JP6271254B2 - B細胞アンタゴニストに対する生物学的マーカー及び応答を予測するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年2月28日に出願された米国仮出願第61/447,518号、及び2011年8月25日に出願された米国仮出願第61/527,525号の利益を主張し、その両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
B細胞アンタゴニストに対する患者の応答を予測する生物学的マーカーが提供される。また提供されるのは、そのような生物学的マーカーを使用する方法である。更に、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチなどに罹患し、B細胞アンタゴニストに応答する可能性がない患者を同定するための方法が、その患者を治療する方法と同様に提供される。そのような患者を治療するための治療薬を選択する方法も提供される。
Bリンパ球は自己免疫疾患の病因に重要な役割を果たしている。特定のB細胞枯渇治療薬は、例えば、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、及び抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎を含む、種々の自己免疫疾患の治療に有効であることが示されている。
本発明の組成物及び方法は、RA患者の後期B系列段階の形質/形質芽細胞に対する一定の分子マーカーのベースラインの血中濃度の上昇、及び特定の実施態様において、RA患者におけるナイーブ/成熟B細胞に対する一定の分子マーカーのベースラインの血中濃度の減少が、B細胞アンタゴニスト、例えば、抗CD20モノクローナル抗体による治療に対するRA患者の応答を予測し、そのような分子マーカーの、単独で又は組み合わせにおける使用が、B細胞アンタゴニストを含む治療レジメンに対する患者の応答を予測するという発見に、少なくとも部分的に基づいている。ある実施態様において、そのような分子マーカーは、単独で又は組み合わせにおいて、所定の他の自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、ループス、及びANCA−血管炎に罹患した患者の、B細胞アンタゴニストでの治療に対する応答性を予測する。
別に規定されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を持つ。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 第2版,J.Wiley&Sons(New York,N.Y.1994)、及びMarch,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 第4版,John Wiley&Sons(New York,N.Y.1992)は、本出願で使用される多くの用語に対する一般的な指針を当業者に与える。
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、その逆もある。以下に説明される任意の定義が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合には、以下に説明される定義が統制するであろう。
自己免疫性疾患は依然としてヒトの臨床的に重要な疾患である。名前が示すように、自己免疫疾患は、体自身の免疫系を介して作用する。病理学的メカニズムは個々のタイプの自己免疫性疾患間で異なるが、共通のあるメカニズムは特定の内在性タンパク質に対する抗体(本明細書において、自己応答性抗体又は自己抗体と称される)の生成を伴う。医師及び科学者は、RA、多発性硬化症(MS)、血管炎、免疫媒介性疾患、及び全身性エリテマトーデス(SLE)等のループスを含む70の臨床的に異なった自己免疫性疾患を識別している。多くの自己免疫性疾患は、200000足らずの個体が罹患している稀な疾患であるが、あわせて、これらの疾患は、集団の5%と概算される何百万ものアメリカ人を苦しめており、ほとんどの疾患は女性に偏って発症する。これらの疾患の慢性的性質により、巨大な社会的かつ財政的な負荷が生じる。
RAは、北欧及び北アメリカの成人人口の約0.5〜1%及び世界の他の地域ではそれよりもわずかに少ない人々に影響を及ぼす慢性炎症性疾患である。Alamanos and Drosos,Autoimmun.Rev.,4:130−136(2005).それは、罹患している関節の滑膜における慢性炎症を特徴とする全身性炎症性疾患であり、慢性疼痛及び疲労に起因して最終的には日常の機能の喪失に導くものである。患者の大部分はまた、罹患している関節において軟骨及び骨の進行性増悪を起こし、最終的には持続性の障害に導き得る。RAの長期の予後は悪く、患者の約50%は、診断時から10年以内に著しい機能障害を経験する。Keystone,Rheumatology,44(Suppl.2):ii8−ii12(2005).平均余命は、平均3〜10年短縮される。上掲のAlamanos and Rosos。高力価のリウマチ因子(RF)を有する患者(患者の約80%)が、より攻撃的な疾患を有し(Bukhari et al., Arthritis Rheum.46:906−912(2002))、そしてRF陰性の人よりも長期間結果が悪く、死亡率が高くなる。Heliovaara et al.,Ann.Rheum.Dis.,54:811−814(1995)).
通常、RAの初期治療は、以下の薬剤の一又は複数の投与を含む:非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸(例えば、アスピリン)、イブプロフェン(Motrin)、ナプロキセン(Naprosyn)、インドメタシン(Indocin)、ナブメトン(Relafen)、トルメチン(Tolectin);糖質コルチコイド(関節注入による);及び低用量プレドニゾン。”Guidelines for the management of rheumatoid arthritis,”Arthritis&Rheumatism 46(2):328−346(February,2002)を参照のこと。新規にRAと診断された大多数の患者は、診断から3ヵ月以内に疾患修飾性抗リウマチ剤(DMARD)により治療を始める。RAで一般に用いられているDMARDは、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキセート(+経口及び皮下メトトレキサート)、レフルノミド、アザチオプリン、D−ペニシラミン、ゴールド(Gold)(経口)、ゴールド(筋肉内)、ミノサイクリン、シクロスポリン、ブドウ球菌プロテインA免疫吸着である。特定の場合において、患者は、アザチオプリン又はシクロホスファミドなどの免疫調節薬剤で治療される。更なるRA治療薬は、抗サイトカイン剤(例えば、抗腫瘍壊死因子α、抗インターロイキン−1受容体(例えば、アナキンラ(anakinra))、抗インターロイキン10、抗インターロイキン6受容体、抗インターロイキン6、抗インターフェロンα、抗B−リンパ球刺激因子)共刺激(costimulation)の阻害剤(例えば、抗CD154、CTLA4−Ig(例えば、アバタセプト))を含む。
多くの研究者が、RA患者から単離された滑膜組織のマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリング研究を行ってきた。公開された研究は、van der Pouw Kraan TC et al.,cDNAマイクロアレイ技術を用いたリウマチ滑膜内の特徴的な遺伝子発現プロファイルの発見:組織破壊及び修復の複数の経路が存在することの証拠(Discovery of distinctive gene expression profiles in rheumatoid synovium using cDNA microarray technology:evidence for the existence of multiple pathways of tissue destruction and repair),Genes Immun Apr;4(3):187−96(2003);van der Pouw Kraan TC,et al.,関節リウマチは異種起源の疾患である:関節リウマチ組織間でのSTAT−1経路の活性化の違いの証拠(Rheumatoid arthritis is a heterogeneous disease:evidence for differences in the activation of the STAT−1 pathway between rheumatoid tissues),Arthritis Rheum Aug;48(8):2132−45(2003);Finis K et al.,ゲノムワイドな相補的なDNAマイクロアレイ及び組織アレイ技術を使用する色素性絨毛結節性滑膜炎の分析は、潜在的な新規な治療的アプローチに対する見通しを明らかにする(Analysis of pigmented villonodular synovitis with genome−wide complementary DNA microarray and tissue array technology reveals insight into potential novel therapeutic approaches),Arthritis Rheum Mar;54(3):1009−19(2006);Lindberg J,et al.,関節リウマチ患者の滑膜組織中のmRNA発現プロファイルにおけるインフリキシマブの効果(Effect of infliximab on mRNA expression profiles in synovial tissue of rheumatoid arthritis patients),Arthritis Res Ther.8(6):R179(2006);van der Pouw Kraan TC et al.,抗腫瘍壊死因子アルファによる治療に対する応答性は、関節リウマチ患者の治療前の組織の炎症レベルに関連する(Responsiveness to anti−tumour necrosis factor alpha therapy is related to pre−treatment tissue inflammation levels in rheumatoid arthritis patients),Ann Rheum Dis.Apr;67(4):563−6(2008);Huber R et al.,関節リウマチ滑膜のmRNA発現プロファイルにおける、グループ内、個体間、及び遺伝子特異的な差異の同定(Identification of intra−group,inter−individual,and gene−specific variances in mRNA expression profiles in the rheumatoid arthritis synovial membrane),Arthritis Res Ther 10(4):R98(2008);Badot V et al.,滑膜内の遺伝子発現プロファイリングは、関節リウマチのアダリムマブによる治療に対する反応の有無を予測する特徴を同定する(Gene expression profiling in the synovium identifies a predictive signature of absence of response to adalimumab therapy in rheumatoid arthritis),Arthritis Res Ther.11(2):R57(2009),電子出版2009年4月23日を含む。
多発性硬化症(MS)は、脳及び脊髄に影響を与える中枢神経系の疾患である。MSは一般に、再発寛解型の経過又は慢性進行性の経過を示す。再発寛解型MS(RRMS)は、発作後の部分的又は全体的な回復により特徴付けられる。二次性進行型MS(SPMS)は、着実に進行性になる再発寛解型経過である。発作と部分的回復が発生し続ける可能性がある。原発性進行性MS(PPMS)は発症から進行性である。PPMSの患者の症状は、一般には寛解しない、−すなわち強さが減少しない。
一般的な疾患を持つ患者のほとんどは、プロテイナーゼ3又はミエロペルオキシダーゼに対する抗体を持っているため、ウェゲナー肉芽腫症及び顕微鏡的多発血管炎は、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎として分類される。(Jennette JC et al.,Arthritis Rheum 37:187−192(1994);Finkielman JD et al.,Am J Med 120(7):643.e9−643.14(2007))ANCA関連血管炎は、小規模から中規模の血管に影響を与え、気道、腎臓に好発する。(Hoffman GS et al.,Ann Intern Med 116:488−498(1992);Guillevin L et al.,Arthritis Rheum 42:421−430(1999);Reinhold−Keller E et al.,Arthritis Rheum 43:1021−1032(2000);Stone JH.Arthritis Rheum 48:2299−2309(2003))。シクロホスファミド及びグルココルチコイドは、ほぼ40年間において寛解誘導のための標準的治療法であった。(Novack SN et al., N Engl J Med 284:938−942(1971);Fauci AS et al.,Medicine(Baltimore)52:535−561(1973)).このレジメンは、重篤なANCA関連血管炎の通常の治療成績を、死亡から疾患の制御及び一時的な寛解への強い可能性へと変換する。(Hoffman GS et al.,上記;Guillevin L et al.,上記;Reinhold−Keller上記;Walton EW.,BMJ 2:265−270(1958);Jayne D et al.,N Engl J Med 349:36−44(2003);The Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial(WGET)Research Group,N Engl J Med 352:351−361(2005).しかし、全ての患者、及び疾病の再燃が頻繁にあり反復治療を必要とする人が、薬のこの組み合わせにより寛解することはない。更に、シクロホスファミドの副作用、不妊、血球減少、感染症、膀胱損傷、及び癌、並びにグルココルチコイド治療の長期経過の複数の有害作用は、長期の疾患や死亡の主要な原因である。(Hoffman GS et al.,上記;Guillevin L et al.,上記;Reinhold−Keller上記;Jayne et al.,上記;WGET上記;Stone JH,et al.,Arthritis Rheum 54:1608−1618(2006);Pagnoux C,et al.,Arthritis Rheum 58:2908−2918(2008)).
「自己免疫性疾患」は、臓器特異的疾患(すなわち、免疫応答が、内分泌系、造血系、皮膚、循環器系、胃腸及び肝臓系、腎臓系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系などといった臓器系に対して特異的である)又は、複数の臓器系に影響しうる全身性疾患(例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性筋炎など)でありうる。典型的な疾患には、自己免疫性リウマチ学疾患(例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、SLE及びループス腎炎などの狼瘡、多発性筋炎/皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬の関節炎など)、自己免疫性胃腸及び肝臓疾患(例えば、炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病)、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆管萎縮症、原発性硬化性胆管炎、及び小児脂肪便病など)、血管炎(例えば、チャング−シュトラウス血管炎、ウェゲナー肉芽腫症及び顕微鏡的多発血管炎を含むANCA−ネガティブ血管炎及びANCA−関連血管炎)、自己免疫性神経学的疾患(例えば、多発性硬化症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発性神経炎など)、腎臓疾患(例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病など)、自己免疫性皮膚科疾患(例えば、乾癬、蕁麻疹、蕁麻疹、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、及び皮膚紅班性狼瘡など)、血液系疾患(例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後の紫斑病、及び自己免疫溶血性貧血など)、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚疾患(例えば、内耳疾患及び聴力障害など)、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植及び自己免疫性内分泌系疾患(例えば、インスリン依存型糖尿病(IDDM)などの糖尿病関連の自己免疫性疾患、アジソン病及び自己免疫性甲状腺疾患(例えばグレーブス病及び甲状腺炎)など)が含まれる。
気管支炎、慢性閉塞性気道/肺性疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化症疾患(大脳血管性不足)、例として動脈硬化脳症及び動脈硬化症網膜症、アスペルミオジェネース(aspermiogenese)、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュピュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、腸炎アレルギー、結節性紅斑、leprosum、特発性顔麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ性熱、ハンマンリッチ病、感覚器性(sensoneural)聴力障害、血色素尿症発作(haemoglobinuria paroxysmatica)、性機能低下、回腸炎領域、白血球減少症、単核細胞増加症感染、横移動脊髄炎、一次特発性の粘液水腫、ネフローゼ、眼炎symphatica(交感性眼炎)、新生児眼炎、視神経炎、精巣炎肉芽腫症、膵炎、多発性神経根炎急性、膿皮症壊疽、Quervain甲状腺炎、後天性脾臓萎縮、非悪性胸腺腫、リンパ濾胞性胸腺炎、白斑、毒性ショック症候群、食中毒、T細胞の浸潤を伴う症状、白血球−粘着力欠損、サイトカイン及びTリンパ球に媒介される急性及び遅発性過敏症関連免疫応答、白血球血管外遊出を伴う疾患、多器官損傷症候群、抗原−抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、自己免疫多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫萎縮性胃炎、リウマチ性疾患、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌性不全、自己免疫多腺性症候群、例えば多腺性症候群I型、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、拡張型心筋症、例えば後天性表皮水疱症(EBA)、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、篩骨、正面、上顎骨又は蝶形骨副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、好酸球性関連疾患、例えば好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症−筋肉痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯肺好酸球増加症、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム又は好酸球性を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、脊椎関節症、血清陰性脊椎関節炎疹、多内分泌性自己免疫性疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性皮膚粘膜カンジダ症、ブラットン症候群、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ウィスコット‐アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症候群、血管拡張症、膠原病と関係する自己免疫疾患、リウマチ、例えば慢性関節リウマチ、リンパ節炎、血圧応答の減退、血管機能不全、組織損傷、心血管乏血、痛覚過敏、腎虚血、脳虚血、及び脈管化を伴う疾患、アレルギー性過敏症疾患、糸球体腎炎、再灌流障害、虚血性再灌流障害、心筋又は他の組織の再灌流損傷、リンパ腫気管気管支炎、炎症性皮膚病、急性炎症性成分を有する皮膚病、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性疾患、眼性及び眼窩の炎症性疾患、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発性毒性、ナルコレプシ、急性重症炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、及び子宮内膜症などがある。
本発明の実施は、特に明記しない限り、当業者の技術範囲内の分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技術を用いる。このような技術は、文献、例えば、”Molecular Cloning:A Laboratory Manual”, second edition(Sambrook et al., 1989);”Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,編,1984);”Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,編,1987);”Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.);”Current Protocols in Molecular Biology”(F. M. Ausubel et al.,編, 1987, and periodic updates); ”PCR: The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis et al.,編,1994)に完全に説明されている。
本明細書記載された方法の何れかに係る核酸は、ゲノムDNA、又はRNA又はmRNAから生成されたcDNAから転写されたRNAであり得る。核酸は、脊椎動物、例えば哺乳動物に由来し得る。核酸は、それがその起源から直接得られた場合、または、それが、その起源で見つかった核酸のコピーである場合に、特定の起源「に由来する」と言われる
本明細書で記述され又は提言される用途における使用のため、キット又は製造品も提供される。このようなキットは、バイアル、チューブなどのような一又は複数の容器手段を密に閉じ込めて収容するように区画化されている運搬手段を含む場合があり、容器手段の各々は該方法で使用される別個の手段の一つを含む。例えば、容器手段の一つは、標識されているか又は検出可能に標識されうるプローブを含みうる。そのようなプローブは、遺伝子発現特性の遺伝子を含むポリヌクレオチドに対して特異的なポリヌクレオチドでありうる。キットが標的核酸を検出するために核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを収容する容器、及び/又は酵素、蛍光又は放射性標識などのリポーター分子に結合した、アビジン又はストレプトアビジンなどのビオチン結合タンパク質のようなレポーター手段を含む容器を有していてもよい。
また、本発明には、特定の疾患、例えば、RA、MS、又はANCA−血管炎の患者又は患者集団を、そこからサンプルを得て、本明細書に開示されるように血清バイオマーカーのレベルの遺伝子発現特性を示して、治療するための薬剤又は薬学的組成物の使用を促す、指示する、及び/又は明確に述べることを含む、治療薬又はその薬学的に許容可能な組成物をマーケティングするための方法が包含される。
実施例1:
序論
無作為化プラセボ対照臨床試験では、メトトレキサート(MTX)及び/又は抗TNF治療が不成功であったRA患者に対してリツキシマブが有効であることが示されている(Emery P, et al., Arthritis Rheum. 2006;54 (5):1390−400;Cohen SB, et al.,Arthritis Rheum.2006;54(9):2793−806)。他の免疫生物製剤と同様に、リツキシマブは、他の可能性のある副作用うち、注入反応及び感染症などの特定のリスクに関連している。RAにおけるリツキシマブ療法のベネフィット/リスクの式を改善するために、我々は、ベースライン予測の臨床的特徴または奏効率が増大した患者の亜集団を同定する分子マーカーの同定に興味を抱いてきた。同様に、代替療法を処方することができるように、リツキシマブから利益を全く受けない患者の亜集団を同定することに関心がある。近年の研究は、自己抗体(リウマチ因子及び/または抗CCP抗体)及び急性期反応物C反応性タンパク質のレベルの上昇は、RAにおいてリツキシマブに対する応答者を高める(Sellam et al.,Arthritis&Rheumatism 2011;63:93−938;Dorner et al.,Pharmacol Ther 2010;125:464−475)。
臨床研究のデザインとサンプル収集
REFLEXは、活性RAで一以上の抗TNF薬(TNF−IR)に対する応答が不十分な518人の患者におけるリツキシマブ(2x1000mg)治療の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第II相臨床試験であった(Cohen SB,et al.,Arthritis Rheum.2006;54(9):2793−806)。DANCERは、462人のRA患者を登録した無作為化、多施設、二重盲検、プラセボ対照第II相臨床試験であった。被験者は、プラセボ、リツキシマブを2x500mg、又はリツキシマブを2x1000mgを、グルココルチコイドを含むか又は含まずに受けるために無作為化された。DANCER試験からの、患者の人口統計、ベースラインの臨床的特徴及び転帰の完全な特性評価が出版されている(Emery P,et al.,Arthritis Rheum.2006;54(5):1390−400.).。SERENEは、メトトレキサート(MTX−IR)への応答が不十分な512人のRA患者において、リツキシマブの二種の投与計画(2x 500mg 及び 2 x 1000mg)の有効性を評価する第III相無作為化プラセボ対照試験であった(Emery P, et al., Ann Rheum Dis.2010 Sep;69(9):1629−35.電子出版 2010年5月20日)。三つの試験の選択基準は以下が含まれる:登録の少なくとも6ヶ月前に、改訂米国リウマチ学会基準に従った関節リウマチの診断、年齢が18〜80歳、ベースラインとスクリーニングの時点で関節腫脹数≧8(66関節数)及び圧痛関節数≧8(68関節数)、スクリーニングの時に、ESR≧28mm/hr又はCRP≧1.5mg/dL (REFLEX,DANCER)、又はESR≧28mm/hr又はCRP≧0.6mg/dL(SERENE)のどちらかであり、MTXを少なくとも12週間、投与量10〜25mg/週で受け、最終4週間は安定した投与量で受けること。REFLEXの更なる要件は、4週間以上のエタネルセプトからの休薬期間、及び8週間以上のインフリキシマブからの休薬期間、及び少なくとも一つ関節での浸食のX線による証拠を含んでいた。三つの試験全てにおいて、リツキシマブ又はプラセボが、付随するメトトレキサートとともに、第一日と15日に静脈内注入によって投与された(治療する医師によって処方される場合10−25mg/週)。全患者において、100mgの静脈内注入によるメチルプレドニゾロンがリツキシマブ又はプラセボ注入の少なくとも30分前に投与された。すべての患者はまた、5mg/週の葉酸を受け取った。
マイクロアレイ方法及び解析
RNAは、製造業者の推奨プロトコルと試薬(PAXgeneTM 血液 RNAキット,Qiagen Inc, Valencia,CA)を用いてCovance (Princeton,NJ)で精製した。抽出されたRNAの量と質は、NanoDrop (ND1000,Celbio,MI)及びAgilent 2100バイオアナライザー(Agilent Technologies Inc,Headquarters Santa Clara,CA)で評価した。
試薬及び計測手段
TaqManユニバーサルマスターミックス、TaqMan PreAmpマスターミックス及び遺伝子発現アッセイは、アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems,Foster City,CA)由来であった。事前の増幅反応がGeneAmp PCRシステム9700(アプライドバイオシステムズ)を使用して実施された。リアルタイムPCR反応は、フリューダイムデジタルアレイ遺伝子発現技術(Fluidigm Corporation,South San Francisco, CA)、又は、ABIプリズム7900HT機器(Applied Biosystems,Foster City,CA)を利用する384ウェルプレートでのどちらかを使用して行った。両方のリアルタイムPCR法は、一連のQC実験(データは示さず)で互いに対して検証された。
以下のB細胞遺伝子が最初にマルチプレックスRT−定量PCR遺伝子発現解析のために選択された:ナイーブ及び記憶B細胞で富む遺伝子(CD19,CD20,POU2AF1,FCRL5スプライスバリアント−FCRL5/IRTA2c,在庫(inventoried)ABIアッセイ HS01070204_m1、骨髄形質細胞に主に発現されるIRTA 2a及びbとは対照的に、ナイーブ及び成熟B細胞で主に発現されることが予備的実験で示された(Polson AG,et al.,Int Immunol.2006 Sep;18(9):1363−73.電子出版 2006年7月18日);形質芽細胞/形質細胞で富む遺伝子(Ig−J 鎖,BCMA);及びB細胞及び形質細胞で(高レベルで)見いだされる遺伝子(Ig軽鎖)。POU2AF1は、恐らくは少量であるために良好には機能せず、そしてIgLは我々の手では成熟B細胞を形質芽細胞から区別しなかった;従ってこれらの2つのマーカーは更に考慮しなかった。すべてのデータは、ハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して正規化した。全てのプライマー/プローブはTaqMan遺伝子発現アッセイであった(Applied Biosystems,Foster City,CA)。
RNAはPAXgeneTM血液RNAキットを、製造業者のプロトコルに従って、使用して全血液から抽出した(Qiagen Inc,Valencia,CA)。抽出されたRNAの量と質は、NanoDrop(ND1000,Celbio,MI)及びAgilent 2100バイオアナライザー(Agilent Technologies Inc,Santa Clara,CA)技術の両方を用いて評価した。
ヒトB細胞は、前述したように、ナイーブB細胞、非スイッチ型(unswitched)とスイッチ型(switched)記憶B細胞及び形質細胞の間でマーカーを用いて区別するために、健常ドナーからの末梢血液又はロイコパックから選別した(Abbas et al.,Genes Immun 2005;6:319−331)。ナイーブB細胞はCD19+CD27−IgG/A−、非スイッチ型記憶B細胞はCD19+CD27+IgG/A−、スイッチ型B細胞はCD19+CD27+IgM−であった。形質細胞はCD19+CD138+であった。RNAは精製され、Affymetrix(登録商標)HGU133A及びHGU133B GeneChips(登録商標)に対してハイブリダイズした。IgJ,FcRL5/IRTA2c,CD19及びBCMAについてのプローブ発現のレベルの平均は、各B細胞集団における各々の正規化した蛍光値から決定された。
データからの厳選された臨床例報告は、ジェネンテックでの臨床試験データベースから、バイオマーカーの発見を容易にするように設計されたカスタマイズされたOracleデータベースへ移された。データ解析は、JMPソフトウエア(SAS,Cary,NC)を用いて実施され、そして、すべての統計解析は、グラフパッドプリズムソフトウエア(GraphPad,La Jolla,CA)を用いて行った。
全血におけるB細胞系列に対するRT−qPCR mRNAアッセイ
我々は最初に、全血中のB細胞を検出及び定量するためのmRNAベースの方法を開発に着手した。多重逆転写定量的PCR(RT−qPCR)分析が、治療前のベースラインからのサンプル、及びB細胞枯渇後15日と84日のものを含む、B細胞枯渇(リツキシマブ又はオクレリズマブ)治療を受けている患者からの全血のRNAサンプルで、実施された。RT−qPCR分析は、CD19、CD20及びFCRL5/IRTA2cのB細胞特異的スプライスバリアント、成熟B細胞の全てのマーカーのために設計された。更なるアッセイがJ−鎖(IgJ)及びBCMA、B形質芽細胞及び形質細胞に非常に富んでいる遺伝子に対して設計された。フローサイトメトリーがベースラインと治療後15日目と84日目で実施され、アジレント遺伝子発現マイクロアレイデータが、サンプルのサブセットに対して生成された(ベースライン及び84日目)(上記の方法を参照)。
抗TNFの不十分な応答者におけるリツキシマブ治療のREFLEX試験(Cohen SB,et al.,Arthritis Rheum.2006;54(9):2793−806)が、治療応答を予測するベースラインのmRNAバイオマーカーを同定するためにトレーニングセットとして用いられた。ベースラインのRNAは、141人のREFLEX試験参加者(118人のリツキシマブ治療群、23人のプラセボ群)から利用可能であった。REFLEXコホートにおけるベースラインでの臨床及び研究室でのデータが表2に提供される。ここで試験されたトレーニングセットと全REFLEX試験集団の間でベースラインのパラメーターに有意な違いは無かった(表3)。
4つの試験全ての混合サンプルにおいて、IgJバイオマーカー(図5A−C)とIgJ−FCRL5の両方の併用バイオマーカー(図5D−F)はまた、6ヶ月にてACR20,ACR70,及びDAS28奏功率に違いを示した。図において、斜線のバーは、抗CD20で治療された患者において6ヶ月(168日目)で示された奏功率を示し;空のバーはプラセボを受けた患者において6ヶ月(168日目)で示された奏功率を示す。パネルの各々におけるΔは、IgJlo及びIgJhi(A−C)サブグループ間又は他の全てとIgJhiFCRL5lo(D−F)の間における、活動性抗CD20群に対する各々のACRパーセンテージの差を示す。「n」は各群における個々の患者の数を指し、バーの上の数は各サブグループにおけるACR50の%である。IgJhiFCRL5loサブグループは、IgJ発現≧0.1及びFCRL5発現<0.02である。パネルD−Fの「他の全て」のサブグループは、ベースラインIgJ<0.1の全個体と、IgJ≧0.1及びFCRL5≧0.02であった個体から構成された。
以前の研究では、リツキシマブ誘導型B細胞枯渇に続く生物学的後遺症を、RAにおける臨床転帰と相関させることを試みた。リツキシマブ治療後に数週間の末梢血におけるB細胞の持続性(Dass S,et al., Arthritis Rheum.2008;58(10):2993−9)又は4週目の滑膜B細胞の不完全な枯渇(Teng YK,et al.,Arthritis Rheum.2007;56(12):3909−18)は、RAにおける奏功率の低下と相関していた。初期発達段階のB細胞(例えば、CD10+未成熟B細胞)によるB系列の再構成は、より深刻なB細胞枯渇の徴候である可能性があり、より良好なリツキシマブ奏功率と関連していたが(Leandro MJ, et al.,Arthritis Rheum.2006;54(2):613−20)、記憶表現型B細胞(CD27+)による再構成は、より低い奏功率と関連していた(Roll,P.,et al.,Arthritis Rheum.2008;58:1566−1575)。B細胞枯渇に抵抗する細胞は、CD27やCD38などの表面マーカーを発現するB形質芽細胞を含むが、CD20を欠いている(Palanichamy A, et al.,Arthritis Rheum.2008;58(12):3665−3674)。
Claims (38)
- B細胞アンタゴニストを含む治療に対する、自己免疫疾患に罹患している患者の応答の低下又は非応答を予測する方法において使用するための試薬の製造における、 IgJ、並びにFCRL5及びCD19の一又は両方の発現を検出するための一以上のポリヌクレオチドの使用。
- B細胞アンタゴニストが抗CD20抗体である、請求項1に記載の使用。
- B細胞アンタゴニストを含む治療に対する患者の応答を予測する方法であって、該方法が、
患者から得られた生物学的サンプル中で、少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現を測定すること、及び
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現を、対照被験者から得られた生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現に対して、又は同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の閾値に対して比較することを含み、
前記患者は、自己免疫疾患に罹患しているか、又は罹患の疑いがあり、
対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現に比較した、又は同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の閾値に比較した、患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現の上昇が、B細胞アンタゴニストを含む治療に対する患者の応答の低下又は非応答を予測し、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子がIgJを含む、方法。 - 患者から得られた生物学的サンプル中で少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現を測定すること、及び
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現を、対照被験者から得られた生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現に対して、又は同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の閾値に対して比較することを更に含み、
対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現に比較して、又は同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の閾値に比較して、患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の低レベルの発現が、B細胞アンタゴニストを含む治療に対する患者の応答の低下又は非応答を予測し、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子がFCRL5及びCD19の一又は両方を含む、請求項3に記載の方法。 - ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子がFCRL5である、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子の発現を測定することが、mRNAを測定することを含む、請求項3から5の何れか一項に記載の方法。
- mRNAを測定することが、PCR法又はマイクロアレイチップを含む、請求項6に記載の方法。
- 生物学的サンプルが全血を含む、請求項3から7の何れか一項に記載の方法。
- 患者が関節リウマチに罹患しているか、又は罹患が疑われる、請求項3から8の何れか一項に記載の方法。
- 患者が、多発性硬化症、ループス、及び抗好中球細胞質抗体関連血管炎から選択される自己免疫疾患に罹患しているか、又は罹患が疑われる、請求項3から8の何れか一項に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストが抗CD22抗体、抗CD20抗体、抗BR3抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、請求項3から10の何れか一項に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストが抗CD20抗体である、請求項11に記載の方法。
- 抗CD20抗体が、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、1F5、2H7、及びA20から選択される、請求項12に記載の方法。
- 抗CD20抗体がリツキシマブである、請求項13に記載の方法。
- 自己免疫疾患に罹患した患者の治療のために治療薬を選択することを補助する方法であって、
患者から得られた生物学的サンプル中で、少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現を測定すること、
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現を、対照被験者から得られた生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現に対して、又は同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の閾値に対して比較すること、及び
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現が、対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現と比較して、又は同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の閾値と比較して、上昇しているかどうかを決定することを含み、かつ
形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子はIgJを含み、
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現が上昇することを条件として、B細胞アンタゴニスト以外の治療薬が選択される、方法。 - 患者から得られた生物学的サンプル中で少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現を測定すること、
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現を、対照被験者から得られた生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現に対して、又は同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の閾値に対して比較すること、及び
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現が、対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現に比較して、又は同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の閾値に比較して、低いかどうかを決定することを更に含み、かつ
ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子はFCRL5及びCD19の一又は両方を含み、
患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現が低いことを条件として、B細胞アンタゴニスト以外の治療薬が選択される、請求項15に記載の方法。 - ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子がFCRL5である、請求項16に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子の発現を測定することが、mRNAを測定することを含む、請求項15から17の何れか一項に記載の方法。
- mRNAを測定することが、PCR法又はマイクロアレイチップを含む、請求項18に記載の方法。
- 生物学的サンプルが全血を含む、請求項15から19の何れか一項に記載の方法。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、ループス、及び抗好中球細胞質抗体関連血管炎から選択される、請求項15から20の何れか一項に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストが抗CD22抗体、抗CD20抗体、抗BR3抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、請求項15から21の何れか一項に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストが抗CD20抗体である、請求項22に記載の方法。
- 抗CD20抗体が、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、1F5、2H7、及びA20から選択される、請求項23に記載の方法。
- 抗CD20抗体がリツキシマブである、請求項24に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストを含む治療に対する患者の応答を予測するためのキットであって、該キットが、
患者から得られた生物学的サンプル中で、少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現を測定する手段を含み、
前記患者は、自己免疫疾患に罹患しており、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子がIgJを含み、
対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現に比較した、又は同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の閾値に比較した、患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現の上昇が、B細胞アンタゴニストを含む治療に対する患者の応答の低下又は非応答を予測する、キット。 - 患者から得られた生物学的サンプル中で少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現を測定する手段を更に含み、
ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子がFCRL5及びCD19の一又は両方を含み、 対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現に比較した、又は同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の閾値に比較した、患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の低レベルの発現が、B細胞アンタゴニストを含む治療に対する患者の応答の低下又は非応答を予測する、請求項26に記載のキット。 - 自己免疫疾患に罹患している患者の治療のために治療薬を選択するためのキットであって、
患者から得られた生物学的サンプル中で、少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現を測定する手段を含み、
形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子はIgJを含み、
対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現と比較した、又は同じ少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の閾値と比較した、患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、形質/形質芽細胞に豊富な遺伝子の発現の上昇が、B細胞アンタゴニスト以外の治療薬を選択すべきであることを示す、キット。 - 患者から得られた生物学的サンプル中で少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現レベルを測定する手段を更に含み、
ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子がFCRL5及びCD19の一又は両方を含み、
対照被験者の生物学的サンプル中の同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の発現に比較した、又は同じ少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の閾値に比較した、患者の生物学的サンプル中の少なくとも一の、ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子の低レベルの発現は、B細胞アンタゴニスト以外の治療薬を選択すべきであることを示す、請求項28に記載のキット。 - ナイーブ/成熟B細胞に豊富な遺伝子がFCRL5である、請求項27又は29に記載のキット。
- 少なくとも一の遺伝子の発現を測定する手段が、mRNAを測定する手段を含む、請求項26から30の何れか一項に記載のキット。
- mRNAを測定する手段がPCRプライマー、又はマイクロアレイチップを含む、請求項31に記載のキット。
- 生物学的サンプルが全血である、請求項26から32の何れか一項に記載のキット。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、ループス、及び抗好中球細胞質抗体関連血管炎から選択される請求項26から33の何れか一項に記載のキット。
- B細胞アンタゴニストが抗CD22抗体、抗CD20抗体、抗BR3抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、請求項26から34の何れか一項に記載のキット。
- B細胞アンタゴニストが抗CD20抗体である、請求項35に記載のキット。
- 抗CD20抗体が、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、1F5、2H7、及びA20から選択される、請求項36に記載のキット。
- 抗CD20抗体がリツキシマブである、請求項37に記載のキット。
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