TW201402569A - 具有ｅｐ１受體活性之經取代的三環化合物（一） - Google Patents

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Abstract

本發明屬於EP1受體配位體之領域。更精確地說本發明係關於對EP1受體具有高親和力與選擇性的通式(I)化合物。本發明亦關於該等化合物的製備方法與其作為藥劑用於治療及/或預防經EP1受體調控之疾病或病症的用途，以及包含該等化合物之醫藥組合物。

Description

具有EP1受體活性之經取代的三環化合物(一)
本發明屬於EP1受體配位體之領域。更精確地說本發明係關於對EP1受體具有高親和力與選擇性的通式(I)化合物。本發明亦關於該等化合物的製備方法與其作為藥劑用於治療及/或預防經EP1受體調控之疾病或病症的用途，以及包含該等化合物之醫藥組合物。
***素類為包含***素(PGs)、***環素(PGIs)及血栓素(Txs)的類花生酸家族。其受體屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族的受體，根據其對於5種天然存在的***素類PGD2、PGE2、PGF2[alpha]、PGI2及TxA2的敏感性分成五類，即***素D(DP)、***素E(EP)、***素F(FP)、***素I(IP)及血栓素A(TP)(Coleman,R.A.，2000年)。
於周邊組織發炎時，***素促進周邊及中樞傷害感受神經元敏化(Dirig和Yaksh，1999)，並且在神經損傷後神經痛的致病機制中扮演關鍵角色(Syriatowicz等人，1999年；Kawahara等人，2001年；Samad等人，2002年； Ma和Eisenach,2003年；Durrenberger等人，2006年)。
***素E2(PGE2)被認為是主要的促傷害感受性(pro-nociceptive)***素類。Guay與同事分析腦脊髓液中各種***素的濃度，發現PGE2是最普遍存在的***素類，並且在鹿角菜膠誘導的發炎反應中增量最多(Guay等人，2004年)。大多數細胞產生PGE2來回應機械、熱或化學性傷害及發炎損傷，使得鄰近感覺神經末梢的敏化或直接活化。PGE2的產生需要活化兩種環化加氧酶同功異型物(持續表現的COX-1或誘導表現並且尤其與發炎誘發PGE2生成相關的COX-2)中至少一者。因此，COX-1和COX-2的非選擇性抑制劑，以及選擇性COX-2抑制劑具有良好疼痛緩解效果。然而，其長期使用會分別引起與腸胃或心血管相關的副作用。
發炎級聯反應的下游因子可作為治療PGE2相關疼痛的另一種策略。PGE2可和四種名為EP1、EP2、EP3和EP4的不同G蛋白偶聯受體結合(Narumiya等人，1999年)。
使用拮抗劑的研究顯示，阻斷EP1、EP2、EP3或EP4受體可降低某些類型的疼痛(Oka等人，1997年；Omote等人，2002年；Lin等人，2006年)，而促效劑會增強傷害感受性反應(Minami等人，1994年)。在這些PGE2受體亞型中，大多數的藥物研究集中在EP1受體上(Hall等人，2007年)。
激活EP1受體調控會使細胞內鈣離子增加，並促進神經傳導物質釋放(Asbóth等人，1996年)。EP1受體 在初級感覺神經元包括其脊髓末端表現量較高(Oidda等人，1995年)，在其他組織中的表現量較低(Breyer等人，2000年；Schlötzer-Schrehardt等人，2002年)。研究發現EP1的表現量在大腦的不同腦區中有明顯地不同。在頂葉皮層及小腦中EP1 mRNA的表現量最高，額葉皮層及紋狀體中的EP1 mRNA表現量依序遞減。在下視丘、海馬迴和腦幹中偵測到較低的EP1 mRNA表現量(Candelario-Jalil等人，2005年)。許多研究顯示在脊髓中PGE2對神經元興奮性或突觸傳遞(Baba等人，2001年)及疼痛傳遞的影響(Nakayama等人，2004年)。因此，EP1受體拮抗劑藉由阻斷PGE2調控的正回饋級聯，可產生止痛功效。EP受體缺失的小鼠已清楚描述出EP1受體在這方面的突出作用(Minami等人，2001年)。皮下注射PGE2後，EP1-/-剔除小鼠證明該受體在調控周邊熱敏化中所扮演的調控作用(Moriyama等人2005年；Johansson等人2011年)，並且也曾有研究指出在神經損傷大鼠(Kawahara等人，2001年)、鹿角菜膠試驗模式(Nakayama等人2002年)或手術後疼痛切口試驗模式(Omote等人，2002年)中，EP1受體的拮抗作用可減輕機械性痛覺過敏。此外，在膝關節炎的弗氏完全佐劑模型中，EP1拮抗劑亦表現出鎮痛活性(Giblin等人，2007年；Hall等人，2009年)。亦有研究指出PGE2在人類內臟疼痛過敏症中的作用係經由EP1受體來調控(Sarkar等人，2003年)。
除了調控疼痛以外，EP1拮抗劑亦可用於治療或預防其他EP1受體調控的疾病，例如運動功能相關的病症， 包括腸胃病症、尿失禁及其他泌尿系統疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化學治療或大腸急躁症相關之腸胃病症；消化道出血；血液疑固障礙，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎絲球體腎炎及腎病症候群；血栓與閉塞性血管疾病。
尚且，EP1受體促效劑亦具有許多功效。其包括，但不限於治療流行性感冒、骨折癒合、骨病、青光眼、高眼壓、痛經，早產、免疫系統病症、骨質疏鬆症、哮喘、過敏、能育性、男性性功能障礙、女性性功能障礙、牙周病、胃潰瘍及腎臟病。EP受體促效劑可有助於造血幹細胞群體的擴展。
根據上述動物和人類研究結果，EP1受體被認為可作為選擇性標靶，用於發展治療PGE2活性相關病症可能的新療法。鑒於EP1受體促效劑和拮抗劑可應用於治療的潛力，許多研發的重點在於尋找選擇性配位體。儘管此領域已進行許多研究，然已發表具有選擇性EP1活性的化合物卻仍舊很少見。
因此，仍需要尋找化合物對於EP1受體具有醫 藥活性，同時具有效性及選擇性，和良好的「成藥性」(drugability)，亦即與投藥、分佈、代謝及***相關的良好醫藥性質。
本發明在此提供具有上述所提及特性的某些新穎化合物。
本發明揭示對於EP1受體具有高親和力的新穎化合物，該等化合物可用於治療EP1相關的病症或疾病。
具體來說，本發明之一目標為具有通式(I)的化合物：
其中：W1是五元或六元飽和雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子；W2是苯環，該苯環視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基並且視情況選擇性地與碳環稠合；或W2是五元或六元雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基；R是氫；或C1-6-烷基； Ra及Rb係獨立選自氫、=O、-OH、-CH2OH、-CO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-CO-O-C1-6烷基、或-CO-O-C1-6烯基；R1是-COOH、四唑基(tetrazol)、-SO2-NH-C(=O)-R3、-C(=O)NH-SO2-R4、-SO2-OH或-CN；R2係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；R3及R4係獨立選自氫、C1-6-烷基、視情況選擇性地具有取代基的苯基、或-N(CH3)2；R5及R6係獨立選自氫、或C1-6-烷基
R7係選自氫、C1-6-烷基或-COR8
R8是C1-6-烷基；X係選自NR7或氧；A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的雜芳環或環系統，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；n是0、1或2； 以及上述化合物之鹽類、溶劑合物(solvates)及前驅藥(prodrugs)。
此外，本發明之另一目標為用於製備通式(I)化合物的方法。
另一方面，本發明係關於一種通式(I)之化合物，其用途為藥劑。
本發明的另一目標在於通式(I)化合物用於治療及/或預防經EP1受體調控之疾病或病症。該疾病包含但不限於諸如以下之疾病：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風濕性關節炎、退化性關節炎、痛風、僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症，尿失禁與其他泌尿系統疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血，低凝血酶原血症，血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞 性血管疾病。
本發明的另一個目標在於一種醫藥組合物，其包含至少一種通式(I)化合物，及至少一醫藥學上可接受之載劑、添加劑、佐劑或媒劑。
在本發明的第一個態樣中，係關於一種具有通式(I)之化合物：
其中：W1是五元或六元飽和雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子；W2是苯環，該苯環視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基並且視情況選擇性地與碳環稠合；或W2是五元或六元雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基；R是氫；或C1-6-烷基；Ra及Rb係獨立選自氫、=O、-OH、-CH2OH、-CO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-CO-O-C1-6烷基、或-CO-O-C1-6烯基；R1是-COOH、四唑基 (tetrazol)、-SO2-NH-C(=O)-R3、-C(=O)NH-SO2-R4、-SO2-OH或-CN；R2係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；R3及R4係獨立選自氫、C1-6-烷基、視情況選擇性地具有取代基的苯基、或-N(CH3)2；R5及R6係獨立選自氫、或C1-6-烷基
R7係選自氫、C1-6-烷基或-COR8
R8是C1-6-烷基；X係選自NR7或氧；A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3，-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的雜芳環或環系統，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；n是0、1或2；以及上述化合物之鹽類、溶劑合物(solvates)及前驅藥(prodrugs)。
在本發明之一個特定實施例中，如上述定義式(I)之化合物，其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽 和雜環，則W2是苯環且R1是COOH，其中W2必須至少經一個不同於氫的取代基單取代，以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則W2是具有甲基取代基的苯環且R1是COOH，在W2的苯環結構中與第一個甲基取代基相連接的碳原子，其相鄰位置上的碳原子必須不具有額外的甲基取代基，以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則W2是具有取代基的苯環，且該取代基是甲氧基、甲基、叔丁基、氯或氟，且R1是COOH，至少A必須被取代。
本發明的範圍同時包括式(I)化合物的異構物、多晶型物、同位素、鹽類、溶劑合物(solvates)以及前驅藥(prodrugs)。本說明書全文中，對於式(I)化合物之任何提及皆包括對該具有通式(I)化合物之任何異構物、多晶型物、同位素、鹽類、溶劑合物(solvates)或前驅藥(prodrugs)的提及。
式(I)之化合物可以不同物理型態存在，例如非晶態和結晶態。此外，本發明的化合物可以形成不止一種型態的結晶，此特性稱為多晶型現象。多晶型物可以由本領域周知的各種物理性質進行區分，如X-射線繞射圖、熔點或溶解性。式(I)化合物的所有物理形式，包括所有的多晶形式(polymorphs)，皆包括在本發明的範圍內。
本發明的某些化合物可以若干光學異構物和/或若干非鏡像異構物的形式存在。非鏡像異構物可透過如層析法或分步結晶法的習知技術分離。光學異構物可透過光學解析的習知技術來解析得到光學純異構物。該解析可對式(I)之 任何掌性合成中間物或產物進行。光學純異構物亦可藉由光學純度合成個別獲得。本發明包括無論是通過合成取得的，或通過物理混合而得的所有個別異構物，以及其混合物(例如外消旋混合物或非鏡像異構物之混合物)。
此外，本文所提出的任何化學式均意欲表示同位素標記形式及未標記形式之化合物。同位素標記的化合物具有本文所描繪的化學式結構，除了一或多個原子被特定原子量或質量數的原子置換。可用於標定本發明化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，分別例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、36S、18F、36Cl及125I，此同位素標記的化合物有助於代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學的研究(例如，2H或3H)、檢測或成像技術[例如正電子放射斷層掃描(PET)或單光子放射斷層掃描(SPECT)]，包括藥物或基質組織分佈分析，或適用於患者的放射性治療。特別是18F或11C標記的化合物用於PET或SPECT研究尤其較佳。
此外，使用重同位素如氘(即2H)取代因具有更高的代謝穩定性而帶來一些治療優點，例如活體內的半衰期延長或所需劑量減少。式(I)化合物的所有同位素標記型態及未標記型態均包括在本發明的範圍內。
本發明中所提及的「鹵素」或「鹵」代表氟、氯、溴或碘。
文中術語「烷基」單獨或在組合中意謂較佳含有1至約6個碳原子的非環狀直鏈或分支鏈基團。該等基團的 實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基及其類似基團。在沒有指明特定取代基的情況下，烷基可視情況選擇性地由以下各基團組成之基團取代：羥基、硫氫基、甲氧基、乙氧基、胺基、氰基、氯和氟。各種含烴部分的碳原子含量係由字尾振示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C1-6-烷基」是指具有1至6個碳原子的烷基。
文中「伸烷基」鍵聯基團較佳含有1至4個碳原子，並表示為例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基。各種含烴部分的碳原子含量係由字尾表示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C1-4-伸烷基」是指具有1至4個碳原子的伸烷基。
「伸烯基」鍵聯基團，較佳含有2至4個碳原子，並表示為例如伸乙烯基、1,3-伸丙烯基、1,4-伸-1-丁烯基、1,4-伸-2-丁烯基。各種含烴部分的碳原子含量係由字尾表示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C2-4-伸烯基」是指具有2至4個碳原子的伸烯基。
「環烷基」較佳為含有3至6個碳原子的單環環烷基。舉例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。各種含烴部分的碳原子含量係由字尾表示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C3-6-環烷基」是指具有3至6個碳原子的環烷基。
該術語「碳環的」、「碳環」、「碳環基」是指僅由碳原子形成的飽和、不飽和或芳族單環或者多環環烷基。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環(heterocyclic ring)」和「雜環基」是指飽和、不飽和或芳族單環或多環環烷基，其中一個或多個的碳原子被氮、硫或氧置換。術語「雜環」、「雜環系統」和「雜環基」包括完全飽和環結構，例如哌嗪基，二惡烷基，四氫呋喃基，環氧乙烷基，氮丙啶基，嗎啉基，吡咯啶啶基，哌啶基，噻唑啶基及其他基團。術語「雜環」、「雜環系統」和「雜環基」亦包括部分不飽和環結構，例如二氫呋喃基、二氫吡咯基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡咯啉基、苯並二氫吡喃、二氫噻吩基，及其他基團。
術語「雜環」、「雜環系統」和「雜環基」亦包括芳族結構，如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基(tetrazol)，其視情況經取代。
術語「雜芳環」是指芳族雜環。「雜芳環」的實例包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、亞硫醯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基(tetrazol)，其視情況經取代。
根據本發明之術語「環」或「環系統」是指包括飽和、不飽和或芳族碳環系統的環系統，其視情況選擇性地含有至少一個雜原子作為環成員，且視情況選擇性地至少經單取代。所述環系統可縮合形成其他碳環系統。
術語「單環」是指單一個環構成的環系統。
術語「多環」是指由至少二環構成的環系統。
術語「鹽」必須理解為根據本發明所使用的活性化合物之任何型態，其中該化合物呈離子形式或帶電且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合，或處在溶液中。該定義還包括四級銨鹽以及由活性分子與其它分子和離子所形成之複合物，尤其是經由離子相互作用形成的的複合物。該定義尤其包括生理學上可接受的鹽。此術語必須理解為等同於「醫藥學上可接受的鹽」。
在本發明上下文中的術語「醫藥學上可接受的鹽」是指於治療中以適當方式使用時，特別是施用或使用於人類和/或哺乳動物時在生理學上耐受的任何鹽(通常這意指其為無毒性的，特別是作為相對離子)。這些醫藥學上可接受的鹽可以藉由陽離子或鹼形成，在本發明的上下文中，應理解為根據本發明中使用的至少一種化合物(通常為酸(去質子化)，例如陰離子)與至少一種生理學上耐受的陽離子(較佳為無機陽離子)形成之鹽，特別是用於人類和/或哺乳動物時。特別較佳為鹼金屬和鹼土金屬形成的鹽，以及與銨陽離子(NH4 +)形成的鹽。較佳鹽為與(單)或(二)鈉鹽，(單)或(二)鉀，鎂或鈣所形成的鹽。
這些生理學上可接受的鹽亦可以藉由陰離子或酸形成，且在本發明的上下文中，應理解為根據本發明中使用的至少一種化合物(通常為去質子化，例如在氮中，諸如陽離子)與至少一種生理學上耐受的陽離子(較佳為無機陽離子)形成之鹽，特別是用於人類和/或哺乳動物時。在本發明的上下文中，此定義確切地包括藉由生理學上耐受的酸所形成的 鹽，即特定活性化合物與生理學上耐受之有機或無機酸所形成的鹽，尤其是當用於人類和/或哺乳動物時。此類型的鹽的實例為與下列各物所形成之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
根據本發明的術語「溶劑合物(solvates)」應理解為根據本發明之活性化合物的任何形式，其中該化合物藉由非共價鍵與另一分子(通常是極性溶劑)鍵結，尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
術語「前驅藥(prodrugs)」，係以其最廣義的方式使用且涵蓋在活體內轉化成為本發明化合物的該些衍生物。前驅藥(prodrugs)的實例包括，但不限於，式(I)化合物的衍生物和代謝物，包括可生物水解的部分，如可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解的胺基甲酸鹽、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲和可生物水解的磷酸酯類似物。較佳地，具有羧基官能基之化合物的前驅藥(prodrugs)為羧酸的低碳烷基酯。羧酸酯可以由分子中存在的任何羧酸部分酯化而快速形成。前驅藥(prodrugs)通常可以使用眾所周知的方法製備，如「Medicinal Chemistry and Drug Discovery」第6版(Donald J.Abraham編輯，2001年，Wiley)和「Design and Applications of Prodrugs」(H.Bundgaard編輯.,1985年，Harwood Academic Publishers)所描述的方法。
術語「預防(prevention)」、「預防(preventing)」、「預防的(preventive)」、「預防(prevent)」和「防治 (prophylaxis)」是指治療劑能夠在疾病或病狀發作之前避免、最小化或阻礙疾病或病狀的發作或發展。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」是指至少抑制或改善與困擾個體病狀相關聯的症狀，其中抑制和改善以廣義使用，指至少減少參數(例如與所治療病狀相關的症狀，如疼痛)的量值。同樣地，本發明的方法，亦包括病狀完全被抑制、終止，使得個體不再遭受該病狀的情況。
在本發明的一個特定實施例中，式(I)化合物係以通式(Ia)表示：
其中W1、X、A、R、Ra、Rb、R1及n的涵意與式(I)化合物相同；R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，且R1是-COOH，則R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''至少一者不同 於氫；以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則R1是-COOH且R2 ’是甲基，R2 ”必須不是甲基或其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則R1是-COOH且R2 ”是甲基，R2 ’必須不是甲基；以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則R1是-COOH且R2 ’是甲氧基、甲基、叔丁基、氯或氟，R2 '''是甲基或氯，至少A必須被取代；以及在本發明另一特定且較佳的實施例中，式(I)化合物以及更特定地說該些式(Ia)化合物係以更特定之通式(Ia’)表示：
其中X、A、R、R1、R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''和n的涵意與式(Ia)化合物相同；m是1或2；其限制條件為當m=2且R1是-COOH，則R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''至少一者不同於氫；以及其限制條件為當m=2、R1是-COOH且R2 ’是甲基，則R2 ”必須不是甲基或其限制條件為當m=2、R1是-COOH且 R2 ”是甲基，則R2 ’必須不是甲基；以及其限制條件為當m=2、R1是-COOH且R2 ’是甲氧基、甲基、叔丁基、氯或氟，則R2 '''是甲基或氯，至少A必須被取代
在本發明之另一特定實施例中，通式(I)化合物係以通式(Ib)表示：
其中X、A、R、R1及n的涵意與式(I)化合物相同；m是1或2；且W2是五元或六元飽和雜環，且該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，並且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基，其中R2的涵意與通式(I)化合物相同。
在本發明的另一個包含通式(I)化合物的實施例中係以通式(Ic)表示 (Ic)
其中W2、X、A、R、R1及n的涵意與通式(I)化合物相同；m是1或2；且Y是硫或NR9，其中R9是氫或C1-6-烷基。
在本發明的另一個特定的實施例中，通式(I)化合物係以通式(Id)表示：
其中W1、W2、A、R、Ra、Rb、R1及n的涵意與通式(I)化合物相同。
在本發明的另一個特定實施例中，通式(I)化合物係以通式(Ie)表示：
其中W1、W2、A、R、Ra、Rb、R1、R7及n的涵意與通式(I)化合物相同； 在本發明的另一個特定實施例中，通式(I)化合物係以通式(If)表示：
其中W1、W2、A、R、Ra、Rb、R1、R8及n的涵意與通式(I)化合物相同；在本發明的另一個特定實施例中，通式(I)化合物係以通式(Ig)表示：
其中A、X、R、Ra、Rb及n的涵意與通式(I)化合物相同，且R2 ’與R2 ”係獨立選自氫、甲基、乙基、氯、甲氧基、CF3、OCF2、環丙基或叔丁基。
在本發明的一個較佳實施例中，於通式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)和(Ic)化合物中R1為-COOH基團。
在本發明的另一個較佳實施例中，A是視情況選 擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡啶基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的咪唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的噻唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基。
在本發明化合物的另一個較佳實施例中，X為NR7，其中R7係選自氫或C1-6-烷基。
在另一較佳實施例中，化合物中的W2是視情況選擇性地具有一個或多個R2取代基的苯環，其中R2的涵意與通式(I)相同。
在另一個較佳實施例中，本發明化合物中的n 為0。
在通式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)和/或(Ic)所涵蓋的所有化合物中，以下化合物尤其較佳：
●4-((4aR,5S,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物1)；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物2)；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡 喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物1)；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物2)；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物1)；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物2)；
●4-(8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫呋喃並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸；
●(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六 氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯；
●甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯；
●甲基4-((4aR,5R,10bR)9-氯--3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
●甲基4-((4aR,5S,10bR)9-氯--3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
●4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)甲基苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●甲基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；
●(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸；
●3,5-二氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸；
●6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸；
●乙基3-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯；
●乙基3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯；
●3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯；
●乙基5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯；
●5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；
●5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(4aR,5S,10bR)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉
●N-((4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)磺醯基)乙醯胺；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]喹啉-5-基))-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-噻喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-9-甲基苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；
●3-甲基-4-((4aS,5S,10bR)-9-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-1-((烯丙氧基)羰基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●4-((3aR,4R,9bR)-1-((烯丙氧基)羰基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●4-((3aR,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●4-((3aR,4S,9bR)-8-氯-1-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●4-((3aR,4R,9bR)-8-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●4-氯-5-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)噻唑-2-羧酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-8,10-二氟-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸；
●2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-4a,10b-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-8-氯-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-8-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●2,6-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((3aR,4S,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫呋喃並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；
●2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-氟苯甲酸；
●3-氯-5-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-氟苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡 喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●3-甲基-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；
●2-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸；
●2-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-3H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b- 六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●2,3-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●2,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(鄰-甲苯磺醯胺)苯甲醯胺；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基 -2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺；
●4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺；
●N-(N,N-二甲基磺醯基)-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺；
●N-(N,N-二甲基磺醯基)-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺；
●4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯磺酸； 與其鹽類、溶劑合物(solvates)以及前驅藥(prodrugs)。
在另一個實施例中，前述化合物的鈉鹽為較佳者。
在另一個方面中，本發明涉及一種用於製備本發明化合物的方法。
本發明的化合物可藉由包括標準化學方法之多種方法製成。任何前述定義的變數，除非另有說明，否則均將繼續具有承前之定義不變。通用合成方法詳述如下，而在實驗部分將更詳細地描述本發明特定化合物的製備。
通式(I)的化合物，可藉由以下流程1中所示的合成流程取得：流程1
通式(II)的醛基與通式(III)的胺基，在通式(IV)的烯基存在下，藉酸性催化發生反應產生通式(I)。數種路易斯酸如三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鏑、三氟甲磺酸銅(II)、三氟甲磺酸錫、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鋯、三氟化硼***複合物、氯化銦、氯化鐵(III)、氯化鐿、氯化鋁、氯化鑭(III)、氯化釓(III)、氯化釤(III)、氯化鈦(II)、氯化鈦(IV)，或有機酸，如三氟乙酸、三氟甲磺酸、辛烷磺酸、乙酸與硫酸的混合物皆可用於誘發波瓦羅夫反應。此反應較佳地是在有機溶劑存在下，該有機溶劑如乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、己烷、四氫呋喃、***，於室溫與溶劑沸點間的溫度發生該反應。
或者，反應可經由兩步驟進行，如以下流程2。
流程2
在初始步驟中，式(II)的醛基與式(III)的胺基以迪安-斯達克系統(Dean Stark system)進行脫水或在脫水劑的存在下發生反應。其中脫水劑可為分子篩、原甲酸三甲酯、乙酸、氯化鈦(IV)，無水硫酸鎂。其中迪安-斯達克系統(Dean Stark system)使用存在於如氯仿、二氯甲烷、甲苯、甲醇等溶劑中的對-甲苯磺酸。此反應在介於20℃至150℃溫度中產生對應的亞胺V，亞胺V分離出來後可與對應通式(IV)的烯基進行下一步反應，此反應所使用的酸、溶劑和條件都與上述相同。
流程1和2的反應只適用於製備化合物通式(I)，其中X為NR7。
通式II、III和IV化合物為市售者，或者根據本領域中已知方法進行合成。
特定通式(Ie)化合物中的X為NR7且其中R7為C1-6的情況下，此特定的通式(Ie)化合物可以藉由通式(Id) 化合物與如VI的烷化劑(VI中的Y是如氯、溴或碘的鹵素原子或如甲磺酸、甲苯磺酸或三氟甲烷磺酸的磺酸酯)在如氫化鈉的鹼性介質以及在如四氫呋喃或二甲基甲醯胺的溶劑中，於介於0℃到150℃的溫度下反應生成(參見流程3)。另者，一般式(Ie)化合物藉由通式VII的醛基與通式(Id)的胺基在如乙酸的酸性介質中及如甲醇或乙醇的質子溶劑中，加入如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的還原劑，在介於0℃到所用溶劑的沸點溫度之間進行還原胺化反應而生成。酸性介質可以如氯化鋅的路易斯酸替代使用。
特定通式(If)化合物中的X為NR7且R7為-COR8的情況下，此特定的通式(If)化合物(見以下流程4)可以藉由通式(Id)化合物與如VIII的醯化劑(其中R8是C1-6-烷基且Y為鹵素)進行反應而生成。其中該反應在如三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺的鹼性介質中進行，加入如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或吡啶的溶劑，在20℃到150℃之間的溫度下，於標準反應器或微波設備中反應。
當所定義基團R1至R8於所述流程條件下，易受化學反應影響，或不相容於該流程，可按照標準做法，使用傳統保護基團，例如，參閱T.W.Greene and P.G.M.Wuts所著「protective Groups in Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons(1999年)。或者該去保護反應將為式(I)化合物合成中的最後步驟。
本發明的另一個方面係關於通式(I)化合物的治療用途。如上所述，通式(I)的化合物對於EP1受體表現出高親和性。因此，其適用於治療和/或預防EP1受體調控的病症與疾病。
本發明的化合物尤其適用於調控疼痛。本發明化合物能治療或預防一些病理學病狀相關聯的疼痛，其中包括：發炎相關疼痛(Hall等人2007年)，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛(Omote等人，2001年)，包括牙科程序；神經性疼痛(Kawahara等 人，2001年)；內臟痛(Sarkar等人，2003年)；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛及其類似疼痛。
此外，藉由拮抗收縮性***素類或模擬放鬆性***素類來抑制類***素誘導的平滑肌收縮，EP1調控劑可用於治療運動功能相關之病症(有或無疼痛)，例如胃腸病症(Sarkar等人，2003年；Mizuguchi等人，2010年)和尿失禁及其他尿道疾病(Teramura等人，2000年；Lee等人，2007年；Okada等人，2010年；Wilbraham et al.2010年；Miki等人，2010年)，痛經和早產。
本發明的化合物也可用於***素調控的增生病症，例如糖尿病性視網膜病變和腫瘤血管生成、癌症(Watanabe等人，1999年；Niho等人，2005年)及抑制細胞癌化轉型和轉移性腫瘤生長。
此外，其可用於治療神經退化性疾病(包括老年癡呆症、阿茲海默氏病、皮公克氏病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症)(Li等人，2011年年)，神經保護作用/中風(Abe等人，2009年)，青光眼(Woodward等人，1997年)，骨質流失(骨質疏鬆症)，骨形成比例(治療骨折)(Zhang等人，2011年；Lee等人，2007年)和其他骨疾病，如佩吉特氏病。
在大鼠身上以PGE2誘發的體溫過高主要經由EP1受體調控(Hönemann等人，2001年；Oka等人，2003年)，因此如風濕熱的各種發熱、與流行性感冒相關聯的症狀或其他病毒感染及感冒亦可為EP1調控劑的目標 疾病。
本發明化合物亦可對患有與化學治療或大腸急躁症相關的不同胃腸病症患者，產生細胞保護作用。其他本發明化合物可治療或預防的疾病包括消化道出血，血液凝固障礙，包括貧血症(如低凝血酶原血症)，血友病或其他出血問題，腎臟疾病(腎炎(Rahal等人，2006年)，特別是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群)；血栓與閉塞性血管病。
在此意義上，通式(I)化合物適於治療或預防以下的疾病或病症：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯的症狀流行性感冒；一般感冒，與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血 症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題低凝血酶原血症；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管病。
因此，本發明係關於可用於治療和/或預防EP1-調控之疾病或病症的通式(I)化合物。在一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症可選自以下組成之群：疼痛、運動功能相關的病症、胃腸病症、泌尿系疾病、癌症、神經退行性疾病、中風、青光眼、骨骼疾病、發熱、凝血功能障礙和閉塞性血管疾病所組成的群組。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；一般感冒，與 化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題之；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管病。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛，包含發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛。
一個相關方面是關於至少一種通式(I)化合物的用途，其係用於製造供治療和/或預防由EP1受體調控或涉及EP1受體之疾病或病症的藥劑。
在一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：疼痛、運動功能相關的病症、胃腸病症、泌尿系疾病、癌症、神經退行性疾病、中風、青光眼、骨骼疾病、發熱、凝血功能障礙和閉塞性血管疾病所組成的群組。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻 射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；一般感冒，與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題之；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管病。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛(包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷))；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；及偏頭痛。
本發明的一個方面是關於通式(I)化合物之治療用途，係一種治療及/或預防經由EP1受體調控之疾病或病症的方法，其包含對於有需要之患者投與治療有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：疼痛、運動功能相關的病症、胃腸病症、泌尿系疾病、癌症、神經退行性疾病、中風、青光眼、骨骼疾病、發熱、凝血功能障礙和閉塞性血管疾病所組成的群組。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；一般感冒，與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題之；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管病。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病 症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛(包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷))；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；及偏頭痛。
投與患者之活性成分量取決於患者的體重、應用類型、條件和疾病嚴重程度。通常，人類每日給藥可為1至1500毫克的活性化合物，分一個或幾個劑量進行。
本發明的另一方面在於提供一種醫藥組合物，其包含通式(I)化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑、添加劑、佐劑或媒劑。
輔助材料或添加劑可選自載劑、賦形劑、支撐材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑(例如糖)、抗氧化劑和/或凝結劑。在栓劑的情況下，其可暗指蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或供非經腸應用的載劑。該輔助材料和/或添加劑的選擇與使用量取決於藥物組合物的應用型態。
本發明的醫藥組合物可適用於任何投藥型態，口服或非經腸，例如經由肺部，經由鼻，經直腸和/或靜脈注射。因此，本發明之配方可適用於局部或全身施用，特別是用於皮膚、皮下、肌肉內、關節內、腹膜內、肺、口腔、舌下、鼻、經皮、***、口服或非經腸施用。
合適口服施用的製劑為錠劑、丸劑、口嚼錠、 膠囊、顆粒、滴劑或糖漿。合適非經腸施用的製劑為溶液、懸浮液、可復原之乾燥製劑或噴霧劑。
本發明的化合物經配製呈溶解型態沈澱物或貼片，供經皮施用。
皮膚施用製劑包括軟膏、凝膠、乳膏、洗劑、懸浮劑或乳液。
直腸施用的較佳型態係藉助栓劑。
(實驗說明)
以下縮寫在實驗說明中使用：DMF：二甲基甲醯胺
BuLi：丁基鋰
EtAcO：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
DCM：二氯甲烷
NMR：核磁共振
MeOH：甲醇
THF：四氫呋喃
Et2O：***
rt：室溫
ACN：乙腈
TFA：三氟乙酸
tBuONa：叔丁醇鈉
AIBN：2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)
HCl：鹽酸
NaOH：氫氧化鈉
LiOH：氫氧化鋰
NH4Cl：氯化銨
NaHCO3：碳酸氫鈉
Na2CO3：碳酸鈉
Et3N：三乙胺
MgSO4：硫酸鎂
AgNO3：硝酸銀
AgBr：溴化銀
NaIO4：過碘酸鈉
OsO4：四氧化鋨
IPA：異丙醇
i-PrMgCl：異丙基氯化鎂
iPrMgCl.LiCl：異丙基氯化鎂氯化鋰
tR：滯留時間(分鐘)
POCl3：三氯氧磷
BF3.OEt2：三氟化硼二***
Pd2(dba)3：三(二亞芐基丙酮)二鈀
(+)-BINAP：(R)-(+)-2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘
NiCl2.6H2O：六水合氯化鎳(II)
HNO3：硝酸
SnCl2.2H2O：氯化亞錫二水合物
NaBH4：硼氫化鈉
NaCNBH3：氰基硼氫化鈉
Pt2O：二氧化鉑(IV)
高效能液相層析儀：高效能液相層析
LC-MS：液相層析-質譜分析
Quant：定量
anh：無水
Sat：飽和
on：隔夜
DMAP：4-二甲氨基吡啶
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
brs：寬信號
s：單重峰
d：雙重峰
t：三重峰
q：四重峰
qn：五重峰
m：多重峰
dd：雙二重峰
dt：雙三重峰
ddd：雙雙雙重峰
dm：雙多重峰
dq：雙四重峰
對於LC-MS譜，使用以下高效能液相層析儀方法：
方法1：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=甲酸1毫莫耳/公升，B=乙腈：甲醇：甲酸(1：1：0.0005)；梯度：100%至5% A於12分鐘，5% A於1分鐘，5至100% A於1分鐘。
方法2：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=甲酸1毫莫耳/公升，B=乙腈：甲醇：甲酸(1：1：0.0005)；梯度：95%至0% A於5.5分鐘，0% A於3分鐘，0至95% A於0.5分鐘。
方法3：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=甲酸1毫莫耳/公升，B=乙腈：甲醇：甲酸(1：1：0.0005)；梯度：95%至0% A於4.5分鐘，0% A於1.5分鐘，0至95% A於0.5分鐘。
方法4：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=碳酸氫銨10毫莫耳/公升，B=乙腈；梯度：95%至0% A於7分鐘。
方法5：X-Bridge C18 XP，2.5微米4.6 x 30毫米柱；溫度：40℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=碳 酸銨10毫莫耳/公升，B=乙腈；梯度：0.5分鐘維持於95% A，95%至0% A於6.5分鐘，1分鐘維持於0% A。
方法6：Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7毫米2.1x50毫米；溫度：40℃；速率：0.5毫升/分鐘；洗滌液：A=乙腈，B=碳酸氫銨；梯度：0分鐘10% A至3.75分鐘90% A。
鏡像異構物的分離係使用Preparative Waters高效能液相層析儀(Pump Waters 600；Manual injector Waters 2700；Detector Waters 2487；軟體：MassLynx 3.5)。使用自密封系統(self-packing system)，以具有Chiralpak 1A(20微米)的製備密封管柱(preparative packed)。流量55毫升/分鐘以及分層收集λ=254毫微米。
經分離鏡像異構物之光學純度係藉由高效能液相層析儀測定之(Chiralpak IA 250 x 4.6毫米，5微米，10微升，1毫升/分鐘)使用之洗滌液與製備手相色層分析法所使用的製備手性相同之。
經分離鏡像異構物的旋光性係藉由旋光儀JASCO P-2000進行測定配合1毫升單元。
(中間化合物)
中間化合物1：甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯
在無水四氫呋喃(120毫升)中含甲基-4-碘-3-甲基苯甲酸酯(21.7毫莫耳，6公克)的一溶液係以氬氣吹淨。將溶液冷卻到-15℃，加入i-PrMgCl(2莫耳/公升在四氫呋喃中，108.5毫莫耳，54.25毫升)，和二甲基甲醯胺(130.2 毫莫耳，10毫升)並在-15℃下攪拌2小時，而後加熱到25℃，並使其再反應一小時。用1當量濃度的鹽酸水溶液結束反應，並以乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮。將所得粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中6%乙酸乙酯沖洗溶析，得到甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(3.08公克產率：80%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.35(1H，s)，8.00(1H，d，J=8赫)，7.99(1H，s)，7.86(1H，d，J=8赫)，3.95(3H，s)，2.72(3H，s)
LC-MS：tR=2.85[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物2與3：甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(2)與甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(3)。分離(+/-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(3)
方法1：於無水乙腈(20毫升)中含甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物1)(1.92毫莫耳，342毫克)的一溶液中，加入對甲氧苯胺(1.92毫莫耳，236毫克)，3,4-二氫-2H-吡喃(3.84毫莫耳，0.35毫升)與三氟甲烷磺酸鈧(0.096毫莫耳，48毫克)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。蒸餾去除溶劑，將所得粗產物進行矽膠急驟層析純化粗產物(4：6外/內區域選擇異構物的混合物)，以己烷中18%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-異構物3甲基4-((4 aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6-10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(154毫克，產率：22%)和內-異構物的2甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(310毫克，產率：43%)。
方法2：為了增加外異構物的反應率，於無水乙腈(60毫升)中含甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物1)(5.61毫莫耳，1克)的溶液中，加入對甲氧苯胺(5.1毫莫耳，629毫克)，3,4-二氫-2H-吡喃(10.2毫莫耳，0.93毫升)與三氟乙酸(1.12毫莫耳，0.087毫升)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。蒸餾去除溶劑，將所得粗產物進行矽膠急驟層析純化粗產物(4：2外/內區域選擇異構物的混合物)，以己烷中25%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-異構物3甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6-10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(914毫克，產率：45%)和內-異構物2甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(227毫克，產率：11%)。
中間化合物2：甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(內-異構物)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ7.81(1H，d，J=8赫)，7.79(1H，s)，7.69(1H，d，J=8赫)，6.79(1H，s)，6.65(2H，m)，5.52(1H，s)，5.24(1H，5.6赫)， 4.77(1H，s)，3.85(3H，s)，3.66(3H，s)，3.49(1H，d，J=12赫)，3.27-3.25(1H，m)，2.38(3H，s)，2.02(1H，m)，1.43-1.39(3H，m)，1.04(1H，m)。
LC-MS：tR=4.07[M+H]+=368(方法2)
中間化合物3：甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3甲基苯甲酸酯(外-異構物)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ7.87-7.84(2H，m)，7.49(1H，d，J=8赫)，6.85(1H，d，J=2.8赫)，6.75(1H，dd，J=2.8與8.4赫)，6.50(1H，d，J=8.8赫)，4.91(1H，d，J=10赫)，4.42(1H，d，J=3.2赫)，4.03(1H，m)，3.91(3H，s)，3.77(3H，s)，3.72-7.67(1H，m)，2.50(3H，s)，2.26-2-22(1H，m)，1.71-1.69(2H，m)，1.46-1.39(2H，m)。
LC-MS：tR=3.87[M+H]+=368(方法2)
分離448毫克的(+/-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(3)，藉由製備手性層析法以庚烷/異丙醇(95：5)沖洗溶析產出：143毫克的鏡像異構物1：製備高效能液相層析法：tR=42.00分鐘
光學純度：99.9% ee
158毫克的鏡像異構物2：製備高效能液相層析法：tR=65分鐘
光學純度：99.9% ee
中間化合物4與5：甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(4)與甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(5)
以下化合物的製備方法與中間化合物2與3之方法1相同，使用對甲苯胺(1.97毫莫耳，211毫克)。蒸餾去除溶劑，將所得粗產物進行矽膠急驟層析純化粗產物(1：1.75外/內異構物的混合物)，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-異構物5甲基4-((4 aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6-10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(136毫克，產率：20%)和內-異構物4甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(363毫克，產率：52%)。
以下化合物的製備方法與中間化合物2與3之方法2相同，使用對甲苯胺(5.1毫莫耳，547毫克)。蒸餾去除溶劑，將所得粗產物，進行矽膠急驟層析純化粗產物(6：4外/內異構物的混合物)，以己烷中15%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-異構物5(1公克，產率：50%)以及內-異構物4(290毫克，產率：14%)。
中間化合物4：甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(內-異構物)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.83-7.80(2H，m)，7.67(1H，d，J=8赫)，7.02(1H，s)，6.81 (1H，d，J=8赫)，6.60(1H，d，J=8赫)，5.67(1H，s)，5.23(1H，d，J=5.2赫)，4.80(1H，d，J=1.6赫)，3.85(3H，s)，3.49-3.46(1H，m)，3.26-3.20(1H，m)，2.38(3H，s)，2.18(3H，s)，2.03-2.01(1H，m)，1.50-1.46(1H，m)，1.44-1.38(2H，m)，1.04-1.03(1H，m)
LC-MS：tR=4.50[M+H]+=352(方法2)
中間化合物5：甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(外-異構物)
LC-MS：tR=4.33[M+H]+=352(方法2)
中間化合物6與7：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(6)與甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(7)
以下化合物的製備方法與中間化合物2與3之方法1相同，使用4-氯苯胺(1.97毫莫耳，252毫克)。蒸餾去除溶劑，將所得粗產物進行矽膠急驟層析純化粗產物(1：1外/內異構物的混合物)，以己烷中6%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-異構物7甲基4-((4 aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6-10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(226毫克，產率：31%)和內-異構物6甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(277毫克，產率：37%)。
中間化合物6：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4, 4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(內-異構物)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.90-7.88(2H，m)，7.64(1H，d，J=8赫)，7.41(1H，d，J=2.4赫)，7.04(1H，dd，J=2.4與8.4赫)，6.55(1H，d，J=8.8赫)，5.26(1H，d，J=5.6赫)，4.87(1H，d，J=2.4赫)，3.918(3H，s)，3.63-3.59(1H，m)，3.44-3.41(1H，m)，2.38(3H，s)，2.18-2.15(1H，m)，1.89-1.81(1H，m)，1.60-1.48(3H，m)，1.28-1.24(1H，m)。
LC-MS：tR=4.63[M+H]+=372(方法2)
中間化合物7：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(外-異構物)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.88-7.85(2H，m)，7.50-7.44(1H，m)，7.24(1H，d，J=2.4赫)，7.04(1H，dd，J=2.4與8.4赫)，6.47(1H，d，J=8.8赫)，4.93(1H，d，J=9.6赫)，4.41(1H，d，J=3.2赫)，4.05-4.01(1H，m)，3.91(3H，s)，3.69-3.67(1H，m)，2.49(3H，s)，2.25-2.21(1H，m)，1.72-1.68(1H，m)，1.58-1.49(2H，m)，1.47-1.44(1H，m)。
LC-MS：tR=4.48[M+H]+=372(方法2)
中間化合物8：1-環丙基-4-硝基苯
於甲苯(200毫升)和水(20毫升)中含1-溴-4-硝基苯(51毫莫耳，10.31公克)和環丙基硼酸(1.3當量濃 度數，66.4毫莫耳5.7公克)的一溶液中，在氬氣下，加入乙酸鈀(0.04當量，2.04毫莫耳，468毫克)、三環己基膦(0.09當量，4.59毫莫耳，1.3毫克)和磷酸鉀(3.32當量，169毫莫耳，35.95公克)。將懸浮液用氬氣脫氣5分鐘，且在80℃下加熱16小時。將混合物冷卻並過濾後，用乙酸乙酯洗滌該過濾器。用鹽水洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中5%乙酸乙酯沖洗溶析，得到1-環丙基-4-硝基苯(7.57公克，產率：91%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.1(2H，dd，J=2與6.8赫)，7.15(2H，dd，J=2與6.8赫)，1.99(1H，m)，1.14-1.11(2H，m)，0.83-080(2H，m)
LC-MS：tR=3.48[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物9：4-環丙基苯胺
將於乙醇(95毫升)和四氫呋喃(95毫升)中含1-環丙基-4-硝基苯(中間化合物8)(19.24毫莫耳，3.14公克)的一溶液，於室溫下，以二氧化鉑(IV)(3%重量百分比，95毫克)進行氫化16小時。進行過濾去除催化劑，蒸餾去除溶劑，得到化合物4-環丙基苯胺(2.56公克，產率：88%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.89(2H，dd，J=2.0與6.4赫)，6.61(2H，dd，J=2.0與6.4赫)，1.81-1.79(1H，m)，0.85-0.83(2H，m)，0.58-0.56(2H，m)
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=134(方法3)
中間化合物10：1-溴-4-(乙烯氧基)苯
將第三丁氧基鈉(21.23毫莫耳，2.04公克)一次全部加到含有1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯(4.25毫莫耳，1公克)的四氫呋喃(6.5毫升)中。將所得懸浮液在70℃下攪拌5小時，而後用乙酸乙酯(25毫升)稀釋，並依次用食鹽水(25毫升)和水(25毫升)洗滌。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮，所得粗產物進行矽膠急驟層析純化，以在己烷中2%乙酸乙酯沖洗溶析，得到1-溴-4-(乙烯氧基)苯，為一無色液體(717毫克，產率：84%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.46-7.41(2H，m)，6.92-6.86(2H，m)，6.62-6.56(1H，dd，J=14與6赫)，4.81-4.76(1H，dd，J=14與2赫)，4.49-4.47(1H，dd，J=6與2赫)
LC-MS：tR=3.83[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物11：1-溴-4-環丙氧基苯
於含中間化合物10(10.05毫莫耳，2公克)和氯碘甲烷(60.28毫莫耳，4.4毫升)的一溶液中，在氬氣中、0℃下，緩慢加入二乙基鋅(1莫耳/公升己烷溶液，30.1毫莫耳，30.1毫升)，將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，溫熱至室溫90分鐘。溶液中加入飽和氯化銨(5毫升)，並將該混合物用***(50毫升)和飽和氯化銨(50毫升)進行分層。分離有機層並以食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，得到所需的化合物(2.00公克，產率：93%)，其不經進一步純化，即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.40-7.36(2H，m)，6.96-6.91(2H，m)，3.73-3.68(1H，m)，0.80-0.76(4H，m)
LC-MS：tR=3.92[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物12：2-(4-環丙氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
將在二甲基乙醯胺(6毫升)中含中間化合物11(2.34毫莫耳，0.5公克)、鄰苯二甲醯亞胺鉀(2.81毫莫耳，0.52公克)和碘化銅(I)(2.81毫莫耳，0.54公克)的一混合物，於氬氣下回流18小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2當量濃度的氫氧化鉀(5毫升)進行處理，並用乙酸乙酯(25毫升)和飽和的2當量濃度氫氧化鉀(25毫升)進行分層。分離有機層並以食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，得到547毫克在乙腈中沉澱的標題化合物。過濾出固體，用己烷洗滌並真空乾燥該固體，得到221毫克純標題化合物(221毫克，產率：34%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.98-7.95(2H，m)，7.80-7.78(2H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.20-7.16(2H，m)，3.80-3.75(1H，m),0.82-0.81(4H，m)
LC-MS：tR=3.55[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物13：4-環丙氧基苯胺
將在乙醇(19毫升)中含中間化合物12(1.74毫莫耳，485毫克)和水合聯氨(17.37毫莫耳，0.84毫升)的一溶液進行回流2小時。將溶液冷卻至室溫並蒸發。將所 得到固體溶解在二氯甲烷中，並用5%氫氧化鈉水溶液和水萃取兩次。有機層用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並濃縮，得到純標題化合物，該化合物其不經進一步純化，即在下一步驟中使用(243毫克，產率：93%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.90-6.86(2H，m)，6.67-6.63(2H，m)，3.69-3.64(1H，m)，3.43(2H，brs)，0.75-0.71(4H，m)
LC-MS：tR=1.13[M+H]+=150(方法3)
中間化合物14：3-氯-4-甲醯基苯甲酸
於無水四氫呋喃(6毫升)中含4-溴-3-氯苯甲酸(2.12毫莫耳，500毫克)的一溶液中，加入i-PrMgCl．LiCl(1.3莫耳/公升於四氫呋喃中，6.36毫莫耳，4.9毫升)，溶液在氮氣氣氛、-78℃下冷卻。10分鐘後，將溫度升高到0℃，將反應混合物在0℃下攪拌1小時。加入二甲基甲醯胺(10.6毫莫耳，0.825毫升)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時，用飽和氯化銨終止反應。將各層分離，水層用乙酸乙酯萃取兩次，而後用1當量濃度鹽酸水溶液調節水層pH值。再次用乙酸乙酯萃取水層，而後用食鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮，得到標題化合物的3-氯-4-甲醯基苯甲酸(300毫克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.7(1H，s)，10.37(1H，s)，8.03-8.01(2H，m)，7.97(1H，d，J=8赫).
LC-MS：tR=2.47[M-H]-=183(方法3)
中間化合物15：4-(二溴甲基)-3-氟苯甲酸
於四氯化碳(15毫升)中含3-氟-4-甲基苯甲酸(6.49毫莫耳，1公克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(19.47毫莫耳，3.46公克)，和過氧苯甲醯(0.649毫莫耳，158毫克)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時，使反應混合物冷卻，通過過濾去除琥珀醯亞胺沉澱物和未反應的N-溴代丁二醯亞胺，並用乙酸乙酯洗滌。蒸餾去除溶劑，將粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到4-(二溴甲基)-3-氟苯甲酸(1.85公克，產率：92%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.99(2H，m)，7.76(1H，d，J=11.2赫)，6.94(1H，s)
LC-MS：tR=3.40[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物16：3-氟-4-甲醯基苯甲酸
於乙腈(60毫升)和水(30毫升)中含4-(二溴甲基)-3-氟苯甲酸中間化合物15(35.6毫莫耳，11.1公克)的一溶液中，加入硝酸銀(106.8毫莫耳，18公克)，回流加熱該混合物30分鐘。而後使溶液冷卻，過濾出溴化銀並用乙酸乙酯洗滌。將合併濾液以食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥狀態以得到標題化合物，其不經進一步純化，即用於下一步驟。(4.2公克，產率：70%)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ10.39(1H，s)，7.93-7.88(2H，m)，7.83(1H，d，J=10.4赫)
LC-MS：tR=2.10[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物17：4-溴-2,6-二甲基苯甲醛
以下化合物的製備方法與中間化合物1方法相同，使用5-溴-2-碘-間二甲苯(6.4毫莫耳，2公克)。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以在己烷中3%乙酸乙酯沖洗溶析，得到甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(1.3公克，產率：92%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.56(1H，s),7.28(2H，brs),2.59(6H，s).
LC-MS：tR=3.73[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物18：4-甲醯基-3，5-二甲基苯甲腈
在N-甲基-2-吡咯啶酮(2.8毫升)中混合醛中間化合物17(1.01毫莫耳，215毫克)和氰化銅(I)(1.32毫莫耳，118毫克)。在200℃下以微波爐加熱該混合物15分鐘。用二氯甲烷稀釋反應混合物，並通過一層矽藻土(Celite®)過濾。蒸餾去除溶劑。將粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中18%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(138毫克，產率：85%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.63(1H，s),7.40(2H，brs),2.63(6H，s)。
LC-MS：tR=2.88[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物19：4-甲醯基-3，5-二甲基苯甲酸
將含中間化合物18即4-甲醯基-2，5-二甲基苯甲腈(2.62毫莫耳，420毫克)和濃鹽酸(3毫升)的一混合物加熱回流16小時。冷卻反應混合物，並用水稀釋，以***萃取。合併有機萃取液以食鹽水洗滌，以及無水硫酸鎂乾燥並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物(430毫克，產率：92 %)，不經進一步純化，在下一個步驟中使用。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.68(1H，s),7.83(2H，s),2.66(6H，s).
LC-MS：tR=2.60[M+H]-=177(方法3)
中間化合物20：甲基4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸酯
在無水甲醇(24毫升)中溶解中間化合物19即4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸(2.41毫莫耳，430毫克)，在0℃下攪拌10分鐘。逐滴加入亞硫醯氯(21.7毫莫耳，1.6毫升)後，將反應混合物緩慢地升至室溫，而後攪拌4小時。蒸餾去除溶劑，用二氯甲烷溶解所得的殘餘物。將該溶液以食鹽水洗滌，以及無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，得到固體標題化合物(412毫克，產率：89%)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.66(1H，s),7.76(2H，s),3.94(3H，s)，2.65(6H，s)
LC-MS：tR=3.20[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物21：4-溴-2-氟-6-甲基苯胺
於二甲基甲醯胺(40毫升)中含2-氟-6-甲基苯胺(32毫莫耳，4公克)的一溶液，在氮氣氣氛下，以冰浴冷卻，用N-溴代丁二醯亞胺(32毫莫耳，5.7公克)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合物，有機層用水、食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化，即在下一步驟中使用(6公克，產率：91%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.03(1H，dd，J=9.6 & 2赫)，6.98(1H，brs)，2.17(3H，s)
LC-MS：tR=3.28[M+H]+=204/206(方法3)
中間化合物22：4-胺基-3-氟-5-甲基苯腈
在N-甲基-2-吡咯啶酮(10毫升)中含中間化合物21即4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(7.35毫莫耳，1.5公克)之一溶液中，加入氰化銅(I)(9.55毫莫耳，856毫克)。將該混合物加熱至200℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋反應混合物。而後分離有機層，用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以得到所需產物，其進行矽膠急驟層析純化，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到4-胺基-3-氟-5-甲基苯腈(917毫克，產率：83%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.15-7.12(2H，m),4.21(2H，s),2.18(3H，s).
LC-MS：tR=2.35[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物23：3-氟-4-碘-5-甲基苯腈
將中間化合物22即4-胺基-3-氟-5-甲基苯腈(24.4毫莫耳，3.67公克)逐漸加入濃硫酸(50毫升)中。而後將混合物在室溫下攪拌20分鐘，而後冷卻至0℃。而後向該混合物中逐漸加入硝酸鈉(26.8毫莫耳，1.86公克)，並在5℃攪拌2.5小時以上。得到混合物後加入冰塊水(65公克)和碘化鉀(29.3毫莫耳，4.87公克)，在5℃下攪拌15分鐘，而後在室溫攪拌1小時。將反應混合物用***萃取。 用硫代硫酸鈉之水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到3-氟-4-碘-5-甲基苯腈(2.4公克，產率：40%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.68-7.66(2H，m),2.47(3H，s)
LC-MS：tR=3.55[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物24：3-氟-5-甲基-4-乙烯基苯腈
在甲苯/乙醇(2：1，30毫升)中含中間化合物23即3-氟-4-碘-5-甲基苯腈(9.08毫莫耳，2.37公克)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(18.16毫莫耳，2.8公克)、四(三苯膦)鈀(5%重量百分比，118.5毫克)和2當量濃度的碳酸鈉水溶液(30.9毫莫耳，15.5毫升)的一溶液，以氬氣脫氣並在90℃下攪拌16小時。未能達到完全轉化率，接著再次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(9.08毫莫耳，1.4公克)、四(三苯膦)鈀(2.5%重量百分濃度，60毫克)和2當量濃度碳酸鈉水溶液(15.5毫莫耳，7毫升)，並於90℃下再攪拌16小時。冷卻反應混合物至室溫，並在真空下濃縮。將粗產物進行矽膠急驟層析純化以己烷6%乙酸乙酯沖洗溶析，得到3-氟-5-甲基-4-乙烯基苯腈(1.07公克，產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ7.21(1H，d，J=10.8赫)，6.63(1H，dd，J=18 & 12赫)，5.87(1H，d，J=18赫)，5.73(1H，d，J=11.6赫)，2.39(3H，s)
LC-MS：tR=3.52[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物25：3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯腈
於丙酮/水(6：1，46毫升)中含中間化合物24即3-氟-5-甲基-4-乙烯基苯腈(6.64毫莫耳，1.07公克)其中，加入四氧化鋨(4.91毫莫耳，1.25公克)和過碘酸鈉(19.9毫莫耳，4.26公克)。將所得的混合物存放在室溫下1.5小時，而後過濾。用乙酸乙酯洗滌該固體，並在減壓下濃縮濾液，以得到所需產物，進行矽膠急驟層析純化，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析，所得到固體標題化合物(926毫克，產率：85%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.39(1H，s)，7.90(1H，d，J=11.2赫)，7.73(1H，s)，2.58(3H，s)
LC-MS：tR=2.67[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物26：3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸
將中間化合物25即3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯腈(5.64毫莫耳，920毫克)的一溶液溶解在濃鹽酸(26毫升)中。將反應混合物在90℃下攪拌16小時，而後冷卻至室溫。所得到粗產物，經過濾後，用水洗滌所得固體得到標題化合物，其不經進一步純化，即在下一步驟中使用(839毫克，產率：81%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.41(1H，s)，7.69(1H，s)，7.61(1H，d，J=11.6赫)，2.59(3H，s)
LC-MS：tR=2.50[M+H]-=181(方法3)
中間化合物27：4-胺基-3-氯-5-甲基苯腈
於二甲基甲醯胺(10毫升)含4-溴-2-氯-6-甲基苯胺(4.53毫莫耳，1公克)的一溶液中，加入氰化鋅(3.17毫莫耳，373毫克)和四(三苯膦鈀)0.136毫莫耳，157毫克)。將反應混合物在220℃下加熱16小時，而後冷卻至室溫，並用乙酸乙酯和水稀釋。接著分離有機層，以食鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到所需產物，其進行矽膠急驟層析純化，以己烷中17%乙酸乙酯沖洗溶析，得到4-胺基-3-氯-5-甲基苯腈(390毫克，產率：51%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.39(1H，s),7.20(1H，s),4.61(2H，brs)，2.17(3H，s)
LC-MS：tR=2.70[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物28：3-氯-4-碘-5-甲基苯腈
將中間化合物27即4-胺基-3-氯-5-甲基苯腈(9毫莫耳，1.5公克)逐漸加入到濃硫酸(20毫升)中。而後將混合物在室溫下攪拌20分鐘，而後冷卻至0℃。逐漸加入亞硝酸鈉(9.9毫莫耳，683毫克)到該混合物中，並於5℃下攪拌2.5小時以上。將所得混合物加入冰塊水(30公克)和碘化鉀(10.8毫莫耳，1.8公克)，在5℃下攪拌15分鐘，而後在室溫攪拌1小時。用***萃取反應混合物。硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機層，並以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析， 得到3-氯-4-碘-5-甲基苯腈(1.17公克，產率：46%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.54(1H，s),7.37(1H，s)，2.57(3H，s).
LC-MS：tR=3.83[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物29：3-氯-5-甲基-4-乙烯基苯腈
將在甲苯/乙醇(2：1，22.5毫升)中含中間化合物28即3-氯-4-碘-5-甲基苯腈(4.48毫莫耳，1.17公克)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(8.96毫莫耳，1.38公克)、四(三苯膦)鈀(5%重量百分濃度，59毫克)和2當量濃度碳酸鈉水溶液(15.23毫莫耳，7.6毫升)的一溶液，用氬氣脫氣，並在90℃下攪拌16小時，而後冷卻至室溫，並在真空下濃縮。將反應粗產物進行矽膠急驟層析純化以己烷5%乙酸乙酯沖洗溶析，得到3-氯-5-甲基-4-乙烯基苯腈(594毫克，產率：74%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.53(1H，s)，7.39(1H，s)，6.68(1H，dd，J=18 & 11.6赫)，5.75(1H，d，J=12赫)，5.53(1H，d，J=18赫)，2.39(3H，s)
LC-MS：tR=3.78[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物30：3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯腈
於在丙酮/水(6：1，35毫升)中的中間化合物29即3-氯-5-甲基-4-乙烯基苯腈(3.35毫莫耳，594毫克)中，加入四氧化鋨(2.48毫莫耳，630毫克)和過碘酸鈉(10.5毫莫耳，2.15公克)。將所得的混合物存放在室溫下1.5小時，而後過濾。用乙酸乙酯洗滌該固體並在減壓下濃縮濾液，得 到所需產物，進行矽膠急驟層析純化，以己烷中6%乙酸乙酯沖洗溶析，所得到標題化合物為固體(410毫克，產率：68%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.62(1H，s),7.62(1H，s),7.47(1H，s)，2.61(3H，s)
LC-MS：tR=3.08[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物31：3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸
將中間化合物30即3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯腈(3.57毫莫耳，640毫克)的一溶液溶解在濃鹽酸(15毫升)中。將反應混合物在90℃下攪拌16小時，而後冷卻至室溫。得到的粗產物，經過過濾後，用水洗滌固體得到標題化合物，其不經進一步純化，即在下一步驟中使用(620毫克，產率：87%)。
LC-MS：tR=2.95[M+H]-=197/199(方法3)
中間化合物32：3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸
於2-甲基四氫呋喃(225毫升)中的3,5-二氟苯甲酸(20公克，126.5毫莫耳)的一溶液中，在室溫下加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(2.2當量，278.3毫莫耳，43毫升)。將所得溶液冷卻至-78℃，逐滴加入正丁基鋰(2.5莫耳/公升的正丁基鋰於己烷中)(2.5當量，126.5毫升，316.2毫莫耳)，在此期間，將混合物的溫度維持低於-65℃。而後將混合物在-78℃下，攪拌1.5小時。用無水甲酸甲酯(2.1當量，265.6毫莫耳，16.4毫升)以一定的速率逐滴加入以使溫度維持低於-65℃。將所得溶液在-78℃下，攪拌45分鐘， 而除去浴槽後，將反應混合物溫熱至室溫，同時攪拌18小時。而後將混合物冷卻至0到5℃，用6莫耳/公升鹽酸水溶液(7當量，885.5毫莫耳，140毫升)終止過量的鹼。而後，進行相分離，將水層以乙酸乙酯萃取3次。合併的有機層用1當量濃度鹽酸溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。以最小量的乙酸乙酯研製殘留物。通過過濾收集白色固體沉澱，用己烷沖洗，並在真空下乾燥，形成固體標題化合物(8.48公克，產率：36%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.41(1H，s)，7.72(2H，d，J=8.4赫)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.95(1H，s)，10.22(1H，s)，7.65=(2H，d，J=9.2赫)
中間化合物33：甲基3,5-二氯-4-甲基苯甲酸酯
方法1：於0℃下，於3,5-二氯-4-甲基苯甲酸(4.88毫莫耳，1公克)溶解在無水甲醇(13.5毫升)的一溶液中，將濃硫酸(2毫升)逐滴加入。將混合物在75℃加熱48小時。蒸餾去除溶劑，粗產物用乙酸乙酯溶解。並用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化，即用於下一步驟(857毫克，產率：85%)。
方法2：於0℃下，於3,5-二氯-4-甲基苯甲酸(4.88毫莫耳，1公克)溶解在無水甲醇(13.5毫升)的溶液中，將亞硫醯氯(43.9毫莫耳，3.2毫升)逐滴加入。將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸餾去除溶劑，粗產物用乙酸乙 酯溶解。用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物(975毫克，產率：100%)，其不經進一步純化，即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.89(2H，s)，3.87(3H，s)，2.48(3H，s)
LC-MS：tR=4.28[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物34：甲基4-(溴甲基)-3,5-二氯苯甲酸酯
於四氯化碳(30毫升)中含中間化合物33即甲基3,5-二氯-4-甲基苯甲酸酯(4.45毫莫耳，975毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(13.35毫莫耳，2.38公克)和過氧化苯甲醯(0.445毫莫耳，108毫克)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。冷卻反應物，琥珀醯亞胺和未反應的N-溴代丁二醯亞胺的沉澱物通過過濾去除，並用二氯甲烷洗滌。蒸餾去除溶劑。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中10%乙酸乙酯沖洗溶析，得到甲基4-(溴甲基)-3，5-二氯苯甲酸酯(1.3公克，產率：100%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.96(2H，s),4.74(2H，s)，3.92(3H，s).
LC-MS：tR=4.15[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物35：3,5-二氯-4-甲醯基苯甲酸酯
於二氯甲烷(30毫升)中含中間化合物34即甲基4-(溴甲基)-3,5-二氯苯甲酸酯(4.36毫莫耳，1.3公克)的一溶液中，在0℃下，加入二甲基亞碸(10毫升)中含氧 化三甲胺(17.44毫莫耳，1.3公克)。將反應物於28℃下加熱7小時。加入水到此反應混合物中，用***萃取水層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化，即在下一步驟中使用(532毫克，產率：52%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.37(1H，s)，8.01(2H，s)，3.91(3H，s)
LC-MS：tR=2.90-3.45[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物36：(E)-乙基2,4-二氧-6-苯基己-5-烯酸甲酯
將鈉丸(1當量，0.1莫耳，2.3公克)緩慢地加入到無水乙醇(100毫升)中。於鈉反應後，在減壓下去除溶劑，加入無水***(130毫升)。該反應混合物冷卻到-5℃，並將在無水***(25毫升)中含4-苯基-3-丁烯-2-酮(0.1莫耳，14.6公克)和草酸二乙酯(1.2當量，0.12莫耳，16毫升)的一溶液在30分鐘內加入。在室溫下攪拌16小時後，過濾黃色固體並用***洗滌，在室溫下乾燥1小時，並於二氯甲烷(600毫升)和1當量濃度硫酸(200毫升)間分層。而後分離有機層，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到所需產物(22.05公克，產率：89%)，為淡黃色固體，其不經進一步純化，即在下一步驟中使用。
LC-MS：tR=3.80[M+H]+=247(方法3)
中間化合物37和38：乙基1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸酯(37)與乙基-1-甲基-3-苯乙烯基-1H-吡唑 -5-羧酸酯(38)
將在乙醇中含(E)-乙基2,4-二氧-6-苯基己-5-烯酸甲酯(中間化合物36)(2.5公克，0.01莫耳)和甲基肼(1.2當量，0.012莫耳，0.65毫升)的一溶液回流加熱16小時。在真空下去除溶劑，將殘餘物進行矽膠急驟層析純化，以己烷和乙酸乙酯沖洗溶析。己烷中20%乙酸乙酯首先溶析出異構物乙基1-甲基-3-苯乙烯基-1H-吡唑-5-羧酸酯38(710毫克)，而後己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析出標題異構物，得到1.64公克乙基1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸酯37(總產率=92%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.48(2H，dd，J=8.8 & 1.6赫)，7.35(2H，t，J=7.2赫)，7.28-7.24(1H，m)，7.14 & 7.11(1H，2s)，7.07 & 7.03(1H，2s)，7.01(1H，s)，4.36(2H，q，J=6.8赫)，4.18(3H，s)，1.40(3H，t，J=6.8赫)
LC-MS：tR=3.58[M+H]+=257(方法2)
乙基1-甲基-3-苯乙烯基-1H-吡唑-5-羧酸酯38： 1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.51-7.48(2H，m)，7.41-7.36(2H，m)，7.34-7.28(1H，m)，7.10 & 7.06(1H，2s)，7.02(1H，s)，6.92 & 6.87(1H，2s)，4.41(2H，q，J=7.2赫)，4.00(3H，s)，1.41(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=3.98[M+H]+=257(方法3)
中間化合物39：乙基5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物25方法相同，使用1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸酯(中間化合物37)(1.0毫莫耳，256毫克)達2小時。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷25%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(255毫克，產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.88(1H，s),7.41(1H，s),4.43(2H，q，J=6.8赫)，4.25(3H,s)，1.41(3H，t，J=7.6赫)
LC-MS：tR=1.78 & 2.05[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物40：乙基3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物25的方法相同，使用乙基1-甲基-3-苯乙烯基-1H-吡唑-5-羧酸酯(中間化合物38)(2.73毫莫耳，700毫克)達1.30小時。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中26%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(340毫克，產率：68%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.96(1H，s),7.33(1H，s),4.36(2H，q，J=6.8赫)，4.28(3H,s)，1.39(3H，t，J=7.6赫)
LC-MS：tR=1.78 & 2.05[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物41：(+/-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲 酸酯(41)。(+)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(41a)與(-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉唑-5-基)苯甲酸酯(41b)。
將實施例17的溶液(1.631毫莫耳，570毫克)溶解於四氫呋喃(45毫升)中，加入碳酸鉀(6.52毫莫耳，902毫克)，將所得溶液在室溫下攪拌1小時。加入碘甲烷(11.42毫莫耳，0.712毫升)，並在室溫下將混合物攪拌16小時。未能達到完全轉化率，而後加入碳酸鉀(6.52毫莫耳，902毫克)和碘甲烷(11.42毫莫耳，0.712毫升)並在室溫下再攪拌混合物24小時。蒸餾去除溶劑，粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中12%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外消旋外異構物(41)(442毫克，產率：75%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96(2H，d，J=8赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，6.79(1H，d，J=2.4赫)，6.74(1H，dd，J=2.4與8.4赫)，6.50(1H，d，J=8.4赫)，6.03(1H，s)，4.56(1H，d，J=10赫)，4.24(1H，d，J=3.2赫)，3.90-3.84(1H，m)，3.85(3H，s)，3.62-3.54(1H，m)，1.94-1.88(1H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.66-1.58(1H，m)，1.30-1.18(2H，m)，0.82-0.77(2H，m)，0.52-0.48(2H，m)
LC-MS：tR=9.73[M+H]+=364(方法1)
分離鏡像異構物，442毫克的(+/-)甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並 [3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(41)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析，得到： 169毫克的鏡像異構物1：(+)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(41a)
製備高效能液相層析法：tR=37.1
光學純度：99.9% ee
155毫克的鏡像異構物2：(-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(41b)
製備高效能液相層析法：tR=46.7
光學純度：96.2% ee
中間化合物42：甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯；
以下化合物之製備方法與中間化合物2與3之方法2相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(6.09毫莫耳，1公克)，4-(三氟甲氧基)苯胺(6.09毫莫耳，0.82毫升)和三氟乙酸(1當量，6.09毫莫耳，0.47毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物(外/內異構物的3：2的混合物)，以己烷中18%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外：內區域異構物混合物，為固體。再純化該固體，再經矽膠急驟層析法純化，以己烷中17%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純外-異構物化合物甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H- 吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(700毫克，產率：28%)
LC-MS：tR=4.90[M+H]+=408(方法2)
中間化合物43：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯；
以下化合物之製備方法與中間化合物2與3之方法2相同，使用4-環丙基苯胺即中間化合物9(3.7毫莫耳，490毫克)和三氟乙酸(0.22當量，0.81毫莫耳，0.065毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物(1：1.75外/內異構物之混合物)，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析得到外-異構物甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(565毫克，產率：40%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.87-7.83(2H，m)，7.48(1H，d，J=8赫)，7.02(1H，d，J=2.0赫)，6.85(1H，dd，J=8.4 & 2.4赫)，6.46(1H，d，J=8.0赫)，4.94(1H，d，J=10.4赫)，4.41(1H，d，J=3.2赫)，4.04(1H，m)，3.91(3H，s)，3.72-3.65(1H，m)，2.49(3H，s)，2.24-2.20(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.45-1.38(2H，m)，0.86-0.81(2H，m)，0.62-0.57(2H，m)
LC-MS：tR=5.00[M+H]+=378(方法2)
中間化合物44：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物之製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-(二氟甲氧基)苯胺(1.40毫莫耳，174使用與中間化合物2及3的方法2相同使用喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯，m)，0.86-0.81(2H，m)，0.62-0.57(2H，m)，在矽膠上以20%乙酸乙酯沖洗溶析
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.89-7.86(2H，m)，7.48(1H，d，J=8赫)，7.08(1H，d，J=2.4赫)，6.92(1H，dd，J=8.8與2.4赫)，6.51(1H，d，J=8.8赫)，6.40(1H，t，J=74.8赫)，4.95(1H，d，J=9.6赫)，4.43(1H，d，J=3.2赫)，4.06-4.00(1H，m)，3.93(3H，s)，3.74-3.68(1H，m)，2.51(3H，s)，2.26-2.20(1H，m)，1.74-1.70(2H，m)，1.48-1.42(2H，m)
LC-MS：tR=4.67[M+H]+=404(方法2)
中間化合物45：甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物之製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-(三氟甲氧基)苯胺(1.40毫莫耳，188)，1-0.81(2H，m)，0.62-0.57(2H，m)，在矽膠上以20%乙酸乙酯沖洗溶析
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.88-7.85(2H，m)，7.46(1H，d，J=7.6赫)，7.14(1H，d，J=2赫)，6.97(1H，dd，J=8.4與2.4赫)，6.50(1H，d，J=8.4赫)，4.94(1H，d，J=9.6赫)，4.42(1H，d，J=3.2赫)，4.04-4.00(1H， m)，3.92(3H，s)，3.72-3.66(1H，m)，2.49(3H，s)，2.24-2.20(1H，m)，1.74-1.70(2H，m)，1.48-1.42(2H，m)
LC-MS：tR=5.05[M+H]+=422(方法2)
中間化合物46：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯；
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-環丙氧基苯胺中間化合物13(3.12毫莫耳，600毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中21%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(263毫克，產率：41%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.85-7.76(2H，m)，7.50-7.46(2H，m)，6.83(1H，d，J=2.8赫)，6.72(1H，dd，J=9與3赫)，6.52(1H，d，J=8.4赫)，5.77(1H，s)，4.71(1H，d，J=9.6赫)，4.32(1H，d，J=2.8赫)，3.84-3.80(1H，m)，3.84(3H，s)，3.71-3.67(1H，m)，3.60-3.54(1H，m)，2.47(3H，s)，2.12-2.07(1H，m)，1.69-1.56(2H，m)，1.38-1.22(2H，m)，0.71-0.67(2H，m)，0.62-0.56(2H，m)
LC-MS：tR=4.73[M+H]+=394(方法2)
中間化合物47：甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用對甲苯胺(0.70毫莫耳，75毫克)和甲基4- 甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸酯(中間化合物20)(0.70毫莫耳，135毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中25%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純外-異構物(58毫克，產率：27%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.72(2H，brs)，7.09(1H，s)，6.93(1H，m)，6.49(1H，d，J=7.2赫)，5.28(1H，d，J=12赫)，4.38(1H，d，J=2.8赫)，4.15-4.10(1H，m)，3.92(3H，s)，3.74-3.66(1H，m)，2.74-2.66(1H，m)，2.57(3H，brs)，2.25(3H，brs)，1.74-1.26(5H，m)
LC-MS：tR=5.05[M+H]+=366(方法2)
中間化合物48：甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用甲基4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸酯，即中間化合物20(0.52毫莫耳，100毫克)和三氟乙酸(1當量，0.52毫莫耳，40毫克)，以己烷中沖洗溶析，得到純外-異構物(58毫克，Y)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.66-7.60(2H，m)，6.68-6.65(2H，m)，6.53(1H，d，J=9.2赫)，5.67(1H，s)，5.01(1H，d，J=12赫)，4.30(1H，d，J=2.4赫)，3.98-3.92(1H，m)，3.83(3H，s)，3.65(3H，s)，3.62-3.53(1H，m)，2.50-2.42(6H，brs)，1.74-1.62(1H，m)， 1.60-1.48(1H，m)，1.29-1.14(3H，m)
LC-MS：tR=4.68[M+H]+=382(方法2)
中間化合物49：(+/-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(49)。(+)-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(49a)與(-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉唑-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(49b)。
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-氯苯胺(0.52毫莫耳，66毫克)，中間化合物20即甲基4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸酯(0.52毫莫耳，100毫克)和三氟乙酸(1當量，0.52毫莫耳，40毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純外-鏡像異構物(67毫克，產率：33%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.68-7.60(2H，m)，7.08(1H，d，J=2.8赫)，7.01(1H，dd，J=8.8 & 2.8赫)，6.58(1H，d，J=8.4赫)，6.30(1H，s)，5.03(1H，d，J=11.6赫)，4.32(1H，d，J=2.8赫)，3.98-3.92(1H，m)，3.83(3H，s)，3.62-3.55(1H，m)，3.31(3H，s)，2.50-2.42(6H，brs)，1.74-1.54(2H，m)，1.60-1.48(1H，m)，1.32-1.14(3H，m)
LC-MS：tR=5.07[M+H]+=386/388(方法2)
通過製備手性高效能液相層析儀，分離出外消旋混合物49(1公克)，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(98：2)沖洗溶析以得到：177毫克的鏡像異構物：(+)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(49a)
製備高效能液相層析法：tR=40.1
光學純度：99.9% ee
120毫克的鏡像異構物：(-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(49b)
製備高效能液相層析法：tR=45.4
光學純度：92.4% ee
中間化合物50：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用甲基4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸酯，即中間化合物20(3.12毫莫耳，600毫克)和二氟甲氧基苯胺(3.12毫莫耳，387毫克)，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析為洗滌液，得到純外異構物(67毫克，產率：33%)b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.68-7.60(2H,m),6.95(1H,t,J=75.2赫)，6.91(1H,d,J= 2.8赫)，6.86(1H,dd,J=8.4 & 2.8赫)，6.59(1H,d,J=8.8赫)，6.17(1H,s),5.04(1H,d,J=11.6赫)，4.32(1H,d,J=2.8赫)，3.98-3.92(1H,m),3.84(3H,s),3.62-3.54(1H,m),2.50-2.42(7H,m),1.74-1.54(2H,m),1.32-1.16(2H,m)
LC-MS：tR=4.82[M+H]+=418(方法2)
中間化合物51：甲基3,5-二氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2與3的方法2相同，使用甲基3,5-二氯-4-甲醯基苯甲酸酯即中間化合物35(4.3毫莫耳，1公克)、對甲苯胺(4.3毫莫耳，461毫克)和三氟乙酸(1當量，0.33毫升，4.3毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中10%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-異構物甲基3,5-二氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(874毫克，產率：50%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.98(2H，s)，7.04(1H，s)，6.93(1H，d，J=8.4赫)，6.49(1H，d，J=8赫)，5.72(1H，d，J=11.6赫)，4.37(1H，s)，4.15-4.12(1H，m)，3.94(3H，s)，3.73-3.67(2H，m)，3.05-3.02(1H，m)，2.24(3H，s)，1.80-1.73(1H，m)，1.39-1.28(2H，m)
LC-MS：tR=5.12[M+H]+=406/408(方法3)
中間化合物52：甲基6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並 [3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與實施例13方法2相同，使用對甲氧苯胺(1.82毫莫耳，224毫克)，甲基6-甲醯基吡啶-3-羧酸酯(1.82毫莫耳，300毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中35%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純化外異構物稍不純部分。再次純化該部分，通過逆相C18管柱層析法，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到純標題化合物之外-異構物(119毫克，產率：18%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.04(1H，d，J=1.8赫)，8.27(1H，dd，J=8.4 & 2.4赫)，7.60(1H，d，J=8赫)，6.69-6.60(2H，m)，6.57-6.54(1H，m)，6.01(1H，s)，4.57(1H，d，J=8.4赫)，4.24(1H，d，J=3.2赫)，3.87(3H，s)，3.78-3.72(1H，m)，3.63(3H，s)，3.60-3.52(1H，m)，2.18-2.12(1H，m)，1.78-1.60(2H，m)，1.38-1.18(2H，m)
LC-MS：tR=3.65[M+H]+=355(方法2)
中間化合物53：甲基6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與實施例13的方法2相同，使用對甲苯胺(1.82毫莫耳，195毫克)和甲基6-甲醯基吡啶-3-羧酸酯(1.82毫莫耳，300毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中30%乙酸乙酯沖洗 溶析，得到純標題化合物之外-異構物(37毫克，產率：6%)
LC-MS：tR=4.13[M+H]+=339(方法2)
中間化合物54：3-溴-6-碘-2-甲基吡啶
在丙腈(16毫升)中結合碘化鈉(2當量，13毫莫耳，1.96公克)和2,5-二溴-6-甲基吡啶(1.64公克，6.5毫莫耳)，將所得漿液在氮氣下攪拌5分鐘。加入三甲基碘矽烷(0.2當量，1.3毫莫耳，0.185毫升)，以95℃加熱，在氮氣下攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯和水的1：1混合物稀釋該漿狀物。將混合物攪拌15分鐘，而後分離水層和有機層。用等體積的飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉(5%水溶液)和食鹽水依次洗滌有機層。用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮有機層，得到所需產物，進行矽膠急驟層析純化，以己烷中4%乙酸乙酯沖洗溶析，得到一油狀物標題化合物(1.42公克，產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.41(2H，s),2.63(3H，s)
LC-MS：tR=3.53[M+H]+=298/300(方法3)
中間化合物55：5-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈
於惰性氣氛下，結合3-溴-6-碘-2-甲基吡啶中間化合物54(1.40公克，4.7毫莫耳)和乙腈(15毫升)，並加入氰化銅(0.8當量，3.76毫莫耳，184毫克)、氰化鈉(0.8當量，3.35毫莫耳，165毫克)攪拌至30分鐘。以80℃加熱，在氮氣下攪拌反應混合物16小時。將該漿狀物冷卻至室溫後，用0.5莫耳/公升的氨水溶液稀釋，並攪拌15分鐘後，通 過矽藻土(Celite®)過濾，以乙酸乙酯洗滌。而後分離有機層。用0.5莫耳/公升氨水溶液和食鹽水的水溶液依次洗滌有機層。用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮有機層。進行矽膠急驟層析純化，以己烷中5%乙酸乙酯沖洗溶析，得到油狀物標題化合物(504毫克，產率：39%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.95(1H，d，J=8.4赫)，7.40(1H，d，J=8.4赫)，2.17(3H，s)
LC-MS：tR=2.75[M+H]+=197/199(方法3)
中間化合物56：6-甲基-5-乙烯基吡啶-2-甲腈
在甲苯/乙醇(2：1，35毫升)中含5-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈，即中間化合物55(500毫克，2.53毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼烷(2.53毫莫耳，0.43毫升)，四(三苯膦)鈀(5%莫耳百分濃度，0.13毫莫耳，147毫克)，2當量濃度碳酸鈉水溶液(3.4當量，8.6毫莫耳，4.3毫升)之一經氬氣脫氣的溶液，在95℃於氬氣下攪拌16小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋該漿狀物。用食鹽水洗滌有機層，並用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，得到所需產物，進行矽膠急驟層析純化，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到油狀標題化合物(267毫克，產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.81(1H,d,J=8.0赫)，7.52(1H,d,J=8.0赫)，6.89(1H,dd,J=17.6 & 10.8赫)，5.79(1H,d,J=17.2赫)，5.58(1H,d,J=10.8赫)，2.62(3H,s)
LC-MS：tR=2.58[M+H]+=145(方法3)
中間化合物57：5-甲醯基-6-甲基吡啶-2-甲腈
將6-甲基-5-乙烯基吡啶-2-甲腈，即中間化合物56(267毫克，1.85毫莫耳)溶解在丙酮/水(6：1，21毫升)中，而後加入四氧化鋨(0.74當量，1.37毫莫耳，350毫克)與過碘酸鈉(3當量，5.55毫莫耳，1.19公克)。將得到的混合物在室溫下存放3小時。過濾該反應混合物。濾液用乙酸乙酯稀釋。而後分離出有機層，並用飽和碳酸鈉水溶液和食鹽水洗滌，而後用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮有機層，得到所需產物，進行矽膠急驟層析純化，以己烷中37%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(226毫克，產率：83%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.38(1H，s)，8.23(1H，d，J=8.4赫)，7.73(1H，d，J=8.0赫)，2.94(3H，s)
LC-MS：tR=1.68 & 1.77[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物58：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯；
以下化合物之製備方法與中間化合物2與3之方法2相同，使用中間化合物1(3.35毫莫耳，597毫克)和4-(叔丁基)苯胺(3.35毫莫耳，0.53毫升)。蒸餾去除溶劑，粗產物進行矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶 析，得到外-異構物甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)甲基苯甲酸酯(506毫克，產率：38%)。
LC-MS：tR=6.23[M+H]+=394(方法4)
中間化合物59：4-(1H-四唑-5-基)苯甲醛
將在無水二甲基甲醯胺(38毫升)中含4-甲醯基苯甲腈(15.3毫莫耳，2公克)、疊氮化鈉(22.9毫莫耳，1.5公克)和碘(0.91毫莫耳，230毫克)之一混合物，加熱至120℃過夜。而後將混合物在乙酸乙酯(240毫升)與4莫耳/公升鹽酸溶液(160毫升)之間分層。以乙酸乙酯(每次各80毫升)萃取水層兩次。用飽和的亞硫酸鈉水溶液(每次各80毫升)和水(每次各80毫升)洗滌該合併有機層兩次。用無水硫酸鎂乾燥、在減壓下過濾有機層並去除溶劑後，得到2.3公克的標題化合物(產率：85%)。
LC-MS：tR=1.39[M+H]+=175(方法4)
中間化合物60：(4-(氯磺醯基)苯基)[二]乙酸亞甲酯
介於0-5℃之間，將濃縮硫酸(0.26莫耳，14.2毫升)溶液加入在乙酸/乙酸酐(1：1，200毫升)中的4-甲基苯-1-磺醯氯(0.05莫耳，10公克)的一混合物中。維持溫度低於10℃並緩慢加入三氧化鉻(0.21毫莫耳，21公克)。在5-10℃下攪拌反應混合物，直到反應完成(薄片層析控制)。加入碎冰(500毫升)，過濾分離出固體。用水洗滌該固體並在40℃下真空乾燥過夜。而後加入飽和碳酸氫鈉水溶 液(250毫升)，在室溫下攪拌2小時。通過過濾分離所得固體並在40℃下真空乾燥過夜，得到2.77公克的標題化合物(產率：17%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.09(d,2H,J=8.4赫)，7.77(d,2H,J=8.8赫)，7.73(s,1H),2.16(s,6 H)
中間化合物61：(4-(N-乙醯基磺醯胺)苯基)[二]乙酸亞甲酯
在0-5℃之間，將硫酸(110莫耳，6毫升)逐滴加入在乙酸酐(35毫升)中含4-甲基苯磺醯胺(23.4毫莫耳，4公克)的一混合物中。該溶液攪拌15分鐘後，緩慢加入在0到5℃下攪拌的乙酸酐(40毫升)中含三氧化鉻(70.2毫莫耳，7公克)溶液。在此溫度下將混合物攪拌2.5小時。而後將其倒在碎冰(460毫升)中，並攪拌過夜。用乙酸乙酯(2×500毫升，1×250毫升)萃取該混合物。用無水硫酸鎂乾燥合併有機層，過濾並在減壓下去除溶劑，得到5.5公克的標題化合物(產率：71%)。
LC-MS：tR=1.72[M+H]+=347(方法4)
中間化合物62：4-甲醯基苯磺醯胺
包含(4-(N-乙醯基磺醯胺)苯基)[二]乙酸亞甲酯的中間化合物61(4.55毫莫耳，1.5公克)、硫酸(0.3毫升)、水(1.5毫升)和乙醇(4.8毫升)的一混合物，在90℃下密封管中，攪拌3小時。該棕色溶液於稍後冷卻，並在減壓下去除溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水(3×10毫升)之間分層。 用5%碳酸鉀溶液和水洗滌有機層。用無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下去除溶劑，得到677毫克的標題化合物(產率：80%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.1(1H，s)8.18(2H，d，J=8.4赫)，7.99(2H，d，J=8.8赫)，4.96(1H，s)，4.91(1H，s)
中間化合物63：N-((4-甲醯苯基)磺醯基)乙醯胺
在室溫下，將在二氯甲烷(14毫升)中含4-甲醯基苯磺醯胺中間化合物62(3.11毫莫耳，577毫克)、4-二甲氨基吡啶(3.11毫莫耳，380毫克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(3.11毫莫耳，596毫克)和乙酸(3.42毫莫耳，0.2毫升)的一混合物，進行攪拌過夜。以水和食鹽水洗滌該混合物。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑，得到329毫克的標題化合物(產率：46%)。
LC-MS：tR=1.71[M+H]+=372(方法4)
中間化合物64：甲基4-((4aR,5S,10bS)-9-氯-2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二惡英並[2,3-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
於在無水乙腈(70毫升)中含甲基4-甲醯基苯甲酸酯(6.8毫莫耳，1.12公克)的一溶液中，加入4-氯苯胺(6.8毫莫耳，0.86公克)、2,3-二氫-1,4-二噁英(6.8毫莫耳，0.55的溶液毫升)和三氟甲烷磺酸鈧(0.68毫莫耳，335毫克)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，而後置於60℃下過夜。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己 烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到66毫克的內-異構物。將一不純部分再次純化，得到56毫克的標題化合物(產率：5%)。
1H NMR(400M兆赫，氘代氯仿)δ 8.05(2H，d，J=8.4赫)，7.57(2H，d，J=8.4赫)，7.42(1H，d，J=2.8赫)，7.07(1H，dd，J=8.8 & 2.4赫)，6.60(1H，d，J=8.8赫)，5.01(1H，d，J=3.6赫)，4.56(1H，brs)，3.96(1H，m)，3.91(3H，s)，3.68(2H，m)，3.70(1H，m)，3.43(1H，m)
LC-MS：tR=4.95[M+H]+=360(方法4)
中間化合物65：甲基4-((4aR,5S,10bS)-9-氯-2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯
於在無水乙腈(42毫升)中含中間化合物1(3.9毫莫耳，670毫克)的一溶液中，加入4-氯苯胺(3.9毫莫耳，500毫克)、2,3-二氫-1,4-二噁英(11.7毫莫耳，0.94毫升)和三氟乙酸(0.86毫莫耳，56微升)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，而後置於60℃下過夜。蒸餾去除溶劑，粗產物並經矽膠急驟層析法純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到內-異構物(342毫克，產率：23%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.86(1H，m)，7.77(1H，m)，7.35(1H，m)，7.29(1H，m)，7.11(1H，dd，J=8.8 & 2.8赫)，6.60(1H，d，J=8.8赫)，4.88(1H，d，J=4.4赫)，4.46(1H，d，J=3.6赫)，3.98(1H，m)，3.89(3H，s)，3.81(3H，m)，3.54(1H，m)，2.47(3H，s)
LC-MS：tR=4.94[M+H]+=374(方法4)
中間化合物66：四氫-2H-噻喃 1-氧化物
將雙氧水(30%水溶液，0.12莫耳，3.6毫升)滴加到四氫-2H-噻喃(0.029莫耳，3公克)，同時在0-5℃下劇烈攪拌。在此溫度下將混合物攪拌2小時，而後在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒入飽和氯化鈉水溶液(3毫升)中，並用二氯甲烷萃取混合物兩次。用飽和氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌合併有機層，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑後，得到2.99公克的標題化合物，其不經進一步純化，即用於下一步驟。
LC-MS：tR=0.43[M+H]+=119(方法4)
中間化合物67：3,4-二氫-2H-噻喃
在密封管中放置四氫-2H-噻喃 1-氧化物即中間化合物66(0.02莫耳，2.99公克)、苯甲酸酐(0.03莫耳，6.6公克)和甲苯(4.2毫升)。將該混合物於80℃加熱過夜。以弱氮氣流通經過該溶液去除溶劑，所得到油狀物不經進一步純化，在下一步中使用。
LC-MS：tR=0.29[M+H]+=119(方法4)
中間化合物68：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-噻喃噻喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
於無水乙腈(96毫升)中含甲基4-甲醯基苯甲酸酯(9.4毫莫耳，1.5公克)的一溶液中，加入4-氯苯胺(9.4毫莫耳，1.2公克)、3,4-二氫-2H-噻喃中間化合物67(9.4毫 莫耳)和三氟甲烷磺酸鈧(0.94毫莫耳，463毫克)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到不純標題化合物，在室溫下加入乙腈並攪拌。過濾固體並在真空40℃下乾燥，得到484毫克的外-異構物(產率：14%)。
LC-MS：tR=6.06[M+H]+=374(方法4)
中間化合物69：苯甲基(5-羥基戊基)胺基甲酸酯
於0℃下，於水(26毫升)中含5-胺基-1-戊醇(48.5毫莫耳，5.0公克)和碳酸氫鈉(12.2公克，145.4毫莫耳)的一經攪拌混合物中，滴加於無水四氫呋喃(26毫升)中含氯甲酸芐酯(63.1毫莫耳，9.0毫升)之一溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜後，用乙酸乙酯和水稀釋反應混合物。分離有機層，以食鹽水(2×30毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下去除溶劑。粗產物分散在小量環己烷中，將得到的固體進行過濾並在真空下乾燥。所得到標題化合物為白色固體(8.2公克，71%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.35(m，5H)，5.09(2H，s)，4.8(1H，brs)，3.65(2H，m)，3.20(2H，m)，1.50-1.58(6H，m)，1.39(2H，m)
中間化合物70：苯甲基3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯
於無水二氯甲烷(30毫升)中之草醯氯(21.6毫莫耳，1.8毫升)的一經攪拌溶液中，在-78℃下，滴加二甲基亞碸(44.9毫莫耳，3.2毫升)。攪拌5分鐘後，於20 分鐘期間內加入於無水二氯甲烷(24毫升)中含中間化合物69(17.4毫莫耳，4.1公克)之一溶液。5小時後，加入三乙胺(92.2毫莫耳，12.9毫升)，並將該混合物逐漸溫熱至0℃，並存放1小時。在此之後，加入3當量濃度鹽酸(50毫升)，得到澄清雙相混合物，在室溫下攪拌過夜。分離有機層，並用二氯甲烷(3×50毫升)萃取水層。依次用碳酸氫鈉溶液(2×50毫升)和食鹽水(2×50毫升)洗滌合併有機萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑。以管柱層析法純化後(二氧化矽、環己烷/乙酸乙酯)，所得到標題化合物為黃色油狀物(2.0公克，產率53%)。
LC-MS：tR=4.6[M+H]+=218(方法4)
中間化合物71與72：(4aR,5R,10bR)-苯甲基5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(71)與(4aR,5S,10bR)-苯甲基5-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(72)
在無水乙腈(52毫升)中含4-甲醯基苯甲酸酯(3.2毫莫耳，520毫克)和4-甲苯胺(3.2毫莫耳，343毫克)的一經攪拌溶液中，依序加入中間化合物70(3.2毫莫耳，695毫克)和三氟甲烷磺酸鈧(0.03毫莫耳，161毫克)。在室溫下攪拌18小時和60℃下攪拌18小時後，達到完全轉化(薄片層析控制)。減壓下去除溶劑後，以急驟層析法純化(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)於兩個主要部分中分離出對應內和外區域異構物，其為白色固體。在此，NMR無法鑑定。 兩種化合物分別繼續其合成步驟，其結構可表示如下：
中間化合物71：次要內區域異構物(116毫克，產率：8%)
LC-MS：tR=6.17[M+H]+=471(方法4)
中間化合物72：主要外區域異構物(541毫克，產率：36%)
LC-MS：tR=5.71[M+H]+=471(方法4)
中間化合物73：甲基4-((4aS,5R,10bR)-9-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸酯
將於甲醇(3毫升)中含中間化合物71(0.25毫莫耳，116毫克)和20%的氫氧化鈀(20%重量百分比，23毫克)的一混合物，在大氣壓下氫化。6小時後，用氮氣吹洗反應混合物，用矽藻土(Celite®)過濾，在減壓下去除溶劑。所得到標題化合物為白色固體(92毫克，產率：定量)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.03(2H，d，J=8.4赫)，7.47(2H，d，J=8.4赫)，7.22(1H，s)，6.90(1H，d，J=8.4赫)，6.55(1H，d，J=7.6赫)，4.70(1H，d，J=2.0赫)，4.50(1H，d，J=4.8赫)，3.91(3H，s)，3.80(1H，brs)，3.00(1H，brs)，2.71(1H，m)，2.60(1H，m)，2.28(3H，s)，2.10(1H，m)，1.2-1.6(4H，m)
LC-MS：tR=4.11[M+H]+=337(方法4)
中間化合物74：甲基4-((4aS,5S,10bR)-9-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸酯
將於甲醇(15毫升)中含中間化合物72(1.15 毫莫耳，541毫克)和20%的氫氧化鈀(20%重量百分比，109毫克)之一混合物，在大氣壓下氫化。3小時後用氮氣吹洗反應混合物，用矽藻土(Celite®)過濾並在減壓下去除溶劑。所得到標題化合物為白色固體(343毫克，產率：89%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.01(2H，d，J=8.0赫)，7.47(2H，d，J=8.0赫)，6.96(1H，s)，6.88(1H，d，J=8.0赫)，6.46(1H，d，J=8.0赫)，4.82(1H，d，J=9.6赫)，3.91(1H，brs)，3.92(3H，s)，3.73(1H，d，J=3.6赫)，3.10(1H，m)，2.85(1H，m)，2.24(3H，s)，2.10(1H，m)，1.7(2H，m)，1.58(1H，m)，1.4(1H，m)
LC-MS：tR=3.98[M+H]+=337(方法4)
中間化合物75與76：(4aR,5S,10bR)-苯甲基5-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-9-甲基苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(75)與(4aR,5R,10bR)-苯甲基5-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-9-甲基苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(76)
於在無水乙腈(40毫升)中含中間化合物1(3.9毫莫耳，697毫克)和4-甲苯胺(3.9毫莫耳，419毫克)之經攪拌溶液中，依序加入中間化合物70(3.9毫莫耳，850毫克)和三氟甲烷磺酸鈧(0.39毫莫耳，192毫克)。在攪拌18小時後，在減壓下去除溶劑，以急驟層析法純化(二氧化矽、環己烷/乙酸乙酯)於兩個主要組分中分離出對應的內和外區域異構物，為白色固體。在此，NMR無法鑑定。兩種化合物分別繼續其合成步驟，其結構可表示如下：
中間化合物75：主要外區域異構物(701毫克，產率：37%)
LC-MS：tR=5.91[M+H]+=485(方法4)
中間化合物76：次要內區域異構物(202毫克，產率：11%)
LC-MS：tR=6.33[M+H]+=485(方法4)
中間化合物77：甲基4-((4aS,5S,10bR)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-9-甲基苯並[h][1,6]萘啶-5-基)-3-甲基苯甲酸酯
將於甲醇(20毫升)中含中間化合物75(1.44毫莫耳，701毫克)和20%的氫氧化鈀(20%重量百分比，140毫克)之一混合物，在大氣壓下氫化。3小時後用氮氣吹洗反應混合物，用矽藻土(Celite®)過濾，在減壓下去除溶劑。所得到標題化合物為固體(340毫克，產率：67%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.85(1H，s)，7.81(1H，d，J=8.4赫)，7.00(1H，s)，6.88(1H，d，J=8.0赫)，6.45(1H，d，J=8.0赫)，4.95(1H，d，J=8.4赫)，3.90(3H，s)，3.86(1H，brs)，3.75(1H，d，J=3.6赫)，3.03(1H，m)，2.83(1H，m)，2.49(3H，s)，2.25(3H，s)，2.16(1H，m)，1.55-1.63(3H，m)，1.43(2H，m)
中間化合物78：甲基4-((4aS,5R,10bR)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-9-甲基苯並[h][1,6]萘啶-5-基)-3-甲基苯甲酸酯
將於甲醇(6毫升)中含中間化合物76(0.41 毫莫耳，202毫克)和20%的氫氧化鈀(20%重量百分比，40毫克)之一混合物，在大氣壓下氫化。3小時後用氮氣吹洗反應混合物，用矽藻土(Celite®)過濾，在減壓下去除溶劑。所得到標題化合物為白色固體(93毫克，產率：65%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.89(1H，s)，7.87(1H，s)，7.28(1H，s)，6.91(1H，d，J=7.6赫)，6.55(1H，d，J=7.6赫)，4.88(1H，d，J=2.0赫)，4.55(1H，d，J=4.8赫)，3.91(3H，s)，3.68(1H，brs)，2.75(1H，m)，2.59(1H，m)，2.39(3H，s)，2.29(3H，s)，2.15(1H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.40(1H，m)，1.25(1H，m)
LC-MS：tR=4.40[M+H]+=351(方法4)
中間化合物79：丙烯基(5-羥基戊基)胺基甲酸酯
於水(28毫升)中含5-胺基戊基-1-醇(51.3毫莫耳，5.3公克)和固體碳酸氫鈉(153.9毫莫耳，12.9公克)之一冰浴冷卻混合物中，滴加在四氫呋喃(21毫升)中含氯甲酸烯丙酯(66.8毫莫耳，7.1毫升)之一溶液。而後將混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯和水，分離有機層。用食鹽水洗滌有機層兩次，並以無水硫酸鎂乾燥、過濾，在減壓下去除溶劑，得到9.8公克的標題化合物，其不經進一步純化，即在下一步驟中使用(產率：定量)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ NMR(400兆赫，氘代氯仿dd，J=17.2 & 1.6赫)，5.20(1H，dd，J=10.4 & 1.2赫)，4.75(1H，brs)，4.55(2H，d，J=5.2赫)，3.64(2H，q，J=6赫)，3.24(2H，q，J=6.8赫)，)，1.6(2H，q，J= 6.4赫)，)，1.53(2H，q，J=7.2赫)，1.41(2H，m)
中間化合物80：丙烯基3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯
於二氯甲烷(92毫升)中含草醯氯(63.6毫莫耳，5.5毫升)之乾冰浴冷卻的一溶液中，逐滴加入二甲基亞碸(0.13莫耳，9.4毫升)。在此溫度下攪拌該混合物5分鐘後，滴加於二氯甲烷(59毫升)中含中間化合物79(51.3毫莫耳，9.8公克)的一溶液。而後將混合物攪拌1小時，期間緩慢加入三乙胺(0.27莫耳，38毫升)。將混合物於-78℃下額外攪拌15分鐘，而後在0-5℃下攪拌1小時。加入3當量濃度鹽酸水溶液(123毫升)在室溫下攪拌過夜。將各層分離。將水層溶液用二氯甲烷萃取數次。用飽和碳酸氫鈉水溶液與食鹽水洗滌兩次合併有機層。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾並在減壓下去除溶劑。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到4.86公克的標題化合物(產率：57%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.83(1H，dd，J=32 and 8.4赫)，5.95(1H，m)，5.32(1H，dq，J=16與1.6赫)，5.23(1H，dd，J=10.4與1.2赫)，4.92(1H，dm，J=32赫)，4.65(2H，m)，3.62(2H，m)，2.04(2H，m)，1.85(2H，m)
中間化合物81與82：(4aR,5S,10bR)-丙烯基5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(81)與(4aR,5S,10bR)-丙烯基5-(4-(甲 氧基羰基)苯甲基)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(82)
於無水乙腈(62毫升)中含甲基4-甲醯基苯甲酸酯(6.1毫莫耳，1公克)之一溶液中，加入4-氯苯胺(6.1毫莫耳，0.77公克)、中間化合物80(6.1毫莫耳，1公克)和三氟甲烷磺酸鈧(0.61毫莫耳，300毫克)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析純化後，兩個主要部分中分離出相應的內和外區域異構物(產率：60%)。在此，NMR無法鑑定。兩種化合物分別繼續其合成步驟，其結構可表示如下：
中間化合物81：主要外區域異構物(1.29公克)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.97(2H，d，J=7.6赫)，7.28(2H，t，J=8.4赫)，7.07(1H，dd，J=8.8與2.4赫)，6.89(1H，brs)，6.58(1H，d，J=8赫)，4.98(3H，m)，4.56(2H，m)，4.38(2H，d，J=11.2赫)，4.04(1H，m)，3.90(3H，s)，2.71(1H，m)，2.09(1H，m)，1.82(1H，m)，1.62(3H，m)
LC-MS：tR=5.50[M+H]+=441(方法4)
中間化合物82：次要內區域異構物(331毫克)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.05(2H，dd，J=8與3赫)，7.47(2H，t，J=9.6赫)，7.04(1H，m)，6.95(1H，d，J=1.2赫)，6.56(1H，d，J=8.4赫)，6.02(1H，m)，5.79(1H，dd，J=45與5.6赫)，5.26(3H，m)，4.83(2H， m)，4.71(2H，dd，J=5.6 and 1.6赫)，3.97(1H，m)，3.93(3H，s)，2.68(1H，m)，2.05(1H，m)，1.25(2H，m)
LC-MS：tR=5.89[M+H]+=441(方法4)
中間化合物83：甲基4-((4aS,5S,10bR)-9-氯-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸酯
於乙腈/水(9.5毫升，10：1)中含中間化合物81(2.7毫莫耳，1.18公克)之一溶液中，加入四(三苯膦)合鈀(0)(0.07毫莫耳，78毫克)和二乙胺(53.8毫莫耳，5.6毫升)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。將殘餘物加入乙腈在80℃下攪拌，而後冷卻至室溫並過濾。該固體用冷的乙腈洗滌，在40℃減壓下乾燥，得到不純標題化合物755毫克(產率：78%)，其不經進一步純化，即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.02(2H，d，J=8.4赫)，7.45(2H，d，J=8.4赫)，7.11(1H，d，J=2.4赫)，7.01(1H，dd，J=8.0與2.8赫)，6.47(1H，d，J=8.4赫)，4.82(1H，d，J=9.2赫)，4.09(1H，brs)，3.92(3H，s)，3.71(1H，d，J=3.2赫)，3.09(1H，d，J=12赫)，2.85(1H，dt，J=12.8與2.4赫)，2.03(1H，m)，1.66(1H，m)，1.55(1H，m)，1.40(1H，m)
LC-MS：tR=4.62[M+H]+=357(方法4)
中間化合物84：甲基4-((4aS,5R,10bR)-9-氯-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物83方法相 同，使用中間化合物82(0.75毫莫耳，331毫克)，得到不純標題化合物197毫克(產率：74%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.04(2H，d，J=8.4赫)，7.46(2H，d，J=8.0赫)，7.44(1H，d，J=8.4赫)，7.02(1H，d，J=2.8赫)，6.54(1H，d，J=8.4赫)，4.75(1H，d，J=2赫)，4.45(1H，d，J=4.4赫)，3.93(3H，s)，3.93(1H，brs)，2.67(1H，m)，2.53(1H，m)，2.04(1H，m)，1.54(1H，m)，1.42(1H，m)，1.22(1H，m)
LC-MS：tR=4.72[M+H]+=357(方法4)
中間化合物85與86：(4aR,5S,10bR)-丙烯基5-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(85)與(4aR,5R,10bR)-丙烯基5-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫苯並[h][1,6]萘啶-1(10bH)-羧酸酯(86)
於無水乙腈(57毫升)中含中間化合物1(5.6毫莫耳，1公克)的一溶液，加入4-氯苯胺(5.6毫莫耳，0.72公克)、中間化合物80(5.6毫莫耳，936毫克)和三氟甲烷磺酸鈧(0.56毫莫耳，276毫克)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸餾去除溶劑，粗產物經矽膠急驟層析法純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析純化後，兩個主要部分中分離出相應的內和外區域異構物(產率：88%)。在此，NMR無法鑑定。兩種化合物分別繼續其合成步驟，其結構可表示如下：
中間化合物85：主要外區域異構物(1.60公克)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.82(1H，brs)， 7.76(1H，d，J=7.6赫)，7.24(1H，d，J=8.4赫)，7.07(1H，dd，J=8.4 and 2赫)，6.89(1H，brs)，6.56(1H，d，J=8.4赫)，5.85(1H，brs)，5.1(3H，m)，4.41(3H，m)，4.35(1H，m)，4.1(1H，m)，3.89(3H，s)，2.73(1H，m)，2.37(3H，s)，1.93(1H，m)，1.80(1H，m)，1.62(3H，m)
LC-MS：tR=5.68[M+H]+=455(方法4)
中間化合物86：次要內區域異構物(602毫克)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.89(1H,d,J=4.8赫)，7.87(1H,t,J=4.8赫)，7.64(1H,d,J=8赫)，7.03(1H,dd,J=8.4 and 2.8赫)，6.95(1H,d,J=4赫)，6.55(1H,d,J=8.4赫)，6.03(1H,m),5.77(1H,dd,J=44與5.2赫)，5.37(1H,m),5.26(1H,dd,J=10.4 and 1.2赫)，4.99(1H,d,J=2.4赫)，4.70(2H,m),4.06(1H,dd,J=44 and 6.8赫)，3.92(3H,s),3.84(1H,m),2.65(1H,m),2.40(3H,s),2.03(1H,m),1.49(1H,m),1.26(2H,m)
LC-MS：tR=6.05[M+H]+=455(方法4)
中間化合物87：甲基4-((4aS,5S,10bR)-9-氯-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)-3-甲基苯甲酸酯
於乙腈/水(12.8毫升，10：1)中含中間化合物85(3.5毫莫耳，1.60公克)之一溶液，加入四(三苯膦)鈀(0)(0.09毫莫耳，101毫克)和二乙胺(70.4毫莫耳，7.3毫升)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。將殘餘物加入乙腈在80℃下攪拌，而後冷卻至室溫並過濾。用冷的乙 腈洗滌該固體並在40℃減壓下乾燥，得到210毫克不純標題化合物(產率：16%)，其不經進一步純化，即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.85(1H，brs)，7.82(1H，d，J=8.4赫)，7.40(1H，d，J=8赫)，7.17(1H，d，J=1.6赫)，7.01(1H，dd，J=8.4與2.4赫)，6.46(1H，d，J=8.4赫)，4.92(1H，d，J=7.6赫)，4.02(1H，brs)，3.9(3H，s)，3.74(1H，d，J=3.6赫)，2.97(1H，m)，2.81(1H，m)，2.48(3H，s)，2.1(1H，m)，1.65(1H，m)，1.48(2H，m)
LC-MS：tR=4.81[M+H]+=371(方法4)
中間化合物88：甲基4-((4aS,5R,10bR)-9-氯-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物87方法相同，使用中間化合物86(1.3毫莫耳，602毫克)，得到不純標題化合物266毫克(產率：55%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.88(1H，d，J=8赫)，7.87(1H，brs)，7.63(1H，d，J=7.6赫)，7.41(1H，s)，7.02(1H，dd，J=8.4與1.8赫)，6.54(1H，d，J=8.4赫)，4.89(1H，s)，4.44(1H，d，J=5.2赫)，3.92(3H，s)，3.79(1H，s)，2.68(1H，m)，2.52(1H，m)，2.38(3H，s)，2.04(1H，m)，1.44(1H，m)，1.28(1H，m)，1.23(1H,m)
LC-MS：tR=4.97[M+H]+=371(方法4)
中間化合物89：丙烯基2-氧代吡咯啶-1-甲酸酯
在-78℃及惰性氣氛下，己烷中含2.5莫耳/公升正丁基鋰(13.8毫莫耳，5.5毫升)滴加於無水四氫呋喃(14毫升)中含新蒸餾吡咯啶-2-酮(13.1毫莫耳，1毫升)之一溶液中。在此溫度下，攪拌該混合物30分鐘後，慢慢加入無水四氫呋喃(14毫升)中含氯甲酸烯丙酯(13.8毫莫耳，1.5毫升)之一溶液。攪拌該混合物3小時後，用飽和氯化銨水溶液(20毫升)終止反應。加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用食鹽水洗滌合併有機層，並以無水硫酸鎂乾燥、過濾。在減壓下去除溶劑，得到1.9公克的標題化合物(產率：80%)，在下一個步驟中使用，不經進一步純化。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 5.97(1H，m)，5.42(1H，dq J=17.2與1.6赫)，5.28(1H，dq，J=10.4與1.2赫)，4.74(2H，m)，3.82(2H，t，J=6.8赫)，2.54(2H，t，J=8.4赫)，2.05(2H，qn，J=8赫)
中間化合物90：丙烯基2-羥基吡咯啶-1-羧酸酯
在-78℃惰性氣氛下，於無水四氫呋喃(30毫升)中含中間化合物89(11毫莫耳，1.9公克)的一溶液中，滴加四氫呋喃中含1莫耳/公升二異丁基氫化鋁(15.5毫莫耳，15.5毫升)之一溶液。在此溫度下將混合物攪拌2小時，再用飽和氯化銨水溶液(60毫升)終止反應。在室溫下將混合物加熱過夜。而後加入10%碳酸鈉溶液(40毫升)和水(116毫升)。在室溫下劇烈攪拌該兩相系統2小時。用二氯甲烷萃取分離水層數次。用鹽水洗滌合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑後，得到1.52公克標題化合物 (產率：80%)，其於下一個步驟中使用，不經進一步純化。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 5.93(1H，m)，5.53(1H，m)，5.32(1H，dd，J=17.2與1.6赫)，5.23(1H，d，J=10.4赫)，4.61(2H，d，J=5.6赫)，3.98(1H，m)，3.57(1H，m)，3.36(1H，m)，1.97(2H，m)
LC-MS：tR=2.04[M+H]+=154(方法4)
中間化合物91：丙烯基2.3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸酯
在-78℃下，於在二氯甲烷(175毫升)中含中間化合物90(8.76毫莫耳，1.5公克)的一經攪拌溶液中，滴加三氟乙酸酐(8.76毫莫耳，1.2毫升)。在此溫度下，將混合物攪拌7小時。而後加入三乙胺(175.2毫莫耳，24毫升)，並將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(175毫升)，並繼續攪拌1小時。用二氯甲烷萃取分離水層兩次。合併有機層係以無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下去除溶劑。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到630毫克的標題化合物(產率：47%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.58(1H，d，J=33.2赫)，5.94(1H，m)，5.32(1H，dd，J=17.2與1.6赫)，5.22(1H，dq，J=10.8與1.2赫)，5.07(1H，d，J=14赫)，4.63(2H，m)，3.77(2H，q，J=8.8赫)，2.65(2H，m)
中間化合物92與93：(3aR,4S,9bR)-丙烯基4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-8-氯-3,3a,4,5-四氫-2H-吡咯並 [[3,2-c]喹啉-1(9bH)-羧酸酯(92)與(3aR,4R,9bR)-丙烯基4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-8-氯-3,3a,4,5-四氫-2H-吡咯並[3,2-c]喹啉-1(9bH)-羧酸酯(93)
於在無水乙腈(62毫升)中含甲基4-甲醯基苯甲酸酯(6.1毫莫耳，1公克)的一溶液中，加入4-氯苯胺(6.1毫莫耳，0.77公克)、中間化合物91(6.1毫莫耳，933毫克)和三氟甲烷磺酸鈧(0.61毫莫耳，300毫克)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析純化後，兩個主要部分中分離出相應的內和外區域異構物(產率：43%)。在此，NMR無法鑑定。兩種化合物分別繼續其合成步驟，其結構可表示如下：
中間化合物92：外區域異構物(566公克)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)7.95(2H，d，J=8.4赫)，7.4(1H，brs)，7.29(2H，d，J=8.4赫)，7.04(1H，dd，J=8.4與2.4赫)，6.54(1H，d，J=8.4赫)，5.95(1H，m)，5.31(1H，dq，J=17.2與1.6赫)，5.22(1H，dq，J=10.8與1.2赫)，4.79(1H，m)，4.62(2H，m)，4.45(1H，d，J=2.4赫)，3.89(3H，s)，3.57(1H，m)，3.44(1H，m)，2.58(1H，m)，2.13(2H，m)
LC-MS：tR=4.89[M+H]+=427(方法4)
中間化合物93：內區域異構物(552公克)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.06(2H，d，J=8赫)，7.63(1H，t，J=8.4赫)，7.51(2H，d，J=8赫)， 7.02(1H，dd，J=8.8與2.4赫)，6.53(1H，d，J=8.8赫)，5.96(1H，m)，5.45-5.15(3H，m)，4.75(1H，m)，4.66(2H，m)，3.93(3H，s)，3.37(2H，m)，2.54(1H，m)，2.12(1H，m)，1.50(1H，m)
LC-MS：tR=5.16[M+H]+=427(方法4)
中間化合物94：甲基4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
於乙腈/水(4.4毫升，10：1)中含中間化合物92(1.33毫莫耳，566毫克)的一溶液中，加入四(三苯膦)鈀(0)(0.03毫莫耳，38毫克)和二乙胺(26.5毫莫耳，2.7毫升)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。與二甲苯共混蒸。在室溫下，將殘餘物加入乙腈攪拌並過濾。用冷的乙腈洗滌該固體並在40℃減壓下冷的乙腈乾燥，得到278毫克標題化合物(產率：61%)，其不經進一步純化，即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.05(2H，d，J=8.4赫)，7.49(2H，d，J=8.4赫)，7.35(1H，d，J=2.4赫)，7.04(1H，dd，J=8與2赫)，6.56(1H，d，J=8.8赫)，4.1(1H，s)，3.94(1H，brs)，3.93(3H，s)，3.74(1H，d，J=10.4赫)，3.13(1H，m)，2.90(1H，m)，2.37(1H，m)，1.85(1H，m)，1.52(1H，m)
LC-MS：tR=3.69[M+H]+=343(方法4)
中間化合物95：甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物94方法相同，使用中間化合物93(1.29毫莫耳，552毫克)，得到不純標題化合物217毫克(產率：74%)，其不經進一步純化，即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.05(2H，d，J=8赫)，7.51(2H，d，J=8赫)，7.27(1H，d，J=2.4赫)，7.01(1H，dd，J=8與2.4赫)，6.56(1H，d，J=8.4赫)，4.69(1H，d，J=3.2赫)，4.50(1H，d，J=7.6赫)，3.93(3H，s)，3.84(1H，brs)，2.89(1H，m)，2.80(1H，m)，2.65(1H，m)，1.88(1H，m)，1.35(1H，m)
LC-MS：tR=3.62[M+H]+=343(方法4)
中間化合物96：甲基4-((3aR,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
在室溫下，於無水甲醇(10毫升)中含中間化合物94(0.58毫莫耳，200毫克)的一溶液中，加入氰基硼氫化鈉(0.87毫莫耳，55毫克)。冷卻混合物至-10℃。而後滴加無水甲醇(5毫升)中含甲醛(37%水溶液，0.58毫莫耳，43毫升)的一溶液。將所得混合物在該溫度下攪拌1小時，而後在室溫攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。將粗產物在水和二氯甲烷間分層。將水層用二氯甲烷萃取兩次，合併有機層係用水洗滌兩次。用無水硫酸鎂乾燥、過濾有機層並在減壓下去除溶劑。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到142毫克的標題化合物(產率：69 %)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H，d，J=8.4赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，7.02(1H，m)，6.65(1H，d，J=9.6赫)，6.49(1H，brs)，4.02(1H，d，J=10.4赫)，3.84(3H，s)，3.00(1H，dt，J=8.8與2.8赫)，2.83(1H，d，J=5.2赫)，2.77(3H，s)，2.16(1H，m)，2.09(1H，m)，1.66(1H，m)，1.31(1H，m)
LC-MS：tR=4.91[M+H]+=357(方法5)
中間化合物97：甲基4-((3aR,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物96方法相同，使用中間化合物95(0.63毫莫耳，216毫克)，得到不純標題化合物122毫克(產率：54%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.95(2H，d，J=8.4赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，7.11(1H，d，J=2.8赫)，6.99(1H，dd，J=8.4與2.4赫)，6.76(1H，d，J=8.8赫)，5.91(1H，brs)，4.41(1H，d，J=3.6赫)，3.84(3H，s)，3.58(1H，d，J=8.8赫)，2.81(1H，m)，2.71(1H，m)，2.35(3H，s)，2.18(1H，m)，1.70(1H，m)，1.04(1H，m)
LC-MS：tR=4.54[M+H]+=357(方法5)
中間化合物98：2,4-二氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基基)噻唑
於甲苯(60毫升)中含2,4-二氯噻唑-5-甲醛(27.3毫莫耳，5.0公克)的一溶液中，加入乙二醇(82.0毫莫耳，4.6毫升)和對-甲苯磺酸(1.3毫莫耳，260毫克)。將得到混合物用迪恩-司達分離器(Dean-Stark trap)以120℃加熱。在6小時後，用20%碳酸鈉溶液(2×40毫升)和水(40毫升)洗滌反應混合物。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並在減壓下去除溶劑。經急驟層析(二氧化矽 環己烷/乙酸乙酯)純化後，分離得到標題化合物(5.2公克產率：85%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.04(1H，s)4.12(2H,m),4.02(2H,m)
中間化合物99：鋰4-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-2-羧酸酯
在氬氣氣氛、-78℃下於先前得到的一溶液中間化合物98(23.0毫莫耳，5.2公克)中，滴加在己烷中(24.1毫莫耳，9.6毫升)的2.5當量濃度正丁基鋰。20分鐘後，加入固體二氧化碳，反應混合物逐漸升溫至室溫。18小時後，減壓下去除溶劑。得到粗產物分散於乙酸乙酯(10毫升)中，過濾得到的紅色固體物，用冷卻乙酸乙酯(2毫升)洗滌並乾燥。得到純度足夠的標題化合物，不經進一步純化(4.5公克，產率：82%)。
1H NMR(400兆赫，氘代甲醇)δ 6.07(1H，s)，4.12(2H，m)，4.02(2H，m)
LC-MS：tR=1.27[M-H]+=238(方法4)
中間化合物100：乙基4-氯-5-(1,3-二氧戊環-2- 基)噻唑-2-羧酸酯
在氬氣氣氛下，於無水二甲基甲醯胺(8毫升)含中間化合物99(3.9毫莫耳，933毫克)、1-羥基苯並***(3.9毫莫耳，522毫克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(5.0毫莫耳，958毫克)的一混合物，加入乙醇(0.8毫升)。18小時後，減壓下去除溶劑。將得到的粗產物在***(5毫升)和1當量濃度鹽酸(10毫升)間分層。用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取水層。用飽和碳酸氫鈉(2×10毫升)、水(2×10毫升)洗滌合併有機萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑，得到固體標題化合物(705毫克。產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.14(1H，s)，4.47(2H，q，J=6.8赫)，4.14(2H，m)，4.05(2H，m)，1.43(3H，t，J=7.2赫)
中間化合物101：乙基4-氯-5-甲醯基噻唑-2-羧酸酯
將中間化合物100(6.8毫莫耳，1.8公克)加入***(65毫升)和6當量濃度鹽酸(4毫升)的一混合物中並攪拌過夜。消耗啟始原料(薄片層析控制)後，以飽和碳酸氫鈉將混合物pH將調整為7-8，並分離有機層。以***(2×20毫升)萃取水層，用無水硫酸鎂乾燥合併有機萃取液、過濾並在減壓下去除溶劑。經急驟層析法純化後(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)，得到為橙色油狀物標題化合物(1.2公克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.12(1H，s)，4.53(2H，q，J=6.8赫)，1.45(3H，t，J=7.2赫)
中間化合物102：乙基4-氯-5-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)噻唑-2-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法1相同，使用對甲苯胺(1.1毫莫耳，116毫克)、中間化合物101(1.1毫莫耳，241毫克)和三氟甲烷磺酸鈧(0.11毫莫耳，54毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物49毫克(產率：11%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.06(1H，s)，6.95(1H，d，J=8.0赫)，6.50(1H，d，J=7.6赫)，5.19(1H，d，J=11.2赫)，4.80(2H，q，J=6.8赫)，4.38(1H，d，J=2.4赫)，4.1(2H，m)，3.72(1H，m)，2.25(3H，s)，2.07(1H，m)，1.98(1H，m)，1.77(1H，m)，1.61(1H，m)，1.43(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=5.13[M+H]+=393(方法4)
中間化合物103：3-氯-5-氟-4-甲醯基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物32方法相同，使用3-氯-5-氟苯甲酸(11.46毫莫耳，2000毫克)。而後將混合物冷卻至0-5℃，用6當量濃度鹽酸水溶液(80.1毫莫耳，12.7毫升)終止過量的鹼。而後進行相分離，將水層用乙酸乙酯萃取3次。用1當量濃度鹽酸水溶液，食鹽水洗 滌合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物(1.32公克，產率：57%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.32(1H，s)，8.47(1H，brs)，7.96-7.69(2H，m)
LC-MS：tR=0.54[M+H]-=201(方法6)
中間化合物104與105：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(104)甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(105)
以下混合物製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(2.97毫莫耳，488毫克)和4-乙基苯胺(2.97毫莫耳，360毫克)。蒸餾反應混合物。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到各種異構物未經分離混合物(500毫克，產率：48%，內/外區域異構物之混合物)。
LC-MS：tR=2.91[M+H]+=253(方法6)
LC-MS：tR=2.95[M+H]+=253(方法6)
中間化合物106與107：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(106)甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(107)
以下混合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物1)(2.97毫莫耳，530毫克)和4-乙基苯胺(2.97毫莫耳，360毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到未經分離的異構物之混合物(958毫克，產率：88%，內/外區域異構物之混合物)。
LC-MS：tR=2.99[M+H]+=367(方法6)
LC-MS：tR=3.07[M+H]+=367(方法6)
中間化合物108與109：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(108)甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(109)
以下混合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物1)(2.97毫莫耳，530毫克)和4-胺基苯腈(2.97毫莫耳，351毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到未經分離的異構物之混合物(570毫克，產率：53%，內/外區域異構物 之混合物)。
LC-MS：tR=2.44[M+H]+=363(方法6)
LC-MS：tR=2.48[M+H]+=363(方法6)
中間化合物110與111：甲基3-甲基-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(110)甲基3-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(111)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物1)(2.97毫莫耳，530毫克)和4-(三氟甲基)苯胺(2.97毫莫耳，479毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到未經分離的異構物之混合物(350毫克，產率：29%，內/外區域異構物之混合物)。
LC-MS：tR=2.94[M+H]+=406(方法6)
LC-MS：tR=3.00[M+H]+=406(方法6)
中間化合物112與113：甲基4-((4aR,5R,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(112)甲基4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(113)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物1)(2.97毫莫耳，530毫克)和3-氟-4-甲基苯胺(2.97毫莫耳，372毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到未經分離的異構物之混合物(850毫克，產率：77%，外區域異構物之混合物)。
LC-MS：tR=2.93[M+H]+=370(方法6)
LC-MS：tR=2.99[M+H]+=370(方法6)
中間化合物114：乙基2-(3-(溴甲基)苯基)乙酸酯
在室溫下，於四氯化碳(45毫升)中含乙基2-間甲苯基乙酸酯(16.83毫莫耳，3.01毫升)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(17.84毫莫耳，3.18公克)和苯甲酸過氧基酸酐(0.084毫莫耳，0.020公克)。將反應混合物回流16小時。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)間分層。收集有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸餾至乾燥狀態。殘餘物經矽膠急驟層析純化，以己烷/乙酸乙酯的沖洗溶析，得到標題化合物(3.32公克，產率：77%)。
LC-MS：tR=2.53[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物115：乙基2-(3-甲醯基苯基)乙酸酯
於在氮氣脫氣的二甲基亞碸(40毫升)中含乙基2-(3-(溴甲基)苯基)乙酸酯(中間化合物114)(12.94毫莫耳，3.327公克)之一溶液，，加入碳酸氫鈉(64.7毫莫耳，5.43公克)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。用***(100毫升)稀釋該反應混合物，並用食鹽水(80毫升)萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。殘餘物經矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物。(1.58公克，產率：63%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.00(1H,s),7.80(2H,m),7.57(2H,m),4.09(2H,m),3.80(2H,s),1.19(3H,t,J=9.0赫)
LC-MS：tR=1.81[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物116與117：乙基2-(3-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸酯(116)乙基2-(3-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸酯(117)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用乙基2-(3-甲醯基苯基)乙酸酯(中間化合物115)(2.97毫莫耳，571毫克)和對甲苯胺(2.97毫莫耳，318毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)之間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到內和外 異構物化合物。繼續合成與另兩種化合物，結構可經由NMR分析水解產物(實施例100和實施例99)確認。
內-異構物 乙基2-(3-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸酯(116)(215毫克，產率：20%)
LC-MS：tR=2.86[M+H]+=367(方法6)
外-異構物 乙基2-(3-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸酯(117)(300毫克，產率：27%)
LC-MS：tR=2.80[M+H]+=367(方法6)
中間化合物118：甲基3-氟-4-甲醯基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物1方法相同，使用甲基4-溴-3-氟苯甲酸酯(4.29毫莫耳，1公克)。用1當量濃度鹽酸水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物。(266毫克，產率34%)
1H NMR(300兆赫，氘代氯仿)δ 10.42(1H，s)，7.93(2H，m)，7.84(1H，d，J=10.2赫)，3.97(3H，s)
LC-MS：tR=1.75[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物119與120：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(119)甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(120)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基3-氟-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物118)(0.73毫莫耳，133毫克)和4-乙基苯胺(0.73毫莫耳，88毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到內和外異構物的化合物。繼續合成另兩種化合物，結構可經由NMR分析水解產物確認(實施例101和實施例102)。
內-異構物甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(119)(43毫克，產率：16%)
LC-MS：tR=3.00[M+H]+=370(方法6)
外-異構物甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(120)(89毫克，產率：33%)
LC-MS：tR=2.91[M+H]+=371(方法6)
中間化合物121：乙基4-溴-3-氯苯甲酸酯
在0℃，於無水乙醇(30毫升)中含4-溴-3-氯苯甲酸(21.23毫莫耳，5公克)之一溶液中，滴加亞硫醯二氯(1.8當量，38.2毫莫耳，2.79毫升)。將混合物在60℃下攪拌16小時。蒸餾去除溶劑，將粗產物溶於乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌溶液，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純 化，即用於下一步驟(5.60公克，產率：100%)。
LC-MS：tR=2.79[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物122：乙基3-氯-4-甲醯基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物1方法相同，使用乙基4-溴-3-氟苯甲酸酯(3.79毫莫耳，1公克)(中間化合物121)。用1當量濃度鹽酸水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物。(380毫克，產率47%)
1H NMR(300兆赫，氘代氯仿)8.01(1H，s)，7.53-7.50(1H，m)，7.15-7.10(1H，m)，4.42(2H，q，J=7.2赫)，1.42(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=2.27[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物123與124：乙基3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(123)乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(124)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用乙基3-氯-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物122)(1.78毫莫耳，380毫克)和對甲苯胺(1.78毫莫耳，191毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層 析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到內和外異構物的化合物。繼續合成另兩種化合物，結構可經由NMR分析水解產物確認(實施例103和實施例104)。
內-異構物：乙基3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(123)(105毫克，產率：15%)
LC-MS：tR=3.19[M+H]+=386(方法6)
外-異構物：乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(124)(65毫克，產率：9%)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96(1H，s)，7.92(1H，d，J=8.1赫)，7.66(1H，d，J=8.1赫)，6.90(1H，s)，6.84(1H，d，J=8.4赫)，6.49(1H，d，J=8.1赫)，6.09(1H，s)，4.94(1H，d，J=9.6赫)，4.35-4.25(3H，m)，3.8(1H，m)，3.55(1H，m)，2.15(3H，s)，1.75-1.65(1H，m)，1.32(3H，t，J=6.9赫)1.35-1.20(2H，s)，0.85(2H，m)
LC-MS：tR=3.05[M+H]+=386(方法6)
中間化合物125與126：甲基4-((4aR,5R,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(125)甲基4-((4aR,5S,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(126)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方 法2)相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(1.21毫莫耳，200毫克)、對甲苯胺(1.21毫莫耳，131毫克)，與(3,4-二氫-2H-吡喃-2-基)甲醇(2.43毫莫耳，278毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。以無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到未經分離的異構物之混合物(245毫克，產率：54%，內/外區域異構物之混合物)。
LC-MS：tR=2.14[M+H]+=368(方法6)
LC-MS：tR=2.32[M+H]+=368(方法6)
中間化合物127與128：甲基3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(127)甲基3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(128)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基-3-氟-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物118)(0.73毫莫耳，133毫克)和4-(三氟甲基)苯胺(0.73毫莫耳，118毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。以無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到未經分離的異構物之混合物(73毫克，產率：24%，內/外區域異構物之混合物)。
LC-MS：tR=2.86[M+H]+=410(方法6)
LC-MS：tR=2.93[M+H]+=410(方法6)
中間化合物129與130：甲基3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(129)與甲基3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(130)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基3-氟-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物118)(0.68毫莫耳，125毫克)和4-甲氧基苯胺(0.68毫莫耳，85毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到內和外異構物的化合物。繼續合成另兩種化合物，結構可經由NMR分析水解產物確認(實施例109)。
內-異構物：甲基3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(129)(43毫克，產率：16%)
LC-MS：tR=2.78[M+H]+=373(方法6)
外-異構物：甲基3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(130)(79毫克，產率：31%)
LC-MS：tR=2.65[M+H]+=373(方法6)
中間化合物131：乙基3,5-二氟苯甲酸酯
在0℃，於無水乙醇(10毫升)中含3,5-二氟苯甲酸(2.69毫莫耳，425公克)的之一溶液中，滴加亞硫醯二氯(1.8當量，4.84毫莫耳，0.35毫升)。將混合物在60℃下攪拌16小時。蒸餾去除溶劑，將粗產物溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化，即用於下一步驟(500公克，產率：100%)。
LC-MS：tR=2.37[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物132：乙基3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物方法相同，使用乙基3,5-二氟苯甲酸酯(2.69毫莫耳，500毫克)(中間化合物131)。以1當量濃度鹽酸水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物。(214毫克，產率37%)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.24(1H，s)，7.85-7.70(2H，m)，4.36(2H，q，J=7.2赫)，1.34(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=2.03[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物133：乙基3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物132)(0.500毫莫耳，107毫克)和4-(三氟甲基)苯胺(0.500毫莫耳，80毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。該標題化合物之外異構物，在下一個步驟使用，不進一步純化(221毫克，產率：100%)。
LC-MS：tR=2.85[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物134：乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用乙基3-氯-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物122)(1.068毫莫耳，227毫克)和4-(三氟甲基)苯胺(1.068毫莫耳，172毫克)。蒸餾反應混合物。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物之外異構物(46毫克，產率：10%)。
LC-MS：tR=3.26[M+H]+=440(方法6)
中間化合物135與136：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(135)甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(136)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用甲基3-氟-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物118)(0.686毫莫耳，125毫克)和4-氯苯胺(0.686毫莫耳，88毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物於乙酸乙酯(100毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(100毫升)間分層。以無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到未經分離的異構物之混合物(128毫克，產率：49%，內/外區域異構物之混合物)。
LC-MS：tR=2.97[M+H]+=376(方法6)
LC-MS：tR=3.08[M+H]+=376(方法6)
中間化合物137與138：乙基3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(137)乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(138)
下化合物製備方法與中間化合物2及3(方法2)方法相同，使用3-氯-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物122)(0.917毫莫耳，195毫克)和4-甲氧基苯胺(0.917毫莫耳，113毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(50毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(50毫升)中分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到內與外異構物化合物。繼續合成另兩種化合物，結構可經由NMR分析水 解產物確認(實施例114和實施例115)。
內-異構物：乙基3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(137)(38毫克，產率：10%)
LC-MS：tR=3.12[M+H]+=402(方法6)
外-異構物：乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(138)(45毫克，產率：12%)
LC-MS：tR=2.95[M+H]+=402(方法6)
中間化合物139：乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
以下化合物之製備方法與中間化合物2及3(方法2)方法相同，使用乙基3-氯-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物122)(0.917毫莫耳，195毫克)和4-乙基苯胺(0.917毫莫耳，111毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(50毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(50毫升)間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物之外異構物(90毫克，產率：24%)。
LC-MS：tR=3.31[M+H]+=400(方法6)
中間化合物140：乙基2,3-二氟-4-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物131方法相同，使用2,3-二氟-4-甲基苯甲酸(17.43毫莫耳，3公克)。 蒸餾去除溶劑，粗產物溶解於乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌溶液，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，在下一步驟中使用，不進一步純化(3.93公克，產率：95%)。
LC-MS：tR=2.52[M+H]+=201(方法6)
中間化合物141：乙基4-(二溴甲基)-2,3-二氟苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物15方法相同，使用乙基2,3-二氟-4-甲基苯甲酸酯(中間化合物140)(7.99毫莫耳，1.6公克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(100毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)間分層。收集有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸餾至乾燥狀態。在矽膠上以層析法純化殘餘物，以己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物(2.18公克，產率：76%)。
LC-MS：tR=2.57[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物142：乙基2,3-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物16方法相同，使用乙基4-(二溴甲基)-2,3-二氟苯甲酸酯(中間化合物141)(2.53毫莫耳，0.907公克)。過濾出溴化銀，並用二氯甲烷洗滌，並用水洗滌合併濾液、乾燥並蒸餾，得到固體標題化合物(650毫克，產率：100%)。
中間化合物143：乙基2,3-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並 [3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)方法相同，使用乙基2,3-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物142)(0.700毫莫耳，150毫克)和對甲苯胺(0.700毫莫耳，75毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(50毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(50毫升)間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物之外異構物(126毫克，產率：46%)。
LC-MS：tR=2.91[M+H]+=389(方法6)
中間化合物144：乙基2,5-二氟-4-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物131方法相同，使用2,5-二氟-4-甲基苯甲酸(5.81毫莫耳，1公克)。蒸餾去除溶劑，粗產物溶解於乙酸乙酯中。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌溶液，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，在下一步驟中使用，不進一步純化(1.14公克，產率：98%)。
LC-MS：tR=2.52[M+H]+=201(方法6)
中間化合物145：乙基4-(二溴甲基)-2,5-二氟苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物15方法相同，使用乙基2,5-二氟-4-甲基苯甲酸酯(中間化合物144)(5.69毫莫耳，1.14公克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(100毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)間分層。 收集有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸餾至乾燥狀態。在矽膠上以層析法純化殘餘物，以己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物(1.4公克，產率：69%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 11.07(1H，s)，7.75-7.65(2H，m)，4.35-4.30(2H，m)，1.31(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=2.57[M+H]+=非離子(方法6)
中間化合物146：乙基2,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物16方法相同，使用乙基4-(二溴甲基)-2,5-二氟苯甲酸酯(中間化合物145)(2.20毫莫耳，0.79公克)。過濾出溴化銀，並用二氯甲烷洗滌。用水洗滌合併濾液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸餾至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化，即用於下一步驟(509毫克，收率：100%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.22(1H，s)，7.95-7.85(2H，m)，4.34(2H，q，J=6.9赫)，1.33(3H，t，J=6.9赫)
中間化合物147：乙基2,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)方法相同，使用乙基2,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物146)(0.700毫莫耳，150毫克)和對甲苯胺(0.700 毫莫耳，75毫克)。蒸餾反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯(50毫升)和1當量濃度氫氧化鈉水溶液(50毫升)間分層。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物之外異構物(140毫克，產率：51%)。
LC-MS：tR=2.91[M+H]+=388(方法6)
中間化合物148：N,N-二甲基胺基磺醯胺
二甲基胺磺醯氯(6.96毫莫耳，0.748毫升)在一個密封的高壓燒瓶中，加入7當量濃度的氨水甲醇溶液(104毫莫耳，14.92毫升)，在60℃下反應16小時。蒸餾反應混合物。在二氯甲烷中懸浮所得固體，使之過濾並用二氯甲烷洗滌，並在減壓下乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化，即用於下一步驟(850毫克，產率：98%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.40(2H，s)，2.38(6H，s)
以下實施例可說明本發明涵蓋範圍。
(化合物通式I之實施例)
實施例1與2：4-((4aR,5S,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(1)與4-((4aR,5R,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(2)
以下化合物的製備方法與中間化合物2和3之方法1相同，使用4-甲醯基苯甲酸(150毫克，1毫莫耳)，4-胺基溴苯(1毫莫耳，172毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物經 矽膠急驟層析法純化粗產物(55：44外/內異構物的混合物)，用乙酸乙酯中6%甲醇沖洗溶析，得到一51：48外/內異構物的白色固體混合物(92毫克，23%)，用逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)與乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析。只收集純的部分，得到11毫克4-((4aR,5S,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉唑-5-基)苯甲酸1和14毫克4-((4aR,5R,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉唑-5-基)苯甲酸2，皆為白色固體。
(實施例)
實施例1：4-((4aR,5S,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(外-異構物)：
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H，d，J=8赫)，7.51(2H，d，J=8赫)，7.17(1H，d，J=2.4赫)，7.11(1H，dd，J=8.8 & 2.4赫)，6.55(1H，d，J=8.5赫)，6.45(1H，s)，4.56(1H，d，J=10赫)，4.27(1H，d，J=2.4赫)，3.85(1H，d，J=10.8赫)，3.58(1H，td，J=10.8 & 2.4赫)，1.93-1.91(1H，m)，1.78-1.69(1H，m)，1.65-1.57(1H，m)，1.30-1.26(1H，m)，1.23-1.18(1H，m)
LC-MS：tR=7.25[M+H]+=388/390(方法1)
實施例2：4-((4aR,5R,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(內-異構物)：
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H，d，J=8.4赫)，7.51(2H，d，J=8赫)，7.23(1H，d，J=1.6赫)，7.12(1H，td，J=8.4，2.4 & 0.4赫)，6.65(1H， d，J=8.8赫)，6.27(1H，s)，5.22(1H，d，J=5.6赫)，4.70(1H，d，J=2.4赫)，3.50(1H，d，J=11.2赫)，3.17-3.28(1H，m)，2.06-2.04(1H，m)，1.37-1.31(2H，m)，1.30-1.20(1H，m)，1.03-1.00(1H，m)
LC-MS：tR=7.47[M+H]+=388/390(方法1)
實施例3與4：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(3)與4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(4)
以下化合物的製備方法與中間化合物2和3之方法1相同，使用對甲苯胺(1.6毫莫耳，178毫克)，蒸餾去除溶劑，粗產物進行矽膠急驟層析純化(29：51外/內異構物的混合物)，以己烷中55%乙酸乙酯溶析，得到33：61外/內異構物的混合物為白色固體(170毫克，32%)，，用逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到14毫克的外-異構物3和50毫克內-異構物4，兩者皆為白色固體。(總產率=12%)。
實施例3：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(外-異構物)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.98(2H，d，J=8赫)，7.58(2H，d，J=8.4赫)，6.92(1H，s)，6.86(1H，d，J=8.4赫)，6.55(1H，d，J=8.4赫)，6.04(1H，s)，4.60(1H，d，J=10赫)，4.29(1H，d，J=2.4赫)，)，3.92(1H，d，J=10.8赫)，3.61-3.66(1H，m)，2.19(3H， s)，1.98-1.94(1H，m)，1.84-1.74(1H，m)，1.70-1.62(1H，m)，1.35-1.26(2H，m)
LC-MS：tR=6.60min[M+H]+=324(方法1)
實施例4：4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(內-異構物)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H，d，J=8.4赫)，7.54(2H，d，J=8.4赫)，7.01(1H，s)，6.81(1H，d，J=8赫)，6.60(1H，d，J=8赫)，5.82(1H，s)，5.21(1H，d，J=5.2赫)，4.66(1H，d，J=1.6赫)，)，3.47(1H，d，J=11.2赫)，3.33-3.20(1H，m)，2.18(3H，s)，2.07-2.02(1H，m)，1.37-1.32(3H，m)，1.04-1.00(1H，m)
LC-MS：tR=6.88min[M+H]+=324(方法1)
實施例5：4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
於在四氫呋喃(10毫升)中含4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物2，內-異構物)(0.84毫莫耳，310毫克)的一溶液中，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(1.68毫莫耳，1.7毫升)。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。在室溫下，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(1.68毫莫耳，1.7毫升)，並攪拌48小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧 基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。(99毫克，產率：33%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79-7.76(2H，m)，7.63(1H，d，J=8赫)，6.79(1H，s)，6.65(2H，m)，5.50(1H，s)，5.23(1H，d，J=5.6赫)，4.76(1H，s)，3.66(3H，s)，3.49(1H，d，J=11.2赫)，3.28-3.25(1H，m)，2.36(3H，s)，2.07-1.99(1H，m)，1.41-1.39(3H，m)，1.20-1.15(1H，m).
LC-MS：tR=6.33[M+H]+=354(方法1)
實施例6：4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物4)(1.03毫莫耳，363毫克)。在室溫下，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(2毫莫耳，2毫升)並攪拌反應混合物24小時。蒸餾去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。(267毫克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79-7.77(2H，m)，7.63(1H，d，J=8赫)，7.02(1H，s)，6.80(1H，dd，J=1.6 & 8赫)，6.60(1H，d，J=8赫)，5.66(1H，s)，5.23(1H，d，J=5.6赫)，4.79(1H，d，J=1.6赫)，3.47(1H， d，J=10.8赫)，3.30-3.27(1H，m)，2.37(3H，s)，2.18(3H，s)，2.05-2.01(1H，m)，1.41-1.38(3H，m)，1.06-1.04(1H，m).
LC-MS：tR=7.22[M+H]+=338(方法1)
實施例7：4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物6)(0.75毫莫耳，277毫克)。在室溫下，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(1.5毫莫耳，1.5毫升)，並將反應混合物攪拌24小時。蒸餾去除溶劑，藉由逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。(120毫克，產率：45%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.08-7.78(2H，m)，7.60(1H，d，J=8赫)，7.13(1H，d，J=1.6赫)，7.02(1H，dd，J=2 & 8.4赫)，6.71(1H，d，J=8.4赫)，6.12(1H，s)，5.25(1H，d，J=5.6赫)，4.86(1H，d，J=1.2赫)，3.52(1H，d，J=11.2赫)，3.25-3.20(1H，m)，2.37(3H，s)，2.07-2.03(1H，m)，1.41-1.33(3H，m)，1.08-1.06(1H，m)
LC-MS：tR=7.57[M+H]+=358(方法1)
實施例8：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫 -9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用(+/-)-甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物3)(0.42毫莫耳，154毫克)。在室溫下，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.84毫莫耳，0.8毫升)，並將反應混合物攪拌24小時。蒸餾去除溶劑，藉由逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到(+/-)4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。(55毫克，產率：37%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H，s)，7.75(1H，d，J=8赫)，7.43(1H，d，J=8.4赫)，6.69-6.65(2H，m)，6.52(1H，d，J=8.4赫)，5.73(1H，s)，4.70(1H，d，J=9.2赫)，4.32(1H，d，J=2赫)，3.85-3.82(1H，m)，3.65(3H，s)，3.60-3.55(1H，m)，2.46(3H，s)，2.09-2.07(1H，m)，1.66-1.60(2H，m)，1.36-1.25(2H，m)
LC-MS：tR=5.87[M+H]+=354(方法1)
鏡像異構物1：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(8a)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物3，鏡像異構物1)(0.39毫莫耳，143毫克)。和1莫耳/公升 氫氧化鋰(2.33毫莫耳，2.3毫升)。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。加入水，並使用冰/水浴冷卻混合物。加入1當量濃度鹽酸，直到出現白色固體。在0-5℃攪拌混合物30分鐘，過濾分離出固體，用冷水洗滌固體，並在40℃真空下乾燥，得到92毫克的鏡像異構物1的標題化合物(8a)(產率：67%)。
鏡像異構物2：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(8b)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物3，鏡像異構物2)(0.43毫莫耳，158毫克)，和1莫耳/公升氫氧化鋰(2.60毫莫耳，2.6毫升)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。加入水，並用冰/水浴冷卻混合物。加入1當量濃度鹽酸，直到出現白色固體。在0-5℃間攪拌混合物30分鐘，過濾分離出固體，用冷水洗滌固體，並在40℃真空下乾燥，得到103毫克標題化合物的鏡像異構物2(8b)(產率：68%)。
實施例9：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。分離(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(9)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使 用甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物5)(0.39毫莫耳，136毫克)。在室溫下，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.8毫莫耳，0.8毫升)，攪拌反應混合物24小時。蒸餾去除溶劑，藉由逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。(62毫克，產率：47%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H，s)，7.74(1H，d，J=8赫)，7.42(1H，d，J=8赫)，6.88(1H，s)，6.81(1H，dd，J=2 & 8赫)，6.48(1H，d，J=8赫)，5.88(1H，s)，4.71(1H，d，J=9.6赫)，4.29(1H，d，J=2.8赫)，3.83-3.81(1H，m)，3.57-3.52(1H，m)，2.45(3H，s)，2.15(3H，s)，2.10-2.07(1H，m)，1.69-1.59(2H，m)，1.42-1.36(1H，m)，1.35-1.24(1H，m)
LC-MS：tR=6.90[M+H]+=338(方法1)
分離300毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(9)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇/三氟乙酸(95：5：0.1)沖洗溶析產出：75毫克的鏡像異構物1(9a)：製備高效能液相層析法：tR=37.00分鐘
光學純度：99.9% ee
90毫克的鏡像異構物2(9b)： 製備高效能液相層析法：tR=57分鐘
光學純度：99.9% ee
實施例10：4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。分離(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(10)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物7)(0.61毫莫耳，226毫克)。再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(2.5毫莫耳，2.5毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和甲醇(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸。(104毫克，產率：48%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79(1H，s)，7.76(1H，d，J=8.4赫)，7.42(1H，d，J=8赫)，7.08(1H，d，J=2.8赫)，7.01(1H，dd，J=2.8 & 8.8赫)，6.58(1H，d，J=8.8赫)，6.34(1H，s)，4.73(1H，d，J=9.2赫)，4.33(1H，d，J=3.2赫)，3.83-3.80(1H，m)，3.06-3.56(1H，m)，2.45(3H，s)，2.10-2.07(1H，m)，1.68-1.62(2H，m)，1.38-1.35(1H，m)，1.27-1.23(1H，m)
LC-MS：tR=7.30[M+H]+=358(方法1)
分離336毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯 -3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(10)，藉由製備手性層析法以庚烷/異丙醇(95：5)沖洗溶析產出：80毫克的鏡像異構物1(10a)：製備高效能液相層析法：tR=71.00分鐘
光學純度：99.9% ee
86毫克的鏡像異構物2(10b)：製備高效能液相層析法：tR=96分鐘
光學純度：99.9% ee
實施例11：4-(8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫呋喃並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸
將在無水乙腈(5毫升)中含一催化數量的三氟甲磺酸鈧(0.05當量，0.05毫莫耳，24毫克)，加入4-甲醯基苯甲酸(150毫克，1毫莫耳)、4-胺基溴苯(1毫莫耳，172毫克)、2,3-二氫呋喃(2當量，2毫莫耳，0.15毫升)的一混合物中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物(42：58外/內異構物的混合物)，以乙酸乙酯中6%甲醇沖洗溶析，得到標題化合物為白色固體，42：58的外/內異構物之混合物(98毫克，產率：26%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H，d，J=8赫)，7.56(2H，d，J=8赫)，7.30(1H，d，J=2.4赫，exo)，7.21(1H，d，J=2.4赫，endo)，7.16(1H，dd，J=8.4 & 2.4赫，exo)，7.11(1H，dd，J=8.8 & 2.4赫， endo)，6.68(1H，d J=8.8赫，endo)，6.66(1H，d J=8.8赫，exo)，6.49(1H，s，exo)，6.22(1H，s，endo)，5.12(1H，d，J=7.6赫，endo)，4.70(1H，d，J=2.8赫，endo)，4.43(1H，d，J=5.2赫，exo)，3.88(1H，q，J=8.4赫，exo)，3.70(1H，d，J=10.4赫，exo)，3.63-3.69(1H，m)，3.62-3.55(1H，m)，2.71-2.65(1H，m)，2.25-2.31(1H，m，exo)，1.96-1.81(1H，m)，1.56-1.50(1H，m，exo)，1.33-1.25(1H，m)
LC-MS：tR=6.73[M+H]+=374/376(方法1)
實施例12：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(12)、(+)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(12a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(12b)
方法1：以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法相同，使用4-甲醯基苯甲酸(5毫莫耳，750毫克)，4-(三氟甲氧基)苯胺(5毫莫耳，0.671毫升)和三氟乙酸(1當量，5毫莫耳，0.385毫升)。蒸餾去除溶劑。經矽膠急驟層析法純化粗產物(外/內異構物的4：2混合物)，以己烷中22%乙酸乙酯沖洗溶析。得到不純固體沉澱在乙腈中，並通過逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外-異構物的外消旋化合物4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡 喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(150毫克，產率：8%)。
方法2：以下化合物之製備方法與實施例5的方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-三氟甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯即中間化合物42(1.72毫莫耳，700毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰(6.88毫莫耳，6.9毫升)。未能達到完全轉化率，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(1.15毫莫耳，2毫升)，於室溫下額外攪拌24小時。蒸餾去除溶劑。加入水，用冰/水浴冷卻混合物，並用1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。過濾分離的固體，用冷水洗滌，在40℃下真空乾燥，得到外異構物的外消旋化合物4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4,5,6,10b-六氫9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(12)(572毫克，產率：84%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.95(2H，d，J=8.4赫)，7.54(2H，d，J=8赫)，7.03-6.99(2H，m)，6.65(1H，d，J=8.4赫)，6.53(1H，s)，4.59(1H，d，J=10赫)，4.32(1H，d，J=2.8赫)，3.90-3.86(1H，m)，3.63-3.58(1H，m)，1.98-1.94(1H，m)，1.79-1.75(1H，m)，1.67-1.63(1H，m)，1.33-1.29(1H，m)，1.25-1.21(1H，m)
LC-MS：tR=9.07[M+H]+=394(方法1)
分離鏡像異構物658毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(12)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(90：10)沖洗溶析，得到： 218毫克的鏡像異構物(+)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(12a)
製備高效能液相層析法：tR=26.1
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+15.7(0.5，三氯甲烷)
221毫克的鏡像異構物(-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(12b)
製備高效能液相層析法：tR=404
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=-18.5(0.5，三氯甲烷)
實施例13：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(13)。(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(13a)與(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(13b)
方法1：以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法相同，使用3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸中間化合物32(5.37毫莫耳，1公克)和4-氯苯胺(5.37毫莫耳，685毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯和己烷沖洗溶析，得到標題化合物之外-異構物，於己烷中研製並滴加二氯甲烷或乙腈。過濾析出的固體，用己烷 洗滌並乾燥，得到純外異構物(13)(205毫克，產率：10%)。
方法2：於無水乙腈(91毫升)中含3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸中間化合物32(45.56毫莫耳，8.48公克)、4-氯苯胺(45.56毫莫耳，5.8公克)和3,4-二氫-2H-吡喃(91.12毫莫耳，8.31毫升)的一溶液中，加入三甲基氯矽烷(10毫莫耳，1.3毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾懸浮液，以最少量的冷的乙腈和己烷洗滌固體，得到白色固體標題化合物(13)(4.9公克，產率：28%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.56(1H，brs)，7.58(2H，d，J=9.6赫)，7.07(1H，d，J=2.4赫)，7.01(1H，dd，J=8.8 & 2.4赫)，6.51(1H，d，J=8.8赫)，6.49(1H，s)，5.05(1H，d，J=11.2赫)，4.35(1H，d，J=2.4赫)，3.94-3.91(1H，m)，3.58(1H，t，J=10.8赫)，2.28(1H，d，J=12.8赫)，1.81-1.73(1H，m)，1.65-1.58(1H，m)，1.28(2H，d，J=10.4赫)
LC-MS：tR=8.98[M+H]+=380/382(方法1)
分離鏡像異構物400毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(13)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析，得到：73毫克的鏡像異構物：(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(13a)
製備高效能液相層析法：tR=45.1
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=-112.9(0.5，三氯甲烷)
108毫克的鏡像異構物：(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(13b)
製備高效能液相層析法：tR=54.2
光學純度：90% ee
[α]NaD=+73.9(0.5，四氫呋喃)
實施例14：(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(14)。(+)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(14a)與(-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(14b)
以下化合物的製備方法與如實施例13之方法2相同，使用4-甲基苯胺(5.00毫莫耳，535毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物經矽膠急驟層析法純化(外/內異構物的4：1混合物)，以己烷中36%乙酸乙酯沖洗溶析，並於最小量二氯甲烷中研製所得到標題化合物之外異構物。過濾所析出的固體，用己烷洗滌並乾燥，得到純外-異構物(14)(475毫克，產率：26%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.56(1H，brs)，7.57(2H，d，J=9.6赫)，6.85(1H，s)，6.80(1H， dd，J=8.4 & 2.0赫)，6.42(1H，d，J=7.6赫)，6.05(1H，s)，5.04(1H，d，J=11.2赫)，4.29(1H，d，J=2.4赫)，3.93-3.90(1H，m)，3.58(1H，t，J=10.0赫)，2.32-2.28(1H，m)，2.13(3H，s)，1.80-1.72(1H，m)，1.64-1.56(1H，m)，1.31-1.24(2H，m)
LC-MS：tR=8.50[M+H]+=360(方法1)
分離鏡像異構物834毫克的(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(14)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4)沖洗溶析，得到： 83毫克的鏡像異構物(+)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(14a)
製備高效能液相層析法：tR=25.80
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+72.2(0.5，四氫呋喃)
94毫克的鏡像異構物(-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(14b)
製備高效能液相層析法：tR=31.58
光學純度：96.8% ee
[α]NaD=-71.6(0.5，三氯甲烷)
實施例15：(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並 [3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(15)。(+)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(15a)與(-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(15b)
以下化合物的製備方法與實施例13之方法2相同，使用4-甲氧基苯胺(5.00毫莫耳，615毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物(外/內異構物的4：1混合物)，以己烷中47%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物之外-異構物(1.3公克，純度：71%)，以逆相C18管柱層析法純化，使用水(0.1%甲酸)與乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到530毫克純標題化合物之外-異構物(15)(產率：28%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.56(1H，brs)，7.57(2H，d，J=9.6赫)，6.68-6.64(2H，m)，6.48-6.45(1H，m)，5.89(1H，s)，5.02(1H，d，J=11.6赫)，4.32(1H，d，J=2.4赫)，3.94-3.91(1H，m)，3.63(3H，s)，3.62-3.5(1H，m)，2.33-2.30(1H，m)，1.80-1.72(1H，m)，1.63-1.52(1H，m)，1.28(1H，t，J=13.6赫)
LC-MS：tR=7.47[M+H]+=376(方法1)
分離鏡像異構物530毫克的(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(15)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(95：5)沖洗溶析，得到： 155毫克的鏡像異構物(+)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(15a)
製備高效能液相層析法：tR=13.4
光學純度：99.0% ee
[α]NaD=+72.5(0.5，四氫呋喃)
150毫克的鏡像異構物(-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(15b)
製備高效能液相層析法：tR=31.6
光學純度：94.2% ee
[α]NaD=-71.4(0.5，三氯甲烷)
實施例16：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(16)、(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(16a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(16b)
方法1：以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-甲醯基苯甲酸(9.99毫莫耳，1.5公克)和4-(二氟甲氧基)苯胺(9.99毫莫耳，1.2毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯中2%甲醇沖洗溶析，得到外異構物16(935毫克，產率：25%)
方法2：以下化合物的製備方法與實施例13方法2相同，使用4-(二氟甲氧基)苯胺(157.1毫莫耳，25公克)和4-甲醯基苯甲酸(130.9毫莫耳，19.6公克)。冷卻、過濾懸浮液反應物，並以最小量冷的乙腈和己烷洗滌所得固體，得到純標題化合物之外-異構物16(19.2公克，產率：39%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.90(1H，brs)，7.95(2H，d，J=8赫)，7.54(2H，d，J=8赫)，6.95(1H，t，J=75.6赫)，6.90(1H，d，J=2.8赫)，6.87(1H，dd，J=8.4 & 2.8赫)，6.62(1H，d，J=8.8赫)，6.32(1H，s)，4.57(1H，d，J=10赫)，4.29(1H，d，J=2.8赫)，3.90-3.86(1H，m)，3.64-3.56(1H，m)，1.98-1.92(1H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.34-1.20(2H，m)
分離鏡像異構物935毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(16)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(70：30)沖洗溶析，得到：389毫克的鏡像異構物(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(16a)
製備高效能液相層析法：tR=13.1
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+6.7(0.5，四氫呋喃)
397毫克的鏡像異構物 (-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(16b)
製備高效能液相層析法：tR=18.4
光學純度：96.4% ee
[α]NaD=-6.6(0.5，四氫呋喃)
實施例17：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(17)、(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(17a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(17b)
方法1：以下化合物之製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-環丙基苯胺即中間化合物9(3.33毫莫耳，0.444公克)和4-甲醯基苯甲酸(3.33毫莫耳，0.5公克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以二氯甲烷中8%甲醇沖洗溶析，得到外-異構物的稍微不純部分。該部分再次純化，在***中沉澱。濾出固體，用乙腈/甲醇洗滌，並在真空下乾燥，得到379毫克純(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(17)(產率：33%)。
方法2：製備(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(17a)，方法同於製備實施例5使用中間化合物41a(0.46毫莫耳，169毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。冷卻混合物至0-5 。℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，而後過濾去除溶劑。在室溫下將該固體在真空下乾燥，得到141毫克的標題化合物(產率：87%)。
製備高效能液相層析法：tR=21
製備(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(17b)，方法等同於製備實施例5使用中間化合物41b(0.43毫莫耳，155毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。冷卻混合物至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液中，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘前後過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，而後過濾去除溶劑。在室溫下將該固體在真空下乾燥，得到139毫克的標題化合物(產率：93%)。
製備高效能液相層析法：tR=36
由於不溶於四氫呋喃與三氯甲烷，無法確定該鏡像異構物的旋光性。
實施例18：4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-環丙氧基苯胺中間化合物13(1.34毫莫耳，200毫克)、4-甲醯基苯甲酸(1.34毫莫耳，201毫克)和三氟乙酸(1當量，1.34毫莫耳，0.103毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以二氯甲烷中3%甲醇沖洗溶析，得到純化的外-異構物稍不純部分。該部分再純化，通 過逆相C18管柱層析法，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物，在***中沉澱，過濾並在真空下乾燥，得到56毫克的純標題化合物之外-羧酸(產率：12%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H，d，J=8.4赫)，7.53(2H，d，J=8.0赫)，6.81(1H，d，J=2.8赫)，6.73(1H，dd，J=9.0 & 2.8赫)，6.55(1H，d，J=9.2赫)，5.86(1H，s)，4.54(1H，d，J=10赫)，4.27(1H，d，J=2.8赫)，3.90-3.86(1H，m)，3.72-3.66(1H，m)，3.62-3.56(1H，m)，1.96-1.90(1H，m)，1.78-1.58(2H，m)，1.32-1.20(2H，m)，0.72-0.56(4H，m)
LC-MS：tR=7.97[M+H]+=366(方法1)
中間化合物19與20：甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(19)甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(20)
以下化合物的製備方法與實施例13之方法2相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(3毫莫耳，500毫克)和對甲苯胺(3毫莫耳，322毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中16%乙酸乙酯沖洗溶析，得到內-異構物化合物甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(19)(110毫克，產率：11%)和外異構物的化合物甲基 4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(20)，在己烷中沉澱，過濾並洗滌，得到固體標題化合物(190毫克，產率：19%)。
內-異構物：甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(19)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96(2H，d，J=8.8赫)，7.57(2H，d，J=8赫)，7.01(1H，s)，6.81(1H，d，J=8.4赫)，6.61(1H，d，J=7.6赫)，5.34(1H，s)，5.21(1H，d，J=5.6赫)，4.67(1H，s)，3.86(3H，s)，3.49-3.45(1H，m)，3.25-3.23(1H，m)，2.18(3H，s)，2.08-2.04(1H，m)，1.36-1.32(3H，m)，1.15-1.01(1H，m)
LC-MS：tR=9.43[M+H]+=338(方法1)
外-異構物：甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(20)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96(2H,d,J=8赫),7.57(2H,d,J=8赫),6.86(1H,s),6.81(1H,d,J=7.6赫),6.51(1H,d,J=8赫),6.01(1H,s),4.57(1H,d,J=10.4赫),4.24(1H,s),3.86(4H,m),3.61-3.55(1H,m),2.15(3H,s),1.93-1.90(1H,m),1.77-1.73(1H,m),1.65-1.61(1H,m),1.30-1.19(2H,m)
LC-MS：tR=9.22[M+H]+=338(方法1)
實施例21與22：甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯 -3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(21)與甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(22)
以下化合物的製備方法與實施例13之方法2相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(3毫莫耳，500毫克)和4-氯苯胺(3毫莫耳，383毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中13%乙酸乙酯沖洗溶析，得到內異構物化合物甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(21)，將其用己烷沉澱、過濾、洗滌，得到固體標題化合物(38毫克，產率：4%)和外異構物化合物甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(22)用己烷沉澱、過濾和洗滌，得到固體標題化合物(30毫克，產率：3%)。。
內-異構物：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(21)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.98(2H，s)，7.57(2H，s)，7.13-7.03(2H，m)，6.73(1H，s)，6.29(1H，s)，5.23(1H，s)，4.74(1H，s)，3.85(3H，s)，3.53-3.51(1H，m)，2.11-2.06(2H，m)，1.37-1.30(3H，m)，1.03-1.02(1H，m)
LC-MS：tR=9.68[M+H]+=358(方法1)
外-異構物：甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯 -3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(22)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.97(2H,d,J=8赫),7.57(2H,d,J=7.6赫),7.07(1H,s),7.02(1H,d,J=8.8赫),6.61(1H,d,J=8.8赫),6.46(1H,s),4.59(1H,d,J=10赫),4.29(1H,s),3.86(3H,s),3.62-3.60(1H,m),2.5-2.48(1H,m),1.95-1.94(1H,m),1.77-1.63(2H,m),1.32-1.22(2H,m)
LC-MS：tR=9.52[M+H]+=358(方法1)
實施例23：4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物43(1.5毫莫耳，565毫克)。未能達到完全轉化率，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(3毫莫耳，3毫升)，並在室溫下攪拌額外的24小時。蒸餾去除溶劑，通過逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物(420毫克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.76-7.72(2H,m),7.41(1H,d,J=8赫),6.79(1H,d,J=2.0赫),6.72(1H,dd,J=8.8與2.4赫),6.46(1H,d,J=8.0赫),5.87(1H,brs),4.70(1H,d,J=9.6赫),4.27(1H,d,J=2.8赫),3.81-3.78(1H,m),3.54(1H,t,J=8.8赫),2.43(3H,s),2.06-2.03(1H,m),1.78-1.70(1H,m),1.67-1.55(2H,m), 1.34-1.22(2H,m),0.80-0.75(2H,m),0.51-0.45(2H,m)
LC-MS：tR=8.98[M+H]+=364(方法1)
實施例24：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(24)、(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(24a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(24b)
以下化合物之製備方法與實施例5的方法相同，使用中間化合物44甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(0.448毫莫耳，181毫克)。未能達到完全轉化率，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.45毫莫耳，0.45毫升)，在室溫下再多攪拌4小時。加入水，並用冰/水浴冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。過濾並以逆相C18管柱層析法分離純化該固體，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(24)(108毫克，產率：62%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79-7.75(2H，m)，7.43(1H，d，J=8.4赫)，6.96(1H，t，J=75.6赫)，6.92(1H，d，J=2.8赫)，6.86(1H，dd，J=8.8 & 2.8赫)，6.59(1H，d，J=8.8赫)，6.21(1H，s)，4.73(1H， d，J=9.2赫)，4.34(1H，d，J=3.2赫)，3.84-3.80(1H，m)，3.62-3.56(1H，m)，2.46(3H，s)，2.12-2.08(1H，m)，1.72-1.58(2H，m)，1.40-1.22(2H，m)
LC-MS：tR=8.25[M+H]+=390(方法1)
分離鏡像異構物524毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(24)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(90：10)沖洗溶析，得到：101毫克的鏡像異構物(+)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(24a)
製備高效能液相層析法：tR=34.1
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+46(0.5，四氫呋喃)
115毫克的鏡像異構物(-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(24b)
製備高效能液相層析法：tR=45.9
光學純度：92.2% ee
[α]NaD=-39(0.5，四氫呋喃)
實施例25：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(25)、(+)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧 基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(25a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(25b)
以下化合物的製備方法與實施例5的方法相同，使用中間化合物45即甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯(0.451毫莫耳，192毫克)。未能達到完全轉化率，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.45毫莫耳，0.45毫升)，在室溫下攪拌額外4小時。加入水，並用冰/水浴冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。通過過濾分離的固體，用冷水洗滌，在40℃下真空乾燥，得到137毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(25)(產率：75%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.95-7.93(2H，m)，7.51(1H，d，J=8赫)，7.16(1H，d，J=2赫)，7.00-6.98(1H，m)，6.52(1H，d，J=9.2赫)，4.97(1H，d，J=10赫)，4.45(1H，d，J=2.8赫)，4.04-4.01(1H，m)，3.74-3.68(1H，m)，2.53(3H，s)，2.28-2.22(1H，m)，1.76-1.70(2H，m)，1.50-1.44(2H，m)
LC-MS：tR=9.28[M+H]+=408(方法1)
分離鏡像異構物490毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧 基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(25)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析，得到： 122毫克的鏡像異構物(+)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(25a)
製備高效能液相層析法：tR=54.1
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+52.4(0.5，三氯甲烷)
143毫克的鏡像異構物(-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(25b)
製備高效能液相層析法：tR=71.4
光學純度：94% ee
[α]NaD=-50(0.5，三氯甲烷)
實施例26：4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5的方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸酯即中間化合物46(0.661毫莫耳，260毫克)。加入水，並用冰/水浴冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。過濾分離該固體，通過逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到 4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(52毫克，產率：21%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78-7.74(2H，m)，7.44(1H，d，J=7.6赫)，6.83(1H，d，J=2.4赫)，6.72(1H，dd，J=9.0 & 2.8赫)，6.52(1H，d，J=8.4赫)，5.75(1H，s)，4.70(1H，d，J=10赫)，4.32(1H，d，J=2.8赫)，3.86-3.80(1H，m)，3.72-3.67(1H，m)，3.60-3.54(1H，m)，2.46(3H，brs)，2.12-2.06(1H，m)，1.70-1.54(2H，m)，1.38-1.24(2H，m)，0.72-0.56(4H，m)
LC-MS：tR=8.27[M+H]+=380(方法1)
實施例27：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例實施例13方法2相同，使用3-氯-4-甲醯基苯甲酸中間化合物14(2.44毫莫耳，450毫克)和對甲氧苯胺(2.44毫莫耳，300毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中22%乙酸乙酯沖洗溶析，並經逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外異構物化合物3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(75毫克，產率：8%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(1H，s)，7.88(1H，dd，J=1.2 & 8.4赫)，7.61(1H，d，J= 8赫)，6.70-6.67(2H，m)，6.54(1H，d，J=7.6赫)，5.91(1H，s)，4.92(1H，d，J=9.2赫)，4.31(1H，d，J=3.2赫)，3.84-3.80(1H，m)，3.65(3H，s)，3.60-3.54(1H，m)，2.09-2.06(1H，m)，1.77-1.63(2H，m)，1.38-1.34(1H，m)，1.26-1.23(1H，m)
LC-MS：tR=7.87[M+H]+=374/376(方法1)
實施例28：甲基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯
於在無水四氫呋喃(3毫升)中含3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(實施例27(0.134毫莫耳，50毫克))的溶一液中，加入無水碳酸鉀(0.536毫莫耳，74毫克)，在室溫下攪拌1小時。而後加入碘甲烷(0.938毫莫耳，0.059毫升)並在室溫下攪拌過夜。未能達到完全轉化率，因此於溶液中加入額外的碘甲烷(28當量，3.75毫莫耳，0.234毫升)，在室溫下攪拌54小時以完成反應。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以在己烷中15%乙酸乙酯沖洗溶析，得到甲基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(30毫克，產率：57%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96(1H，d，J=1.6赫)，7.92(1H，dd，J=1.6 & 8赫)，7.66(1H，d，J=8赫)，6.70-6.67(2H，m)，6.54(1H，dd，J=1.6 & 8 赫)，5.93(1H，s)，4.92(1H，d，J=9.2赫)，4.31(1H，d，J=3.2赫)，3.87(3H，s)，3.83-3.80(1H，m)，3.65(3H，s)，3.60-3.55(1H，m)，2.09-2.06(1H，m)，1.77-1.63(2H，m)，1.39-1.34(1H，m)，1.24-1.21(1H，m)
LC-MS：tR=9.02[M+H]+=388/390(方法1)
實施例29：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(29)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(29a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(29b)
以下化合物的製備方法與在中間化合物2及3的方法2相同，使用3-氟-4-甲醯基苯甲酸中間化合物16(5.95毫莫耳，1公克)、4-乙基苯胺(5.95毫莫耳，0.74毫升)與三氟乙酸(1當量，5.95毫莫耳，0.458毫升)。蒸餾去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到稍不純的標題化合物，於乙腈中研製、過濾、乾燥，得到531毫克的純(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(29)，為固體(產率：25%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.24(1H，brs)，7.80(1H，dd，J=8.2 & 1.4赫)，7.70-7.63(2H，m)，6.92-6.85(2H，m)，6.51(1H，d，J=8.4赫)，6.03(1H，s)，4.88(1H，d，J=10.8赫)，4.29(1H，d，J=2.8赫)， 3.90-3.85(1H，m)，3.62-3.56(1H，m)，2.46(2H，q，J=7.4赫)，2.02-1.98(1H，m)，1.70-1.66(2H，m)，1.34-1.22(2H，m)，1.12(3H，t，J=7.6赫)
LC-MS：tR=9.03[M+H]+=356(方法1)
分離鏡像異構物528毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(29)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4)沖洗溶析，得到：212毫克的鏡像異構物：(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(29a)
製備高效能液相層析法：tR=38.3
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+8.3(0.5，四氫呋喃)
238毫克的鏡像異構物：(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(29b)
製備高效能液相層析法：tR=78.9
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=-9.8(0.5，四氫呋喃)
實施例30：(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(30)。(+)-3-氟 -4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(30a)與(-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(30b)
以下化合物的製備方法與在中間化合物2及3的方法2相同，使用3-氟-4-甲醯基苯甲酸中間化合物16(5.95毫莫耳，1公克)、對甲苯胺(5.95毫莫耳，0.64公克)與三氟乙酸(1當量，5.95毫莫耳，0.458毫升)。蒸餾去除溶劑，粗產物用逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到稍不純的標題化合物，於乙腈中研製、過濾、乾燥，得到601毫克的純(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(30)(產率：30%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.24(1H，brs)，7.80(1H，dd，J=8.2 & 1.4赫)，7.70-7.62(2H，m)，6.90-6.82(2H，m)，6.49(1H，d，J=8赫)，6.01(1H，s)，4.86(1H，d，J=10.4赫)，4.27(1H，d，J=2.4赫)，3.88-3.84(1H，m)，3.62-3.55(1H，m)，2.15(3H，s)，2.01-1.97(1H，m)，1.70-1.64(2H，m)，1.34-1.22(2H，m)
LC-MS：tR=8.43[M+H]+=342(方法1)
分離鏡像異構物552毫克的(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(30)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析，得到： 208毫克的鏡像異構物(+)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(30a)
製備高效能液相層析法：tR=28.7
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+7.5(0.5，四氫呋喃)
240毫克的鏡像異構物(-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(30b)
製備高效能液相層析法：tR=47.9
光學純度：97.4% ee
[α]NaD=-6.6(0.5，四氫呋喃)
實施例31：(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(31)。(+)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(31a)與(-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(31b)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用用3-氟-4-甲醯基苯甲酸中間化合物16(3.57毫莫耳，600毫克)、對甲氧苯胺(3.57毫莫耳，440毫克)和三氟乙酸(1當量，3.57毫莫耳，0.275毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析， 並通過逆相C18管柱層析法純化粗產物，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物(31)(300毫克，產率：23%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.80(1H,dd,J=1.6 & 8赫),7.69-7.63(2H,m),6.69-6.67(2H,m),6.55-6.53(1H,m)，5.86(1H，s)，4.85(1H，d，J=10.4赫)，4.30(1H，d，J=2.8赫)，3.89-3.85(1H，m)，3.65(3H，s)，3.63-3.57(1H，m)，2.01-1.98(1H，m)，1.69-1.66(2H，m)，1.33-1.25(2H，m)
LC-MS：tR=7.38[M+H]+=358(方法1)
分離鏡像異構物514毫克的(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(31)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(90：10)沖洗溶析，得到：218毫克的鏡像異構物(+)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(31a)
製備高效能液相層析法：tR=21.9
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+11.7(0.5，四氫呋喃)
221毫克的鏡像異構物(-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(31b)
製備高效能液相層析法：tR=38.1
光學純度：94.8% ee
[α]NaD=-10.7(0.5，四氫呋喃)
實施例32：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(32)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(32a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(32b)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用3-氟-4-甲醯基苯甲酸即中間化合物16(4.46毫莫耳，750毫克)、4-環丙基苯胺中間化合物9(4.46毫莫耳，595毫克)和三氟乙酸(1當量，4.46毫莫耳，0.344毫升)。蒸餾去除溶劑。於外/內異構物乙腈溶液中沉澱粗產物(外/內異構物的3：1混合物)，所得到的固體物用逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到純標題化合物(32)(260毫克，產率：16%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79(1H，dd，J=1.2 & 7.6赫)，7.69-7.62(2H，m)，6.80(1H，d，J=2.4赫)，6.76(1H，dd，J=2.4 & 8.8赫)，6.49(1H，d，J=8.4赫)，6.03(1H，s)，4.86(1H，d，J=10赫)，4.27(1H，d，J=2.4赫)，3.88-3.84(1H，m)，3.61-3.55(1H，m)，2.00-1.97(1H，m)，1.80-1.75(1H，m)，1.73-1.66(2H，m)，1.33-1.24(2H，m)，0.82-0.77(2H，m)，0.51-0.48(2H，m)
LC-MS：tR=9.02[M+H]+=368(方法1)
分離鏡像異構物582毫克的(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(32)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析，得到：233毫克的鏡像異構物：(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(32a)
製備高效能液相層析法：tR=32.4
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+13.9(0.5，四氫呋喃)
261毫克的鏡像異構物：(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(32b)
製備高效能液相層析法：tR=65.1
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=-11.2(0.5，四氫呋喃)
實施例33：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯中間化合物47(0.158毫莫耳，58毫克)。未能達到完全轉化率，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.5毫莫耳，0.5毫升)，在室溫下攪拌 反應混合物24小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸。(13毫克，產率：24%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.76(1H，brs)，7.63-7.58(2H，m)，6.87(1H，d，J=1.6赫)，6.80(1H，dd，J=8.4 & 1.6赫)，6.48(1H，d，J=8赫)，5.82(1H，s)，5.03(1H，d，J=11.6赫)，4.27(1H，d，J=2.8赫)，3.95-3.91(1H，m)，3.60-3.53(1H，m)，2.52-2.49(1H，m)，2.47(6H，brs)，2.14(3H，s)，1.72-1.51(2H，m)，1.30-1.20(2H，m)
LC-MS：tR=8.98[M+H]+=352(方法1)
實施例34：4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯之中間化合物48(0.136毫莫耳，52毫克)。未能達到完全轉化率，另外加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.27毫莫耳，0.27毫升)，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。蒸餾去除溶劑，純化粗產物藉由逆相C18管柱層析法，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲 酸。(8.9毫克，產率：18%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.62-7.57(2H，m)，6.68-6.64(2H，m)，6.53(1H，d，J=8.8赫)，5.65(1H，s)，5.01(1H，d，J=11.6赫)，4.30(1H，d，J=2.8赫)，3.97-3.92(1H，m)，3.65(3H，s)，3.62-3.53(1H，m)，2.52-2.49(1H，m)，2.48(6H，brs)，1.72-1.50(2H，m)，1.30-1.18(2H，m)
LC-MS：tR=8.00[M+H]+=368(方法1)
實施例35：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸(35)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸(35a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸(35b)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯即中間化合物49(0.174毫莫耳，67毫克)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸。(22毫克，產率：34%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.81(1H，brs)，7.64-7.58(2H，m)，7.08(1H，d，J=2.4赫)， 7.01(1H，dd，J=8.8 & 2.4赫)，6.58(1H，d，J=8.4赫)，6.29(1H，s)，5.03(1H，d，J=11.6赫)，4.32(1H，d，J=2.8赫)，3.98-3.92(1H，m)，3.62-3.54(1H，m)，2.52-2.49(1H，m)，2.45(6H，brs)，1.73-1.54(2H，m)，1.32-1.28(1H，m)，1.23-1.16(1H，m)
LC-MS：tR=9.25[M+H]+=372/374(方法1)
(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸(35a)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物49a(0.46毫莫耳，177毫克)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(2.75毫莫耳，2.7毫升)，於室溫下攪拌24小時以完成反應。蒸餾去除溶劑並加入水。將混合物冷卻至0-5℃之間，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。用冷的乙腈攪拌該固體，而後通過過濾分離。在真空、40℃下乾燥該固體，得到99毫克的標題化合物35a(產率：58%)
[α]NaD=+4.3(0.5，四氫呋喃)
(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸(35b)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物49b(0.31毫莫耳，120毫克)。得到69毫克的標題化合物35b(產率：60%)
[α]NaD=-3.1(0.5，四氫呋喃)
實施例36：4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5的方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯即中間化合物50(1.18毫莫耳，493毫克)。未能達到完全轉化率，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(2.36毫莫耳，2.4毫升)，在室溫下攪拌4小時。加入水並用冰/水浴冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。通過過濾分離的固體，用冷水洗滌，在40℃下真空乾燥，得到414毫克的純外-異構物4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸(產率：87%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.64-7.58(2H，m)，6.94(1H，t，J=75.2赫)，6.91(1H，d，J=2.4赫)，6.86(1H，dd，J=8.4 & 2.8赫)，6.59(1H，d，J=8.8赫)，6.15(1H，s)，5.04(1H，d，J=11.6赫)，4.32(1H，d，J=2.8赫)，3.98-3.92(1H，m)，3.62-3.54(1H，m)，2.47(6H，brs)，1.74-1.54(2H，m)，1.32-1.18(2H，m)
LC-MS：tR=8.63[M+H]+=404(方法1)
實施例37：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(37)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫 -2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(37a)
以下化合物的製備方法與中間化合物2與3方法2相同，使用3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸中間化合物26(3.07毫莫耳，560毫克)、4-氯苯胺(3.07毫莫耳，392毫升)和三氟乙酸(1當量，3.07毫莫耳，0.237毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以含甲醇的二氯甲烷沖洗溶析，並以四次逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外消旋外-異構物化合物4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(37)(525毫克，產率：45%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.66(1H，s)，7.50(1H，d，J=11.2赫)，7.08(1H，d，J=2.4赫)，7.10(1H，dd，J=9.2 & 2.8赫)，6.55(1H，d，J=8.8赫)，6.37(1H，s)，5.05(1H，d，J=11.2赫)，4.34(1H，d，J=2.8赫)，3.95-3.93(1H，m)，3.62-3.56(1H，m)，2.39-2.36(1H，m)，1.75-1.61(2H，m)，1.31-1.24(2H，m)
LC-MS：tR=8.98[M+H]+=376(方法1)
分離鏡像異構物519毫克的(+/-)4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(37)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(97：3)沖洗溶析以得到：141毫克的鏡像異構物：(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9- 氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(37a)
製備高效能液相層析法：tR=78.5
光學純度：97% ee
[α]NaD=-42.4(0.5，四氫呋喃)
無法純分離出鏡像異構物(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸。
實施例38：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸；
以下化合物的製備方法與中間化合物2與3方法2相同，使用3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸(中間化合物31)(0.27毫莫耳，54毫克)、對甲苯胺(0.27毫莫耳，29毫克)和三氟乙酸(1當量，0.27毫莫耳，0.021毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中38%乙酸乙酯沖洗溶析，和逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外-異構物化合物3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸(15毫克，產率：20%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.76-7.69(2H，m)，6.86(1H，s)，6.81(1H，d，J=7.6赫)，6.47(1H，d，J=8.4赫)，5.97(1H，s)，5.14(1H，brs)，4.27 (1H，d，J=2.4赫)，3.95-3.92(1H，m)，3.60-3.54(1H，m)，2.50-2.48(1H，m)，2.14(3H，s)，1.93-1.61(2H，m)，1.28-1.17(2H，m)
LC-MS：tR=9.08[M+H]+=372(方法1)
實施例39：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與在中間化合物2及3的方法2相同，使用3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸即中間化合物31(0.61毫莫耳，120毫克)、4-氯苯胺(0.61毫莫耳，78毫克)和三氟乙酸(1當量，0.61毫莫耳，0.047毫升)。蒸餾去除溶劑。經逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到不純固體。加入***，並通過過濾分離的固體，用冷的***洗滌，在40℃下真空乾燥，得到外-異構物化合物3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸(26毫克，產率：10%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79-7.73(2H，m)，7.08(1H，s)，7.02(1H，d，J=8赫)，6.56(1H，d，J=8赫)，6.43(1H，s)，5.42(1H，brs)，4.33(1H，d，J=2赫)，3.96-3.94(1H，m)，3.61-3.56(1H，m)，2.50-2.48(1H，m)，1.93-1.67(2H，m)，1.31-1.17(2H，m)
LC-MS：tR=9.38[M+H]+=392/94(方法1)
實施例40：3,5-二氯 -4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5的方法相同，使用甲基3,5-二氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯即中間化合物51(2.15毫莫耳，874毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰(8.6毫莫耳，8.6毫升)。蒸餾去除溶劑，加入水並用冰/水浴冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。通過過濾分離的固體，用冷水洗滌，在40℃下真空乾燥，得到外-異構物化合物3,5-二氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(709毫克，產率：84%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.92-7.87(2H，m)，6.85(1H，s)，6.81(1H，d，J=8赫)，6.43(1H，d，J=8.4赫)，6.03(1H，s)，5.45(1H，d，J=11.6赫)，4.28(1H，d，J=2.4赫)，3.95-3.93(1H，m)，3.61-3.55(1H，m)，2.81-2.78(1H，m)，2.14(3H，s)，1.87-1.70(2H，m)，1.31-1.19(2H，m)
LC-MS：tR=9.25[M+H]+=392/394(方法1)
實施例41：6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸酯中間化合物52(0.335 毫莫耳，119毫克)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析得到標題化合物，在乙腈中沉澱、過濾，並在真空下乾燥，得到14.5毫克純標題化合物之外-羧酸。(產率：13%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.03(1H，d，J=2.4赫)，8.25(1H，dd，J=8 & 2赫)，7.57(1H，d，J=8赫)，6.70-6.67(2H，m)，6.58-6.56(1H，m)，6.00(1H，brs)，4.60(1H，d，J=8.8赫)，4.26(1H，d，J=3.6赫)，3.80-3.74(1H，m)，3.64(3H，s)，3.62-3.54(1H，m)
LC-MS：tR=5.55[M+H]+=341(方法1)
實施例42：6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用甲基6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸酯中間化合物53(0.109毫莫耳，37毫克)。蒸餾去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物，在乙腈中沉澱、過濾並在真空下乾燥，得到5.7毫克純標題化合物之外-羧酸(產率：16%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.03(1H，d，J=2.4赫)，8.26(1H，dd，J=8.4 & 2赫)，7.58(1H，d，J=8赫)，6.88(1H，brs)，6.83(1H，dd，J=8 & 1.6赫)，6.52(1H，d，J=8赫)，6.15(1H，s)，4.61(1H，d，J=8.4赫)，4.24(1H，d，J=3.6赫)，3.82-3.74(1H，m)，3.61-3.54 (1H，m)，2.15(3H，s)，2.16-2.12(1H，m)，1.82-1.60(2H，m)，1.40-1.20(2H，m)
LC-MS：tR=6.78[M+H]+=325(方法1)
實施例43：乙基3-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與實施例13方法2相同，使用乙基3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯即中間化合物40(0.2毫莫耳，38毫克)和4-氯苯胺(0.24毫莫耳，30毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到不純外-異構物化合物在含數滴乙腈之己烷中沉澱、過濾，並在真空下乾燥，得到純外-異構物乙基3-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(9毫克，產率：12%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.03(1H，d，J=2.4赫)，6.98(1H，dd，J=8.4 & 2.4赫)，6.79(1H，s)，6.56(1H，d，J=8.4赫)，6.32(1H，s)，4.53(1H，d，J=9.6赫)，4.32-4.24(3H，m)，4.05(3H，s)，3.78(1H，d，J=10.4赫)，3.57(1H，t，J=10赫)，2.03-1.99(1H，m)，1.66-1.62(2H，m)，1.41-1.38(1H，m)，1.29-1.27(1H，m)，1.27(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=9.15[M+H]+=376/378(方法1)
實施例44：乙基 3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與實施例13方法2相同，使用乙基3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯即中間化合物40(1.46毫莫耳，266毫克)和對甲苯胺(1.70毫莫耳，187毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中32%乙酸乙酯溶析沖洗，得到不純外-異構物化合物在含數滴乙腈之己烷中沉澱、過濾並在真空下乾燥，得到純外-異構物乙基3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(151毫克，產率：29%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.83(1H，s)，6.79-6.76(2H，m)，6.46(1H，d，J=8赫)，5.86(1H，s)，4.51(1H，d，J=10.4赫)，4.30-4.23(3H，m)，4.05(3H，s)，3.81-3.76(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，2.12(3H，s)，2.00-1.95(1H，m)，1.67-1.62(2H，m)，1.41-1.38(1H，m)，1.28-1.27(1H，m)，1.27(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=8.78[M+H]+=356(方法1)
實施例45：3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例5的方法相同，使用乙基3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯即實 施例44(0.36毫莫耳，130毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰(5當量，1.83毫莫耳，1.83毫升)，在室溫下攪拌24小時。蒸餾去除溶劑。加入水並用冰/水浴冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。通過過濾分離的固體，用冷水、冷乙腈、己烷洗滌，並在50℃下真空乾燥，得到外-異構物化合物3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(118毫克，產率：98%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.25(1H，s)，6.83(1H，s)，6.77(1H，dd，J=8.4 & 2.0赫)，6.72(1H，s)，6.47(1H，d，J=8.0赫)，5.84(1H，s)，4.51(1H，d，J=9.6赫)，4.26(1H，d，J=2.8赫)，4.04(3H，s)，3.81-3.76(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，2.11(3H，s)，2.00-1.94(1H，m)，1.65-1.60(2H，m)，1.42-1.38(1H，m)，1.30-1.27(1H，m)
LC-MS：tR=6.73[M+H]+=328(方法1)
實施例46：乙基5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與實施例13方法2相同，使用5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯即中間化合物39(1.37毫莫耳，250毫克)和對甲苯胺(1.64毫莫耳，177毫克)。蒸餾去除溶劑，以矽膠急驟層析法純粗產物(外/內異構物的3：2的混合物)，以己烷中50%乙酸乙酯沖洗溶析， 得到不純外-異構物化合物於己烷和乙腈中沉澱、過濾並在真空下乾燥，得到純外-異構物乙基5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(156毫克，產率：32%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.90-6.80(2H，m)，6.68(1H，s)，6.48-6.44(1H，m)，6.01(1H，s)，4.73(1H，s)，4.28-4.23(3H，m)，3.93(3H，s)，3.82-3.80(1H，m)，3.57-3.55(1H，m)，2.18-2.08(4H，m)，1.78-1.59(2H，m)，1.38-1.20(5H，m)
LC-MS：tR=8.08[M+H]+=356(方法1)
實施例47：5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例5的方法相同，使用乙基5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯即實施例46(0.366毫莫耳，130毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰(6當量，2.2毫升，2.2毫莫耳)。未能達到完全轉化率，再加1莫耳/公升氫氧化鋰(2當量，0.73毫莫耳，0.73毫升)並在室溫下攪拌7小時。蒸餾去除溶劑，加入水並用冰/水浴冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸處理，直到出現白色固體。通過過濾分離的固體，用冷水、冷乙腈、己烷洗滌，並在50℃下真空乾燥，得到外-異構物化合物 5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(116毫克，產率：97%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.88(1H，s)，6.82(1H，d，J=8赫)，6.64(1H，s)，6.47(1H，d，J=8赫)，6.03(1H，s)，4.72(1H，d，J=8.8赫)，4.30(1H，s)，3.93(3H，s)，3.86-3.82(1H，m)，3.64-3.54(1H，m)，2.14(4H，m)，1.79-1.58(2H，m)，1.41-1.26(2H，m)
LC-MS：tR=6.57[M+H]+=328(方法1)
實施例48：5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
以下化合物的製備方法與實施例13方法2相同，使用5-甲醯基-6-甲基吡啶-2-甲腈中間化合物57(1.3毫莫耳，190毫克)和對甲苯胺(1.2當量，1.56毫莫耳，167毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以己烷中29%乙酸乙酯沖洗溶析，得到不純外-異構物化合物，該化合物再通過逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈的洗滌液(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到純外-異構物化合物(77.7毫克，產率：52%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.95-7.86(2H，m)，6.91(1H，d，J=2赫)，6.83(1H，dd，J=8.4 & 2赫)，6.47(1H，d，J=8.4赫)，6.02(1H，s)，4.72(1H，d，J=9.6赫)，4.30(1H，d，J=3.2赫)，3.84-3.79(1H，m)，3.61-3.54(1H，m)，2.65(3H，s)，2.15(3H，s)， 2.16-2.10(1H，m)，1.74-1.55(2H，m)，1.40-1.34(1H，m)，1.26-1.20(1H，m)
LC-MS：tR=8.10[M+H]+=320(方法1)
實施例49：4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5相同，使用中間化合物58(0.24毫莫耳，95毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰(1.44毫莫耳，1.44毫升)。未能達到完全轉化率，於溶液中再加入1莫耳/公升氫氧化鋰(1.44毫莫耳，1.44毫升)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。在40℃真空下乾燥固體，得到32毫克的標題化合物(產率：42%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H，s)，7.75(1H，d，J=8.0赫)，7.43(1H，d，J=8.0赫)，7.03(2H，m)，6.50(1H，d，J=8.0赫)，5.88(1H，s)，4.73(1H，d，J=10赫)，4.31(1H，d，J=2.4赫)，3.84(1H，d，J=10.8赫)，3.57(1H，t，J=10.4 & 8.4赫)，2.44(3H，s)，2.08(1H，m)，1.61(2H，m)，1.33(1H，m)，1.21(9H，s)
LC-MS：tR=8.64[M+H]+=380(方法1)
實施例50：4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用4-(叔丁基)苯胺(3.35毫莫耳，0.53毫升)和4-甲醯基苯甲酸(3.35毫莫耳，518毫克)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到不純標題化合物(1.23公克)。從乙腈/四氫呋喃(2.5：1)中結晶產出固體，得到外/內標題化合物(537毫克，產率：66%)的混合物(6：1)。部分該固體(100毫克)於甲基第三丁基醚/四氫呋喃(2：1)中結晶得到7毫克純標題化合物(產率：7%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.8(1H，brs)，7.93(2H，d，J=7.6赫)，7.52(2H，d，J=8.0赫)，7.02(1H，s)，6.52(1H，d，J=8.8赫)，6.0(1H，s)，4.58(1H，d，J=10赫)，4.25(1H，s)，3.87(1H，d，J=9.2赫)，3.58(1H，t，J=8.0赫)，1.91(1H，d，J=7.2赫)，1.74(1H，m)，1.59(1H，t，J=12.4赫)，1.25(1H，m)，1.2(9H，s)
LC-MS：tR=8.37[M+H]+=366(方法1)
實施例51：(4aR,5S,10bR)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用對甲苯胺(6.37毫莫耳，683毫克)、4-(1H-四唑-5-基)苯甲醛中間化合物59(6.37毫莫耳，1.11公克)和3,4-二氫-2H-吡喃(6.37毫莫耳，0.58毫升)。蒸餾去除溶劑，經矽膠急驟層析法純化粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到不純標題化合物。在室溫下，在乙腈中攪拌部分 該固體(448毫克)，通過過濾去除溶劑，得到310毫克純標題化合物(產率：69%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.02(2H，d，J=8.4赫)，7.64(2H，d，J=8赫)，6.86(1H，d，J=2赫)，6.81(1H，dd，J=8.4 & 2赫)，6.5(1H，d，J=8赫)，4.57(1H，d，J=10赫)，4.24(1H，d，J=2.8赫)，3.87(1H，d，J=10.4赫)，3.57(1H，dt，J=11.2 &與2赫)，2.13(3H，s)，1.95(1H，m)，1.76(1H，m)，1.61(1H，m)，1.27(2H，m)
LC-MS：tR=7.67[M+H]+=348(方法1)
實施例52：N-((4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)磺醯基)乙醯胺
以下化合物的製備方法與實施例51方法相同，使用N-((4-甲醯基苯基)磺醯基)乙醯胺的即中間化合物63(0.96毫莫耳，219毫克)。蒸餾去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到不純標題化合物(186毫克)。在室溫下與乙腈一起攪拌該固體，通過過濾分離，用冷的乙腈洗滌，在40℃下真空乾燥，得到27毫克純的標題化合物(產率：7%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.85(2H，d，J=8.4赫)，7.61(2H，d，J=8.4赫)，6.85(1H，s)，6.80(1H，dd，J=8 & 1.6赫)，6.47(1H，d，J=8.4赫)，6.02(1H，s)，4.56(1H，d，J=10.4赫)，4.22(1H，d，J= 2.8赫)，3.86(1H，d，J=10.8赫)，3.57(1H，t，J=8.8赫)，2.13(6H，s)，1.91(1H，m)，1.73(1H，m)，1.60(1H，m)，1.22(2H，m)
LC-MS：tR=7.68[M+H]+=401(方法1)
實施例53：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(53)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(53a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(53b)。
以下化合物的製備方法與實施例13(方法2)相同，使用中間化合物32(8.0毫莫耳，1.5公克)和中間化合物9(8.0毫莫耳，1.0公克)。蒸餾去除溶劑，所得粗產物在最小量冷的乙腈中分散。過濾固體，用乙腈洗滌並乾燥。得到白色固體標題化合物(650毫克，產率：22%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.49(1H，brs)，7.58(2H，d，J=10.0赫)，6.79(1H，s)，6.75(1H，d，J=8.4赫)，6.42(1H，d，J=8.4赫)，6.09(1H，brs)，5.05(1H，d，J=11.6赫)，4.30(1H，brs)，3.93-3.90(1H，m)，3.59(1H，m)，2.31(1H，m)，1.76(2H，m)，1.61(1H，m)，1.29(2H，m)，0.79(2H，m)，0.49(2H，m)
LC-MS：tR=3.38[M+H]+=386(方法5)
通過製備手性高效能液相層析儀分離出外消旋混合物(625毫克)，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4) 沖洗溶析以得到：148毫克的鏡像異構物：(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(53a)
製備高效能液相層析法：tR=44.7
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+38.2(0.5，四氫呋喃)
172毫克的鏡像異構物：(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(53b)
製備高效能液相層析法：tR=60.7
光學純度：91.8% ee
[α]NaD=-60.8(0.5，四氫呋喃)
實施例54：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(54)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(54a)與(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(54b)。
以下化合物的製備方法與實施例13(方法2)相同，使用中間化合物32(11.8毫莫耳，2.2公克)和4-乙苯胺(11.8毫莫耳，1.4公克)。蒸餾去除溶劑，在最小量冷的乙腈中分散所得到粗產物。過濾出固體後，以乙腈洗滌並乾燥。得到白色固體標題化合物(1.0公克，產率：22%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.56(1H，brs)，7.58(2H，d，J=8.0赫)，6.89(1H，s)，6.86(1H，d，J=8.0赫)，6.45(1H，d，J=8.0赫)，6.09(1H，brs)，5.06(1H，d，J=11.6赫)，4.32(1H，d，J=2.4赫)，3.93(1H，m)，3.60(1H，m)，2.43(2H，q，J=7.2赫)，2.33(1H，m)，1.78(1H，m)，1.60(1H，m)，1.29(2H，m)，1.16(3H，t，J=7.6赫)
LC-MS：tR=3.39[M+H]+=374(方法5)
通過製備手性高效能液相層析儀分離出外消旋混合物(880毫克)，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4)沖洗溶析以得到：210毫克的鏡像異構物：(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(54a)
製備高效能液相層析法：tR=31.5
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+74.5(0.5，四氫呋喃)
243毫克的鏡像異構物：(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸(54b)
製備高效能液相層析法：tR=50.5
光學純度：94% ee
[α]NaD=-69.2(0.5，四氫呋喃)
實施例55：4-((4aR,5S,10bR)-9-氯 -2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物64(0.34毫莫耳，122毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃之間。加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。該固體在冷的乙腈中攪拌，並通過過濾分離。40℃真空下乾燥該固體，得到75毫克的內-標題化合物(產率：63%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.86(1H，brs)，7.91(2H，d，J=8.4赫)，7.58(2H，d，J=8.0赫)，7.14(1H，d，J=2.0赫)，7.02(1H，dd，J=8.4 & 2.6赫)，6.66(1H，d，J=8.4赫)，6.28(1H，brs)，5.02(1H，d，J=3.2赫)，4.67(1H，s)，3.83(1H，d，J=2.8赫)，3.34-3.58(4H，m)
LC-MS：tR=6.51[M+H]+=346(方法1)
實施例56：4-((4aR,5S,10bS)-9-氯-2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]喹啉-5-基))-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物65(0.80毫莫耳，300毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃和加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 3)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，並通過過濾分離。用水洗滌並在真空、40℃下乾燥該固體，得到194毫 克的內-標題化合物(產率：67%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.86(1H，brs)，7.71(1H，d，J=8.4赫)，7.26(1H，d，J=8.4赫)，7.14(1H，m)，7.08(1H，m)，6.65(1H，d，J=8.4赫)，6.54(1H，m)，4.80(1H，m)，4.36(1H，d，J=3.2赫)，3.95(1H，m)，3.6-3.7(4H，m)，2.45(3H，s)
LC-MS：tR=6.41[M+H]+=358(方法1)
實施例57：4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-噻喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物68(1.3毫莫耳，484毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃之間，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。於冷的乙腈中攪拌，通過過濾分離，並在真空、40℃下乾燥該固體，得到406毫克的標題化合物之外異構物(產率：87%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.9(1H，brs)，7.90(2H，d，J=8赫)，7.52(2H，d，J=7.6赫)，7.13(1H，s)，6.94(1H，dd，J=8.4 & 2赫)，6.55(1H，d，J=9.2赫)，6.5(1H，s)，4.84(1H，d，J=6赫)，3.94(1H，brs)，2.64(1H，m)，2.44(1H，m)，2.21(1H，m)，1.78(1H，m)，1.57(1H，m)，1.55(1H，m)，1.20(1H，m)
LC-MS：tR=8.39[M+H]+=360(方法1)
實施例58：4-((4aS,5R,10bR)-9-甲基 -1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物73(0.27毫莫耳，92毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，通過過濾分離，並在真空、40℃下乾燥，得到55毫克的內-標題化合物(產率：63%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.97(2H，d，J=8.4赫)，7.52(2H，d，J=8.0赫)，7.36(1H，s)，6.91(1H，d，J=8.0赫)，6.70(1H，d，J=8.0赫)，6.21(1H，brs)，5.08(1H，d，J=4.4赫)，4.77(1H，s)，3.0(1H，m)，2.61(1H，m)，2.30(1H，m)，2.19(3H，s)，1.60(2H，m)，1.35(1H，m)，1.05(1H，m)
LC-MS：tR=2.17[M+H]+=323(方法4)
實施例59：4-((4aS,5S,10bR)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-9-甲基苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物74(0.36毫莫耳，120毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，通過過濾分離，並在真空、40℃下乾燥，得到73毫克的標題化合物之外異構物(產率：63%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.95(2H，d，J=8.0赫)，7.46(2H，d，J=8.0赫)，7.12(1H，s)，6.92(1H，d，J=8.0赫)，6.59(1H，d，J=8.0赫)，6.43(1H，brs)，4.70(1H，d，J=10.0)，4.26(1H，s)，3.0-3.2(2H，m)，2.30(1H，m)，2.16(3H，s)，1.5-1.8(3H，m)，1.2(1H，m)
LC-MS：tR=2.04[M+H]+=323(方法4)
實施例60：3-甲基-4-((4aS,5S,10bR)-9-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物77(0.5毫莫耳，175毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，通過過濾分離，並在真空、40℃下乾燥，得到41毫克的標題化合物之外異構物(產率：24%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79(2H，m)，7.43(1H，m)，7.16(1H，s)，6.91(1H，d，J=8.0赫)，6.56(1H，d，J=8.0赫)，6.25(1H，brs)，4.90(1H，brs)，4.25(1H，brs)，3.01-3.07(3H，m)，2.49(3H，s)，2.40(1H，m)，2.18(3H，s)，1.6-1.7(3H，m)，1.2(1H，m)
LC-MS：tR=2.18[M+H]+=337(方法4)
實施例61：4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)-3-甲基苯甲 酸
將四氫呋喃(9毫升)中含中間化合物87(0.59毫莫耳，220毫克)和乙酸(0.95毫莫耳，42微升)之一溶液冷卻至-78℃，加入於四氫呋喃(2毫升)中含甲醛(0.50毫莫耳，16微升)之一溶液，攪拌下存放1小時。之後，加入氰基硼氫化鈉(0.64毫莫耳，40毫克)，並逐漸溫熱該混合物至室溫過夜。在減壓下蒸餾去除溶劑，將粗產物於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液間分層，分離有機層，並以二氯甲烷(3×20毫升)萃取水層。通過無水硫酸鎂乾燥合併有機萃取液、過濾並在減壓下去除溶劑。將得到的粗產物(179毫克)，其不經進一步純化，即在下一步驟中使用。
LC-MS：tR=5.92[M+H]+=385(方法4)
將先前所得粗產物以如同實施例5中方法進行水解，蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃之間和加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在減壓下去除溶劑，以管柱層析法純化後(C18，10毫莫耳/公升，碳酸氫銨pH 8/乙腈)，得到一白色固體的標題化合物(12毫克，產率：6%，2步驟)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.8(1H，brs)，7.78(1H，s)，7.73(1H，d，J=8.4赫)，7.33(1H，d，J=8.0赫)，7.04(1H，s)，6.97(1H，dd，J=8.8 & 2.8赫)，6.53(1H，d，J=8.8赫)，6.30(1H，brs)，4.91(1H，brs)，2.98(1H，brs)，2.83(1H，brs)，2.43(3H，s)，2.20(1H，m)，2.14(3H，s)，2.07(1H，m)，1.60(1H，brs)，1.50(1H， m)，1.22(1H，m)
LC-MS：tR=3.13[M+H]+=371(方法4)
實施例62：4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸
將四氫呋喃(12毫升)中含中間化合物83(0.84毫莫耳，300毫克)和乙酸(0.42毫莫耳，24微升)之一溶液冷卻至-78℃，加入於四氫呋喃(2毫升)中含甲醛(0.80毫莫耳，65微升)之一溶液，而後維持攪拌1小時。之後，加入氰基硼氫化鈉(0.92毫莫耳，58毫克)，並將該混合物逐漸溫熱至室溫過夜。在減壓下蒸餾去除溶劑，將粗物於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液間分層，分離有機層，並用二氯甲烷(3×20毫升)萃取水層。以無水硫酸鎂乾燥合併有機萃取物、過濾並在減壓下去除溶劑。將得到的粗產物(259毫克)不經進一步純化，即在下一步驟中使用。
LC-MS：tR=5.71[M+H]+=371(方法4)
將先前所得粗產物以如同實施例5中方法進行水解，蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃之間和加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在減壓下去除溶劑，於管柱層析法純化後(C18，10毫莫耳/公升，碳酸氫銨pH 8/乙腈)，得到一白色固體的標題化合物(55毫克，產率：18%，2步驟)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.89(2H，d，J=8.4赫)，7.35(2H，d，J=8.0赫)，6.98(1H，s)，6.95(1H，s)，6.58(1H，d，J=8.0赫)，6.39(1H，brs)， 4.76(1H，d，J=9.6赫)，2.86-2.89(2H，m)，2.19(1H，m)，2.11(3H，s)，1.92(1H，m)，1.75(1H，m)，1.43(2H，m)，1.2(1H，m)
LC-MS：tR=3.04[M+H]+=357(方法4)
實施例63：4-((3aR,4S,9bR)-1-((烯丙氧基)羰基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物92(0.24毫莫耳，105毫克)。再加入1莫耳/公升氫氧化鋰溶液(1.5毫升)，並攪拌該混合物過夜以完成反應。蒸餾去除溶劑，加入水。冷卻混合物至0-5℃和加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。用乙腈攪拌該固體，通過過濾分離，在真空、40℃下乾燥，得到71毫克的標題化合物之外異構物(產率：62%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.87(2H，d，J=8.4赫)，7.36(2H，t，J=8.4赫)，7.23(1H，brs)，7.00(1H，dd，J=8.4 & 2.4赫)，6.78(1H，brs)，6.68(1H，d，J=8.4赫)，5.92(1H，m)，5.26(1H，dd，J=17.6 & 2赫)，5.17(1H，dd，J=10.4 & 1.6赫)，4.95(5H，m)，3.46(1H，m)，2.65(1H，m)，2.14(1H，m)，1.82(1H，m)
LC-MS：tR=8.43[M+H]+=413(方法1)
實施例64：4-((3aR,4R,9bR)-1-((烯丙氧基)羰基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲 酸
以下化合物的製備方法與實施例63方法相同，使用中間化合物93(0.26毫莫耳，109毫克)，得到不純標題化合物81毫克(產率：76%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.84(2H，d，J=8赫)，7.42(1H，brs)，7.33(2H，d，J=8赫)，6.97(1H，dd，J=8.8 & 2.4赫)，6.69(1H，d，J=8.8赫)，6.24(1H，brs)，5.92(1H，m)，5.32(1H，m)，5.21(3H，m)，4.64(1H，m)，4.57(2H，d，J=4.4赫)，3.2(1H，m)，1.87(1H，m)，1.7(1H，m)
LC-MS：tR=9.00[M+H]+=非離子(方法1)
實施例65：4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物94(0.1毫莫耳，34毫克)。再加入1莫耳/公升氫氧化鋰溶液(0.4毫升)，並攪拌該混合物過夜以完成反應。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃和加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。用乙腈攪拌該固體，通過過濾分離，在真空、40℃下乾燥，得到16毫克的標題化合物之外異構物(產率：48%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.94(1H，brs)，7.98(2H，d，J=8.8赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，7.42(1H，brs)，7.18(1H，dd，J=8.8 & 2.8赫)，6.83(1H， brs)，6.79(1H，d，J=8.4赫)，4.51(1H，brs)，3.92(1H，d，J=11.6赫)，3.21(1H，m)，2.52(1H，m)，2.02(1H，m)，1.59(1H，m)
LC-MS：tR=4.40[M+H]+=329(方法1)
實施例66：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例65方法相同，使用中間化合物95(0.13毫莫耳，44毫克)，得到不純標題化合物11毫克(產率：26%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.97(2H，d，J=8赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，7.38(1H，d，J=2赫)，7.16(1H，dd，J=8.8 & 2赫)，6.85(1H，d，J=8.8赫)，6.47(1H，brs)，5.04(1H，d，J=8.4赫)，4.67(1H，d，J=2.4赫)，3.03(2H，m)，2.85(1H，m)，1.90(1H，m)，1.35(1H，m)
LC-MS：tR=4.5[M+H]+=329(方法1)
實施例67：4-((3aR,4S,9bR)-8-氯-1-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物96(0.4毫莫耳，142毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，通過過濾分離，並在真空、40℃下乾燥，得到129毫克的標題化合物之 外異構物(產率：94%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.98(1H，brs)，7.97(2H，d，J=8赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，7.38(1H，d，J=2赫)，7.21(1H，dd，J=8.4 & 2.4赫)，7.02(1H，brs)，6.77(1H，d，J=8.8赫)，4.63(1H，t，J=5.6赫)，4.23(1H，d，J=11.2赫)，3.69(1H，m)，3.16(1H，m)，2.59(1H，m)，2.48(3H，s)，2.13(1H，m)，1.55(1H，m)
LC-MS：tR=4.37[M+H]+=343(方法1)
實施例68：4-((3aR,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例67方法相同，使用中間化合物97(0.34毫莫耳，122毫克)，得到不純標題化合物108毫克(產率：92%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.97(1H，brs)，7.98(2H，d，J=8.4赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，7.22(1H，dd，J=8.8 & 2.4赫)，6.92(1H，d，J=8.4赫)，6.45(1H，brs)，4.84(1H，d，J=8.8赫)，4.55(1H，d，J=3.2赫)，3.27(3H，m)，2.96(3H，s)，1.96(1H，m)，1.42(1H，m)
LC-MS：tR=4.28[M+H]+=343(方法1)
實施例69：4-氯-5-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)噻唑-2-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物102(0.12毫莫耳，46毫克)。蒸餾去除溶劑，加入水。將混合物冷卻至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸水溶液，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。於冷的乙腈中攪拌該固體，通過過濾分離，並在真空、40℃下乾燥，得到22毫克的標題化合物之外異構物(產率：47%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.90(1H，s)，6.87(1H，d，J=7.6赫)，6.48(1H，d，J=8.4赫)，6.44(1H，brs)，4.88(1H，d，J=10.8赫)，4.31(1H，m)，3.90(1H，m)，3.61(1H，m)，2.16(3H，s)，1.92(1H，m)，1.78(2H，m)，1.39(2H，m)
LC-MS：tR=7.05[M+H]+=365(方法1)
實施例70：4-((4aR,5S,10bR)-8,10-二氟-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，446毫克)和3,5-二氟-4-甲氧基苯胺(2.97毫莫耳，473毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。將粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到外/內異構物之混合物。外異構物用乙腈沉澱分離分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(282毫克，產率：25%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H，d，J=8.1赫)，7.56(2H，d，J=8.4赫)，6.59(1H，s)，6.26(1H，dd，J=11.4 & 1.5赫)，4.61(1H，d，J=11.4赫)，4.53(1H，d，J=1.8赫)，3.95(1H，m)，3.73(3H，s)，3.70-3.55(2H，m)，1.85-1.60(2H，m)，1.25-1.15(2H，m)
LC-MS：tR=1.51[M+H]+=376(方法6)
實施例71：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(71)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(71a)(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(71b)
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，446毫克)和4-(三氟甲基)苯胺(2.97毫莫耳，479毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。將粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到外/內異構物之混合物。外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(72毫克，產率：6%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96(2H，d，J=8.1赫)，7.55(2H，d，J=8.4赫)，7.35(1H，s)，7.30(1H，d，J=6.6赫)，6.99(1H，s)，6.72(1H，d， J=8.4赫)，4.66(1H，d，J=10.2赫)，4.37(1H，s)，3.90-3.81(1H，m)，3.65-3.56(1H，m)，2.01-1.93(1H，m)，1.80-1.75(1H，m)，1.70-1.60(1H，m)，1.32-1.20(2H，m)
LC-MS：tR=1.75[M+H]+=378(方法6)
分離649毫克的鏡像異構物(+/-)4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(71)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4)沖洗溶析，得到： 156毫克的鏡像異構物(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(71a)
製備高效能液相層析法：tR=21.1
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=+24.1(0.5，四氫呋喃)
189毫克的鏡像異構物(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(71b)
製備高效能液相層析法：tR=29.1
光學純度：90.8% ee
[α]NaD=-20.4(0.5，四氫呋喃)
實施例72：4-((4aR,5S,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，446毫克) 和4-胺基苯甲腈(2.97毫莫耳，351毫克)。蒸餾去除溶劑。將粗產物懸浮於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。將粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到外/內異構物之混合物外/內異構物之混合物。外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(22毫克，產率：2%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.87(2H，d，J=8.4赫)，7.41(2H，d，J=9赫)，7.34-7.26(2H，m)，7.22(1H，s)，6.62(1H，d，J=9赫)，4.59(1H，d，J=10.3赫)，4.27(1H，d，J=2.5赫)，3.90-3.76(1H，m)，3.62-3.47(2H，m)，1.96-1.80(1H，m)，1.81-1.65(1H，m)，1.64-1.46(1H，m)，1.30-1.09(1H，m)
LC-MS：tR=1.31[M+H]+=335(方法6)
實施例73：(+/-)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(73)。(+)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(73a)。(-)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(73b)。
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，500毫克)和對甲苯胺(2.97毫莫耳，318毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH 至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物之混合物。外/內異構物之混合物外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(153毫克，產率：13%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.2(1H，brs)，7.86(1H，m)，7.35(2H，d，J=9.7赫)，6.89-6.78(2H，m)，6.51(1H，d，J=8.1赫)，6.06(1H，s)，4.55(1H，d，J=9.6赫)，4.24(1H，d，J=2.7赫)，3.92-3.79(1H，m)，3.65-3.52(1H，m)，2.16(3H，s)，1.99-1.85(1H，m)，1.84-1.52(2H，m)，1.39-1.15(2H，m)
LC-MS：tR=1.51[M+H]+=343(方法6)
分離1180毫克的鏡像異構物(+/-)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(73)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4)沖洗溶析，得到：78毫克的鏡像異構物(+)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(73a)
製備高效能液相層析法：tR=24.0
光學純度：98.4% ee
[α]NaD=+6.9(0.5，四氫呋喃)
88毫克的鏡像異構物(-)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(73b)
製備高效能液相層析法：tR=16.1
光學純度：92.9% ee
[α]NaD=-4.5(0.5，四氫呋喃)
實施例74：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸(74)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸(74a)。(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸(74b)。
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，500毫克)和4-氯苯胺(2.97毫莫耳，379毫克)。蒸餾去除溶劑。將粗產物懸浮於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構之混合物。外/內異構物之混合物外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(191毫克，產率：17%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.26(1H，brs)，7.87(1H，m)，7.41-7.32(2H，m)，7.10-6.99(2H，m)，6.61(1H，d，J=8.4赫)，6.49(1H，s)，4.58(1H，d，J=9.6赫)，4.29(1H，d，J=2.8赫)，3.92-3.79(1H，m)，3.65-3.54(1H，m)，2.02-1.89(1H，m)，1.84-1.55(2H，m)，1.38-1.17(2H，m)
LC-MS：tR=1.62[M+H]+=362(方法6)
分離674毫克的鏡像異構物(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸(74)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4)沖洗溶析，得到：178毫克的鏡像異構物：(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸(74a)
製備高效能液相層析法：tR=22.2
光學純度：95.3% ee
[α]NaD=+6.6(0.5，四氫呋喃)
145毫克的鏡像異構物：(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸(74b)
製備高效能液相層析法：tR=27.1
光學純度：98.3% ee
[α]NaD=-7.6(0.6，四氫呋喃)
實施例75：2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，500毫克)和4-甲氧基苯胺(2.97毫莫耳，366毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物之混合物。外異構物用乙 腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(205毫克，產率：19%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.19(1H，brs)，7.86(1H，m)，7.40-7.30(2H，m)，6.72-6.64(2H，m)，6.59-6.52(1H，m)，5.91(1H，brs)，4.53(1H，d，J=9.6赫)，4.26(1H，d，J=2.9赫)，3.91-3.81(1H，m)，3.64(3H，s)，3.61-3.53(1H，m)，2.01-1.89(1H，m)，1.81-1.55(2H，m)，1.37-1.17(2H，m)
LC-MS：tR=1.29[M+H]+=358(方法6)
實施例76與77：4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-4a,10b-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(76)。(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(77)。(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(77a)。(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲酸(77b)。
方法1：以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物104和105的內/外區域異構物之混合物(1.42毫莫耳，500毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(2.85毫莫耳，2.85毫升)。未能達到完全轉化率，再加入1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(2.85毫莫耳，2.85毫升)，並在室溫下額外攪拌24小時。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以 乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，用水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物之內-異構物，4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-4a,10b-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(76)(11毫克，產率：2%)，與標題化合物的外-異構物(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(77)。(23毫克，產率：5%)
內-異構物：4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-4a,10b-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(76)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H，d，J=9赫)，7.54(2H，d，J=9赫)，7.06-6.99(1H，m)，6.88-6.81(1H，m)，6.63(1H，d，J=8.4赫)，5.86(1H，s)，5.22(1H，d，J=5.5赫)，4.68(1H，d，J=2赫)，3.54-3.41(1H，m)，3.39(2H，m)，2.46(2H，q，J=7.2赫)，2.11-1.99(2H，m)，1.43-1.28(2H，m)，1.13(3H，t，J=7.5赫)
LC-MS：tR=1.72[M+H]+=338(方法6)
外-異構物：(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(77)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.95(1H，brs)，7.95(2H，d，J=8.1赫)，7.54(2H，d，J=8.4赫)，6.92-6.81(2H，m)，6.52(1H，d，J=8.4赫)，6.03(1H，s)，4.57(1H，d，J=10.2赫)，4.26(1H，d，J=2.7赫)，3.93-3.82 (1H，m)，3.65-3.53(1H，m)，2.45(2H，q，J=8.1赫)，1.97-1.87(1H，m)，1.83-1.52(2H，m)，1.34-1.16(2H，m)，1.12(3H，t，J=9赫)
LC-MS：tR=1.66[M+H]+=339(方法6)
方法2：以下化合物(77)的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(11.89毫莫耳，1785毫克)和4-乙基苯胺(11.89毫莫耳，1441毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物之混合物。外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物(77)(1033毫克，產率：24%)。
分離鏡像異構物1033毫克的(+/-)4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(77)，通過製備手性層析法，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(96：4)沖洗溶析，得到： 133毫克的鏡像異構物(+)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(77a)
製備高效能液相層析法：tR=31.2
光學純度：95.4% ee
[α]NaD=+5.4(0.5，四氫呋喃)
95毫克的鏡像異構物(-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸 (77b)
製備高效能液相層析法：tR=17.3
光學純度：99.9% ee
[α]NaD=-10.4(0.5，四氫呋喃)
實施例78：4-((4aR,5S,10bR)-8-氯-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物下的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，446毫克)和3-氟-4-甲基苯胺(2.97毫莫耳，372毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物之混合物。外-異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(507毫克，產率：50%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.98(1H，brs)，7.95(2H，d，J=8.4赫)，7.54(2H，d，J=8.4赫)，6.93(1H，d，J=8.4赫)，6.31(1H，s)，4.57(1H，d，J=10.8赫)，4.24(1H，d，J=2.6赫)，3.93-3.82(1H，m)，3.64-3.51(1H，m)，2.06(3H，s)，1.96-1.85(2H，m)，1.81-1.51(2H，m)，1.35-1.14(2H，m)
LC-MS：tR=1.62[M+H]+=342(方法6)
實施例79：4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，446毫克)和3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺(2.97毫莫耳，580毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物之混合物。外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(195毫克，產率：15%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H，d，J=8.4赫)，7.49(2H，d，J=8赫)，7.19(1H，d，J=9赫)，6.8(1H，s)，6.54(1H，d，J=13.2赫)，4.60(1H，d，J=10.2赫)，4.31(1H，d，J=2.6赫)，3.96-3.84(1H，m)，3.67-3.53(1H，m)，2.01-1.88(1H，m)，1.85-1.53(2H，m)，1.35-1.16(2H，m)
LC-MS：tR=1.85[M+H]+=412(方法6)
實施例80：4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(1.78毫莫耳，300毫克)和4-乙基苯胺(1.78毫莫耳，216毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物之混合物。外異構物用 乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(176毫克，產率：27%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.20(1H，brs)，7.86(1H，m)，7.40-7.29(2H，m)，6.93-6.80(2H，m)，6.53(1H，d，J=8.4赫)，6.07(1H，s)，4.56(1H，d，J=10.2赫)，4.25(1H，d，J=2.6赫)，3.93-3.80(1H，m)，3.66-3.52(1H，m)，2.45(2H，q，J=7.2赫)，1.99-1.88(1H，m)，1.85-1.54(2H，m)，1.40-1.16(2H，m)，1.11(3H，t，J=7.2赫)
LC-MS：tR=1.65[M+H]+=356(方法6)
實施例81：4-((4aR,5S,10bR)-8-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.97毫莫耳，446毫克)和間甲苯胺(2.97毫莫耳，318毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到外/內異構物之混合物。外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(137毫克，產率：14%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.92(1H，brs)，7.94(1H，d，J=8.4赫)，7.53(2H，d，J=8.1赫)，6.93(1H，d，J=7.5赫)，6.41(1H，s)，6.34(1H，d，J=7.5 赫)，6.12(1H，s)，4.57(1H，d，J=10.2赫)，4.24(1H，d，J=2.5赫)，3.93-3.81(1H，m)，3.63-3.51(1H，m)，2.15(3H，s)，1.96-1.84(2H，m)，1.81-1.52(2H，m)，1.37-1.15(2H，m)
LC-MS：tR=1.48[M+H]+=324(方法6)
實施例82：2,6-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用2,6-二氟-4-甲醯基苯甲酸(1.78毫莫耳，332毫克)和間甲苯胺(1.78毫莫耳，191毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物之混合物。經製備高效能液相層析儀純化產物，以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(103毫克，產率：11%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.02(2H，d，J=6.6赫)，6.89-6.77(2H，m)，6.50(1H，d，J=8.1赫)，5.97(1H，s)，4.47(1H，d，J=10.2赫)，4.23(1H，d，J=2.8赫)，3.91-3.79(1H，m)，3.64-3.51(1H，m)，2.15(3H，s)，1.95-1.83(1H，m)，1.79-1.53(2H，m)，1.36-1.19(2H，m)
LC-MS：tR=1.53[M+H]+=360(方法6)
實施例83：4-((3aR,4S,9bR)-8-甲基 -2,3,3a,4,5,9b-六氫呋喃並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用4-甲醯基苯甲酸(4.62毫莫耳，694毫克)、對甲苯胺(4.62毫莫耳，495毫克)和2,3-二氫呋喃(9.24毫莫耳，646毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液，將混合物的pH值調整至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。外異構物用乙腈沉澱分離、過濾並用乙腈洗滌，得到標題化合物的外-異構物。(152毫克，產率：10%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.96(1H，brs)，7.95(2H，d，J=8.1赫)，7.59(2H，d，J=8.1赫)，7.01(1H，brs)，6.85(1H，d，J=8.1赫)，6.63(1H，d，J=8.1赫)，6.07(1H，s)，4.41(1H，d，J=5.1赫)，3.93-3.82(1H，m)，3.72-3.60(2H，m)，2.35-2.22(1H，m)，2.18(3H，s)，1.97-1.81(1H，m)，1.60-1.45(1H，m)
LC-MS：tR=1.22[M+H]+=310(方法6)
實施例84與85：2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(84)與2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(85)。
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(1.78毫莫耳，300毫克)和4-(三氟甲基)苯胺(1.78毫莫耳，288毫克)。 蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液，調控混合物pH值至4-5，並以乙酸乙酯萃取。使用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物的混合物。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸銨，pH值8)和乙腈沖洗溶析，得到內異構物化合物2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(84)(10毫克，產率：1%)和外異構物的化合物2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(85)(24毫克，產率：3%)。
內-異構物：2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(84)
1H NMR(300兆赫，氘代甲醇(MeOD-d4))δ 7.78-7.69(1H，m)，7.42(1H，Brs)，7.22-7.09(3H，m)，6.69(1H，d，J=8.4赫)，5.2(1H，d，J=5.4赫)，4.69(1H，Brs)，3.56-3.43(1H，m)，3.32-3.22(2H，m)，2.17-2.03(2H，m)，1.49-1.02(4H，m)
LC-MS：tR=1.66[M+H]+=394(方法6)
外-異構物：2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(85)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.84(1H，m)，7.39-7.26(4H，m)，7.01(1H，s)，6.72(1H，d，J =8.4赫)，4.65(1H，d，J=10.2赫)，4.37(1H，d，J=2.7赫)，3.92-3.82(1H，m)，3.69-3.57(1H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.86-1.57(2H，m)，1.39-1.19(2H，m)
LC-MS：tR=1.63[M+H]+=394(方法6)
實施例86與87：2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(86)與2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(87)。
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同2-氟-4-甲醯基苯甲酸(1.78毫莫耳，300毫克)和4-(三氟甲氧基)苯胺(1.78毫莫耳，316毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液，調控混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到外/內異構物的混合物。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到內異構物化合物2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(86)(22毫克，產率：3%)和外異構物化合物2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(87)(55毫克，產率：7%)。
內-異構物：2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲 酸(86)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H，m)，7.30-7.19(2H，m)，7.09-6.97(2H，m)，6.77(1H，d，J=8.4赫)，6.36(1H，s)，5.23(1H，d，J=5.7赫)，4.72(1H，d，J=1.9赫)，3.58-3.46(1H，m)，3.28-3.13(1H，m)，2.18-2.03(1H，m)，1.48-1.15(3H，m)，1.11-0.97(1H，m)
LC-MS：tR=1.64[M+H]+=410(方法6)
外-異構物：2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(87)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.72(1H，m)，7.27-7.17(2H，m)，7.05-6.95(2H，m)，6.65(1H，d，J=8.4赫)，6.53(1H，s)，4.55(1H，d，J=10.2赫)，4.31(1H，d，J=2.7赫)，3.92-3.81(1H，m)，3.66-3.54(1H，m)，2.01-1.89(1H，m)，1.85-1.54(2H，m)，1.37-1.18(2H，m)
LC-MS：tR=1.59[M+H]+=412(方法6)
實施例88：3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用中間化合物32(1.23毫莫耳，230毫克)和對甲苯胺(1.23毫莫耳，132毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液，調控混合物 pH4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物。(15毫克，產率：3%)。
1H NMR(300兆赫，氘代甲醇)δ 7.43(2H，d，J=10.8赫)，6.85(1H，s)，6.77(1H，d，J=8.5赫)，6.40(1H，d，J=8.2赫)，5.10(1H，d，J=11.7赫)，4.34-4.28(1H，m)，3.98-3.87(1H，m)，3.70-3.57(1H，m)，2.46-2.32(1H，m)，2.1(3H，s)，1.79-1.62(2H，m)，1.44-1.33(2H，m)，1.27-1.14(1H，m)
LC-MS：tR=1.44[M+H]+=360(方法6)
實施例89：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用中間化合物103(2.46毫莫耳，500毫克)、4-乙基苯胺(2.46毫莫耳，299毫克)和三氟乙酸(2.46毫莫耳，281毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液，調控混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸銨，pH值8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物。(40毫克，產率：4%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.73 (1H，s)，7.56-7.48(1H，m)，6.91-6.80(2H，m)，6.47(1H，d，J=8.4赫)，6.04(1H，s)，5.20(1H，d，J=11.1赫)，4.30(1H，d，J=2.4赫)，3.98-3.87(1H，m)，3.64-3.52(1H，m)，2.56-2.52(1H，m)，2.44(2H，q，J=7.2赫)，1.79-1.66(2H，m)，1.34-1.20(2H，m)，1.12(3H，t，J=7.5赫)
LC-MS：tR=1.61[M+H]+=390(方法6)
實施例90：4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用中間化合物32(1.23毫莫耳，230毫克)、和4-乙基苯胺(1.23毫莫耳，150毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液，調控混合物pH至2.46-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物。(68毫克，產率：14%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.58(2H，d，J=9.66赫)，6.91-6.83(2H，m)，6.45(1H，d，J=8.1赫)，6.11(1H，s)，5.06(1H，d，J=11.5赫)，4.32(1H，d，J=2.4赫)，3.98-3.89(1H，m)，3.65-3.54(1H，m)，2.43(2H，q，J=7.5赫)，1.82-1.71(1H，m)，1.65-1.46(2H，m)，1.35-1.21(2H，m)，1.11(3H，t，J=7.6赫)
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=374(方法6)
實施例91：3-氯-5-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用中間化合物103(2.46毫莫耳，500毫克)、對甲苯胺(2.46毫莫耳，264毫克)和三氟乙酸(2.46毫莫耳，281毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物。(25毫克，產率：2%)。
1H NMR(300兆赫，氘代氯仿)δ 7.71(1H，s)，7.46(1H，d，J=11.2赫)，6.94-6.85(1H，m)，6.79(1H，d，J=8.2赫)，6.36(1H，d，J=8.1赫)，5.32(1H，d，J=11.4赫)，4.31-4.22(1H，m)，4.06-3.92(1H，m)，3.66-3.51(1H，m)，2.64-2.48(2H，m)，2.14(3H，s)，1.82-1.54(2H，m)，1.37-1.13(2H，m)
LC-MS：tR=1.67[M+H]+=376(方法6)
實施例92：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3(方法2)相同，使用中間化合物103(1.57毫莫耳，318毫克)、4-(二氟甲氧基)苯胺(1.57毫莫耳，250毫克)和三氟乙 酸(2.46毫莫耳，281毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，以1當量濃度鹽酸水溶液調整混合物pH至4-5，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮。經矽膠急驟層析法純化粗產物，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物。(23毫克，產率：3%)。
1H NMR(300兆赫，氘代氯仿)δ 7.72(1H，s)，7.46(1H，d，J=11.1赫)，6.98-6.91(1H，m)，6.81-6.72(1H，m)，6.39(1H，d，J=9赫)，5.31(1H，d，J=11.1赫)，4.32-4.24(1H，m)，4.06-3.92(1H，m)，3.67-3.49(2H，m)，2.64-2.48(2H，m)，1.84-1.59(2H，m)，1.38-1.14(2H，m)
LC-MS：tR=1.70[M+H]+=428(方法6)
實施例93：4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物106與107(2.62毫莫耳，958毫克)之內/外區域異構物的混合物和1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(5.24毫莫耳，5.24毫升)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(84毫克，產率：9%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.87 (1H，brs)，7.83-7.72(2H，m)，7.45(1H，d，J=8.4赫)，6.94-6.88(1H，m)，6.86-6.81(1H，m)，6.50(1H，d，J=8.1赫)，5.91(1H，s)，4.73(1H，d，J=9.6赫)，4.31(1H，d，J=3赫)，3.89-3.77(1H，m)，3.64-3.51(1H，m)，2.46(3H，s)，2.43(2H，q，J=7.5赫)，2.14-2.03(1H，m)，1.72-1.51(2H，m)，1.39-1.21(2H，m)，1.12(3H，t，J=7.5赫)
LC-MS：tR=1.71[M+H]+=352(方法6)
實施例94：4-((4aR,5S,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物108與109(1.57毫莫耳，570毫克)之內/外區域異構物的混合物和1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(3.15毫莫耳，3.15毫升)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(130毫克，產率：23%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.93(1H，brs)，7.85-7.74(2H，m)，7.49-7.33(3H，m)，7.19(1H，s)，6.66(1H，d，J=8.5赫)，4.83(1H，d，J=9.6赫)，4.38(1H，d，J=2.9赫)，3.89-3.79(1H，m)，3.65-3.54(1H，m)，2.46(3H，s)，2.18-2.04(1H，m)，1.78-1.54(2H，m)， 1.46-1.33(1H，m)，1.30-1.18(1H，m)
LC-MS：tR=1.37[M+H]+=349(方法6)
實施例95與96：3-甲基-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(95)與3-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(96)。
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物110和111的之內/外區域異構物的混合物(0.86毫莫耳，350毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(1.72毫莫耳，1.72毫升)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。使用水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，經製備性高效能液相層析儀純化所得粗產物，得到內異構物化合物3-甲基-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(95)(9毫克，產率：2%)與外異構物化合物3-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(96)(19毫克，產率：5%)。
內-異構物：3-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(95)
1H NMR(300兆赫，氘代丙酮)δ 7.82-7.76 (2H，m)，7.58(1H，d，J=8.5赫)，7.48(1H，Brs)，7.28-7.21(1H，m)，6.83(1H，d，J=8.5赫)，5.24(1H，d，J=5.5赫)，5.00(1H，d，J=2.2赫)，3.53-3.44(2H，m)，2.45-2.41(2H，m)，2.37(3H，s)，1.43-1.33(2H，m)，1.17-1.05(2H，m)
LC-MS：tR=1.83[M+H]+=392(方法6)
外-異構物：3-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(96)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81-7.73(2H，m)，7.42-7.35(2H，m)，7.27-7.21(1H，m)，6.70(1H，d，J=8.5赫)，4.87(1H，d，J=9.3赫)，4.41(1H，d，J=3.3赫)，3.84-3.73(1H，m)，3.65-3.53(1H，m)，2.43(3H，s)，2.21-2.08(2H，m)，1.76-1.61(2H，m)，1.41-1.29(2H，m)
LC-MS：tR=1.79[M+H]+=392(方法6)
實施例97與98：4-((4aR,5R,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(97)與4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(98)
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用中間化合物112和113的之內/外區域異構物的混合物(2.30毫莫耳，850毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(4.60毫莫耳，4.60毫升)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水 中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。使用水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，經製備性高效能液相層析儀純化所得粗產物，得到內異構物化合物4-((4aR,5R,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(97)(15毫克，產率：2%)與外異構物化合物4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(98)(149毫克，產率：18%)。
內-異構物：4-((4aR,5R,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(97)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.85-7.73(2H，m)，7.58(1H，d，J=7.9赫)，7.04(1H，d，J=8.9赫)，6.43(1H，d，J=11.9赫)，5.97(1H，s)，5.20(1H，d，J=5.2赫)，4.85-4.79(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.32-3.17(1H，m)，2.36(3H，s)，2.11(3H，s)，2.06-1.94(1H，m)，1.45-1.32(3H，m)，1.13-0.98(1H，m)
LC-MS：tR=1.53[M+H]+=356(方法6)
外-異構物：4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(98)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81-7.69(2H，m)，7.39(1H，d，J=8赫)，6.95(1H，d， J=8.8赫)，6.30(1H，d，J=12赫)，6.17(1H，s)，4.72(1H，d，J=9.6赫)，4.29(1H，d，J=2.8赫)，3.88-3.78(1H，m)，3.62-3.49(1H，m)，2.44(3H，s)，2.41-2.32(1H，m)，2.07(3H，s)，1.72-1.51(2H，m)，1.38-1.21(2H，m)
LC-MS：tR=1.46[M+H]+=356(方法6)
實施例99：2-(3-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用乙基2-(3-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸酯(中間化合物117)(0.82毫莫耳，300毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(1.64毫莫耳，1.64毫升)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(121毫克，產率：43%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.44-7.34(3H，m)，7.31-7.23(1H，m)，6.98-6.84(2H，m)，6.59(1H，d，J=8.1赫)，4.54(1H，d，J=10.5赫)，4.31(1H，d，J=2.5赫)，3.99-3.89(1H，m)，3.74-3.67(1H，m)，3.64(2H，s)，2.21(3H，s)，2.02-1.91(2H，m)，1.84-1.58(2H，m)，1.39-1.25(2H，m)
LC-MS：tR=1.55[M+H]+=339(方法6)
實施例100：2-(3-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸
以下化合物的製備方法與實施例5方法相同，使用乙基2-(3-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸酯(中間化合物116)(0.59毫莫耳，215毫克)和1莫耳/公升氫氧化鋰水溶液(1.17毫莫耳，1.17毫升)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物之內-異構物(14毫克，產率：7%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.54(1H，brs)，7.41-7.31(3H，m)，7.26-7.19(1H，m)，7.06(1H，s)，6.89-6.81(1H，m)，6.65(1H，d，J=8.1赫)，5.78(1H，s)，5.25(1H，d，J=5.4赫)，4.62(1H，d，J=2赫)，3.63(2H，s)，3.57-3.47(2H，m)，2.24(3H，s)，2.08(1H，m)，1.46-1.11(4H，m)
LC-MS：tR=1.61[M+H]+=338(方法6)
實施例101：4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸
於甲醇(1毫升)中含甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並 [3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(中間化合物119)(0.116毫莫耳，43毫克)之一溶液，加入2當量濃度氫氧化鈉水溶液(10當量，1.16毫莫耳，0.58毫升)。反應物加熱回流2小時。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，並用1當量濃度鹽酸水溶液處理。過濾掉沉澱，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物之內-異構物(21毫克，產率：49%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.25(1H，brs)，7.86-7.78(1H，m)，7.76-7.63(2H，m)，7.07-7.01(1H，m)，6.88-6.82(1H，m)，6.63(1H，d，J=8.2赫)，5.83(1H，s)，5.22(1H，d，J=5.3赫)，4.9(1H，Brs)，3.53-3.44(1H，m)，3.42-3.36(1H，m)，2.48(2H，q，J=7.5赫)，2.16-2.05(1H，m)，1.44-1.34(3H，m)，1.14(3H，t，J=7.6赫)，1.08-0.99(1H，m)
LC-MS：tR=1.74[M+H]+=356(方法6)
實施例102：4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸酯(中間化合物120)(0.241毫莫耳，89毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，並用1當量濃度鹽酸水溶液處理。過濾掉沉澱，用水洗滌並乾燥，得到標題化合 物的外-異構物(67毫克，產率：79%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.28(1H，brs)，7.84-7.77(1H，m)，7.72-7.61(2H，m)，6.93-6.83(2H，m)，6.51(1H，d，J=8.1赫)，6.04(1H，s)，4.88(1H，d，J=10.3赫)，4.29(1H，d，J=2.8赫)，3.93-3.83(1H，m)，3.65-3.51(1H，m)，2.44(2H，q，J=7.6赫)，2.05(1H，m)，1.74-1.61(2H，m)，1.37-1.21(2H，m)，1.12(3H，t，J=7.6赫)
LC-MS：tR=1.69[M+H]+=356(方法6)
實施例103：3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物123)(0.270毫莫耳，105毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，並用1當量濃度鹽酸水溶液處理。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物之內-異構物(9毫克，產率：9%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.98-7.93(1H，m)，7.77(1H，d，J=8.3赫)，7.09(1H，s)，6.90(1H，d，J=8.7赫)，6.67(1H，d，J=8.2赫)，5.88(1H，s)，5.25(1H，d，J=5.5赫)，4.94(1H，s)，3.59-3.50(1H，m)，3.26-3.21(2H，m)，2.26(3H，s)，1.52-1.39(3H，m)， 1.17-0.99(2H，m)
LC-MS：tR=1.60[M+H]+=358(方法6)
實施例104：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物124)(0.168毫莫耳，65毫克)。蒸餾去除溶劑，懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，並用1當量濃度鹽酸水溶液處理。過濾掉沉澱，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物的外-異構物(51毫克，產率：85%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.31(1H，brs)，7.96-7.85(2H，m)，7.63(1H，d，J=8赫)，6.93(2H，m)，6.49(1H，d，J=8.2赫)，6.08(1H，s)，4.94(1H，d，J=9.3赫)，4.29(1H，d，J=3.1赫)，3.87-3.75(1H，m)，3.62-3.49(1H，m)，2.16(3H，s)，2.10-2.02(1H，m)，1.82-1.59(2H，m)，1.41-1.31(1H，m)，1.27-1.17(1H，m)
LC-MS：tR=1.55[M+H]+=358(方法6)
實施例105與106：4-((4aR,5R,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(105)與4-((4aR,5S,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(106)。
以下化合物的製備方法與實施例101方法相 同，使用中間化合物125和126的內/外區域異構物之混合物(0.667毫莫耳，245毫克)。蒸餾去除溶劑，懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。使用水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，得到內異構物化合物4-((4aR,5R,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(105)(47毫克，產率：20%)與外異構物化合物4-((4aR,5S,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(106)(38毫克，產率：16%)。
內-異構物：4-((4aR,5R,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(105)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81(2H，d，J=8.2赫)，7.24(2H，d，J=8.2赫)，6.99(1H，s)，6.86-6.77(1H，m)，6.58(1H，d，J=8.1赫)，6.30-6.21(1H，m)，4.35-4.25(2H，m)，3.47-3.21(3H，m)，2.09(3H，s)，1.87-1.73(1H，m)，1.65-1.53(2H，m)，1.51-1.19(3H，m)
LC-MS：tR=1.18[M+H]+=354(方法6)
外-異構物：4-((4aR,5S,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸 (106)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.92(2H，d，J=8赫)，7.45(2H，d，J=8.1赫)，6.87(1H，s)，6.84-6.76(1H，m)，6.49(1H，d，J=8.1赫)，5.93(1H，s)，4.52(1H，d，J=11.2赫)，4.30(1H，d，J=2赫)，3.63(1H，m)，3.49-3.30(2H，m)，2.15(3H，s)，1.90-1.79(2H，m)，1.66-1.18(4H，m)
LC-MS：tR=1.22[M+H]+=354(方法6)
實施例107與108：3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(107)與3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(108)。
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用中間化合物127和128的內/外區域異構物之混合物(0.178毫莫耳，73毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。使用水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，得到內異構物化合物3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(107)(4毫克，產率：6%)和外異構物化合物3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲 酸(108)(11毫克，產率：16%)。
內-異構物：3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(107)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.82-7.75(1H，m)，7.67-7.55(2H，m)，7.44-7.39(1H，m)，7.33(1H，d，J=8.7赫)，6.84(1H，d，J=8.5赫)，6.77(1H，s)，5.28(1H，d，J=5.3赫)，5.04(1H，Brs)，3.59-3.48(2H，m)，2.21-2.07(1H，m)，1.47-1.33(2H，m)，1.31-1.18(1H，m)，1.13-1.01(1H，m)
LC-MS：tR=1.68[M+H]-=394(方法6)
外-異構物：3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(108)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78-7.72(1H，m)，7.66-7.58(1H，m)，7.54-7.46(1H，m)，7.39-7.27(2H，m)，6.96(1H，s)，6.71(1H，d，J=8.5赫)，4.92(1H，d，J=10.4赫)，4.40(1H，d，J=2.6赫)，3.94-3.84(1H，m)，3.69-3.55(1H，m)，2.10-1.98(1H，m)，1.77-1.63(2H，m)，1.43-1.21(2H，m)
LC-MS：tR=1.64[M+H]+=396(方法6)
實施例109：3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相 同，使用甲基3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物130)(0.210毫莫耳，79毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯/己烷沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(7毫克，產率：9%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.84-7.76(1H，m)，7.72-7.61(2H，m)，6.73-6.64(2H，m)，6.57-6.50(1H，m)，5.87(1H，s)，4.85(1H，d，J=10.1赫)，4.30(1H，d，J=2.8赫)，3.92-3.81(1H，m)，3.65(3H，s)，3.64-3.57(1H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.75-1.58(2H，m)，1.39-1.20(2H，m)
LC-MS：tR=1.28[M+H]+=358(方法6)
實施例110：3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物133)(0.500毫莫耳，221毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫 酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。使用水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，得到標題化合物的外-異構物(8毫克，產率：4%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.42(2H，d，J=10.6赫)，7.37-7.24(2H，m)，7.03(1H，s)，6.65(1H，d，J=8.6赫)，5.07(1H，d，J=11.3赫)，4.42(1H，brs)，3.99-3.91(1H，m)，3.69-3.57(1H，m)，2.36-2.24(1H，m)，1.84-1.62(2H，m)，1.38-1.20(2H，m)
LC-MS：tR=1.72[M+H]-=412(方法6)
實施例111：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物134)(0.105毫莫耳，46毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態。將經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(9毫克，產率：21%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.97-7.85(2H，m)，7.58(1H，d，J=8赫)，7.38(1H，s)，7.36-7.29(1H，m)，7.01(1H，s)，6.71(1H，d，J=8.5赫)， 5.02(1H，d，J=9.9赫)，4.42(1H，d，J=2.6赫)，3.89-3.76(1H，m)，3.67-3.54(1H，m)，2.18-2.05(1H，m)，1.87-1.62(2H，m)，1.46-1.33(1H，m)，1.29-1.16(1H，m)
LC-MS：tR=1.93[M+H]-=410(方法6)
實施例112與113：4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(112)與4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(113)。
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用中間化合物135和136的內/外區域異構物之混合物(0.341毫莫耳，128毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物在水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾至乾燥狀態。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，使用水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到內異構物化合物4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(112)(12毫克，產率：10%)和外異構物化合物4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(113)(32毫克，產率：26%)。
內-異構物：4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(112)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78-7.71(1H，m)，7.64-7.50(2H，m)，7.16-7.01(2H，m)，6.72(1H，d，J=8.6赫)，6.22(1H，s)，5.23(1H，d，J=5.5赫)，4.92(1H，brs)，3.58-3.46(1H，m)，3.24-3.12(1H，m)，2.16-2.01(1H，m)，1.50-1.20(3H，m)，1.13-0.99(1H，m)
LC-MS：tR=1.59[M+H]+=362(方法6)
外-異構物：4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸(113)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.83-7.77(1H，m)，7.72-7.64(1H，m)，7.59(1H，m)，7.17-7.06(2H，m)，6.66(1H，d，J=8.6赫)，6.50(1H，s)，4.92(1H，d，J=10.2赫)，4.39(1H，d，J=2.7赫)，3.98-3.88(1H，m)，3.71-3.59(1H，m)，2.12(1H，m)，1.82-1.66(2H，m)，1.45-1.26(2H，m)
LC-MS：tR=1.53[M+H]+=362(方法6)
實施例114：3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物137)(0.095毫莫耳，38毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態，得到標題化合物之內- 異構物(13毫克，產率：36%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.97-7.90(1H，m)，7.83-7.76(1H，m)，6.79(1H，s)，6.70-6.62(1H，m)，5.69(1H，s)，5.2(1H，d，J=5.4赫)，4.86(1H，s)，3.67(3H，s)，3.63-3.56(1H，m)，3.54-3.45(1H，m)，2.25-2.13(2H，m)，1.50-1.32(3H，m)，1.06-0.94(2H，m)
LC-MS：tR=1.41[M+H]-=374(方法6)
實施例115：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物138)(0.112毫莫耳，45毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，以1當量濃度鹽酸水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並蒸餾至乾燥狀態，得到標題化合物的外-異構物(22毫克，產率：54%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96-7.86(2H，m)，7.64(1H，d，J=8赫)，6.73-6.65(2H，m)，6.54(1H，d，J=9.5赫)，5.93(1H，s)，4.92(1H，d，J=9.1赫)，4.32(1H，d，J=3.2赫)，3.86-3.77(1H，m)，3.65(3H，s)，3.61-3.51(1H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.82-1.60(2H，m)，1.43-1.31(1H，m)，1.28-1.18(1H，m)
LC-MS：tR=1.33[M+H]-=374(方法6)
實施例116：3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物139)(0.225毫莫耳，90毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，並用1當量濃度鹽酸水溶液處理。過濾出的沈澱固體，在真空下乾燥，得到標題化合物的外-異構物(41毫克，產率：49%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.25(1H，brs)，7.88-7.79(1H，m)，7.57(1H，d，J=8.1赫)，6.87-6.77(2H，m)，6.44(1H，d，J=8.2赫)，6.02(1H，s)，4.89(1H，d，J=9.7赫)，4.24(1H，d，J=3.1赫)，3.80-3.72(1H，m)，3.56-3.44(1H，m)，2.36(2H，q，J=7.4赫)2.05-1.94(2H，m)，1.78-1.52(2H，m)，1.35-1.22(1H，m)，1.19-1.10(1H，m)，1.05(3H，t，J=7.6赫)
LC-MS：tR=1.62[M+H]+=372(方法6)
實施例117：2,3-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用乙基2,3-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物143)(0.325毫莫耳，126毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，並用 1當量濃度鹽酸水溶液處理。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(4.83毫克，產率：4%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.43-7.26(1H，m)，7.21-7.08(1H，m)，6.90-6.76(2H，m)，6.48(1H，d，J=8.1赫)，5.96(1H，s)，4.80(1H，d，J=10.7赫)，4.27(1H，d，J=2.8赫)，3.92-3.81(1H，m)，3.63-3.50(1H，m)，2.50(3H，s)2.01-1.91(1H，m)，1.74-1.61(2H，m)，1.36-1.25(2H，m)
LC-MS：tR=1.58[M+H]+=360(方法6)
實施例118：2,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例101方法相同，使用2,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯(中間化合物147)(0.361毫莫耳，140毫克)。蒸餾去除溶劑。懸浮粗產物於水中，並用冰/水浴中冷卻該混合物，並用1當量濃度鹽酸水溶液處理。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到標題化合物的外-異構物(15毫克，產率：12%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.32-7.23(1H,m),7.16-7.06(1H,m),6.90-6.79(2H,m),6.49(1H,d,J=8.1赫),5.97(1H,s),4.76(1H,d,J=10.3赫),4.26(1H,d,J=2.8赫),3.90-3.81(1H,m),3.63-3.52(1H,m), 2.15(3H,s)2.01-1.89(1H,m),1.74-1.62(2H,m),1.36-1.25(2H,m)
LC-MS：tR=1.57[M+H]+=360(方法6)
實施例119：4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(鄰-甲苯磺醯胺)苯甲醯胺
於4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸和4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸(實施例化合物3和4)之溶液中，加入外/內(4：1)異構物之混合物(400毫克，1.237毫莫耳)，N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(285毫克，1.484毫莫耳)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(30.2毫克，0.247毫莫耳)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.259毫升，1.484毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中，2-甲基苯磺醯胺(318毫克，1.855毫莫耳)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。用二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應混合物，並用食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到標題化合物，以二氯甲烷研製。沉澱固體經過濾、用二氯甲烷洗滌並乾燥，得到標題化合物的外-異構物(92毫克，產率：16%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.66(1H，brs)，8.05(1H，d，J=7.4赫)，7.90(2H，d，J=8.2赫)，7.63-7.32(6H，m)，6.91-6.77(2H，m)，6.50(1H，d，J=8.1 赫)，6.01(1H，s)，4.55(1H，d，J=10.1赫)，4.23(1H，d，J=2.4赫)，3.92-3.79(1H，m)，3.64-3.50(1H，m)，2.62(3H，s)2.14(3H，s)，1.97-1.85(1H，m)，1.81-1.51(2H，m)，1.33-1.11(2H，m)
LC-MS：tR=1.89[M+H]+=477(方法6)
實施例120與121：4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺(121)4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺(120)
以下化合物的製備方法與實施例119方法相同，使用烷磺醯胺(176毫克，1.855毫莫耳)。用二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應混合物，並用食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到外/內異構物的混合物。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到內異構物4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺(120)(5毫克，產率：1%)和外異構物的化合物4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺(121)(59毫克，產率：11%)。
內-異構物：4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺(120)
1H NMR(300兆赫，氘代甲醇)δ 8.12-8.02(1H，m)，7.87(2H，d，J=8.0赫)，7.51-7.44(1H，m)，7.41(2H，d，J=8.2赫)，7.01(1H，s)，6.75(1H，d，J=8赫)，6.50(1H，d，J=8.1赫)，5.18(1H，d，J=5.5赫)，4.57(1H，m)，3.45-3.14(2H，m)，3.04(3H，s)，2.12(3H，s)，2.06-1.95(1H，m)，1.53-1.25(3H，m)，1.15-1.06(1H，m)
LC-MS：tR=1.62[M+H]-=399(方法6)
外-異構物：4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺(121)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.92(2H，d，J=8赫)，7.45(2H，d，J=8.2赫)，7.15(1H，brs)，6.89-6.77(2H，m)，6.52(1H，d，J=8.1赫)，5.96(1H，s)，4.54(1H，d，J=10.1赫)，4.25(1H，d，J=2.4赫)，3.91-3.81(1H，m)，3.68-3.51(1H，m)，3.02(3H，s)，2.15(3H，s)，1.94-1.87(1H，m)，1.85-1.56(2H，m)，1.37-1.17(2H，m)
LC-MS：tR=1.57[M+H]+=401(方法6)
實施例122與123：N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺(122)N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺(123)
以下化合物的製備方法與實施例119方法相同，使用N,N-二甲基胺基磺醯胺(中間化合物148)(230毫 克，1.855毫莫耳)。以二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應混合物，並用食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並濃縮，得到外/內異構物的混合物。經製備性高效能液相層析儀純化粗產物，以水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到內異構物化合物N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺(122)(5毫克，產率：1%)和外異構物的化合物N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺(123)(17毫克，產率：3%)。
內-異構物：N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺(122)
1H NMR(300兆赫，氘代丙酮)δ 7.96(2H，d，J=7.8赫)，7.36(2H，d，J=8.1赫)，7.14(1H，s)，6.82-6.71(1H，m)，6.65(1H，d，J=7.8赫)，5.16(1H，d，J=5.3赫)，4.61(1H，d，J=2.8赫)，3.46-3.38(1H，m)，3.32-3.21(1H，m)，2.68(6H，s)，2.16(3H，s)，1.45-1.29(3H，m)，1.16-1.04(2H，m)
LC-MS：tR=1.60[M+H]+=430(方法6)
外-異構物：N-(N,N-二甲基磺醯基)-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺(123)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.97 (2H，d，J=8.1赫)，7.46(2H，d，J=8赫)，6.91-6.77(2H，m)，6.52(1H，d，J=8.1赫)，5.96(1H，s)，4.52(1H，d，J=10.1赫)，4.23(1H，d，J=2.5赫)，3.95-3.82(1H，m)，3.61-3.48(1H，m)，2.68(6H，s)，2.17(3H，s)，1.94-1.83(2H，m)，1.79-1.52(2H，m)，1.31-1.12(2H，m)
LC-MS：tR=1.65[M+H]+=430(方法6)
實施例124：4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯磺酸
以下化合物的製備方法與中間化合物2及3的方法2相同，使用對甲苯胺(3.45毫莫耳，397毫克)，4-苯甲醛磺酸(3.45毫莫耳，642毫克)，製備方式同Aust.J.Chem.1981出版，卷34(12)，頁2549-2561中所載。)和3,4-二氫-2H-吡喃(3.45毫莫耳，0.31毫升)。蒸餾去除溶劑，通過逆相C18管柱層析法純化粗產物，使用水(碳酸氫銨，pH 8)和乙腈，得到不純標題化合物。該固體在室溫下在乙腈中攪拌，去除溶劑後過濾，得到139毫克純標題化合物(產率：11%)。
1H NMR(400兆赫，二甲基亞碸-d6氘代二甲基亞碸)δ 7.58(2H，d，J=7.6赫)，7.34(2H，d，J=8赫)，6.85(1H，s)，6.80(1H，m)，6.49(1H，d，J=8赫)，5.89(1H，s)，4.48(1H，d，J=10.4赫)，4.23(1H，s)，3.89(1H，m)，3.57(1H，m)，2.14(3H，s)，1.87(1H，m)，1.71(1H，m)，1.59(1H，m)，1.26(2H，m)
LC-MS：tR=5.37[M+H]+=未觀察到(方 法1)
LC-MS：tR=3.00[M+H]+=360(方法4)
(生物活性之實施例)
化合物式(I)對於EP1受體的生物活性係描述於以下實施例中。
(人類EP1受體放射性配體結合試驗)
為了研究EP1受體配體對人類EP1受體的結合特性，採用了轉染HEK-293細胞膜和與[3H]-PGE2(Perkin Elmer公司)。測試在96孔盤中進行，總反應體積為250微升，其含有25微升的膜懸浮液(30微克蛋白質/孔)、25微升的[3H]-PGE2(10毫微莫耳)，分別存在或不存在於25微升的緩衝液或PGE2(10毫微莫耳)，依次進行總結合及非特異性結合。結合緩衝液含有10毫莫耳/公升MES、1毫莫耳/公升氯化鎂和1毫莫耳/公升EDTA溶液(pH 6.0)。在25℃下培育60分鐘。培育結束後，將200微升培育液轉移到MultiScreen HTS，FB盤(Millipore公司)，過濾、並用冰冷10毫莫耳/公升的MES、1毫莫耳/公升的氯化鎂和1毫莫耳/公升EDTA(pH 6.0)洗滌該盤6次。乾燥濾紙，使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer公司)中計數。
抑制作用百分比的計算係根據相關化合物活性，抑制作用0%的孔其中單獨培養10毫微莫耳/公升的[3H]-PGE2(總結合量)和抑制作用100%的孔培養10毫微莫耳/公升的[3H]-PGE2加上10微莫耳/公升的PGE2(非特異 性結合)。藉由測試6種不同濃度具有重複點(duplicated points)可得到競爭結合曲線。每種化合物的抑制作用常數(Ki)可藉由程-普魯索夫方程式計算(Cheng-Prusoff equation)： Ki=IC50/(1+[L]/KD)
當中IC50為化合物濃度其放射性配體的結合位移50%，[L]為放射性配體的游離濃度，KD為每個放射性配體的解離常數。IC50值可經以下方式得到，藉由使用XlFit軟體(IDBS)以非線性回歸擬合數據。
上述揭露的代表性化合物式(I)的生物測試所得結果與顯示於下表中，其中A表示其Ki<100毫微莫耳/公升，B表示在Ki值介於100毫微莫耳/公升與50毫微莫耳/公升之間，C表示一Ki>500毫微莫耳/公升。
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Claims (17)

  1. 一種具有通式(I)之化合物： 其中：W1是五元或六元飽和雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子；W2是苯環，該苯環視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基並且視情況選擇性地與碳環稠合；或W2是五元或六元雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基；R是氫；或C1-6-烷基；Ra及Rb係獨立選自氫、=O、-OH、-CH2OH、-CO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-CO-O-C1-6烷基、或-CO-O-C1-6烯基；R1是-COOH、四唑基(tetrazol)、-SO2-NH-C(=O)-R3、-C(=O)NH-SO2-R4、-SO2-OH或-CN；R2係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2 或-CN；R3及R4係獨立選自氫、C1-6-烷基、視情況選擇性地具有取代基的苯基、或-N(CH3)2；R5及R6係獨立選自氫、或C1-6-烷基R7係選自氫、C1-6-烷基或-COR8 R8是C1-6-烷基；X係選自NR7或氧；A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3，-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的雜芳環或環系統，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；n是0、1或2；以及上述化合物之鹽類、溶劑合物(solvates)及前驅藥(prodrugs)。
  2. 如申請專利範圍第1項具有通式(I)之化合物： 其中：W1是五元或六元飽和雜環，該雜環含有1或2個選自於氮、氧或硫的雜原子；W2是苯環，該苯環視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基並且視情況選擇性地與碳環稠合；或W2是五元或六元雜環，該雜環含有1或2個選自於氮、氧或硫的雜原子，且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基；R是氫；或C1-6-烷基；Ra及Rb係獨立選自氫、=O、-OH、-CH2OH、-CO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-CO-O-C1-6烷基、或-CO-O-C1-6烯基；R1是-COOH、四唑基(tetrazol)、-SO2-NH-C(=O)-R3、-C(=O)NH-SO2-R4、-SO2-OH或-CN；R2係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；R3及R4係獨立選自氫、C1-6-烷基、視情況選擇性地具有取代基的苯基、或-N(CH3)2；R5及R6係獨立選自氫、或C1-6-烷基R7係選自氫、C1-6-烷基、或-COR8 R8是C1-6-烷基；X係選自NR7或氧； A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的雜芳環或環系統，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；n是0、1或2，其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則W2是苯環且R1是COOH，其中W2必須至少經一個不同於氫的取代基單取代，以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則W2是具有甲基取代基的苯環且R1是COOH，在W2的苯環結構中與第一個甲基取代基相連接的碳原子，其相鄰位置上的碳原子必須不具有額外的甲基取代基，以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則W2是具有取代基的苯環，且該取代基是甲氧基、甲基、叔丁基、氯或氟，且R1是COOH，至少A必須被取代。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項具有通式(Ia)之化合物： 其中W1、X、A、R、Ra、Rb、R1及n的涵意與申請專利範圍第1項相同；R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，且R1是-COOH，則R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''至少一者不同於氫；以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則R1是-COOH且R2 ’是甲基，R2 ”必須不是甲基或其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則R1是-COOH且R2 ”是甲基，R2 ’必須不是甲基；以及其限制條件為當W1是含有氧為雜原子的六元飽和雜環，則R1是-COOH且R2 ’是甲氧基、甲基、叔丁基、氯或氟，R2 '''是甲基或氯，至少A必須被取代。
  4. 如申請專利範圍第3項具有通式(Ia’)之化合物： 其中X、A、R、R1、R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''和n的涵意與申請專利範圍第2項相同；m是1或2；其限制條件為當m=2且R1是-COOH，則R2、R2 ’、R2 ”及R2 '''至少一者不同於氫；以及其限制條件為當m=2、R1是-COOH且R2 ’是甲基，則R2 ”必須不是甲基或其限制條件為當m=2、R1是-COOH且R2 ”是甲基，則R2 ’必須不是甲基；以及其限制條件為當m=2、R1是-COOH且R2 ’是甲氧基、甲基、叔丁基、氯或氟，則R2 '''是甲基或氯，至少A必須被取代。
  5. 如申請專利範圍第1或2項中任一項具有通式(Ib)之化合物： 其中X、A、R、R1及n的涵意與申請專利範圍第1項相同；m是1 或2；且W2是五元或六元飽和雜環，且該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，並且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基，其中R2的涵意與申請專利範圍第1項相同。
  6. 如申請專利範圍第1項具有通式(Ic)之化合物： 其中W2、X、A、R、R1及n的涵意與申請專利範圍第1項相同；m是1或2；且Y是硫或NR9，其中R9是氫或C1-6-烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中R1是-COOH。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡啶基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6- 鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的咪唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的噻唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中X是NR7，其中R7是氫。
  10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中W2是視情況選擇性地具有一個或多個R2取代基的苯環，其中R2的涵意與申請專利範圍第1項相同。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中n是0。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自：●4-((4aR,5S,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-9-溴-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基) 苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物1)；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物2)；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物1)；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物2)；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5- 基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物1)；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸(鏡像異構物2)；●4-(8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫呋喃並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸；●(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●甲基4-((4aR,5R,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯；●甲基4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯； ●甲基4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯●甲基4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯●4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-(三氟甲氧基)-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●甲基3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸酯；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；●(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸； ●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-甲基苯甲酸；●3,5-二氯-4-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲氧基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸；●6-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸； ●乙基3-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯；●乙基3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯；●3-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯；●乙基5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯；●5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；●5-((4aR,5S,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-9-甲基-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈；●4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-叔丁基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(4aR,5S,10bR)-5-(4-(1H-四唑基(tetrazol)-5-基)苯基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉●N-((4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)磺醯基)乙醯胺；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-環丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸； ●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3,5-二氟苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bS)-9-氯-2,3,4a,5,6,10b-六氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]喹啉-5-基))-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-噻喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aS,5R,10bR)-9-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-9-甲基苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；●3-甲基-4-((4aS,5S,10bR)-9-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h][1,6]萘啶-5-基)苯甲酸；●4-((3aR,4S,9bR)-1-((烯丙氧基)羰基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；●4-((3aR,4R,9bR)-1-((烯丙氧基)羰基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸； ●4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；●4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；●4-((3aR,4S,9bR)-8-氯-1-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；●4-((3aR,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；●4-氯-5-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)噻唑-2-羧酸；●4-((4aR,5S,10bR)-8,10-二氟-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●(+/-)-4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸；●2-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸； ●4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-4a,10b-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-2-氟苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-8-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●2,6-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((3aR,4S,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫呋喃並[3,2-c]喹啉-4-基)苯甲酸；●2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●2-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-氟苯甲酸；●3-氯-5-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸； ●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(二氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-5-氟苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氰基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●3-甲基-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●3-甲基-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-8-氟-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-甲基苯甲酸；●2-(3-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸；●2-(3-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯基)乙酸；●4-((4aR,5R,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸； ●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-2-(羥甲基)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●3-氟-4-((4aR,5R,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●3-氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●3,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5R,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-氯-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-3-氟苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●3-氯-4-((4aR,5S,10bR)-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸； ●2,3-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●2,5-二氟-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯甲酸；●4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(鄰-甲苯磺醯胺)苯甲醯胺；●4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺；●4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺；●N-(N,N-二甲基磺醯基)-4-((4aR,5R,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺；●N-(N,N-二甲基磺醯基)-4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)-苯甲醯胺；●4-((4aR,5S,10bR)-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-吡喃並[3,2-c]喹啉-5-基)苯磺酸；以及上述化合物之鹽類、溶劑合物(solvates)及前驅藥(prodrugs)。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，可作為藥劑使用。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，可用於治療及/或預防經EP1受體調控之疾病或病症。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中該疾病或病症包含發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、 肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎、包括類風濕性關節炎，退化性關節炎、痛風、僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症包括胃腸病症，尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病、或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高包括不同類型的發熱如風濕熱；與相關流行性感冒或其他病毒感染之症狀；與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；包括貧血，低凝血酶原血症，血友病或其他出血問題之血液凝固障礙；包括腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎以及腎病綜合症之腎臟疾病；血栓與閉塞性血管病。
  16. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中該疾病或病症包含疼痛、發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎、包括類風濕性關節炎，退化性關節炎、痛風、僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛。
  17. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1至12項中任一項之至少一種化合物，以及至少一種其醫藥學上可接受之載劑、添加劑、佐劑或媒劑。
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