WO2020178878A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2020178878A1
WO2020178878A1 PCT/JP2019/007998 JP2019007998W WO2020178878A1 WO 2020178878 A1 WO2020178878 A1 WO 2020178878A1 JP 2019007998 W JP2019007998 W JP 2019007998W WO 2020178878 A1 WO2020178878 A1 WO 2020178878A1
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WO
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pitavastatin
pharmaceutical composition
salt
packaging
solvate
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PCT/JP2019/007998
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Inventor
信 杉本
金子　靖
Original Assignee
興和株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and the like.
  • Pitavastatin calcium (chemical name: Monocalcium bis ⁇ (3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept, which is a kind of so-called statins -6-enoate ⁇ ) and other pitavastatin or salts thereof or their solvates have excellent HMG-CoA reductase inhibitory activity and are active ingredients such as hyperlipidemia therapeutic agents and hypercholesterolemia therapeutic agents. It is known to be useful as (Patent Document 1).
  • Patent Document 5 pitavastatin calcium and ezetimibe (chemical name: (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl) -3-[(3S) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl]- Oral administration of 4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one) is disclosed.
  • Patent Document 5 only discloses that pitavastatin calcium and ezetimibe were separately suspended in a 0.5% by mass aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose and then orally administered to guinea pigs in sequence. There is no disclosure about a pharmaceutical composition containing the components together and its storage stability over time.
  • rosuvastatin calcium which is a kind of statins and has a similar chemical structure like pitavastatin, has an interaction with ezetimibe, and both components are mixed at 50 ° C. and 75% relative humidity. It has been disclosed that rosuvastatin degradation products (related substances) such as lactones increase when stored for 2 weeks under the conditions of.
  • An object of the present invention is to provide a new technique for stably formulating pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof.
  • ezetimibe or a salt thereof, or a solvate thereof which is known to increase its decomposition products by coexistence with rosuvastatin.
  • coexistence with pitavastatin which is a kind of statins or a salt thereof or a solvate thereof suppresses an increase in degradation products derived from pitavastatin and stabilizes pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the inventors have found that it is possible and completed the present invention.
  • the present invention provides the following components (A) and (B): (A) Pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof; (B) ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof;
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing:
  • pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes pitavastatin (international generic name: Pitavastatin) itself, and pharmaceutically acceptable salts of pitavastatin (alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt). Salts with metals of Group 2 elements such as calcium salts and magnesium salts; Organic amine salts such as phenethylamine salts; Ammonium salts, etc.), and pitabastatin and its pharmaceutically acceptable salts and solvents such as water and alcohol. Japanese products are also included, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof a calcium salt of pitavastatin or a hydrate thereof is preferable, a hemi-calcium salt of pitavastatin or a hydrate thereof is more preferable, and pitavastatin calcium (chemical name: Monocalcium bis ⁇ (3R , 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxyhept-6-enoate ⁇ ) is particularly preferable.
  • Pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1, US Pat. No. 5,856,336, etc., or a commercially available product may be used. Good. Examples of commercially available products include pitavastatin calcium manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. and Nissan Chemical Industries, Ltd.
  • the content of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the recipient.
  • an amount which can be taken per day is 0.1 to 16 mg, more preferably 0.5 to 8 mg, and particularly preferably 1 to 4 mg in terms of anhydrous calcium salt of pitavastatin.
  • pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is preferably contained in an amount of 0.4 to 20% by mass in terms of anhydrous calcium salt of pitavastatin with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably contained in an amount of ⁇ 18.5% by mass, and particularly preferably in an amount of 1 to 17% by mass.
  • ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof includes ezetimibe (international generic name: Ezetimibe) itself, and pharmaceutically acceptable salts of ezetimibe (alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt).
  • a salt of a Group 2 element metal such as a calcium salt or a magnesium salt; an organic amine salt such as a phenethylamine salt; an ammonium salt), or a solvent of ezetimibe or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water or an alcohol Japanese products are also included, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof ezetimibe is preferable.
  • Ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof is known, and can be produced, for example, by the method described in WO 95/08532 pamphlet or the like, or a commercially available product may be used.
  • Examples of commercially available products include ezetimibe manufactured by Glenmark Pharmaceuticals and Hangzhou heta Pharm & Chem.
  • the content of ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be determined by appropriate examination depending on the stability of pitavastatin and the like.
  • an amount that can be taken per day is 1 to 30 mg, more preferably 3 to 20 mg, and particularly preferably 5 to 15 mg in terms of free form of ezetimibe.
  • ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof is used in an amount of 0.1 to 85 in terms of free form of ezetimibe with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is preferably contained in an amount of 0.5% by mass, more preferably 0.5 to 25% by mass, still more preferably 1 to 20% by mass, and particularly preferably 3 to 15% by mass.
  • the content mass ratio of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition to ezetimib or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited, but suppresses an increase in decomposition products derived from pitavastatin.
  • pitavastatin or its salt or its solvate is 1 part by mass in terms of its calcium salt anhydride
  • ezetimib or its salt or its solvate is 0.1 to 10 parts by mass in terms of its free form. It is preferable to contain 0.5 to 7 parts by mass, more preferably 1 to 6 parts by mass, still more preferably 2.5 to 5 parts by mass, still more preferably 5 parts by mass. It is particularly preferable to contain.
  • the dosage form of the “pharmaceutical composition” is not particularly limited, and may be solid, semi-solid, or liquid preparation, and can be selected according to the purpose of use and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include the dosage forms described in the 17th Revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparation, etc.
  • tablets including, for example, ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolving tablets, etc.
  • capsules granules (for example, solid preparations such as effervescent granules), powders, pills, etc .; semi-solid preparations such as oral jelly preparations; oral liquid preparations (including, for example, elixirs, suspending agents, emulsions, limonade agents, etc.), etc. Liquid preparations and the like.
  • Dosage forms for parenteral administration include injections, inhalants, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, external solids, external solutions, sprays, ointments, creams, and gels. , Patches and the like.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is preferably a solid preparation from the viewpoint of suppressing an increase in pitavastatin-derived degradation products, and tablets (e.g., ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolved tablets).
  • tablets e.g., ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolved tablets.
  • Solid preparations selected from tablets and the like), capsules, granules (including effervescent granules and the like), powders and pills are particularly preferable.
  • the pharmaceutical composition can be produced according to the dosage form by a known method described in, for example, the 17th Revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added to the pharmaceutical composition.
  • formulation additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, plasticizers, film formers, powders, poorly water-soluble polymeric substances, antioxidants, flavoring agents, sweeteners, etc.
  • formulation additives include those listed in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2016 (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition (published by Pharmaceutical Press), etc. Can be mentioned.
  • excipients include aluminum silicate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sodium chloride, calcium silicate, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, calcium sulfate, and monophosphoric acid.
  • Inorganic excipients such as calcium hydrogen hydrogen, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate; candy flour, starch (wheat starch, rice starch, corn Starch, partially pregelatinized starch, etc.), fructose, caramel, agar, xylitol, paraffin, crystalline cellulose, sucrose, maltose, lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, pullulan, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, maltitol, Examples thereof include reduced maltose starch syrup, powdered reduced maltose starch syrup, erythritol, sorbitol, mannitol, lactitol, trehalose, reduced palatinose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, calcium citrate, and other organic excipients. These can
  • disintegrant examples include super disintegrants such as sodium carboxymethyl starch, sodium croscarmellose, and crospovidone, carmellose, carmellose calcium, starch, sucrose fatty acid ester, gelatin, sodium hydrogencarbonate, dextrin, and the like.
  • super disintegrants such as sodium carboxymethyl starch, sodium croscarmellose, and crospovidone
  • examples include dehydroacetic acid and its salts, povidone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • binder examples include fats and oils such as hydrogenated tallow oil, hydrogenated oil, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated vegetable oil, soybean hydrogenated oil, carnauba wax, salix beeswax, beeswax, and mokuro, as well as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, and carme.
  • fats and oils such as hydrogenated tallow oil, hydrogenated oil, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated vegetable oil, soybean hydrogenated oil, carnauba wax, salix beeswax, beeswax, and mokuro, as well as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, and carme.
  • Sodium loin, starch (wheat starch, rice starch, corn starch, partially pregelatinized starch, etc.), dextrin, pullulan, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, sodium alginate, povidone, polyvinyl alcohol, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal Examples include diethylaminoacetate. These can be used alone or in combination of two or more.
  • lubricant examples include calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, glycerin, sesame oil, sorbitol, castor oil, polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan oleate), and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the film forming agent examples include alkyl cellulose such as methyl cellulose and ethyl cellulose; alginic acid such as sodium alginate or a salt thereof; carrageenan; sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, potassium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose and the like.
  • the powder includes organic powder or inorganic powder such as talc, titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide, and legal dyes. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the poorly water-soluble polymer substance include carboxyvinyl polymer and aminoalkyl methacrylate copolymer. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Specific examples of the antioxidant include ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, sodium edetate, erythorbic acid, tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene, natural vitamin E, tocopherol, and butylhydroxyanisole. These can be used alone or in combination of two or more.
  • corrigent examples include limonene, pinene, camphene, cymen, cineole, citronellol, geraniol, nerol, linalool, menthol, terpineol, rosinol, borneol, isoborneol, menthone, camphor, eugenol, synzeylanol and the like.
  • sweetener examples include aspartame, stevia, sucralose, glycyrrhizic acid, thaumatin, acesulfame potassium, saccharin, and saccharin sodium, and one or more of these can be used in combination.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a known method depending on the dosage form.
  • the pharmaceutical composition when it is a solid preparation, it can be produced by appropriately combining unit operations such as crushing, mixing, granulating, drying, sizing, classifying, filling, tableting and coating. More specifically, for example, when the dosage form of the pharmaceutical composition is a granular preparation such as granules, powders, pills, etc., pitabastatin or a salt thereof or a solvate thereof, ezetimib or a salt thereof or a solvate thereof.
  • excipients such as binders, disintegrating agents, formulation additives such as lubricants, etc.
  • extrusion granulation, tumbling granulation, stirring Granulation by a known granulation method such as granulation, fluidized bed granulation, spray granulation, melt granulation, crush granulation to obtain a granulated product, and further classifying and sizing as necessary. It can be manufactured.
  • the obtained granulated product can be coated with a coating agent or the like by a known method.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a tablet, in addition to pitabastatin or a salt thereof or a solvate thereof, ezetimib or a salt thereof or a solvate thereof, excipients, binders, disintegrants, etc.
  • appropriate formulation additives such as lubricants, mixing all or part of these components to obtain a mixture, and directly compressing (tabletting) (direct powder compression method)
  • the granules can be produced by classifying, sizing, etc. as necessary and then compressing (tabletting) (semi-dry granule compression method, dry granule compression method, wet granule compression method, etc.).
  • the obtained compressed product (tablet) can be coated with a coating agent or the like by a known method.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a capsule, the above-mentioned granulated product or compressed product may be filled in the capsule.
  • the pharmaceutical composition may be further contained in an airtight package (hereinafter, in the present specification, the one in which the pharmaceutical composition is contained in the airtight package is referred to as “pharmaceutical product”). ).
  • an airtight package the one in which the pharmaceutical composition is contained in the airtight package is referred to as “pharmaceutical product”.
  • the drug product may further include a package that does not correspond to the following “airtight package”, and the pharmaceutical composition is directly or indirectly contained in the airtight package. It should have been done.
  • airtight package means a package capable of suppressing the invasion of solid or liquid foreign matter under normal handling, transportation, storage, etc., and is defined in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules. It is a concept that includes "airtight container” and "sealed container".
  • airtight package any of a fixed form and an indeterminate form can be used, and specifically, for example, bottle packaging, SP (Strip Package) packaging, PTP (Press Through Package) packaging, pillow packaging, stick packaging, etc. Is mentioned.
  • the airtight package may be a combination of a plurality of these, and specific examples thereof include a mode in which the pharmaceutical composition is first packaged in PTP packaging, and then this is further packaged in pillow packaging. ..
  • the packaging material (material) of the airtight packaging is not particularly limited, and for example, glass, plastic (polystyrene terephthalate, polyethylene naphthalate and other polyesters; polyethylene (low density (LDPE), medium density (MDPE), high density (HDPE)).
  • Materials such as polypropylene, polyolefins such as polypropylene; polycarbonates, polystyrenes, etc.), metals (aluminum, etc.), and the like, which are used in the fields of pharmaceuticals, foods, etc., may be used alone or in combination of two or more as appropriate. it can.
  • the packaging material used for bottle packaging is not particularly limited, and examples thereof include glass, plastic, and metal, and one or more of these can be appropriately combined.
  • glass, polyethylene and polypropylene are preferable, glass, low density polyethylene (LDPE), high density polyethylene (HDPE) and polypropylene are more preferable, and glass, high density polyethylene (HDPE) and polypropylene are particularly preferable.
  • LDPE low density polyethylene
  • HDPE high density polyethylene
  • polypropylene are particularly preferable.
  • the pharmaceutical composition may be stored in an appropriate quantity in the bottle, and then sealed with an appropriate stopper or lid.
  • the size of the bottle may be appropriately selected according to the number of pharmaceutical compositions to be stored, and the capacity of the bottle is, for example, about 10 to 500 mL, preferably 14 to 400 mL, and preferably 24 to 350 mL. Is more preferable.
  • the packaging materials used for SP packaging, PTP packaging, pillow packaging, stick packaging and the like are not particularly limited, and for example, biaxially stretched polypropylene (OPP), biaxially stretched polyester (PET), glycol-modified PET ( PET-G), biaxially stretched nylon (ONy, PA), cellophane, paper, low density polyethylene (LDPE), linear low density polyethylene (L-LDPE), ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA), none Stretched polypropylene (CPP, IPP), ionomer resin (IO), ethylene-methacrylic acid copolymer (EMAA), polyacrylonitrile (PAN), biaxially stretched polyvinylidene chloride (PVDC), ethylene-vinyl alcohol copolymer resin (EVOH) ), Polyvinyl chloride (PVC), cyclic polyolefin (COC), unstretched nylon (CNy), polycarbonate (PC), polystyrene (PS), hard vinyl chloride (VSC) and
  • SP packaging PTP packaging, pillow packaging, stick packaging, etc.
  • the packaging material Can also have a multilayer structure in which they are appropriately combined.
  • a method for forming a multilayer structure using two or more types of packaging materials as a sheet there is a method of laminating the packaging materials to produce a laminated sheet.
  • the laminated sheet can be produced by a known method such as extrusion laminating, dry laminating, coextrusion laminating, thermal laminating, wet laminating, non-solvent laminating or heat laminating.
  • known commercial products can be used as the SP packaging, PTP packaging, pillow packaging and stick packaging sheets.
  • a PVC sheet, a CPP sheet, etc. are mentioned as a single-layer sheet using one type of packaging material, and a sheet structure of a laminated sheet using two or more types of packaging materials is, for example, Laminated PVC and PVDC (PVC/PVDC; hereinafter abbreviated in the same manner), PVC/PVDC/PE/PVC, PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC, CPP/COC/CPP, PVC/PCTFE, CPP / PCTFE, PVC / AL / PA, PVC / AL, CPP / AL, CPP / CPP / CPP (the sheet on the left uses two or more types of CPP), but is limited to these. It is not something that will be done.
  • PTP packaging for example, one or one dosage unit of the pharmaceutical composition is stored in a pocket formed in a desired number on a resin sheet or the like by a known method, and then a metal foil such as an aluminum foil is used as a constituent material. It may be mentioned that the sheet is used as a lid material to cover the sheet.
  • the sheet forming the pocket may be a so-called double-sided aluminum PTP packaging using a sheet made of aluminum foil as a constituent material.
  • the PTP packaging is further packaged in pillow packaging (for example, aluminum pillow packaging) from the viewpoint of suppressing an increase in the degradation products derived from pitavastatin.
  • a pharmaceutical composition may be packaged one by one or by one administration unit using a resin sheet or a sheet having an aluminum foil as a constituent material by a known method. Can be mentioned.
  • a sheet made of aluminum foil it is preferable to use a sheet made of aluminum foil as a constituent material from the viewpoint of suppressing an increase in decomposition products derived from pitavastatin.
  • the occupation rate (volume ratio) of the pharmaceutical composition in the medicine in the package is usually 25 to 90%, preferably 28 to 75%, when the package is a bottle. 30 to 50% is more preferable.
  • the package is SP packaging, PTP packaging, pillow packaging, or stick packaging, it is usually 30 to 98%, preferably 40 to 95%, more preferably 45 to 93%, and particularly preferably 50 to 90%. ..
  • the occupancy rate means the occupancy rate of the pharmaceutical composition with respect to the total volume inside the package, and a filling material or a stopper for preventing damage to the pharmaceutical composition stored inside the package. Etc. are not considered when calculating the space occupancy.
  • a commercially available package may be used as it is, or a commercially available packaging material may be processed and used.
  • Examples of commercially available bottle packaging include glass bottles (manufactured by Isoya Glass Industry Co., Ltd.), tablet bottles (manufactured by Tokyo Glass Co., Ltd.), Z-series (manufactured by Hanshin Kasei Kogyo Co., Ltd.), and the like.
  • Examples of commercially available pillow packages include Lamizip (registered trademark) (manufactured by Manufacturing Japan Co., Ltd.) and the like.
  • packaging materials for SP packaging PTP packaging, pillow packaging and stick packaging
  • Sumilite VSS Sumilite VSL, Sumilite NS, Sumilite FCL (above, Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), TAS series (Taisei Chemicals Co., Ltd.) Products
  • vinyl foil for PTP super foil for PTP (all manufactured by Mitsubishi Plastics Co., Ltd.)
  • nippaku aluminum foil manufactured by Nippon Foil Co., Ltd.
  • aluminum foil silver plain manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd.
  • the method for accommodating the pharmaceutical composition in the airtight package is not particularly limited, and it can be achieved by placing the pharmaceutical composition in the package by an appropriate means such as introducing the pharmaceutical composition into the package.
  • a means may be used in which a desiccant (for example, a columnar (tablet type) or sheet type) is put into the package together with the pharmaceutical composition.
  • the applicable diseases of the pharmaceutical composition are not limited, and can be widely used for the prevention or treatment of diseases known at present or found in the future for which administration of pitavastatin is effective.
  • pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof has an excellent HMG-CoA reductase inhibitory activity and is used as an active ingredient of a therapeutic agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for hypercholesterolemia and the like.
  • ezetimibe or a salt thereof or a mixture thereof suppresses the absorption of diet-derived and bile-derived cholesterol in the intestinal tract, has an excellent blood cholesterol lowering effect, and is a therapeutic agent for hypercholesterolemia and familial hypercholesterolemia.
  • a therapeutic agent for familial hypercholesterolemia a therapeutic agent for homozygous cytosterolemia, and the like.
  • the combination of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof and ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof has an effect of significantly lowering blood cholesterol and is highly effective. It is also known to be useful as a therapeutic agent for lipemia, a therapeutic agent for hypercholesterolemia and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing both pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof and ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof is a preventive and/or therapeutic agent for dyslipidemia, More preferably, prevention of hypercholesterolemia (hyperLDL hypercholesterolemia) (eg, primary hypercholesterolemia, secondary hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia), mixed dyslipidemia, etc.
  • hypercholesterolemia hypercholesterolemia
  • a therapeutic agent and/or the like particularly preferably, it can be used as a prophylactic and/or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of idiopathic hypercholesterolemia (primary hypercholesterolemia) and mixed dyslipidemia.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately examined and determined depending on the disease to be applied, the type of formulation, the sex of the recipient, age, symptoms, etc., but the ease of administration From the viewpoint of, oral administration is preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be taken 1 to 4 times per day before meals, between meals, after meals, before bedtime and the like.
  • [1A] The following components (A) and (B): (A) Pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof; (B) ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof; A pharmaceutical composition comprising: [2A] The pharmaceutical composition according to [1A], wherein the component (A) is a calcium salt of pitavastatin (preferably a hemicalcium salt) or a hydrate thereof. [3A] The pharmaceutical composition according to [1A] or [2A], wherein the component (B) is ezetimibe.
  • [4A] The pharmaceutical composition according to any one of [1A] to [3A], which is a solid preparation.
  • [5A] The pharmaceutical composition according to any one of [1A] to [4A], wherein the dosage form is a tablet, a capsule, a granule, a powder or a pill.
  • [6A] The pharmaceutical composition according to any one of [1A] to [5A], which is a prophylactic and / or therapeutic agent for dyslipidemia.
  • [7A] Any one of [1A] to [6A] which is a prophylactic and/or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of idiopathic hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia The described pharmaceutical composition.
  • [8A] A pharmaceutical product in which the pharmaceutical composition according to any one of [1A] to [7A] is contained in an airtight package.
  • the airtight package is one or more selected from the group consisting of bottle packaging, SP packaging, PTP packaging, pillow packaging and stick packaging.
  • [2B] The method according to [1B], wherein the component (A) is a calcium salt of pitavastatin (preferably a hemicalcium salt) or a hydrate thereof.
  • the component (B) is ezetimibe.
  • [4B] The method according to any one of [1B] to [3B], wherein the pharmaceutical composition is a solid preparation.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a tablet, capsule, granule, powder or pill.
  • [6B] The method according to any one of [1B] to [5B], wherein the pharmaceutical composition is a prophylactic and/or therapeutic agent for dyslipidemia.
  • the pharmaceutical composition is a preventive and/or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of idiopathic hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia, [1B] to [1B] 6B].
  • [8B] The method according to any one of [1B] to [7B], which further comprises a step of containing the pharmaceutical composition in an airtight package.
  • the order of the step of incorporating the component (A) and the component (B) in the pharmaceutical composition and the step of accommodating the pharmaceutical composition in the airtight package are not particularly limited.
  • (B) may be contained in the pharmaceutical composition in any order and then contained in an airtight package, or one of the components (A) and (B) may be contained in the pharmaceutical composition. After that, this may be contained in an airtight package, and then the remaining components may be further contained in the pharmaceutical composition.
  • the airtight package is one or more selected from the group consisting of bottle packaging, SP packaging, PTP packaging, pillow packaging and stick packaging.
  • the amounts (parts by mass) of various components are the amounts obtained by weighing the various components as they are, unless the converted amount is specified.
  • Example 1 Pitavastatin calcium (pitavastatin calcium: manufactured by Nissan Chemical Industries, Ltd.) was used as it was as sample 1.
  • Sample 2 Sample 2 was prepared by mixing 5 parts by mass of ezetimibe (Glenmark Pharmaceuticals) with 1 part by mass of pitavastatin calcium (Pitavastatin calcium: manufactured by Nissan Chemical Industries, Ltd.).
  • Sample 3 After mixing 5 parts by mass of Ezetimibe (manufactured by Glenmark Pharmaceuticals) with 1 part by mass of pitavastatin calcium (Pitavastatin calcium: manufactured by Nissan Chemical Industries, Ltd.), 120 mg of the resulting mixture was added to a glass bottle (A- 102K: It was put into Isoya Glass Industry Co., Ltd. and covered with a lid, and this was used as sample 3.
  • the proportion of pitavastatin-derived degradation products (related substances) before the start of storage and after storage at 80 ° C. for 3.5 days was measured using an HPLC apparatus. Specifically, the proportion of pitavastatin relatives was measured as an area percentage (%) of the total peak area derived from pitavastatin and its relatives. Then, based on the ratio (%) of pitavastatin-related substances before the start of storage of the obtained various samples and after storage at 80 ° C. for 3.5 days, the rate of increase in pitavastatin-derived degradation products for the various samples was determined according to the following formula. (%) was calculated.
  • sample 2 in which pitavastatin calcium and ezetimibe were mixed showed a lower increase rate of the decomposition product of pitavastatin than sample 1 containing only pitavastatin calcium, and was stored at 80° C. for 3.5 days. It was confirmed that the subsequent increase in the degradation product of pitavastatin was suppressed. From the above test results, it was revealed that coexistence of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof and ezetimibe or a salt thereof or a solvate thereof can suppress an increase in a degradation product derived from pitavastatin.
  • Example 4 Pitavastatin calcium (Pitavastatin calcium: manufactured by Nissan Chemical Industries, Ltd.) 100 mg is put into a polypropylene tube (slim tube: manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) and the lid is closed. This is further covered with an aluminum bag (Lamizip AL-E: Sample 4 was put in a product manufactured by Japan Co., Ltd. and sealed.
  • Sample 5 After mixing 1 part by mass of pitavastatin calcium (Pitavastatin calcium: manufactured by Nissan Chemical Industries, Ltd.) with 5 parts by mass of Ezetimibe (manufactured by Hangzhou heta Pharm&Chem), 150 mg of the resulting mixture was made of polypropylene. It was placed in a tube (slim tube: manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), covered, and further placed in an aluminum bag (Lamizip AL-E: manufactured by Japan Co., Ltd.) and sealed to prepare sample 5.
  • the proportion of pitavastatin-derived degradation products (related substances) before the start of storage and after storage at 60 ° C. for 2 weeks was measured using an HPLC apparatus. Specifically, the proportion of pitavastatin relatives was measured as an area percentage (%) of the total peak area derived from pitavastatin and its relatives. Then, from the ratio (%) of the related substances of pitavastatin before the start of storage and after storage at 60° C. for 2 weeks for each of the obtained samples, the increase rate (%) of the degradation product derived from pitavastatin for each sample was calculated according to the following formula. ) Was calculated.
  • a pharmaceutical composition containing a combination of pitavastatin and ezetimibe which is useful as an active ingredient of a therapeutic agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for hypercholesterolemia, etc., and is excellent in storage stability. It can be used in the pharmaceutical industry.

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Abstract

ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定的に製剤化する新たな技術の提供。　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）： （Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； （Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； を含有する、医薬組成物。

Description

医薬組成物
　本発明は、医薬組成物等に関する。
　いわゆるスタチン類の一種であるピタバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis｛（3R，5S，6E）-7-［2-cyclopropyl-4-（4-fluorophenyl）quinolin-3-yl］-3，5-dihydroxyhept-6-enoate｝）等のピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。
　そのため、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定的に製剤化する技術を確立することは極めて有用であり、これまでに、医薬品製剤中でのピタバスタチンの安定性を向上させる技術が種々提案されている（例えば、特許文献２～４など）。
　ところで、特許文献５には、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブ（化学名：(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one）を経口投与したことが開示されている。しかしながら、特許文献５には、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブを、それぞれ別々にカルボキシメチルセルロースナトリウムの０．５質量％水溶液に懸濁した後モルモットに順次経口投与したことが開示されているのみであり、これら両成分を共に含有する医薬組成物やその経時的な保存安定性等については一切開示されていない。
　また、特許文献６には、ピタバスタチンと同じくスタチン類の一種であり化学構造が近似するロスバスタチンカルシウムについて、エゼチミブとの間に相互作用が存在し、両成分を混合して５０℃、７５％相対湿度の条件で２週間保存するとラクトン体をはじめとするロスバスタチンの分解物（類縁物質）が増加することが開示されている。
日本国特許第２５６９７４６号公報 国際公開第９７／２３２００号パンフレット 国際公開第２０１２／０５７１０３号パンフレット 国際公開第２０１２／１４１１６０号パンフレット 国際公開第２００６／０２５３７８号パンフレット 国際公開第２０１５／１０２４００号パンフレット
　本発明は、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定的に製剤化する新たな技術を提供することを課題とする。
　そこで、本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、驚くべきことに、ロスバスタチンとの共存によりその分解物を増加させることが知られるエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、ロスバスタチンと同じくスタチン類の一種であるピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と共存させることにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加が抑制され、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定化できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する、医薬組成物を提供するものである。
　本発明によれば、ピタバスタチン由来の分解物の増加が抑制され、保存安定性に優れる医薬組成物を提供することができる。
　本明細書において「ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピタバスタチン（国際一般名：Pitavastatin）そのもののほか、ピタバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等の第２族元素の金属との塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはピタバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ピタバスタチンのカルシウム塩又はその水和物が好ましく、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩又はその水和物がより好ましく、ピタバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis｛（3R，5S，6E）-7-［2-cyclopropyl-4-（4-fluorophenyl）quinolin-3-yl］-3，5-dihydroxyhept-6-enoate｝）が特に好ましい。
　ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、特許文献１、米国特許第５８５６３３６号明細書等に記載の方法等により製造することができ、また、市販品を使用してもよい。市販品としては、例えば、和光純薬工業（株）製、日産化学工業（株）製のピタバスタチンカルシウムなどが挙げられる。
　本発明の医薬組成物におけるピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ピタバスタチンのカルシウム塩無水物換算で０．１～１６ｍｇ、より好適には０．５～８ｍｇ、特に好適には１～４ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、医薬組成物全質量に対して、ピタバスタチンのカルシウム塩無水物換算で０．４～２０質量％含有するのが好ましく、０．７～１８．５質量％含有するのがより好ましく、１～１７質量％含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、エゼチミブ（国際一般名：Ezetimibe）そのもののほか、エゼチミブの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等の第２族元素の金属との塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはエゼチミブやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、エゼチミブが好ましい。
　エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、国際公開第９５／０８５３２号パンフレット等に記載の方法等により製造することができ、また、市販品を使用してもよい。市販品としては、例えば、Glenmark Pharmaceuticals社製、Hangzhou heta Pharm&Chem社製のエゼチミブ等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物におけるエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、ピタバスタチンの安定性等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、エゼチミブのフリー体換算で１～３０ｍｇ、より好適には３～２０ｍｇ、特に好適には５～１５ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、医薬組成物全質量に対して、エゼチミブのフリー体換算で０．１～８５質量％含有するのが好ましく、０．５～２５質量％含有するのがより好ましく、１～２０質量％含有するのがさらに好ましく、３～１５質量％含有するのが特に好ましい。
　また、医薬組成物における、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との含有質量比率は特に限定されないが、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのカルシウム塩無水物換算で１質量部に対し、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体換算で０．１～１０質量部含有するのが好ましく、０．５～７質量部含有するのがより好ましく、１～６質量部含有するのがさらに好ましく、２．５～５質量部含有するのがさらにより好ましく、５質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「医薬組成物」の剤形は特に限定されず、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれであってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。具体的には例えば、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤、丸剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、座剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
　医薬組成物の剤形としては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、固形製剤が好ましく、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤及び丸剤から選ばれる固形製剤が特に好ましい。
　医薬組成物は、その剤形に応じ、例えば第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。この場合において、医薬組成物には、製薬上許容される担体（製剤添加物）を加えてもよい。こうした製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、可塑剤、フィルム形成剤、粉体、難水溶性高分子物質、抗酸化剤、矯味剤、甘味剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、これらの製剤添加物としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition（Pharmaceutical Press社発行）等に収載されたものが挙げられる。
　賦形剤としては、具体的には例えば、ケイ酸アルミニウム、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、結晶セルロース、ショ糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　崩壊剤としては、具体的には例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤やカルメロース、カルメロースカルシウム、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　結合剤としては、具体的には例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等の油脂類の他、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　滑沢剤としては、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　可塑剤としては、具体的には例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　フィルム形成剤としては、具体的には例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩；カラギーナン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース；キサンタンガム；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のヒドロキシアルキルセルロースフタレート；プルラン；ポリ酢酸ビニル；ポリ酢酸ビニルフタレート；ポリビニルピロリドン等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粉体としては、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素等の有機粉体又は無機粉体が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　難水溶性高分子物質としては、具体的には例えば、カルボキシビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　抗酸化剤としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　矯味剤としては、具体的には例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン；トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペンを含有する精油；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　甘味剤としては、具体的には例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法により製造することができる。
　例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができる。
　より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物に加え、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分の全部又は一部を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物に加え、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分の全部又は一部を混合して混合物を得、これを直接圧縮（打錠）すること（直接粉末圧縮法）や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮（打錠）すること（半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など）により製造することができる。なお、得られた圧縮物（錠剤）は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
　本発明において、医薬組成物は、さらに気密包装体に収容されていてもよい（なお、以下、本明細書において、医薬組成物が気密包装体に収容されてなるものを「医薬品」と称する。）。後記試験例に具体的に開示される通り、本発明の医薬組成物を気密包装体に収容することにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加をより抑制することができる。なお、この場合において、医薬品は気密包装体以外に、さらに下記「気密包装体」に該当しない包装を備えていてもよく、また、医薬組成物は、気密包装体に直接的又は間接的に収容されていればよい。
　本明細書において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、固形又は液状の異物の侵入を抑制し得る包装を意味し、第十七改正日本薬局方　通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。気密包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ　Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。気密包装体としては、これらを複数組み合わせたものであってもよく、具体的には例えば、医薬組成物をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する態様等が挙げられる。
　気密包装体の包装材料（素材）は特に限定されず、例えば、ガラス、プラスチック（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、中密度（ＭＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリカーボネート；ポリスチレン等）、金属（アルミニウム等）などの、医薬品や食品等の分野で用いられる材料を、１種単独で又は２種以上を組み合わせて適宜用いることができる。
　例えば、ビン包装に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、ガラス、プラスチック、金属などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。ビン包装の材料としては、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ガラス、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンがより好ましく、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンが特に好ましい。
　ビン包装するに際しては例えば、医薬組成物を、ビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する医薬組成物の数量等に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。
　また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グリコール変性ＰＥＴ（ＰＥＴ－Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ－ＬＤＰＥ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン－メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン－ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。
　ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等するに際しては、上記したような包装材料の１種以上を用いたシートを用いて、公知の方法で製造すればよく、この場合において、当該包装材料は適宜組合せた多層構造とすることもできる。シートとして、２種以上の包装材料を用いた多層構造とする方法としては、当該包装材料をラミネートして積層シートを製造する方法が挙げられる。積層シートは、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知の方法で製造することができる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用のシートは、公知の市販品を用いることもできる。
　上記シートにおいて、１種の包装材料を用いた単層シートとしては、ＰＶＣシートやＣＰＰシート等が挙げられ、また２種以上の包装材料を用いた積層シートとしては、そのシート構成が、例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に略する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ、ＣＰＰ／ＰＣＴＦＥ、ＰＶＣ／ＡＬ／ＰＡ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ（左記シートは、ＣＰＰとして、２種以上を用いるものである。）等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
　ＰＴＰ包装の形態としては、例えば、公知の方法で樹脂シート等に所望数形成したポケットに、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ格納し、次いでアルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて蓋をすることが挙げられる。なお、ポケットを形成するシートとしてもアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた、いわゆる両面アルミＰＴＰ包装としてもよい。ＰＴＰ包装をする場合においては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装（例えば、アルミピロー包装など）により包装するのが好ましい。
　ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、例えば、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ包装することが挙げられる。ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装をする場合においては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。
　なお、本明細書において、医薬品における医薬組成物の包装体内部での占有率（容積率）は、包装体がビン包装の場合、通常、２５～９０％であり、２８～７５％が好ましく、３０～５０％がより好ましい。また、包装体がＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装の場合、通常、３０～９８％であり、４０～９５％が好ましく、４５～９３％がより好ましく、５０～９０％が特に好ましい。なお、この場合において、占有率とは、包装体内部の全容積に対する医薬組成物の占有率を意味するものであり、包装体内部に格納した医薬組成物の破損防止のための詰め物や中栓等は、空間占有率を算出するに際して考慮されるものではない。
　気密包装体としては、市販の包装体をそのまま用いてもよく、また市販の包装材料を加工して用いてもよい。市販品のビン包装の包装体としては、例えば、ガラス瓶（磯矢硝子工業（株）製）、錠剤ビン（東京硝子（株）製）、Ｚ－シリーズ（阪神化成工業（株）製）等が挙げられる。また、市販品のピロー包装の包装体としては、ラミジップ（登録商標）（（株）生産日本社製）等が挙げられる。さらに、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用の包装材料としては、スミライトＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ（以上、住友ベークライト（株）製）、ＴＡＳシリーズ（大成化工（株）製）、ＰＴＰ用ビニホイル、ＰＴＰ用スーパーホイル（以上、三菱樹脂（株）製）、ニッパクアルミ箔（日本製箔（株）製）、アルミ箔銀無地（大和化学工業（株）製）等が挙げられる。
　医薬組成物を気密包装体に収容する方法は特に限定されるものではなく、包装体内への医薬組成物の投入等の適当な手段により、医薬組成物を包装体内に配置することで達成できる。この場合において、包装体内に医薬組成物とともに乾燥剤（例えば、円柱状（錠剤型）のものやシート状のもの）を投入する手段を用いてもよい。
　医薬組成物の適用疾患は何ら限定されず、現時点で公知の、又は将来的に見出される、ピタバスタチンの投与が有効であるとされる疾患の予防又は治療に広く用いることができる。
　例えば、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として用いられている。また、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、腸管において、食餌由来及び胆汁由来のコレステロールの吸収を抑制し、優れた血中コレステロールの低下作用を有し、高コレステロール血症治療剤、家族性高コレステロール血症治療剤、ホモ接合体性シトステロール血症治療剤等の有効成分として用いられている。さらに、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との組み合わせは、特許文献５に開示の通り、血中コレステロールを顕著に低下させる作用を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等として有用であることも知られている。
　そのため、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を共に含有する本発明の医薬組成物は、脂質異常症（dyslipidemia）の予防及び／又は治療剤として、より好適には、高コレステロール血症（高ＬＤＬコレステロール血症）（例えば、原発性高コレステロール血症、続発性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症）、混合型脂質異常症等の予防及び／又は治療剤等として、特に好適には、特発性高コレステロール血症（primary hypercholesterolemia）及び混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として利用できる。
　本発明の医薬組成物の服用経路は特に限定されず、適用する疾患、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、１日につき、１～４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
　なお、本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様の発明を開示する。
　［１Ａ］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する、医薬組成物。
　［２Ａ］　成分（Ａ）が、ピタバスタチンのカルシウム塩（好適には、ヘミカルシウム塩）又はその水和物である、［１Ａ］記載の医薬組成物。
　［３Ａ］　成分（Ｂ）が、エゼチミブである、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の医薬組成物。
　［４Ａ］　固形製剤である、［１Ａ］～［３Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５Ａ］　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１Ａ］～［４Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
　［６Ａ］　脂質異常症（dyslipidemia）の予防及び／又は治療剤である、［１Ａ］～［５Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
　［７Ａ］　特発性高コレステロール血症（primary hypercholesterolemia）及び混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１Ａ］～［６Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
　［８Ａ］　［１Ａ］～［７Ａ］のいずれかに記載の医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる、医薬品。
　［９Ａ］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［８Ａ］記載の医薬品。
　［１Ｂ］　次の成分（Ａ）：
（Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する医薬組成物に、さらに次の成分（Ｂ）：
（Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法（好適には、ピタバスタチン由来の分解物の増加の抑制方法。）。なお、この場合において、医薬組成物中に成分（Ａ）、成分（Ｂ）を含有せしめる工程の順序は特に限定されない。
　［２Ｂ］　成分（Ａ）が、ピタバスタチンのカルシウム塩（好適には、ヘミカルシウム塩）又はその水和物である、［１Ｂ］記載の方法。
　［３Ｂ］　成分（Ｂ）が、エゼチミブである、［１Ｂ］又は［２Ｂ］記載の方法。
　［４Ｂ］　医薬組成物が、固形製剤である、［１Ｂ］～［３Ｂ］のいずれか記載の方法。
　［５Ｂ］　医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１Ｂ］～［４Ｂ］のいずれか記載の方法。
　［６Ｂ］　医薬組成物が、脂質異常症（dyslipidemia）の予防及び／又は治療剤である、［１Ｂ］～［５Ｂ］のいずれか記載の方法。
　［７Ｂ］　医薬組成物が、特発性高コレステロール血症（primary hypercholesterolemia）及び混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１Ｂ］～［６Ｂ］のいずれか記載の方法。
　［８Ｂ］　さらに医薬組成物を気密包装体に収容する工程を含む、［１Ｂ］～［７Ｂ］のいずれか記載の方法。なお、本方法において、医薬組成物中に成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有せしめる工程、並びに医薬組成物を気密包装体に収容する工程の順序は特に限定されず、例えば、成分（Ａ）、（Ｂ）を任意の順序で医薬組成物に含有せしめた後、これを気密包装体に収容してもよく、また、成分（Ａ）、（Ｂ）の一方を医薬組成物に含有せしめた後、これを気密包装体に収容し、その後さらに残りの成分を医薬組成物に含有せしめてもよい。
　［９Ｂ］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［８Ｂ］記載の方法。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において、各種成分の量（質量部）は、換算量を明記しない限り、各種成分をそのまま秤量して得られた量を示す。
［試験例１］安定性試験　その１
　下記に示す各サンプルを、８０℃で３．５日間保存した。
［サンプル１］
　ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）を、そのままサンプル１とした。
［サンプル２］
　ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１質量部に対し、エゼチミブ（Ezetimibe：Glenmark Pharmaceuticals社製）を５質量部の割合で混合し、得られた混合物をサンプル２とした。
［サンプル３］
　ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１質量部に対し、エゼチミブ（Ezetimibe：Glenmark Pharmaceuticals社製）を５質量部の割合で混合した後、得られた混合物１２０ｍｇをガラス瓶（Ａ－１０２Ｋ：磯矢硝子工業（株）製）に入れて蓋をし、これをサンプル３とした。
　上記各種サンプルにつき、保存開始前及び８０℃３．５日間保存後のピタバスタチン由来の分解物（類縁物質）の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。具体的には、ピタバスタチンの類縁物質の割合を、ピタバスタチン及びその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
　そして、得られた各種サンプルについての保存開始前及び８０℃３．５日間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％）より、以下の式に従い、各種サンプルについてのピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）を算出した。
ピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）＝（８０℃３．５日間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））－（保存開始前のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示す試験結果から、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブとを混合したサンプル２の方が、ピタバスタチンカルシウムのみのサンプル１と比較してピタバスタチンの分解物の増加率が低く、８０℃で３．５日間保存後のピタバスタチンの分解物の増加が抑制されることが確認された。
　以上の試験結果から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共存せしめることにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制できることが明らかとなった。
　また、表１に示す試験結果から、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブとを混合しさらにガラス瓶に収容したサンプル３の方が、ガラス瓶に収容しないサンプル２と比較してピタバスタチンの分解物の増加率が更に低く、８０℃で３．５日間保存後のピタバスタチンの分解物の増加がより抑制されることが確認された。
　以上の試験結果から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共存せしめ、さらに気密包装体に収容することにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加がさらに抑制できることが明らかとなった。
［試験例２］安定性試験　その２
　下記に示す各サンプルを、６０℃で２週間保存した。
［サンプル４］
　ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１００ｍｇを、ポリプロピレン製のチューブ（スリムチューブ：住友ベークライト（株）製）に入れて蓋をし、これをさらにアルミ袋（ラミジップＡＬ－Ｅ：（株）生産日本社製）に入れて封をしてサンプル４とした。
［サンプル５］
　ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１質量部に対し、エゼチミブ（Ezetimibe：Hangzhou heta Pharm&Chem社製）を５質量部の割合で混合した後、得られた混合物１５０ｍｇをポリプロピレン製のチューブ（スリムチューブ：住友ベークライト（株）製）に入れて蓋をし、これをさらにアルミ袋（ラミジップＡＬ－Ｅ：（株）生産日本社製）に入れて封をしてサンプル５とした。
　上記各種サンプルにつき、保存開始前及び６０℃２週間保存後のピタバスタチン由来の分解物（類縁物質）の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。具体的には、ピタバスタチンの類縁物質の割合を、ピタバスタチン及びその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
　そして、得られた各種サンプルについての保存開始前及び６０℃２週間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％）より、以下の式に従い、各種サンプルについてのピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）を算出した。
ピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）＝（６０℃２週間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））－（保存開始前のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示す試験結果から明らかなように、ポリプロピレン製のチューブ及びアルミ袋に収容した場合でも、試験例１と同様に、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共存せしめることによって、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制できることが確認された。
　なお、試験例２で使用したポリプロピレン製のチューブ及びアルミ袋に代えて、ＰＴＰ包装を用いた場合でも、同様の試験結果を得ることができる。
［製造例１］
　常法により、１錠（１００ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ピタバスタチンカルシウム水和物　　１．０４ｍｇ（無水物として１ｍｇ）
エゼチミブ　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１８ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　３ｍｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　０．２５ｍｇ
没食子酸プロピル　　　　　　　　０．００５ｍｇ
ＢＨＡ　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５ｍｇ
［製造例２］
　常法により、１錠（１２０ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ピタバスタチンカルシウム水和物　　２．０９ｍｇ（無水物として２ｍｇ）
エゼチミブ　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１８ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　３ｍｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　０．２５ｍｇ
没食子酸プロピル　　　　　　　　０．００５ｍｇ
ＢＨＡ　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５ｍｇ
［製造例３］
　常法により、１錠（１５０ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ピタバスタチンカルシウム水和物　　４．１３ｍｇ（無水物として４ｍｇ）
エゼチミブ　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１８ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　３ｍｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　０．２５ｍｇ
没食子酸プロピル　　　　　　　　０．００５ｍｇ
ＢＨＡ　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５ｍｇ
［製造例４］
　以下のＡ顆粒、Ｂ顆粒をそれぞれ常法により製造した後、両顆粒を以下の滑沢剤と合わせて打錠することにより、１錠（２２０ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
（Ａ顆粒）
エゼチミブ　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　４７．７ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　８ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　１．８ｍｇ
（Ｂ顆粒）
ピタバスタチンカルシウム水和物　　２．０９ｍｇ（無水物として２ｍｇ）
乳糖水和物　　　　　　　　　　　　　　　　適量
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　６ｍｇ
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　１．２ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　　１．２ｍｇ
（滑沢剤）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｍｇ
[製造例５～８]
　製造例１～４の錠剤をそれぞれ常法によりＰＴＰ包装し、製造例５～８の医薬品を製造した。
[製造例９～１２]
　製造例１～４の錠剤をそれぞれ常法によりポリプロピレン製のボトルに収容し、製造例９～１２の医薬品を製造した。
　本発明によれば、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として有用であるピタバスタチンとエゼチミブの組み合わせを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。

Claims (6)

  1. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    を含有する、医薬組成物。
  2. 　固形製剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　特発性高コレステロール血症及び混合型脂質異常症よりなる群から選ばれる１種以上の疾患の予防及び／又は治療に用いられるものである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる、医薬品。
  6. 　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の医薬品。
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