내지 도 5f 및 표 7).
[표 7]
HDX-MS 파라토프 맵핑을 위한 재료 및 방법
HDX-MS에 대한 교환 시 실험. 교환 시 반응을 30 μM NPT-6이 있거나 없이 4 μL의 25 μM 타우 Fab(PT1B187 또는 PT1B887) 및 36 μL의 H2O 또는 중수소화 완충액(20 mM MES, pH 6.4, 95% D2O 중의 150 mM NaCl 또는 20 mM Tris, pH 8.4, 95% D2O 중의 150 mM NaCl)을 혼합하여 시작하였다. 반응 혼합물을 3.2℃ 또는 23℃에서 15, 50, 150, 500, 1,500, 5,000 또는 15,000초 동안 인큐베이션하였다. 교환된 용액을 40 μL의 냉각된 8 M 요소, 1 M TCEP, pH 3.0을 첨가하여 켄칭하고 즉시 분석하였다.
HDX-MS 데이터 수집을 위한 일반 절차. HDX-MS 샘플 준비는 자동화된 HDx 시스템(LEAP Technologies, Morrisville, NC)으로 수행되었다. 컬럼 및 펌프는 다음과 같다: 프로테아제, 프로테아제 유형 XIII(Aspergillus saitoi의 프로테아제, 유형 XIII)/펩신 컬럼(w/w, 1:1; 2.1 × 30 mm)(NovaBioAssays Inc., 매사추세츠주 우번 소재); 트랩, ACQUITY UPLC BEH C18 VanGuard Pre-column(2.1 × 5 mm)(Waters, 매사추세츠주 밀포드 소재), 분석물, Accucore C18(2.1 × 100 mm)(Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 월섬 소재); 및 LC 펌프, VH-P10-A(Thermo Fisher Scientific). 로딩 펌프(프로테아제 컬럼에서 트랩 컬럼까지)는 99% 물, 1% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 600 μL/분으로 설정되었다. 구배 펌프(트랩 컬럼에서 분석 컬럼까지)는 100 μL/분으로 20분 동안 0.1% 수성 포름산에서 8%에서 28% 아세토니트릴로 설정되었다.
MS 데이터 획득. 질량 분석은 LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 모세관 온도 275℃, 분해능 150,000, 질량 범위(m/z) 300 내지 2,000을 사용하여 수행되었다.
HDX-MS 데이터 추출. BioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scientific)은 HDX 실험 전에 중수소화되지 않은 샘플의 펩티드 확인에 사용되었다. HDExaminer 버전 2.1(Sierra Analytics, Modesto, CA)는 HDX 실험을 위해 MS 원시 데이터 파일에서 중심 값을 추출하는 데 사용되었다.
결과
PT1B187의 중쇄의 세그먼트 30-32, 32-33 (CDR1), 100-101, 102, 103-105, 107(CDR3)(상응하는 mAb는 PT3임)은 NPT-6에 결합할 때 매우 강하게 변동(perturb)되었으며, 이는 이들이 파라토프의 중요한 부분임을 나타낸다. 경쇄의 세그먼트 93-96(CDR3)은 또한 유의하게 변동되고, 파라토프에 관여하였다. 경쇄의 세그먼트 50-53(CDR2)은 결합에 관여할 가능성이 있었다. 세그먼트 50-53의 평균 변화가 작았지만, 더 긴 시점을 모니터링하면 이러한 세그먼트가 유의한 변동을 보일 것이 중수소 축적 곡선을 통해 분명해졌다. 중쇄의 CDR2 및 경쇄의 CDR1은 파라토프의 일부일 가능성이 없었다. 중쇄의 일부 부분인 세그먼트 20-23, 44-45, 69, 72-73, 75-77 및 78은 아마도 알로스테릭 효과로 인해 NPT-6에 결합시 중수소화 수준에서 유의한 변화를 나타냈다.
PT1B877의 중쇄의 세그먼트 30-31, 32(CDR1), 53-54(CDR2) 97-98, 99, 100-101, 102, 103-104, 및105(CDR3)(상응하는 mAb는 PT1B844임)는 NPT-6에 결합할 때 매우 강하게 변동되었으며, 이는 중쇄의 세 CDR 모두가 파라토프의 중요한 부분임을 나타낸다. 경쇄의 CDR2는 결합에 관여할 수 있다. 세그먼트 50-55의 평균 변화는 임계값 10% 바로 아래에 있었지만, 더 긴 시점을 모니터링하면 이러한 세그먼트가 상당한 변동을 보일 것이 중수소 축적 곡선을 통해 분명해졌다. 경쇄의 CDR1(잔기 27-32)은 파라토프의 일부일 가능성이 없었다. 경쇄의 CDR3은 HDX-MS에 의해 모니터링되지 않았다. 중쇄의 일부 부분인 세그먼트 22, 44-45, 69, 70-71 및 74-78은 아마도 알로스테릭 효과로 인해 NPT-6에 결합시 중수소화 수준에서 유의한 변화를 나타냈다.
실시예
2 - 응집 및
비응집
타우와의
반응성 평가.
웨스턴
블로팅을
사용한 종 교차 반응성
상이한 종(마우스, 래트, 개, 미니피그, 마모셋, 사이노몰거스 원숭이 및 인간)으로부터의 뇌 샘플에서 타우에 대한 결합을 평가함으로써 항체의 추가 프로파일링을 수행하였다. 인간 타우의 경우, 가용성 타우(비-AD 인간 뇌로부터의 열 안정성 추출물) 및 응집된 PHF 타우(인간 AD 뇌로부터의 사르코실 불용성 제제(브라크 VI))를 구분하였다. 비-타우 관련 단백질에 대한 더 낮은 친화도 상호작용을 검출할 수 있도록 항체를 1 ㎍/mL의 농도로 시험하였다. 상대적으로 많은 양의 뇌 균질물(총 단백질 20 ㎍)을 겔(4 내지 12% Bis-Tris Precast gels(BioRad; 캘리포니아주 헤르큘레스 소재)) 상에 로딩하고, 실행을 MOPS 완충액(3-모르폴리노프로판-1-설폰산)에서 수행하였다. 실행 후, Turboblot 시스템(BioRad)을 사용하여 건식-블로팅에 의해 단백질을 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 이동 후, 막을 Tris-완충 식염수 Tween(TBS-T)에 용해된 5% 무지방 분유를 사용하여 적어도 1시간 동안 차단하고, 항체 PT3, PT1B296, 및 인간화 항체 PT1B844, PT1B847, PT1B850, 및 PT1B856(모두 1 ㎍/mL으로)의 존재 하에 하룻밤 동안(4℃), 또는 HRPO 표지된 PT9와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다(문헌[Vandermeeren et al., J. Alzheimers Dis. 65(1):265-281 (2018)]). 세정(TBS-T에서 3 × 5분) 후, 1시간 동안 HRPO-표지된 염소 항 인간 IgG(Jackson Immunoresearch; 펜실베니아주 웨스트 그로브 소재)로 1차 항체를 검출하였다. 최종 세정 단계(TBS-T에서 4 × 5분) 후, ECL West Dura(Thermo Scientific)를 사용하여 검출을 수행하고, 이미지를 스캔하였다. 이들 프로파일의 개요는 도 6a 내지 도 6h에 도시되어 있고, 마우스, 래트, 개, 미니피그 및 마모셋 뇌로부터의 타우와 모든 PT3 변이체의 반응성을 명확하게 나타내었다.
인간 HSE에서 타우에 대한 결합은 AD 뇌-유래 PHF에 대한 강한 반응성과 비교할 때 단지 매우 미미하였다. 예상된 바와 같이, 항체 중 어느 것도 타우 KO 마우스로부터 뇌 추출물과 반응하지 않았다. 또한, 위치 220에서 트레오닌이 알라닌으로 돌연변이되는 사이노몰구스 원숭이에서 타우에 도달한 항체는 없었다. 전반적으로, 데이터는 인간화 과정이 상이한 종으로부터의 타우에 대한 반응성을 변경시키지 않았음을 확인시켜 주었다.
IHC를 사용한 항체 프로파일링
AD 및 비-AD 뇌의 동결 절편에 대해 면역조직화학 분석을 수행하여 원 위치에서 생리학적 및 병리생리학적 타우와의 반응성을 확인하였다. 동결보존된 인간 뇌 조직을 크라이오스탯(cryostat)(20 μm 두께)을 사용하여 슬라이싱하고, 사용 전까지 -80℃에서 저장하였다. 절편을 건조시킨 후, 포르말린 고정, 3% 과산화수소(덴마크 글로스트럽 소재의 DAKO, S2023)에 의한 내인성 퍼옥시다제의 차단, 및 PBS1x + 0.3% Triton X-100에서의 1시간 동안의 투과화(permeabilization)를 수행하였다. 1차 항체(0.4 ㎍/ml)를 백그라운드 감소 성분(DAKO, S3022)을 사용하여 항체 희석제 중에 희석시키고, 1시간 동안 절편에 적용하였다. 광범위한 세척 후에, 슬라이드를 HRP-접합된 항-마우스 2차 항체(Envision, DAKO, K4000)와 함께 인큐베이션한 후, 발색성 DAB 표지화(DAKO, K4368)를 행하였다. 슬라이드를 헤마톡실린으로 대비염색하고, 탈수시키고, 유기 마운팅 배지(Vectamount, 미국 캘리포니아주 벌링게임 소재의 Vector labs, H-5000)로 마운팅하였다. Hamamatsu NanoZoomer 2.0 rs(일본 시즈오카 소재의 Hamamatsu Photonics)를 사용하여 이미징을 수행하였다. PT3, PT1B296, 및 인간화 항체 PT1B844는 AD 뇌로부터의 응집된 타우에 유사한(강한) 결합을 나타내었고, 비-AD 뇌로부터 유래된 유사한 섹션에 대한 반응성이 단지 미미하거나 전혀 나타나지 않았으며(도 7a 내지 도 7c), 이는 웨스턴 블로팅 데이터와 일치한다(도 6a 내지 도 6h).
실시예
3 ― 세포 검정에서의 기능적 시험
PT3, PT1B296, 및 인간화 항체 PT1B844, PT1B847, PT1B850, 및 PT1B856을 면역-고갈 검정에서 타우 시딩의 억제에 대해 시험하였다. 검정은 응집으로 인해 매우 근접할 때 신호를 생성하는 2개의 발색단-태깅된 K18 타우 단편을 발현하는 HEK 세포를 사용한다. 세포를 상이한 공급원으로부터 유래된 응집되고 인산화된 전장(full-size) 타우의 시드로 처리할 때, K18 응집체가 유도되며, 이것은 형광-활성화 세포 분류(FACS)를 사용하여 형광 공명 에너지 전달(FRET)-양성 세포를 계수함으로써 정량화될 수 있다(문헌[Holmes et al.,2014, PNAS. 111(41):E4376-85]).
면역고갈
세포 검정
최대 백분율 억제 값이 시드 상의 에피토프의 밀도 또는 PT3, PT1B296, 및 인간화 항체 PT1B844, PT1B847, PT1B850 및PT1B856에 대한 에피토프를 함유하는 시드 수와 관련되어 있는지를 조사하기 위하여, 면역고갈 검정을 수행하였다. 면역고갈 검정에서는, 타우 시드를 시험 항체와 함께 인큐베이션하고, 단백질 G 비드를 사용하여 용액으로부터 제거하였다. 고갈된 상층액을 발색단-K18-함유 HEK 세포에서 잔류 시딩 능력에 대해 시험하고 이전에 기재된 바와 같이 FACS에 의해 분석하거나(문헌[Holmes et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 111(41):E4376-85, 2014]).
면역고갈을 위한 타우 시드를 함유하는 균질화물을 동결보존된 인간 AD 뇌 조직으로부터 생성하였다. 인간 AD 뇌 면역고갈 검정에서, 고갈 후의 상층액을 형질감염 시약 Lipofectamine2000의 존재 하에서 시험하여 허용되는 검정 범위(assay window)를 얻었다. 타우 시딩은 인간 AD 뇌로부터의 총 균질물에서 PT3, PT1B296 및 인간화 항체 PT1B844, PT1B847, PT1B850, 및 PT1B856(도 8a 및 도 8b)으로 완전히 감소될 수 있다. 총 균질물의 복잡한 구성의 결과(이는 단량체 (비-시딩) 타우 및 시딩 타우 원섬유를 모두 함유함), 이러한 유형의 검정에서 항체 친화도의 차이가 감지되지 않는다.
타우 항체 요법에 대한 작용 기전은 여전히 논쟁의 쟁점이며 다수의 기전이 제안되어 있다. 미세교세포에 의한 세포외 시드의 항체-매개 제거가 최근에 한 가지 우세한 작용 기전으로서 제안되어 있다(문헌[Funk et al., J Biol Chem. 290(35):21652-62, 2015] 및 문헌[McEwan et al., 2017, PNAS 114:574-9]). 이러한 맥락에서, 인간-뇌-유래 시딩 물질의 면역고갈은 가장 번역적인 세포 결과로 간주될 수 있고, PT3의 효능과 유사한 인간화 항체의 높은 최대 효능은 현재 인간화 분자 PT1B844, PT1B847, PT1B850, 및 PT1B856이 유망한 치료 후보임을 시사한다.
실시예
4 ―
PHF
주사 모델에서의
생체내
효능
합성 K18 피브릴과 같은 타우의 전-응집(pro-aggregating) 단편(문헌[Li and Lee, Biochemistry. 45(51):15692-701, 2006]) 또는 인간 AD 뇌로부터 유래된 PFH-타우 시드를 세포 자율 응집이 시작되지 않은 연령의 P301L 유전자도입 마우스 모델의 피질 또는 해마 영역에 주사하는, 유전자도입 P301L 마우스 주사 모델이 확립되었다. 이러한 주사 모델은 타우 확산의 중요한 세포외 시딩 성분을 모방하는 것을 목표로 한다. 주사된 K18 또는 PHF-타우 시드는 주사 부위에서, 그리고 더 작은 정도로, 결합된 대측 영역에서 타우병증을 유도하였다(문헌[Peeraer et al., Neurobiol Dis. 73:83-95, 2015]). 이 모델은 AD-뇌-유래 PHF-타우 시드 또는 K18 피브릴과 함께 동시-주사될 경우에, 본 발명의 항-타우 항체와 같은 항체의 항-시딩 잠재력의 시험을 가능하게 하였다(문헌[Iba et al., 2015, J Neurosci. 33(3):1024-37, 2013]; 문헌[Iba et al., Acta Neuropathol. 130(3):349-62]).
사후 AD 뇌의 사르코실-불용성 분획의 피질 주사는 타우 응집의 서서히 진행되는 증가를 촉발하였다. 주사된 반구에서, 제1 신호는 주사 후 1개월째에 측정되고, 주사 후 3개월째에 추가로 진행하였다. 주사 후 5개월째에, 일부 동물은 P301L 돌연변이에 의해 유도된 농축체를 형성하기 시작하였다(문헌[Terwel et al., J Biol Chem. 280(5):3963-73, 2005]). AT8 염색 수준은 1 내지 3개월에 증가하므로(미국 특허 제2018/0265575호), 항체 효능 실험은 동시-주사 후 2개월에 분석되었다(문헌[Vandermeeren et al., J. Alzheimers Dis. 65(1): 265-81 (2018)]). 부가적으로, 사후 AD 뇌의 사르코실-불용성 분획의 해마 주사는 주사된 반구로부터의 사르코실 불용성 분획의 MesoScale Discoveries(MSD; Meso Scale Discovery; 메릴랜드주 록빌 소재) 분석에 의해 측정된 타우 응집의 용량-의존적 증가를 촉발하였다.
동물 처리 및
두개내
주사
주사 연구를 위하여, P301L 돌연변이를 갖는 최장 인간 타우 아이소형(타우-4R/2N-P301L)을 발현하는 유전자도입 tau-P301L 마우스(문헌[Terwel et al., 2005, 상동])를 생후 3개월째에 수술에 사용하였다. 모든 실험은 지방윤리위원회에 의해 승인된 프로토콜에 따라 수행하였다. 정위적 수술의 경우, 마우스는 단일클론 항체의 존재 또는 부재 하에, 사후 AD 조직으로부터의 사르코실 불용성 제제(풍부한 쌍 나선형 필라멘트, ePHF)와 함께 해마(AP -2.0, ML +2.0(브레그마로부터), DV 1.8 mm(듀라로부터))에 3 μl(속도 0.25 μl/min)의 단측(우측 반구) 주사를 받았다. 해부를 위해 마우스를 희생시켰다(두개내 주사 후 2 개월).
적출 절차
주사된 반구로부터의 마우스 조직을 칭량하고, 6 부피의 균질화 완충제(10 mM 트리스 HCl(pH 7.6); 0.8 M NaCl; 10% w/v 수크로스; 1 mM EGTA; PhosStop 포스파타제 억제제 칵테일; 완전 무-EDTA 미니 프로테아제 억제제) 중에 균질화하였다. 균질물을 28,000 × g으로 20분 동안 원심분리하고, 생성되는 상층액(총 균질물)으로부터 분취물을 취한 후, 1% N-라우릴사르코신을 첨가하였다. 90분(900 rpm, 37℃) 후에, 용액을 다시 184,000 x g으로 1시간 동안 원심분리하였다. 상층액은 사르코실-가용성 분획으로 유지한 반면, 사르코실-불용성 물질을 함유하는 펠릿은 균질화 완충액 중에 재현탁시켰다.
생화학적 분석
코팅 항체(PT51)를 PBS에 희석하고(1 ㎍/ml), MSD 플레이트 내로 분취하고(30 μL/웰)(L15XA, Mesoscale Discoveries), 이를 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 5 × 200 μl의 PBS/0.5% Tween-20으로 세정한 후, PBS 중 0.1% 카세인으로 플레이트를 차단시키고, 5 × 200 μl의 PBS/0.5% Tween-20으로 다시 세정하였다. 샘플(사르코실 불용성 분획) 및 표준물(둘 모두 PBS 중 0.1% 카세인 중에 희석됨)을 첨가한 후, 플레이트를 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 5 × 200 μl의 PBS/0.5% Tween-20으로 세정하고, PBS 중의 0.1% 카세인 중의 SULFO-TAG™ 접합된 검출 항체(PT51)를 첨가하고, 600 rpm으로 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 세정(5 × 200 μ의 PBS/0.5% Tween-20) 후에, 150 μl의 2 X 완충액 T를 첨가하고, 플레이트를 MSD 이미저로 판독하였다. 원시 신호를 사후 AD 뇌로부터의 사르코실 불용성 제제(ePHF)의 16개의 희석액으로 이루어진 표준 곡선에 대해 정규화하였다. 원시 신호 및 표준 곡선을 임의 단위(AU) ePHF로 표현하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어 및 자동화 분석을 위해 '자체' 개발한 어플리케이션으로 통계적 분석(본페로니 사후 검정을 이용하는 ANOVA)을 수행하였다.
결과
이러한 공동-주사 모델에서 여러가지 내부 항-타우 항체 및 PT3을 평가하였다(예를 들어, 미국 특허 공개 제2018/0265575호 및 문헌[Vandermeeren et al., J. Alzheimers Dis. 65(1):265-81 (2018)] 참조). 이러한 연구에서 모든 분자는 키메라 mG2a 변이체로 시험하였다. 인간화 변이체에서, 문헌[Vandermeeren et al., J. Alzheimers Dis. 65(1):265-81 (2018))]에 기재된 바와 같이 2 pmole의 항체가 2 pmole의 PHF와 공동-주사된 공동-주사 모델에서 PT1B844를 PT3, PT1B296, 및 IPN002와 비교하였다. 도 9b 내지 9d에서 데이터는 이러한 양이 항체에 의해 최대 효능을 발휘함을 입증한다. PT3, PT1B296, 및 PT1B844의 경우, IPN002에 의한 효과와 비교하여 명백하게 더 분명하였다. 그 농도 이외에, PT1B296과 PT1B844 사이를 비교하기 위해 더 낮은 항체 농도(0.06 pmole)를 사용하였다.
실시예
5 ―
생체외
에피토프
결합
병리학적 타우 시드가 검출하기 어렵지만, 상이한 타우 단편은 뇌척수액(CSF) 에서 검출되었다. 초고감도 SIMOA 기술의 사용은 PT3, PT1B296, 및 인간화 항체를 사용하여 CSF에서 에피토프의 검출을 가능하게 하였다(예를 들어, 미국 특허 공개 제2019/0271710호 참조). 항체 처리는 유리 pT217+ 신호의 감소를 초래하였다(예를 들어, 문헌[Galpern et al., Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 15(7):252-3 (2019))] 참조). 인간화 항체가 PT3과 비교하여 유사한 친화도를 갖고, PT1B296과 비교하여 더 높은 친화도를 갖기 때문에, (예를 들어, 미국 특허 공개 제2019/0271710호 참조)에 기재된 바와 같이 SIMOA로 유리 pT217+ 수준을 측정하기 전에 증가하는 항체 농도가 CSF에 "스파이킹"되는 CSF 스파이크 검정에서 친화도의 차이가 상이한 효능에 반영되었을 것으로 예상되었다.
SIMOA를
위한 M&M
검정-특이적 시약은 다음과 같았다: Simoa Homebrew 키트(Quanterix, cat#101351; Quanterix; 매사추세츠주 빌레리카 소재), Helper 비드(Quanterix, cat#101732), pT3 마우스 단일클론 항체(mAb), hT43 mAb, pT82 mAb 및 hT7 mAb. pT3은 p217+ 타우를 인식하는 모 항체이고, 이의 인간화 버전은 본 명세서에서 인간화 pT3 mAb로 지칭된다.
샘플을 50 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM EDTA, 2% 소 혈청 알부민, 0.1% Tween 20, 0.05% ProClin 300, pH 7.8에 희석하였다.
New England Peptide(Gardner, mA)에 의해 제조된 2개의 맞춤 펩티드를 사용하여 검정(보정 펩티드)을 보정하였다.
펩티드 pT3xhT43은 PEG4 링커에 의해 연결된 hT43, PT51, 및 pT3 에피토프를 함유하고, 분자량이 6893 g/mol이다. 펩티드 pT3xhT43의 아미노산 서열은
PRQEFEVMEDHAGTYGLGDR(dPEG4)GKTKIATPRGAAPPGQKG(dPEG4)GSRSR(pT)PSLP(pT)PPTREPKKV-아미드이다(각각 서열번호 81 내지 83; 전장 서열은 서열 번호 79로 개시됨).
펩티드 pT3xpT82는 PEG4 링커에 의해 연결된 pT82 및 pT3 에피토프를 함유하고, 분자량이 4551 g/mol이다. 펩티드 pT3xpT82의 아미노산 서열은
Ac-SLEDEAAGHVTQARMVSK(dPEG4)GSRSR(pT)PSLP(pT)PPTREPKKV-아미드이다(각각 서열번호 84 및 83; 전장 서열은 서열 번호 80으로 개시됨).
시약 제조
포획 비드를 Quanterix 설명서에 제공된 프로토콜에 따라 0.3 mg/ml 캡처 Ab로 코팅하였다. 코팅된 포획 비드를 비드 희석 완충액에 200,000개의 비드/ml로 희석하고, 200,000개의 비드/ml Helper 비드를 첨가하여 비드의 총 농도가 400,000개의 비드/ml가 되도록 하였다. 검출 항체를 Quanterix 설명서에 제공된 프로토콜에 따라 60×에서 비오틴화하고, Homebrew 검출기/샘플 희석액에서 1.8 ㎍/ml로 희석하였다.
보정 펩티드를 0.1% 인산/물에서 5 mg/ml로 재구성하고, 20 μl로 분취하여 동결시켰다. 사용할 준비가 되면, 보정 펩티드 분취액을 해동하고 1:1000으로 희석하고(예를 들어, 1.5 μl에서 1498.5 μl로), 희석액을 1:1000으로 희석하여 펩티드의 최종 농도가 5000 pg/ml가 되도록 하였다. 30 pg/ml에서 시작하여 3× 점프를 갖는 표준 곡선이 생성되었다.
CSF 샘플을 샘플 희석액에서 적어도 1:4로 희석하였다. 건강한 지원자(HV) 샘플을 1:5 또는 1:10으로 희석하고, AD 샘플을 적어도 1:20으로 희석하였다.
Simoa
검정
포획 Ab, 샘플 및 검출 Ab로 35분, 그리고 세정한 후, 스트렙타비딘 β-갈락토시다제(SBG)로 5분을 포함하는 2단계 프로토콜을 포함하는 맞춤 Simoa 검정이 생성되었다. 각 반응은 25 μl 비드 용액, 100 μl 샘플 또는 보정제, 20 μl 검출 용액, 100 μl SBG로 구성되었다. 항체에 이름을 지정하고, 최대 5개의 포획 항체와 5개의 검출 항체를 한 번에 로딩할 수 있었다. 기기에 의해 Simoa 큐벳에서 반응을 수행하고, 마지막으로 한 번 세정하고, β-갈락토시다제 기질(RGP)이 있는 측정 디스크에 로딩한 후 기기에서 측정을 수행하였다.
결과
도 10a 및 도 10b의 데이터는 pT217+ 수준이 낮은 낮은 CSF 풀뿐만 아니라 SIMOA에 의해 측정된 높은 pT217+ 수준을 함유하는 풀에서도 pT217+ 신호의 농도 의존적 감소를 보여주었다. 펩티드 친화도 데이터와 일치하게, PT1B296(EC50 값 248 ng/mL)과 비교하여 PT3(EC50 값 14 ng/mL) 및 인간화 변이체(PT1B844(EC50 값 24 ng/mL) 포함)에 대해 더 강력한 억제가 관찰되었다.
실시예
6 -
PT1B844의
YTE
변이체인
PT1B916에
대한 개선된 혈장 T1/2.
항체의 치료 잠재력에 대한 중요한 파라미터는 이의 혈장 반감기이다. 이것은 Fc-영역에서 M252Y/S254T/T256E 돌연변이를 통해 FcRn 친화도를 변형함으로써 증가될 수 있기 때문에(문헌[Dall'Acqua et al., JBC 281(33):23514-24 (2006)]), 이러한 전략을 PT1B844 분자에 적용하여, 항원 결합 영역은 동일하지만 Fc 영역에 M252Y/S254T/T256E 돌연변이가 있는 분자인 PT1B916을 생성하였다. 혈장 반감기를 입증하기 위해, 사이노몰거스에서 단일 용량 혈장 PK 연구를 수행하였다. PT1B844 또는 PT1B916(10 mg/㎏)의 IV 주사 후, 투여 후 42일째에 취한 마지막 샘플과 함께 도 11에 지시된 시점에서 혈장 샘플을 수집하였다.
인간
IgG1
mAb의
동종이형
-선택적 검출.
도 11의 데이터는 혈장에서 항체 수준의 시간-의존적 감소를 보여주었다. PT1B916의 감소(decay)(20.05일 +/-)는 PT1B844(6.95일 +/-)에 비해 느리게 발생하였으며, 이는 PT1B916의 혈장 반감기가 2.5배 증가하였음을 나타내었다.
본 발명이 상세히 그리고 이의 구체적인 실시 형태를 참조하여 설명되어 있지만, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 거기서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
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<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Asn Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asn Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
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<212> PRT
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Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Asp Tyr
65 70 75 80
Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
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85 90 95
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130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
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180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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50 55 60
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
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polypeptide
<220>
<223> PT1B916 VH
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 72
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> PT1B916 VL
<400> 72
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 73
<211> 352
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau 0N3R
<400> 73
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala
35 40 45
Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val
50 55 60
Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp
65 70 75 80
Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro
85 90 95
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg
100 105 110
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly
115 120 125
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser
130 135 140
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro
145 150 155 160
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys
165 170 175
Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met
180 185 190
Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
195 200 205
Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
210 215 220
Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
225 230 235 240
His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp
245 250 255
Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
260 265 270
His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr
275 280 285
Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
290 295 300
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser
305 310 315 320
Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu
325 330 335
Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
340 345 350
<210> 74
<211> 381
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau 1N3R
<400> 74
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly
65 70 75 80
Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala
85 90 95
Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys
100 105 110
Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala
115 120 125
Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala
130 135 140
Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro
145 150 155 160
Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr
165 170 175
Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg
180 185 190
Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser
195 200 205
Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu
210 215 220
Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln
225 230 235 240
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
245 250 255
Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro
260 265 270
Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp
275 280 285
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
290 295 300
Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu
305 310 315 320
Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
325 330 335
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser
340 345 350
Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu
355 360 365
Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
370 375 380
<210> 75
<211> 410
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau 2N3R
<400> 75
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln
305 310 315 320
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly
325 330 335
Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys
340 345 350
Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
355 360 365
Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly
370 375 380
Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu
385 390 395 400
Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
405 410
<210> 76
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau 0N4R
<400> 76
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala
35 40 45
Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val
50 55 60
Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp
65 70 75 80
Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro
85 90 95
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg
100 105 110
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly
115 120 125
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser
130 135 140
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro
145 150 155 160
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys
165 170 175
Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met
180 185 190
Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
195 200 205
Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
210 215 220
Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys
225 230 235 240
His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
245 250 255
Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
260 265 270
Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe
275 280 285
Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
290 295 300
Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe
305 310 315 320
Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
325 330 335
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn
340 345 350
Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala
355 360 365
Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
370 375 380
<210> 77
<211> 441
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau 1N4R
<400> 77
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
340 345 350
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
370 375 380
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
385 390 395 400
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
435 440
<210> 78
<211> 441
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau 2N4R
<400> 78
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
340 345 350
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
370 375 380
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
385 390 395 400
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
435 440
<210> 79
<211> 58
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau calibrant peptide 1
<220>
<221> MOD_RES
<222> 44)..(44)
<223> Phosphorylated Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (49)..(49)
<223> Phosphorylated Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (58)..(58)
<223> Amidated Val
<400> 79
Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly
1 5 10 15
Leu Gly Asp Arg Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala
20 25 30
Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro
35 40 45
Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val
50 55
<210> 80
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Tau calibrant peptide 2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Acetylated Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Phosphorylated Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Phosphorylated Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Amidated Val
<400> 80
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
1 5 10 15
Ser Lys Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr
20 25 30
Arg Glu Pro Lys Lys Val
35
<210> 81
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly
1 5 10 15
Leu Gly Asp Arg
20
<210> 82
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 83
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Phosphorylated Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Phosphorylated Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Amidated Val
<400> 83
Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu
1 5 10 15
Pro Lys Lys Val
20
<210> 84
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 84
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
1 5 10 15
Ser Lys
Claims (13)
- 서열번호 71, 45, 51, 57, 63, 69, 39, 41, 43, 47, 49, 53, 55, 59, 61, 65, 또는 67로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 서열번호 72, 46, 52, 58, 64, 70, 40, 42, 44, 48, 50, 54, 56, 62, 66, 또는 68로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 쌍 나선형 필라멘트(PHF)-타우(tau), 바람직하게는 인간 PHF-타우에 특이적으로 결합하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. 서열 번호 71의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 72의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b. 서열 번호 45의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c. 서열 번호 51의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 52의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d. 서열 번호 57의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 58의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e. 서열 번호 63의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f. 서열 번호 69의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 70의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g. 서열 번호 39의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 40의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h. 서열 번호 41의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 42의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i. 서열 번호 43의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 44의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j. 서열 번호 47의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 48의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
k. 서열 번호 49의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
l. 서열 번호 53의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
m. 서열 번호 55의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
n. 서열 번호 59의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 60의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
o. 서열 번호 61의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
p. 서열 번호 65의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
q. 서열 번호 67의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역. - 제1항에 있어서, 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. 서열 번호 37의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 38의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
b. 서열 번호 11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
c. 서열 번호 17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
d. 서열 번호 23의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 24의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
e. 서열 번호 29의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 30의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
f. 서열 번호 35의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 36의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
g. 서열 번호 5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
h. 서열 번호 7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
i. 서열 번호 9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
j. 서열 번호 13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
k. 서열 번호 15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
l. 서열 번호 19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
m. 서열 번호 21의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 22의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
n. 서열 번호 25의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 26의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
o. 서열 번호 27의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄;
p. 서열 번호 31의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 32의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄; 또는
q. 서열 번호 33의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 34의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는, 단리된 핵산.
- 제4항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
- 제5항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 병리학적 타우 응집 또는 타우병증(tauopathy)의 확산의 감소를 필요로 하는 대상체에서 병리학적 타우 응집 또는 타우병증의 확산을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 제7항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 타우병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제7항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 타우병증은 가족성 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 산발성 알츠하이머병, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 동반하는 전측두엽 치매(FTDP-17), 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병(Pick's disease), 진행성 피질하 신경교증, 농축체 단독 치매(tangle only dementia), 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 매듭, 은친화성 과립성 치매(argyrophilic grain dementia), 근위축성 측삭 경화증 파킨슨증-치매 복합군, 다운 증후군, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병(, 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 봉입체 근염, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 다계통 위축증, C형 니만-픽병(Niemann-Pick disease type C), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아급성 경화성 범뇌염, 근긴장성 이영양증, 신경섬유 매듭을 동반하는 비-괌(non-Guamanian) 운동 신경세포병, 뇌염후 파킨슨증, 만성 외상성 뇌병증, 및 권투선수 치매(복싱병)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 조건 하에서 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 상기 세포 또는 세포 배양물로부터 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 PHF-타우의 존재를 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계 및 상기 대상체로부터의 상기 샘플에서 PHF-타우에 대한 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 간질액, 또는 뇌척수액 샘플인, 방법.
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