TW201410655A - 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW201410655A
TW201410655A TW102131223A TW102131223A TW201410655A TW 201410655 A TW201410655 A TW 201410655A TW 102131223 A TW102131223 A TW 102131223A TW 102131223 A TW102131223 A TW 102131223A TW 201410655 A TW201410655 A TW 201410655A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
formula
dimethyl
alkyl
Prior art date
Application number
TW102131223A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI617546B (zh
Inventor
he-jun Lu
piao-yang Sun
hong-bo Fei
Hong-Jian Jiang
hao-wei Wang
Qing Dong
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd, Jiangsu Hengrui Medicine Co filed Critical Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Publication of TW201410655A publication Critical patent/TW201410655A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI617546B publication Critical patent/TWI617546B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的咪唑啉類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為雄激素受體拮抗劑和在製備治療***癌等疾病的藥物中的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。□

Description

咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一類新的咪唑啉類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為雄激素受體拮抗劑和在製備治療和預防***癌等疾病的藥物中的用途。
***癌是西方男性最常見的癌症，過高的發生率使其成為第三大癌症致死的病因。根據全球癌症統計，2008年男性中***癌的發生率高達90多萬例，僅次於肺癌及支氣管癌(1,095,200)，死亡率近26萬例，約占癌症總死亡率的6%。當癌症被侷限在原位、可治癒的早期階段時，可以藉由PSA(prostate specific antigen，***特異性抗原)的檢測而得到診斷並藉由手術切除或放射治療而治癒。多數***癌患者在一定時期內對雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy，ADT)有效，其主要機理在於降低雄激素的水準，可以阻斷或降低***癌的雄激素受體(androgen receptor，AR)的活性，從而抑制雄激素依賴的信號通路的啟動。然而幾乎所有的患者病情都發展為“雄激素抵抗型***癌”(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。
AR信號在***癌的發生發展過程中是必需的，雄 激素不敏感症候群和脊髓延髓肌肉萎縮症患者缺乏AR信號通路或AR信號微弱，會導致***發育不良，不會發生癌症。從雄激素敏感型***癌發展到激素抵抗型***癌(HRPC)，AR的表達及其信號通路仍保持完整不變。遺傳和後生遺傳變異顯示***腫瘤的AR生長信號依然活躍，因此，他們仍是“激素”治療的目標。新的治療策略和新的藥物更加有效地阻滯AR信號，產生極為有效的臨床效果。
AR基因位於染色體Xq11-12，屬於配體啟動的核轉 錄因子超家族中類固醇受體家族。AR包含4個功能區：N端轉錄啟動區(AF-1位點)，DNA結合區(含兩個鋅指結構)，鉸鏈區(含核定位元信號)和C端配體結合區(AF-2位點)。正常情況下，AR在胞漿中，與熱休克蛋白(HSPs)90、70、56和23結合，形成穩定的適於雄激素結合的三級結構。當雄激素和AR結合，HSPs從AR解離，游離的AR二聚化，繼而酪胺酸激酶磷酸化，AR入核，與雄激素反應元件結合，位於靶基因啟動子和增強子位點的雄激素反應元件招募共調控蛋白並形成有活性的轉錄複合物。共調控蛋白在AR、起始前複合物、RNA聚合酶間形成橋樑。共啟動劑可以招募蛋白複合物到DNA上，改變染色體結構，形成一個轉錄活化的構象，促進基因轉錄。而共抑制劑介導染色體的壓縮並使轉錄沉默。
有25%至30%的HRPC患者發生AR基因擴增，而初 期***癌患者的AR基因擴增率很低(1%至2%)，提示AR基因擴增與HRPC的發展相關。AR基因擴增突出了在雄激素剝奪的環 境下腫瘤發展過程中持續的AR信號的強烈的選擇壓力，並為更加有效的AR信號抑制的發展提供了動力。AR點突變會改變配體的特異性，比如突變的AR蛋白可以被非雄激素配體如抗雄激素因素啟動。
比卡魯胺(商標名：康士德)是最常用的抗雄激素物 質，儘管它對激素敏感性***癌中的AR具有抑制作用，但當癌症變成激素抵抗性時，比卡魯胺不能有效地抑制AR的活性。 而Medibation公司開發的新型雄激素受體拮抗劑MDV-3100可以有效地抑制雄激素與AR蛋白結合，阻斷AR的入核作用和配體-受體複合物的共啟動劑的招募。同時，目前未發現其在AR過表達的腫瘤中會轉變為激動劑反而促進腫瘤的生長。2012年5月21號，MDV-3100進入預註冊階段。
目前公開了一系列的雄激素受體拮抗劑的專利申 請，其中包括WO2010092371、WO2011008543、WO2012011840或WO2012015723等。
儘管目前已公開了一系列的治療***癌的雄激素 受體拮抗劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物， 以及它們的互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。
其中：A為-CR’或N；R’為氫原子、鹵素、烷基、環烷基或雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；Z1或Z2各自獨立地為烷基；或者，Z1和Z2與其相連接的C原子一起形成一個環烷基或雜環基；R1或R2各自獨立地選自S或O；R3選自烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)mR6，其中該烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；其中該烷基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；R4或R5各自獨立地選自氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基；R6為氫原子、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7或R8各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m為0、1或2。
在本發明的一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中R’為氫原子或鹵素，Z1、Z2、R1~R5的定義如通式(I)中所述。
在本發明的一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A為N。
在本發明的一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A為-CR’；R’為鹵素。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為S。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R2為O。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中Z1或Z2各自獨立地為甲基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4為氰基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R5為鹵代烷基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R5為三氟甲基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3選自烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、胺基、烷基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；其中該烷基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代；R6、R7或R8各自獨立地選自氫原子或烷基，其中該烷基視需 要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基的取代基所取代；且m為2。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3為烷基，該烷基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代；R6、R7或R8各自獨立地選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基的取代基所取代；且m為2。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3為烷基，該烷基進一步被一個或多個羥基所取代。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3為雜環基，所述雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、胺基、烷基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；R6、R7或R8各自獨立地選自氫原子或烷基；且 m為2。
本發明的典型化合物包括，但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽。
本發明還提供合成化合物的中間體，如上所述的化合物11a，13a，19b，31a，33b，46b，6b、27a、35d、37a、38d、42b、43c、44a、45a、48a，可以做為合成相應化合物的中間體。例如11a可以做為合成化合物11的中間體，13a可以做為合成化合物13的中間體，其他類推。
本發明涉及一種製備如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在鹼性條件下反應，得到通式(I)化合物；其中：LG為離去基團，較佳為鹵素或對甲苯磺醯氧基；A、Z1、Z2、R1至R5的定義如通式(I)中所述。
本發明涉及一種製備如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
通式(I-A)化合物和通式(I-C)化合物在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二羧酸酯(較佳為1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二羧酸二異丙酯)存在下，發生縮合反應得到通式(I)化合物；其中：A、Z1、Z2、R1至R5的定義如通式(I)中所述。
本發明涉及一種通式(IIA)所示的化合物： 可作為合成通式(II)所示的化合物的中間體，其中：R’為氫原子、鹵素、烷基、環烷基或雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R’較佳為氫原子或鹵素；Z1或Z2各自獨立地為烷基；或者，Z1和Z2與其相連接的C原子一起形成一個環烷基或雜環基；R1或R2各自獨立地選自S或O；且R4或R5各自獨立地選自氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基。
本發明涉及一種製備如上所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在鹼性條件下反應，得到通式(II)化合物； 其中：LG為離去基團，較佳為鹵素或對甲苯磺醯氧基；A、Z1、Z2、R’、R1至R5的定義如通式(I)中所述。
本發明涉及一種製備如上所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
通式(I-A)化合物和通式(I-C)化合物在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二羧酸酯(較佳為1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二羧酸二異丙酯)存在下，發生縮和反應得到通式(II)化合物；其中：A、Z1、Z2、R’、R1~R5的定義如通式(I)中所述。
進一步，本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的如通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽和其可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備雄激素受體調節劑中的用途。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備雄激素受體拮抗劑中的用途。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為調節雄激素受體活性的藥物；較佳作為拮抗雄激素受體活性的藥物。
本發明的另一方面涉及一種體外調節雄激素受體活性的方法，較佳為體外拮抗雄激素受體活性的方法，該方法包括給予受試體(如待檢測細胞、病體取樣，所述的取樣來源病體不限於人，也可以是動物)，有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。如採用常規方法進行檢測試劑盒的製備。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防由雄激素受體介導的病症的藥物中的用途，其中由雄激素受體介導的病症選自***癌、***增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、愛滋病或惡病質的病症，較佳為乳腺癌或***癌，更佳為***癌，最佳為激素敏感的***癌或激素難治的***癌。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防由雄激素受體介導的病症的方法，其中由雄激素受體介導的病症選自*** 癌、***增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、愛滋病或惡病質的病症，較佳為乳腺癌或***癌，更佳為***癌，最佳為激素敏感的***癌或激素難治的***癌，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互 變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為治療或預防由雄激素受體介導的病症的藥物，其中由雄激素受體介導的病症選自***癌、***增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、愛滋病或惡病質的病症，較佳為乳腺癌或***癌，更佳為***癌，最佳為激素敏感的***癌或激素難治的***癌。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互 變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於男性避孕的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互 變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為男性避孕的藥物。
本發明的另一方面涉及一種使男性避孕的方法，其 包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、 正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴 取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳環烷基環包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原 子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或 5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系 中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個 不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含 該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴 取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更佳雜環烷基環包含3至10個環原子，最佳雜環烷基環包含4至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基、1,1-二側氧基-四氫噻喃基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子 (稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系 中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不 直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。7至10員。 根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實施例包含： 所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含： 等。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全 碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員的芳基，更佳為苯基和萘基，最佳為苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含： 芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的5至14員 全碳單環或稠合多環基團，進一步包含1至4個雜原子的，其中雜原子選自一個或多個氧、硫或氮。較佳為5至10員的雜芳基，更佳為5員至6員的雜芳基，甚至更佳為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，較佳為C2-6烯基，更佳為C2-4烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
術語“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，較佳C2-6炔基，更佳為C2-4炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、 側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其 中烷基、環烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“羥烷基”指-(烷基)-OH，其中烷基的定義如上所述
“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“側氧基”指=O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事 件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為 最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合 物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
m和R6至R8的定義如通式(I)化合物中所述。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(I)所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
方案一：
胺基化合物(a)在溶劑中與酮(b)、三甲基氰矽烷在三 氟甲磺酸三甲基矽酯存在下反應得到氰基化合物(c)；苯胺化合物(d)在溶劑中與硫光氣反應得到異硫氰基苯環化合物(e)；異硫氰基苯環化合物(e)在溶劑中與氰基化合物(c)進行環合反應，並在酸性條件下水解得到硫酮基咪唑啉化合物(f)；硫酮基咪唑啉化合物(f)在鹼性條件下溶劑中與LG取代的R3化合物(g)反應得到通式(I)化合物。其中LG為離去基團，較佳為鹵素或對甲苯磺醯氧基；A、Z1、Z2、R1至R5的定義如通式(I)中所述。
酸性條件的試劑包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙 酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為鹽酸。
鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包 括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為碳酸銫，碳酸鉀或氫氧化鉀。
所用溶劑包括但不限於醋酸、乙醇、四氫呋喃、二 甲基亞碸、1,4-二氧六環、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
方案二：
硫酮基咪唑啉化合物(f)與羥基取代的R3化合物(h)在溶劑中、在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二羧酸衍生物(較佳為1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二羧酸二異丙酯)存在下，發生縮和反應得到通式(I)化合物。其中A、Z1、Z2、R1至R5的定義如通式(I)中所述。
鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為碳酸銫，碳酸鉀或氫氧化鉀。
所用溶劑包括但不限於醋酸、乙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
進一步，本發明的方案三：
硫酮基咪唑啉化合物(f)在鹼性條件下溶劑中與3,4-環氧四氫呋喃(i)反應得到通式(I)化合物。其中A、Z1、Z2、R1、R2、R4、R5的定義如通式(I)中所述，R3為4-羥基-四氫呋喃。
鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包 括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為碳酸銫，碳酸鉀或氫氧化鉀。
所用溶劑包括但不限於醋酸、乙醇、四氫呋喃、二 甲基亞碸、1,4-二氧六環、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
本發明通式(II)該化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
方案四：
胺基化合物(IIa)在溶劑中與酮(b)、三甲基氰矽烷在三氟甲磺酸三甲基矽酯存在下反應得到氰基化合物(IIc)；苯胺化合物(d)在溶劑中與硫光氣反應得到異硫氰基苯環化合物(e)；異硫氰基苯環化合物(e)在溶劑中與氰基化合物(IIc)進行環合反應，並在酸性條件下水解得到硫酮基咪唑啉化合物(IIf)；硫酮基咪唑啉化合物(IIf)在鹼性條件下溶劑中與LG取代的R3化合物(g)反應得 到通式(II)化合物。其中LG為離去基團，較佳為鹵素或對甲苯磺醯氧基；Z1、Z2、R’、R1~R5的定義如通式(II)中所述。
酸性條件的試劑包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為鹽酸。
鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為碳酸銫，碳酸鉀或氫氧化鉀。
所用溶劑包括但不限於醋酸、乙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
方案五：
硫酮基咪唑啉化合物(IIf)與羥基取代的R3化合物(h)在溶劑中、在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二羧酸衍生物(較佳為1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二羧酸二異丙酯)存在下，發生縮和反應得到通式(II)化合物。其中Z1、Z2、R’、R1~R5的定義如通式(II)中所述。
鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨；該無機鹼類包括但不限於 氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為碳酸銫，碳酸鉀或氫氧化鉀。
所用溶劑包括但不限於醋酸、乙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
進一步，本發明的方案六：
硫酮基咪唑啉化合物(IIf)在鹼性條件下溶劑中與3,4-環氧四氫呋喃(i)反應得到通式(II)化合物。其中Z1、Z2、R’、R1、R2、R4、R5的定義如通式(II)中所述，R3為4-羥基-四氫呋喃。
鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為碳酸銫，碳酸鉀或氫氧化鉀。
所用溶劑包括但不限於醋酸、乙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實 施例並非限制著本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱色譜一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已 知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
Oxone試劑指2KHSO5．KHSO4．K2SO4。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸 等鹼性或酸性試劑進行調節，D：正己烷和二氯甲烷體系，E：石油醚和乙酸乙酯體系。
實施例1 (R)-4-(3-(3-氟-4-(四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 2-(3-氟-4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈
將4-胺基-2-氟苯酚1a(6g,0.05mol)溶解於90mL丙酮和二氯甲烷(V/V=1：2)混合溶劑中，加入三甲基氰矽烷(9.4mL,0.07mol)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.4mL,2.30mmol)，攪拌反應2.5小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-氟-4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈 1b(7.02g，棕色固體)，產率：76.6%。
MS m/z(ESI)：194.4[M+1]
第二步 4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈
將4-胺基-2-(三氟甲基)苯腈1c(10g,0.05mol)溶解於60mL正己烷和水(V/V=1：1)混合溶劑中，冰浴0~5℃下加入硫光氣(4.6mL,0.06mol)，加完後撤去冰浴，升至室溫反應12小時。補加硫光氣(3.0mL,0.04mol)，繼續反應24小時。靜置分層，水層用正己烷和乙酸乙酯(V/V=10：1)混合溶劑(50mL)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈1d(10g，淺棕色油狀物)，產率：80.8%。
第三步 4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將2-(3-氟-4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈1b(3g,15mmol)和4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈1d(4.20g,18mmol)溶解於50mL N,N-二甲基乙醯胺中，攪拌反應3小時。加入30mL甲醇和30mL 2M鹽酸，升至70℃反應2小時。冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(6g，白色固體)，產率：91.7%。
MS m/z(ESI)：424.3[M+1]
第四步 (R)-4-(3-(3-氟-4-(四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(80mg,0.19mmol)置於反應瓶中，依次加入(S)-四氫呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯1f(92mg,0.38mmol，採用專利申請“US2003/153752 A1”公開的方法製備而得)，碳酸銫(186mg,0.57mmol)和1mL N,N-二甲基乙醯胺，升至50℃反應3小時。冷卻至室溫，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-4-(3-(3-氟-4-(四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1(63mg，白色固體)，產率：67.6%。
MS m/z(ESI)：494.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96-8.00(m,2H),7.84(d,1H),7.00-7.09(m,3H),5.00-5.03(m,1H),4.12-4.14(m,2H),4.06-4.08(m,1H),3.96-4.01(m,1H),2.23-2.26(m,2H),1.59(s,6H)
實施例2 (S)-4-(3-(3-氟-4-(四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(80mg,0.19mmol)置於反應瓶中，依次加入(R)-四氫呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯2a(92mg,0.38mmol，採用公知的方法文獻“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(12),4092-4108”製備而得)，碳酸銫(186mg,0.57mmol)和3mL N,N-二甲基乙醯胺，升至60℃反應2小時。冷卻至室溫，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈2(73mg，淺黃色固體)，產率：77.9%。
MS m/z(ESI)：494.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.06(m,2H),7.84(q,1H),7.08(d,1H),7.04-7.03(m,2H),5.04-5.02(m,1H),4.07-3.94(m,4H),2.29-2.24(m,2H),1.60(s,6H)
實施例3 4-(3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑 啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(300mg,0.71mmol)溶解於10mL乙腈和水(V/V=1：1)混合溶劑中，冰浴0℃下依次加入氫氧化鉀(79mg,1.42mmol)和溴氟甲基膦酸二乙酯(0.15mL,0.85mmol)，升至室溫反應12小時。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，依次用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系D和薄層色譜法以展開劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈3(90mg，白色固體)，產率：26.8%。
MS m/z(ESI)：474.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96-7.99(m,2H),7.84(d,1H),7.44(s,1H),7.13-7.20(m,2H),6.66(t,1H),1.62(s,6H)
實施例4 4-(3-(3-氟4-(四氫-2H-吡喃-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入四氫-2H-吡喃-4-醇4a(29mg,0.28mmol，採用專利申請“US2011/71196 A1”公開的方法製備而得)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg,0.38mmol)和10mL甲苯，加入三正丁基膦(94μL,0.38mmol)，升至50℃反應3小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟4-(四氫-2H-吡喃-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈4(82mg，白色固體)，產率：68.4%。
MS m/z(ESI)：508.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96-8.00(m,2H),7.84(d,1H),7.03-7.13(m,3H),4.58-4.59(m,1H),4.00-4.03(m,2H),3.59-3.63(m,2H),2.05-2.08(m,2H),1.87-1.91(m,2H),,1.59(s,6H)
實施例5 4-(3-(3-氟4-((1-羥基環丙基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙羧酸甲酯
將1-羥基環丙羧酸甲酯5a(350mg,3.02mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，加入第三丁基二甲基氯矽烷(495mg,3.30mmol)和咪唑(306mg,4.49mmol)。攪拌反應12小時。加入20mL二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙羧酸甲酯5b(600mg，透明油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 (1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙)甲醇
將粗品1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙羧酸甲酯5b(600mg,2.61mmol)溶解於30mL四氫呋喃中，乾冰丙酮浴降至-40℃，加入二異丁基氫化鋁(7.8mL,7.80mmol)，於-40℃攪拌反應3小時。加入20mL水，升至室溫攪拌10分鐘淬滅反應。過濾， 濾液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品(1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙基)甲醇5c(500mg，透明油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 4-(3-(4-((1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將粗品(1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙)甲醇5c(47mg,0.23mmol)置於反應瓶中，依次加入4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(80mg,0.19mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(77mg,0.31mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(61mg,0.31mmol)，升至50℃反應2小時。加入少量甲醇溶解，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-((1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈5d(73mg，黃色油狀物)，產率：63.3%。
第四步 4-(3-(3-氟4-((1-羥基環丙基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-((1-(第三丁基二甲基矽氧基)環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈5d(73mg,0.12mmol)溶解於7mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(0.13mL,0.13mmol)，攪拌反應1小時。減壓濃縮，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL)，合併有機相，用飽和氯化 鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-((1-羥基環丙基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈5(50mg，白色固體)，產率：84.4%。
MS m/z(ESI)：494.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.13-7.03(m,3H),4.15(s,2H),1.60(s,6H),1.04-1.00(m,2H),0.77-0.74(m,2H)
實施例6 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯
將1-(羥甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯6a(53mg,0.28 mmol)置於反應瓶中，依次加入4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg,0.38mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(76mg,0.38mmol)，升至50℃反應2小時。加入少量甲醇溶解，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯6b(115mg，白色固體)，產率：82.3%。
第二步 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯6b(115mg,0.19mmol)溶解於4mL 2M鹽酸的甲醇溶液，攪拌反應4小時。加入2N的氫氧化鈉水溶液調節pH至7，整除大部分甲醇，用乙酸乙酯30mL萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液壓濃縮得到標題產物4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈6(97mg，白色固體)，產率：94.7%。
MS m/z(ESI)：493.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.41-8.39(m,1H),8.28-8.27(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.21-7.19(m,1H),4.25(s,2H),1.51(s,6H),1.14-1.11(m,2H),1.12-0.99(m,2H)
實施例7 4-(3-(3-氟-4-((3R,4R/3S,4S)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入3,4-環氧四氫呋喃(24mg,0.28mmol)，碳酸銫(115mg,0.35mmol)和4mL N,N-二甲基乙醯胺。升至120℃反應1小時，補加3,4-環氧四氫呋喃(100mg,1.16mmol)，120℃繼續反應1小時。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合併有機相，用水(15mL×3)和飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法先後以展開劑體系B和展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-((3R,4R/3S,4S)-(4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈7(40mg，白色固體)，產率：33.3%。
MS m/z(ESI)：510.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.19-7.15(t,1H),7.08-7.04(m,2H),4.81-4.80(m,1H),4.52-4.50(m, 1H),4.33-4.29(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.88-3.86(m,1H),1.60(s,6H)
實施例8,9 4-(3-(3-氟-4-((3R,4R)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈 4-(3-(3-氟-4-((3S,4S)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-((3R,4R/3S,4S)-(4-羥基-四氫呋喃-3- 氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈7(320mg,0.63mmol)採用手性HPLC製備法進行分離(分離條件：手性管柱CHIRALCEL IC，流動相：正己烷：異丙醇=85：15，流速：15mL/分鐘)，收集其相應組分，旋轉蒸發除去溶劑，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-((3R,4R)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈8(130mg,0.26mmol)和4-(3-(3-氟-4-((3S,4S)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基) 苯腈9(130mg，0.26mmol)。
8：MS m/z(ESI)：510.3[M+1]，保留時間26.958分鐘，ee值>99.0%。
9：MS m/z(ESI)：[M+1]，保留時間32.291分鐘，ee值>99.0%。
8：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.19-7.15(t,1H),7.08-7.04(m,2H),4.81-4.80(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.88-3.86(m,1H),1.60(s,6H)
9：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.19-7.15(t,1H),7.08-7.04(m,2H),4.81-4.80(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.88-3.86(m,1H),1.60(s,6H)
實施例10 4-(3-(6-(2-羥乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 2-(6-羥基吡啶-3-胺基)-2-甲基丙腈
將5-胺基吡啶-2-醇10a(400mg,3.63mmol)溶解於9mL丙酮和二氯甲烷(V/V=1：2)混合溶劑中，加入三甲基氰矽烷(0.7mL,5.40mmol)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(33μL,0.18mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(6-羥基吡啶-3-胺基)-2-甲基丙腈10b(507mg，棕色固體)，產率：79.5%。
MS m/z(ESI)：178.2[M+1]
第二步 4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將2-(6-羥基吡啶-3-胺基)-2-甲基丙腈10b(167mg,0.94mmol)和4-胺基-2-(三氟甲基)苯腈1c(175mg,0.94mmol)溶解於5mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入硫光氣(72μL,0.94mmol)，升至60℃反應12小時，加入4mL甲醇和2mL濃鹽酸。冷卻至室溫，加入5mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(200mg，灰色固體)，產率：51.9%。
第三步 4-(3-(6-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(55mg,0.14mmol)置於反應瓶中，依次加入2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙醇10d(48mg,0.27mmol，採用公知的方法文獻“Bioorganic & Medicianl chemistry,2006,14(7),2375-2385”製備而得)，三苯基膦(53mg,0.20mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二羧酸二異丙酯(41mg,0.20mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產4-(3-(6-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10e(28mg，白色固體)，產率：18.4%。
MS m/z(ESI)：565.3[M+1]
第四步 4-(3-(6-(2-羥乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(6-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10e(28mg,0.05mmol)溶解於3mL四氫呋喃，加入四丁基氟化銨(54μL,0.05mmol)，攪拌反應1小時。減壓濃縮，加入30mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法先後以展開劑體系B和展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(6-(2-羥乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10(9mg，白色固體)，產率：40.9%。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10-8.09(m,1H),8.01-7.97(m,2H), 7.86-7.83(m,1H),7.57-7.55(m,1H),6.99-6.96(m,1H),4.55-4.53(m,2H),4.02-4.00(m,2H),1.60(s,6H)
實施例11 4-(3-(6-((1-胺基環丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 1-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)吡啶-2-氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯
將1-(羥甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯6a(92mg,0.49mmol)置於反應瓶中，依次加入4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(100mg,0.25mmol)，三苯基膦(97mg,0.37mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二羧酸二異丙酯(75mg,0.37mmol)，攪拌反應2小時。用薄層色譜法先後以展開劑體系A和展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2- 硫酮基咪唑啉-1-基)吡啶-2-氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯11a(40mg，白色固體)，產率：28.4%。
MS m/z(ESI)：576.2[M+1]
第二步 4-(3-(6-((1-胺基環丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將1-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)吡啶-2-氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯11a(40mg,0.07mmol)溶解於5mL 2M鹽酸的甲醇溶液，攪拌反應1小時。加入2N的氫氧化鈉水溶液調節pH至7，整除大部分甲醇，用乙酸乙酯20mL萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物4-(3-(6-((1-胺基環丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈11(35mg，黃色固體)，產率：98.5%。
MS m/z(ESI)：476.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.19-8.16(m,3H),8.00-7.98(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.10-7.08(m,1H),4.53(s,2H),1.57(s,6H),1.24-1.13(m,4H)
實施例12 4-(3-(3-氟-4-(2-羥乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(50mg,0.12mmol)置於反應瓶中，依次加入碳酸鉀(33mg,0.24mmol)和2mL N,N-二甲基甲醯胺，加入溴乙醇(30mg,0.24mmol)，升至80℃反應12小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法先後以洗脫劑體系B和洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(4-(3-(3-氟-4-(2-羥乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈12(25mg，白色固體)，產率：45.3%。
MS m/z(ESI)：556.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96-7.99(m,2H),7.83(d,1H),7.04-7.15(m,3H),4.22(t,2H),4.03(t,2H),1.59(s,6H)
實施例13 4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 4-(3-(3-氟-4-(環氧丙基-2-甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(500mg,1.18mmol)溶解於20mL乙腈中，依次加入環氧氯丙烷(218mg,2.36mmol)和碳酸鉀(407mg,2.95mmol)，升至80℃回流反應12小時。冷卻至室溫，將反應液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-(環氧丙基-2-甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13a(300mg，白色固體)，產率：53.0%。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]
第二步 4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-(環氧丙基-2-甲氧基)苯基)-4,4-二甲 基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13a(100mg,0.21mmol)溶解於10mL水和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入0.2mL濃硫酸，升溫至回流反應4小時。冷卻至室溫，加入10mL 1M氫氧化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13(40mg，白色固體)，產率：40.0%。
MS m/z(ESI)：498.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.15-7.04(m,3H),4.22-4.18(m,3H),3.91-3.79(m,2H),1.59(s,6H)
實施例14 4-(3-(4-((3R,4R/3S,4S)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 2-(4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈
將4-胺基苯酚14a(4g,36.65mmol)溶解於72mL丙酮和二氯甲烷(V/V=1：2)混合溶劑中，加入三甲基氰矽烷(7.4mL,55.05mmol)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.3mL,1.84mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈14b(1.50g，白色固體)，產率：23.2%。
第二步 4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將2-(4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈14b(1.50g,8.51mmol)和4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈1d(2.90g,12.75mmol)溶解於5mL N,N-二甲基乙醯胺中，升至60℃反應1.5小時，加入20mL甲醇和20mL濃鹽酸。冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(50mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(3.20g，淡黃色固體)，產率：92.9%。
MS m/z(ESI)：406.2[M+1]
第三步 4-(3-(4-(4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪 唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(2.38g,5.87mmol)置於反應瓶中，依次加入碳酸銫(2.86g,8.81mmol)和20mL N,N-二甲基乙醯胺，加入3,4-環氧四氫呋喃(0.61g,7.05mmol)，升至120℃反應0.5小時。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL)，合併有機相，用水(30mL×3)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到粗品產物，用HPLC分離得到標題產物4-(3-(4-((3R,4R/3S,4S)-(4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14(350mg，白色固體)，產率：12.1%。
MS m/z(ESI)：492.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03-8.01(m,2H),7.90-7.88(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.12-7.10(m,2H),4.81-4.80(m,1H),4.53-4.52(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.91-3.89(m,1H),1.62(s,6H)
實施例15,16 4-(3-(4-((3R,4R)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈 4-(3-(4-((3S,4S)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-((3R,4R/3S,4S)-(4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14(350mg,0.71mmol)進行手性拆分，採用HPLC法，用製備設備和手性管柱對手性異構體進行分離(分離條件：手性管柱CHIRALCEL IA，流動相：正己烷：乙醇：二氯甲烷=80：10：10，流速：20mL/分鐘)，收集其相應組分，旋轉蒸發除去溶劑，得到標題產物4-(3-(4-((3R,4R)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈15(150mg,0.31mmol)和4-(3-(4-((3S,4S)-4-羥基-四氫呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈16(150mg，0.31mmol)。
15：MS m/z(ESI)：492.3[M+1]，保留時間6.136分鐘，ee值>99.0%。
16：MS m/z(ESI)：492.3[M+1]，保留時間7.139分鐘，ee值>99.0%。
15：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03-8.01(m,2H),7.90-7.88(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.12-7.10(m,2H),4.81-4.80(m,1H),4.53-4.52(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.91-3.89(m,1H),1.62(s,6H)
16：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03-8.01(m,2H),7.90-7.88(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.12-7.10(m,2H),4.81-4.80(m,1H),4.53-4.52(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.91-3.89(m,1H),1.62(s,6H)
實施例17 4-(3-(4-(2-羥乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪 唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(100mg,0.25mmol)置於反應瓶中，依次加入碳酸鉀(69mg,0.50mmol)和2mL N,N-二甲基甲醯胺，加入溴乙醇(62mg,0.50mmol)，升至80℃反應12小時。冷卻至室溫，將反應液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-(2-羥乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈17(40mg，白色固體)，產率：36.3%。
MS m/z(ESI)：450.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.97(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.09-7.06(m,2H),4.16-4.14(m,2H),4.02-4.00(m,2H),1.58(s,6H)
實施例18 4-(3-(3-氟-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入(四氫呋喃-3-基)-甲醇18a(29mg,0.28mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg,0.38mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(76mg,0.38mmol)，升至50℃反應2小時。加入少量甲醇溶解，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈18(97mg，白色固體)，產率：81.5%。
MS m/z(ESI)：508.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.11-7.03(m,3H),4.07-3.99(m,2H),3.96-3.91(m,2H),3.84-3.75(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.22-2.14(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.59(s,6H)
實施例19 4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑 啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(200mg,0.47mmol)置於反應瓶中，依次加入N-Boc-4-羥基哌啶19a(114mg,0.57mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(191mg,0.76mmol)和10mL甲苯，加入三正丁基膦(153mg,0.76mmol)，升至50℃反應3小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯19b(200mg，白色固體)，產率：69.8%。
MS m/z(ESI)：551.4[M-56+1]
第二步
4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯19b(180mg,0.30mmol)溶解於6mL 2M鹽酸的甲醇溶液，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮得到標題產物4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈19(160mg，白色固體)，產率：99.4%。
MS m/z(ESI)：507.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95-7.99(m,2H),7.84(d,1H),7.07-7.11(m,3H),4.56-4.57(m,1H),2.99-3.02(m,2H),2.85-2.88(m,2H),2.35-2.37(m,2H),2.05-2.09(m,2H),,1.59(s,6H)
實施例20 4-(3-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮 基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈19(150mg,0.28mmol)溶解於1.5mL甲醇中，依次加入1mL 40%甲醛溶液和1mL 0.3M氰基硼氫化鈉的飽和氯化鋅甲醇溶液，攪拌反應3小時。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈20(90mg，白色固體)，產率：62.6%。
MS m/z(ESI)：521.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95-7.99(m,2H),7.84(d,1H),7.07-7.11(m,3H),4.56-4.57(m,1H),2.97-2.99(m,2H),2.81-2.85(m,2H),2.56(s,3H),2.34-2.36(m,2H),2.05-2.09(m,2H),1.59(s,6H)
實施例21 (R)-4-(4,4-二甲基-5-酮基-3-(6-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入(S)-四氫呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯1f(116mg, 0.48mmol)，碳酸銫(235mg,0.72mmol)和3mL N,N-二甲基乙醯胺，升至60℃反應2小時。冷卻至室溫，加入5mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-4-(4,4-二甲基-5-酮基-3-(6-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈21(46mg,黃色固體)，產率：40.3%。
MS m/z(ESI)：477.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.09-8.08(m,1H),8.01-7.97(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.54-7.51(m,1H),6.92-6.90(m,1H),5.76-5.60(m,1H),4.09-3.93(m,4H),2.32-2.21(m,2H),1.61(s,6H)
實施例22 4-(3-(3-氟-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應 瓶中，依次加入3-(甲磺醯基)丙基-4-甲苯磺酸酯22a(138mg,0.47mmol，採用專利申請“WO2008/1931 A2”公開的方法製備而得)，碳酸銫(231mg,0.71mmol)和2mL N,N-二甲基乙醯胺，升至70℃反應3小時。冷卻至室溫，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法先後以展開劑體系B和展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈22(50mg，白色固體)，產率：63.8%。
MS m/z(ESI)：544.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95-8.00(m,2H),7.84(d,1H),7.05-7.10(m,3H),4.26-4.29(m,2H),3.29-3.32(m,2H),2.99(s,3H),2.41-2.46(m,2H),1.59(s,6H)
實施例23 4-(3-(3-氟-4-(四氫-1-二側氧基噻喃-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 四氫-2H-噻喃-4-基-4-甲苯磺酸酯
將四氫-2H-噻喃-4-醇23a(350mg,2.97mmol，採用專利申請“EP1466898 A1”公開的方法製備而得)置於反應瓶中，依次加入三乙胺(606mg,5.94mmol)，4-二甲胺基吡啶(36mg,0.30mmol)和20mL二氯甲烷，加入對甲苯磺醯氯(848mg,4.45mmol)，攪拌反應12小時。加入30mL水，靜置分層，水層用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物四氫-2H-噻喃-4-基-4-甲苯磺酸酯23b(556mg，白色固體)，產率：68.9%。
第二步 四氫-1-二側氧基噻喃-4-甲苯磺酸酯
將四氫-2H-噻喃-4-基-4-甲苯磺酸酯23b(280mg,1.03mmol)溶解於6mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，依次加入0.6mL水和Oxone試劑(1.58g,2.57mmol)，攪拌反應3小 時。反應液濾液減壓濃縮，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，靜置分層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和亞硫酸鈉溶液(10mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物四氫-1-二側氧基噻喃-4-甲苯磺酸酯23c(279mg，白色固體)，產率：89.1%。
第三步 4-(3-(3-氟-4-(四氫-1-二側氧基噻喃-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入四氫-1-二側氧基噻喃-4-甲苯磺酸酯23c(144mg,0.47mmol)，碳酸銫(231mg,0.71mmol)和1mL N,N-二甲基乙醯胺，升至70℃反應3小時。冷卻至室溫，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法先後以展開劑體系B和展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-(四氫-1-二側氧基噻喃-4-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈23(70mg，白色固體)，產率：72.4%。
MS m/z(ESI)：556.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95-8.00(m,2H),7.83(d,1H),7.06-7.12(m,3H),4.70-4.71(m,1H),3.45-3.49(m,2H),2.99-3.02(m,2H),2.42-2.50(m,4H),1.60(s,6H)
實施例24 (S)-4-(4,4-二甲基-5-酮基-3-(6-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入(R)-四氫呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯2a(116mg,0.48mmol)，碳酸銫(235mg,0.72mmol)和3mL N,N-二甲基乙醯胺，升至60℃反應2小時。冷卻至室溫，加入10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-4-(4,4-二甲基-5-酮基-3-(6-(四氫呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈24(60mg,白色固體)，產率：52.6%。
MS m/z(ESI)：477.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.09-8.08(m,1H),8.00-7.96(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.54-7.51(m,1H),6.92-6.90(m,1H),5.63-5.60(m,1H),4.14-3.91(m,4H),2.35-2.16(m,2H),1.60(s,6H)
實施例25 4-(4,4-二甲基-5-酮基-3-(6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2- 酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(80mg,0.20mmol)置於反應瓶中，依次加入(四氫呋喃-3-基)-甲醇18a(24mg,0.24mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(80mg,0.32mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(64mg,0.32mmol)，升至50℃反應2小時。加入少量甲醇溶解，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4,4-二甲基-5-酮基-3-(6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈25(40mg，黃色固體)，產率：41.4%。
MS m/z(ESI)：491.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10-8.09(m,1H),8.00-7.97(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.54-7.51(m,1H),6.92-6.90(m,1H),4.38-4.25(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.84-3.70(m,2H),2.80-2.77(m,1H),2.25-2.11(m,2H),1.60(s,6H)
實施例26 2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基苯甲醯胺
第一步 2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)苯甲酸
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入2-碘苯甲酸(70mg,0.28mmol)，碘化亞銅(14mg,0.07mmol)，鄰菲羅啉(13mg,0.07mmol)，碳酸銫(192mg,0.59mmol)和4mL甲苯，升至120℃反應12小時。冷卻至室溫，滴加2M鹽酸至反應液pH為2。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)苯甲酸26a(32mg，黃色固體)，產率：24.9%。
MS m/z(ESI)：544.2[M+1]
第二步 2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基苯甲醯胺
將2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)苯甲酸26a(30mg,0.06mmol)置於反應瓶中，依次加入2M甲胺四氫呋喃溶液(33μL,0.07mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(25mg,0.07mmol)，三乙胺(23μL,0.17mmol)和2mL二氯甲烷，攪拌反應48小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基苯甲醯胺26(10mg，白色固體)，產率：32.7%。
MS m/z(ESI)：557.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.96-8.01(m,2H),7.84(d,1H),7.32-7.41(m,4H),7.06-7.12(m,3H),6.56-6.57(m,1H),2.99(d,3H),1.60(s,6H)
實施例27 (S)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 (S)-4-(3-(3-氟-4-(四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(200mg,0.47mmol)置於反應瓶中，依次加入(R)-四氫吡咯-3-醇(50mg,0.58mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(192mg,0.76mmol)和20mL甲苯，加入三正丁基膦(154mg,0.76mmol)，升至50℃反應1小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈27a(100mg，白色固體)，產率：43.1%。
第二步 (S)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈27a(100mg,0.20mmol)溶解於1.5mL甲醇中，依次加入1mL 40%甲醛溶液和 1mL 0.3M氰基硼氫化鈉的飽和氯化鋅甲醇溶液，攪拌反應12小時。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈27(50mg，白色固體)，產率：49.0%。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.95(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.08-7.00(m,3H),4.97-4.93(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.76-2.75(m,1H),2.50(s,3H),2.42-2.38(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.59(s,6H)
實施例28 4-(3-(3-氟-4-(四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(50mg,0.12mmol)置於反應瓶中，依次加入四氫吡咯-3-醇(12mg,0.14mmol)，1,1'-(偶氮二羧 酸)二哌啶(47mg,0.19mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(38mg,0.19mmol)，升至50℃反應1小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-(四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈28(45mg，白色固體)，產率：77.6%。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.17-7.04(m,3H),3.54-3.35(m,5H),2.27-2.18(m,2H),1.60(s,6H)
實施例29 4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-(四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈28(80mg,0.16mmol)溶解於1.5mL甲醇中，依次加入1mL 40%甲醛溶液和1mL 0.3M氰基硼氫化鈉的飽和氯化鋅甲醇溶液，攪拌反應12小時。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用水(30mL×3)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到 標題產物4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈29(50mg，白色固體)，產率：60.9%。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.09-7.03(m,3H),3.34-3.33(m,1H),2.95-2.93(m,3H),2.59(s,3H),2.44-2.42(m,1H),2.17-2.16(m,2H),1.59(s,6H)
實施例30 4-(3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(6-羥基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(50mg,0.12mmol)溶解於2mL乙腈中，依次加入無水硫酸鈉(2mg,0.01mmol)和2-氟磺醯基二氟乙酸(26mg,0.15mmol)，攪拌反應12小時。補加2-氟磺醯基二氟乙酸(26mg,0.15mmol)和少量無水硫酸鈉，升至60℃反應2小時。加入5mL飽和碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法先後以展開劑體系B和展開 劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈30(20mg，黃色固體)，產率：35.7%。
MS m/z(ESI)：457.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18-8.17(m,1H),8.02-7.94(m,2H),7.87-7.83(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.51(t,1H),7.12-7.09(m,1H),1.62(s,6H)
實施例31 2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸
第一步 2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應 瓶中，依次加入乙醇酸甲酯(42mg,0.47mmol)，三苯基膦(93mg,0.35mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二羧酸二異丙酯(72mg,0.35mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯31a(104mg，白色固體)，產率：89.7%。
MS m/z(ESI)：496.2[M+1]
第二步 2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸
將2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯31a(60mg,0.12mmol)溶解於4mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入1mL氫氧化鈉(48mg,1.20mmol)溶液，攪拌反應10分鐘。反應液減壓濃縮，加入5mL乙酸乙酯，滴加1M鹽酸至pH為2~3，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸31(58mg，白色固體)，產率：99.5%。
MS m/z(ESI)：482.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.14-7.05(m,3H),4.83(s,2H),1.60(s,6H)
實施例32 2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基乙醯胺
將2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4- 酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯31a(44mg,0.09mmol)溶解於2mL四氫呋喃，加入5mL甲胺醇溶液，攪拌反應2小時後升至60℃反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基乙醯胺32(30mg，白色固體)，產率：68.2%。
MS m/z(ESI)：495.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02-7.95(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.15-7.08(m,3H),4.61(s,2H),2.98(d,3H),1.60(s,6H)
實施例33 1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙羧酸
第一步 1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙羧酸乙酯
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(50mg,0.12mmol)置於反應瓶中，冰浴0℃下依次加入1-(羥甲基)環丙羧酸乙酯33a(20mg,0.14mmol，採用專利申請“US2012/110702 A1”公開的方法製備而得)，三苯基膦(46mg,0.18mmol)和8mL二氯甲烷，加入偶氮二羧酸二異丙酯(36mg,0.18mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙羧酸乙酯33b(80mg，黃色液體)，產率：>100%。
第二步 1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙羧酸
將1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙羧酸乙酯33b(70mg,0.13mmol)溶解於8mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶 劑中，加入1mL氫氧化鈉(51mg,1.28mmol)溶液，升至50℃反應1小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水和50mL乙酸乙酯，滴加1M鹽酸調節至pH為3~4，分液，乙酸乙酯層用水(10mL×3)和飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙羧酸33(40mg，白色固體)，產率：60.6%。
MS m/z(ESI)：522.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96-7.95(m,2H),7.84-7.83(m,1H),7.11-7.04(m,3H),4.26(s,2H),1.58(s,6H),1.52-1.51(m,2H),1.19-1.18(m,2H)
實施例34 1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺
將1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙羧酸33(20mg,0.04mmol)溶解於6mL四氫呋喃和二氯甲烷(V/V=2：1)混合溶劑 中，依次加入2M甲胺四氫呋喃溶液(38μL,0.08mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(22mg,0.06mmol)和N,N-二異丙基乙胺(10mg,0.08mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺34(15mg，白色固體)，產率：25.0%。
MS m/z(ESI)：535.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.14-7.06(m,3H),4.15(s,2H),2.88(d,3H),1.60(s,6H),1.42-1.41(m,2H),0.84-0.83(m,2H)
實施例35 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氯苯腈
第一步 4-異硫氰基-2-氯苯腈
將4-胺基-2-氯苯腈35a(12g,0.08mol)溶解於30mL1,2-二氯乙烷中，加入硫光氣(13.60g,0.12mol)，升至60℃反應12小時。冷卻至室溫，將反應液倒入100mL水中，水層用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-異硫氰基-2-氯苯腈35b(8.50g，黃色固體)，產率：56.7%。
第二步 2-氯-4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)苯腈
將4-異硫氰基-2-氯苯腈35b(2.20g,11.30mmol)溶解於20mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入2-(3-氟-4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈1b(2g,10.30mmol)，升至60℃反應12小時。加入20mL甲醇和20mL 2M鹽酸，升至75℃反應2小時。冷卻至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)苯腈35c(2.20g，白色固體)，產率：45.9%。
第三步 1-((4-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯
將2-氯-4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2- 硫酮基咪唑啉-1-基)苯腈35c(100mg,0.26mmol)溶解於5mL甲苯中，依次加入1-(羥甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯6a(49mg,0.26mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(106mg,0.42mmol)和三正丁基膦(85mg,0.42mmol)，升至50℃反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯35d(80mg，白色固體)，產率：55.9%。
第四步 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氯苯腈
將1-((4-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯35d(70mg,0.13mmol)溶解於3mL 2M鹽酸的甲醇溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用***洗滌(10mL)，乾燥，得到標題產物4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氯苯腈35(60mg，黃色固體)，產率：96.7%。
MS m/z(ESI)：459.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97-7.95(m,1H),7.85(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.19-7.17(m,1H),4.27(s,2H),1.54(s,6H),1.16-1.13(m,4H)
實施例36 4-(3-(4-(1-乙醯基四氫吡咯-3-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基 -2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-(四氫吡咯-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基 -5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈28(50mg,0.10mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入三乙胺(20mg,0.20mmol)和4-二甲胺基吡啶(12mg,0.10mmol)，滴加乙醯氯(16mg,0.20mmol)，0℃反應30分鐘。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-(1-乙醯基四氫吡咯-3-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈36(20mg，白色固體)，產率：37.0%。
MS m/z(ESI)：535.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.96(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.12-7.00(m,3H),3.75-3.60(m,4H),2.42-2.27(m,3H),2.18(s,3H),1.60(s,6H)
實施例37 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯
將4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(100mg,0.25mmol)置於反應瓶中，依次加入1-(羥甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯6a(93mg,0.49mmol)，三苯基膦(97mg,0.37mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二羧酸二異丙酯(75mg,0.37mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯37a(50mg，白色固體)，產率：35.2%。
MS m/z(ESI)：519.3[M-56+1]
第二步 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯37a(50mg,0.09mmol)溶解於5mL 2M鹽酸的甲醇溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮得到標題產物4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈37(50mg，黃色固體)，產率：>100%。
MS m/z(ESI)：475.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40-8.38(m,1H),8.29-8.28(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.16-7.11(m,2H),4.15(s,2H),.1.50(s,6H),1.09-1.06(m,2H),0.99-0.94(m,2H)
實施例38 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈
第一步 4-異硫氰基-2-甲基苯腈
將4-胺基-2-甲基苯腈38a(110mg,0.83mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入硫光氣(115mg,0.99mmol)，0℃反應1小時。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-異硫氰基-2-甲基苯腈38b(130mg，黃色固體)，產率：89.7%。
第二步 4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈
將4-異硫氰基-2-甲基苯腈38b(110mg,0.63mmol)溶解於3mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入2-(3-氟-4-羥基苯胺)-2-甲基丙腈1b(98mg,0.50mmol)，攪拌反應12小時。加入1.5mL甲醇和1.5mL 2M鹽酸，升至80℃反應2小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈38c(20mg，黃色固體)，產率：10.7%。
MS m/z(ESI)：370.1[M+1]
第三步 1-((4-(3-(4-氰基-3-甲苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈38c(22mg,0.06mmol)置於反應瓶中，依次加入1-(羥甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯6a(12mg,0.07mmol)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(24mg,0.10mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(19mg,0.10mmol)，升至50℃反應24小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-(3-(4-氰基-3-甲苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯38d(17mg，白色固體)，產率：52.9%。
MS m/z(ESI)：483.3[M-56+1]
第四步 4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈
將1-((4-(3-(4-氰基-3-甲苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙胺基羧酸第三丁酯38d(16mg,0.03mmol)溶解於2mL 4M鹽酸的甲醇溶液，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物4-(3-(4-((1-環丙胺基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈38(14mg，白色固體)，產率：99.3%。
MS m/z(ESI)：439.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.79(d,1H),7.52(s,1H),7.42(d,1H),7.26(t,2H),7.18(d,1H),4.28(s,2H),2.59(s,3H),1.54(s,6H),1.12-1.17(m,4H)
實施例39 4-(3-(4-((1-氰基環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)置於反應瓶中，依次加入1-(羥甲基)環丙甲腈39a(28mg,0.28mmol，採用公知的方法文獻“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2009,19(6),1797-1801”製備而得)，1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg,0.38mmol)和10mL甲苯，加入三正丁基膦(76mg,0.38mmol)，升至50℃反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-((1-氰基環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈39(110mg，白色固體)，產率：93.2%。
MS m/z(ESI)：503.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95-8.00(m,2H),7.84(d,1H),7.04-7.11(m,3H),4.12(s,2H),1.59(s,6H),1.45(t,2H),1.18(t,2H)
實施例40 4-(4,4-二甲基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-氧基)苯基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪 唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(100mg,0.25mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入氧雜環丁烷-3-基-4-甲苯磺酸酯40a(114mg,0.50mmol，採用公知的方法文獻“Organic Letters,2008,10(15),3259-3262”製備而得)和碳酸鉀(103mg,0.75mmol)，升至80℃反應12小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4,4-二甲基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-氧基)苯基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈40(20mg，黃色固體)，產率：17.7%。
MS m/z(ESI)：462.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.96(m,2H),7.86-7.83(m,1H),7.23-7.20(m,2H),6.86-6.83(m,2H),5.27-5.24(m,1H),5.03-4.99(m,2H),4.83-4.80(m,2H),1.58(s,6H)
實施例41 4-(3-(3-氟-4-(氧雜環丁烷-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入氧雜環丁烷-3-基-4-甲苯磺酸酯40a(110mg,0.48mmol)和碳酸鉀(100mg,0.72mmol)，升至80℃反應4小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-(氧雜環丁烷-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈41(30mg，白色固體)，產率：26.5%。
MS m/z(ESI)：480.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.01-7.00(m,1H),6.75-6.71(m,1H),5.32-5.30(m,1H),5.03-4.99(m,2H),4.89-4.86(m,2H),1.59(s,6H)
實施例42 4-(3-(4-(氮雜環丁烷-3-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg,0.24mmol)溶解於5mL N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入3-(對甲苯磺酸酯)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯42a(157mg,0.48mmol，採用專利申請“WO2011/103196 A1”公開的方法製備而得)和碳酸鉀(100mg,0.72mmol)，升至90℃反應4小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯42b(70mg，白色固體)，產 率：51.4%。
第二步 4-(3-(4-(氮雜環丁烷-3-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯42b(70mg,0.12mmol)溶解於3mL 4M鹽酸的甲醇溶液，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物4-(3-(4-(氮雜環丁烷-3-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈42(60mg，白色固體)，產率：96.3%。
MS m/z(ESI)：479.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.22(S,1H),8.39-8.37(m,1H),8.26-8.25(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.18-7.12(m,2H),5.22-5.19(m,1H),4.49-4.44(m,2H),4.10-4.09(m,2H),1.50(s,6H)
實施例43 4-(3-(4-(1,3-二羥基丙基-2-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基-4-甲苯磺酸酯
將2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-醇43a(200mg,1.51mmol，採用專利申請“US2007/10542 A1”公開的方法製備而得)溶解於30mL二氯甲烷中，依次加入對甲苯磺醯氯(420mg,2.20mmol)和三乙胺(300mg,2.97mmol)，攪拌反應3小時。反應液用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基-4-甲苯磺酸酯43b(100mg，透明油狀物)，產率：23.3%。
MS m/z(ESI)：287.2[M+1]
第二步 4-(3-(4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(200mg,0.47mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基-4-甲苯磺酸酯43b(200mg,0.71mmol)和碳酸鉀(130mg,0.94 mmol)，升至60℃反應6小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈43c(170mg，白色固體)，產率：67.1%。
MS m/z(ESI)：538.3[M+1]
第三步 4-(3-(4-(1,3-二羥基丙基-2-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈43c(70mg,0.12mmol)溶解於10mL甲醇中，加入1mL 1M鹽酸，攪拌反應2小時。加入10mL水和20mL飽和碳酸鉀溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-(1,3-二羥基丙基-2-氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈43(40mg，白色固體)，產率：43.4%。
MS m/z(ESI)：498.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.11-7.03(m,2H),4.51-4.47(m,1H),3.978(s,4H),1.59(s,6H)
實施例44 (S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 (R)-4-(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(2.5g,6.20mmol)溶解於50mL甲苯中，加入(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)甲醇(819mg,6.20mmol)和1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(2.5g,9.92mmol)，氬氣置換三次，加入三正丁基膦(2g,9.92mmol)，升溫至50℃攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-4-(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈44a(2.2g，黃色固體)，產率：68.7%。
MS m/z(ESI)：520.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(d,1H),8.29(s,1H),8.08(dd,1H),7.29(d,2H),77.12(d,2H),4.47-4.41(m,1H),4.14-4.03(m,3H), 3.81-3.32(m,1H),1.50(s,6H),1.37(s,3H),1.32(s,3H)
第二步 (S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將化合物(R)-4-(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈44a(2.2g,4.20mmol)溶解於100mL乙酸中，加入50mL水，升溫至70℃攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮除去乙酸，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，靜置分層，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈44(1.1g，白色固體)，產率：55.0%。
MS m/z(ESI)：480.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02-8.00(m,2H),7.89-7.87(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.11-7.09(m,2H),4.20-4.14(m,3H),3.91-3.80(m,2H),2.61-2.60(d,1H),2.02-1.99(m,1H),1.61(s,6H)
實施例45 (R)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 (S)-4-(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(2.5g,6.20mmol)溶解於50mL甲苯中，加入(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)甲醇(819mg,6.20mmol)和1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶(2.5g,9.92mmol)，氬氣置換三次，加入三正丁基膦(2g,9.92mmol)，升溫至50℃攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-4-(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈45a(2.5g，黃色固體)，產率：78.1%。
MS m/z(ESI)：520.3[M+1]
第二步 (R)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將化合物(S)-4-(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4- 基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈45a(2.5g,4.80mmol)溶解於100mL乙酸中，加入50mL水，升溫至70℃攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮除去乙酸，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，靜置分層，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈45(1.32g，白色固體)，產率：57.3%。
MS m/z(ESI)：480.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.97(m,2H),7.86-7.83(m,1H),7.24-7.22(m,2H),7.08-7.06(m,2H),4.15-4.10(m,3H),3.88-3.78(m,2H),2.59-2.58(d,1H),2.02-1.99(m,1H),1.59(s,6H)
實施例46 4-(3-(4-((1-乙醯基-4-羥基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(212mg,0.50mmol)置於反應瓶中，加入6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯46a(463mg,2.5mmol)和0.5mL的N,N-二異丙基乙胺，加畢，反應液加熱至100℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液溫度自然降至室溫，向反應液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯46b(280mg，淺黃色固體)，產率：92.1%。
MS m/z(ESI)：553.3[M-56+1]
第二步 4-(3-(3-氟-4-((4-羥基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基 -2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈 鹽酸鹽
將3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯46b(280mg,0.46mmol)溶解於50mL甲醇中，加入鹽酸的甲醇溶液(2%,5mL)，加畢，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-((4-羥基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈 鹽酸鹽46c(230mg，淺黃色固體)，產率：98.3%。
MS m/z(ESI)：509.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.62(m,2H),8.40-8.36(m,1H),8.28-8.27(m,1H),8.08-8.06(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.23-7.21(m,1H),4.99-4.98(m,1H),4.43-4.42(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.36-3.30(m,2H),2.25-2.16(m,1H),1.51(s,6H)
第三步 4-(3-(4-((1-乙醯基-4-羥基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(3-氟-4-((4-羥基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈 鹽酸鹽46c(80mg,0.16mmol)，三乙胺(14mg,0.18mmol)和4-二甲胺基吡啶(2mg,0.02mmol)依次加入到5mL二氯甲烷中，攪拌均勻後加入乙醯氯，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-((1-乙醯基-4-羥基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈46(15mg，白色固體)，產 率：18.8%。
MS m/z(ESI)：551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.15-7.06(m,3H),4.86-4.78(m,1H),4.63-4.53(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.77-3.73(m,1H),3.69-3.56(m,1H),2.12(s,3H),1.60(s,6H)
實施例47 4-(3-(3-氟-4-((4-羥基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將氰基硼氫化鈉(35mg,0.55mmol)和氯化鋅(37mg,0.28mmol)加入到3mL甲醇中，攪拌均勻，加入4-(3-(3-氟-4-((4-羥基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈 鹽酸鹽46c(100mg,0.18mmol)和1mL甲醛，加畢，攪拌反應16小時。向反應液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(3-氟-4-((4-羥基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈47(35mg，白色固體)，產率：36.5%。
MS m/z(ESI)：523.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.96(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.08-7.03(m,2H),4.70(m,1H),4.33(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.86-2.79(m,2H),2.63-2.59(m,1H),2.45(s,3H),1.59(s,6H)
實施例48 4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步 4-(4,4-二甲基-3-(4-(環氧乙基-2-甲氧基)苯基)-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(4.5g,11.1mmol)溶解於50mL乙腈中，依次加入環氧氯丙烷(2.05g,22.2mmol)和碳酸鉀(3.8g,27.8mmol)，升至80℃回流，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液冷卻至室溫，將反應液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體 系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4,4-二甲基-3-(4-(環氧乙基-2-甲氧基)苯基)-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈48a(3.0g，無色油狀物)，產率：58.8%。
MS m/z(ESI)：480.3[M+1]
第二步 4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
將4-(4,4-二甲基-3-(4-(環氧乙基-2-甲氧基)苯基)-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈48a(2.9g,6.3mmol)溶解於80mL水和四氫呋喃(V：V=1：1)混合溶劑中，加入2.0mL濃硫酸，攪拌反應4小時。向反應液中加入鹽酸(1M,50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈48(1.1g，白色固體)，產率：36.7%。
MS m/z(ESI)：480.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.97(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.27-7.22(m,2H),7.08-7.06(m,2H),4.16-4.10(m,3H),3.87-3.78(m,2H),1.58(s,6H)
實施例49和實施例50 (S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈49 (R)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫 酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈50
將消旋體4-(3-(4-(2,3-二羥基丙基)苯基)-4,4-二甲基 -5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13(1.6g，白色固體)，藉由採用手性HPLC製備法，用手性管柱對手性異構體進行分離(分離條件：手性管柱CHIRALPAK AD-H，管柱大小：3cm I.D.×25cm L，流動相：正己烷：異丙醇=80：20(v/v)，流速：25mL/min)，收集其相應組分，旋轉蒸發除去溶劑，得到標題產物(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈49(745mg，白色固體)，產率：46.6%；(R)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈50(796mg，白色固體)，產率：49.8%。
49：MS m/z(ESI)：498.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.15-7.04(m,3H),4.22-4.18(m,3H),3.91-3.79(m,2H),1.59(s,6H)50：MS m/z(ESI)：498.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.15-7.04(m,3H),4.22-4.18(m,3H),3.91-3.79(m,2H),1.59(s,6H)
實施例51 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯基 三氟甲磺酸酯
將4-(3-(3-氟-4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-酮基-2-硫酮 基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(200mg,0.47mmol)加入到4mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，加入三乙胺(0.2mL,1.42mmol)和三氟甲磺酸酐(160mg,0.57mmol)，加畢，氬氣置換三次，攪拌反應1小時。向反應液中加入20mL的二氯甲烷和水的混合溶液(V：V=1：1)，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-酮基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-氟苯基 三氟甲磺酸酯51(250mg，棕色固體)，產率：95.3%。
MS m/z(ESI)：614.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.01-7.95(m,2H),7.84-7.83(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.27-7.24(m,1H),1.59(s,6H)
測試例： 生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
本發明測試例中未注明具體條件的實驗方法，通常 按照常規條件，或按照商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
測試例1 對LNcap細胞分泌PSA抑制活性的生物學評價
下面的體外篩選試驗是用來測定本發明化合物對LNcap細胞分泌PSA的抑制作用。
1、材料及儀器：
(1).RIPM 1640培養基(Hyclone,SH30809.01B)
(2).胎牛血清，FBS(GIBCO,10099)
(3).青-鏈黴素Pen Strep(GIBCO,15140-122)
(4).活性碳處理胎牛血清CS-FBS(SERANA,1090111)
(5).LNcap細胞(中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫，TCHu173)
(6).***(Dr.Ehrenstorfer Gmbh，C 17322500，LOT：10519)
(7).PSA試劑盒(abnova,KA0208)
(8).NOVO Star酶標儀
(9)細胞培養液：RIPM 1640培養基，10%FBS，1% Pen Strep，
(10)活性碳培養液：RIPM 1640培養基，10%CS-FBS，1% Pen Strep，
(11)***培養液：RIPM 1640培養基，10%CS-FBS，1% Pen Strep，1nM***
2、實驗步驟
LNcap細胞用細胞培養液傳代培養後，重新懸浮於活性碳培養液，密度為5×104細胞/ml，接種於96孔板，每孔100μl。
將藥物用DMSO(二甲基亞碸)配置成10mM的儲存液。臨用前 用DMSO稀釋5倍後，再按3倍的梯度進行稀釋，得到8個梯度濃度。再用***培養液將各濃度的化合物稀釋20倍。(以此保證各培養體系中DMSO濃度均為0.5%)，待測。
取10μl稀釋後的化合物加入細胞培養孔，輕輕振盪混勻。空白組加10μl用活性炭培養液稀釋的5%的DMSO；對照組加入10μl用***培養液稀釋的5%DMSO；37℃、5%CO2培養箱中培養。
3、結果檢測
培養4天後，取出60μl細胞培養上清，使用PSA試劑盒(abnova，KA0208)，在NOVO Star酶標儀上測定各孔OD450值。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下的抑制率計算得出。
結論：實驗證明，本發明較佳化合物對***刺激下的LNcap細胞PSA分泌具有明顯的抑制活性。
測試例2 LNcap細胞增殖生物學評價
下面的體外篩選試驗是用來測定本發明化合物對於LNcap細胞增殖的抑制作用。
1、實驗材料及儀器：
(1).細胞計數試劑CCK-8(DOJINDO,CK04)
(2).Victor3酶標儀(Perkin Elmer,1420)
2、實驗步驟
實驗步驟同測試例1的實驗步驟。
3、結果檢測
LNcap細胞培養3天後，培養基、化合物和空白組、對照組均半換液。半換液3天後，加入10μl的CCK-8，在37℃、5%CO2培養箱中孵育2-3小時，Victor3酶標儀上，450nm，測定各孔OD值。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下的抑制率計算得出。
結論：本發明較佳化合物對LNcap細胞增殖具有明顯的抑制活性。
測試例3 LNcap-AR細胞的生物學評價
下面的體外篩選試驗是用來測定本發明化合物在較高濃度時，對於LNcap-AR細胞(高濃度表達AR的LNcap細胞，藉由逆轉錄病毒轉染方法構建而得，簡稱LNcap-AR細胞)分泌PSA的激動活性作用。
1、細胞培養
LNcap-AR細胞用細胞培養液傳代培養後，重新懸浮於活性碳培養液，密度為5×104細胞/ml，接種於96孔板，每孔100ul。
將藥物用DMSO(二甲基亞碸)配置成10mM的儲存液。臨用前用DMSO稀釋成2mM，0.6mM兩個濃度。再用活性炭培養液將各濃度的化合物稀釋20倍(以此保證各培養體系中DMSO濃度均為0.5%)，備用。
取10μl稀釋後的化合物加入細胞培養孔，輕輕振盪混勻。空白對照組加10μl用活性炭培養液稀釋的5%的DMSO。
2、結果檢測
培養4天後，取出60μl細胞培養上清，使用PSA試劑盒(abnova，KA0208)，在NOVO Star酶標儀上，450nm，測定各孔中PSA的OD值。
以待測化合物孔與空白對照孔測得OD值的百分比 值，來評價化合物對於LNcap-AR細胞分泌PSA的激動活性。當百分比值>100時，表明待測化合物與空白對照相比，對於LNcap-AR細胞分泌PSA有激動活性；反之，百分比值<100時，認為待測化合物沒有激動活性。具體檢測結果如下：
結論：本發明化合物不具有刺激LNcap-AR分泌PSA的激動效應。
藥物代謝動力學評價 測試例4、本發明化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以雄性大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例6化合物、實施例9化合物、實施例11化合物、實施例13化合物、實施例15化合物、實施例16化合物、實施例17化合物、實施例44化合物和實施例45化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例6化合物、實施例9化合物、實施例11化合物、實施例13化合物、實施例15化合物、實施例16化合物、實施例17化合物、實施例44化合物和實施例45化合物。
2.2 試驗動物
健康成年雄性SD大鼠27隻，平均分成9組，每組3隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入0.5% CMC-Na，超音波製成0.5mg/ml混懸液。
2.4 給藥
雄性SD大鼠27隻，平均分成9組，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為5.0mg/kg，給藥體積10ml/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例6化合物、實施例9化合物、實施例11化合物、實施例13化合物、實施例15化合物、實施例16化合物、實施例17化合物、實施例44化合物和實施例45化合物，於給藥前及給藥後0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0小時採血0.1ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心5min分離血漿，於20℃保存。給藥後2小時進食。
用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。方法的線性範圍均為1.00~2000ng/ml；血漿樣品經甲醇沉澱蛋白處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (33)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：A為-CR’或N；R’為氫原子、鹵素、烷基、環烷基或雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；Z1或Z2各自獨立地為烷基；或者，Z1和Z2與其相連接的C原子一起形成一個環烷基或雜環基；R1或R2各自獨立地選自S或O；R3選自烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)mR6，其中該烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；其中該烷基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、環烷基、 雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；R4或R5各自獨立地選自氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基；R6為氫原子、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7或R8各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中R’為氫原子或鹵素，Z1、Z2、R1~R5的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為S，且R2為O。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中Z1或Z2各自獨立地為甲基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4為氰基，且R5為鹵代烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3選 自烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、胺基、烷基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；其中該烷基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代；R6、R7或R8各自獨立地選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基的取代基所取代；且m為2。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3為烷基，所述烷基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代；R6、R7或R8各自獨立地選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基的取代基所取代；且m為2。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3為烷基，該烷基進一步被一個或多個羥基所取代。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R3為雜環基，所述雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、胺基、烷基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；R6、R7或R8各自獨立地選自氫原子或烷基；且m為2。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中該化合物為：
  11. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟： 通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在鹼性條件下反應，得到通式(I)化合物；其中：LG為離去基團；A、Z1、Z2、R1至R5的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中LG為鹵素或對甲苯磺醯氧基。
  13. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或 其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟： 通式(I-A)化合物和通式(I-C)化合物在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二羧酸酯存在下，發生縮合反應得到通式(I)化合物；其中：A、Z1、Z2、R1至R5的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中偶氮二羧酸酯為1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二羧酸二異丙酯。
  15. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  16. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備雄激素受體調節劑。
  17. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用 在製備雄激素受體調節劑。
  18. 如申請專利範圍第16或17項所述的用途，其中該雄激素受體調節劑為雄激素受體拮抗劑。
  19. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備治療或預防由雄激素受體介導的病症的藥物，其中由雄激素受體介導的病症選自***癌、***增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、愛滋病或惡病質的病症。
  20. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療或預防由雄激素受體介導的病症的藥物。
  21. 如申請專利範圍第19或20項所述的用途，其中由雄激素受體介導的病症為乳腺癌或***癌。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中由雄激素受體介導的病症為***癌。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中***癌為激素敏感的***癌或激素難治的***癌。
  24. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係作為調節雄激素受體活性的藥物。
  25. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係作為調節雄激素受體活性的藥物。
  26. 如申請專利範圍第24或25項所述的用途，其中該調節雄激素受體活性的藥物係拮抗雄激素受體活性的藥物。
  27. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係作為治療或預防由雄激素受體介導的病症的藥物，其中由雄激素受體介導的病症選自***癌、***增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、愛滋病或惡病質的病症。
  28. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係作為治療或預防由雄激素受體介導的病症的藥物。
  29. 如申請專利範圍第27或28項所述的用途，其中由雄激素受體介導的病症為乳腺癌或***癌。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的用途，其中由雄激素受體介導的病症為***癌。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的用途，其中***癌為激素敏感的***癌或激素難治的***癌。
  32. 一種體外調節雄激素受體活性的方法，其包括給予受試體有效量的申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，或申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的方法，其係拮抗雄激素受體活性的方法。
TW102131223A 2012-09-04 2013-08-30 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TWI617546B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??201210323870.3 2012-09-04
CN201210323870 2012-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201410655A true TW201410655A (zh) 2014-03-16
TWI617546B TWI617546B (zh) 2018-03-11

Family

ID=50236528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102131223A TWI617546B (zh) 2012-09-04 2013-08-30 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9586947B2 (zh)
EP (1) EP2894151B1 (zh)
JP (1) JP6262733B2 (zh)
KR (1) KR102189940B1 (zh)
CN (1) CN103958480B (zh)
AU (1) AU2013312587B2 (zh)
BR (1) BR112015004637B1 (zh)
CA (1) CA2883545C (zh)
CY (1) CY1123649T1 (zh)
DK (1) DK2894151T3 (zh)
ES (1) ES2835248T3 (zh)
HK (1) HK1198476A1 (zh)
HR (1) HRP20202050T1 (zh)
HU (1) HUE052904T2 (zh)
LT (1) LT2894151T (zh)
MX (1) MX368844B (zh)
PT (1) PT2894151T (zh)
RS (1) RS61242B1 (zh)
RU (1) RU2639145C2 (zh)
SI (1) SI2894151T1 (zh)
TW (1) TWI617546B (zh)
WO (1) WO2014036897A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI732822B (zh) * 2016-02-19 2021-07-11 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2894151T1 (sl) * 2012-09-04 2021-01-29 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazolinski derivati, postopki za njihovo pripravo in njihove uporabe v medicini
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20200052995A (ko) * 2015-01-20 2020-05-15 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20170037004A1 (en) * 2015-07-13 2017-02-09 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
LT3348546T (lt) * 2015-09-10 2020-07-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Androgeno receptorių inhibitoriaus kristalinė forma ir jos gavimo būdas
CN106518773A (zh) * 2015-09-10 2017-03-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US9963433B2 (en) * 2016-01-29 2018-05-08 Wayne State University Anticancer drugs including the chemical structures of an androgen receptor ligand and a histone deacetylase inhibitor
EP3481394A1 (en) * 2016-07-08 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
CN110023297A (zh) * 2016-07-08 2019-07-16 詹森药业有限公司 作为雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫代己内酰脲衍生物
WO2017067530A2 (zh) * 2017-02-13 2017-04-27 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种治疗***癌的组合、药物组合物及治疗方法
CN112300076B (zh) * 2017-12-13 2022-10-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种雄性激素受体抑制剂的晶型及其制备方法
CN110684046B (zh) * 2018-07-06 2023-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新的咪唑啉类衍生物的制备方法
CN108976171B (zh) * 2018-08-27 2020-06-16 长沙泽达医药科技有限公司 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
CA3113233A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
WO2020083187A1 (zh) * 2018-10-22 2020-04-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种ar拮抗剂联合parp抑制剂在制备治疗***癌的药物中的用途
TWI820276B (zh) * 2018-12-19 2023-11-01 美商西建公司 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
EP3897635A4 (en) * 2018-12-19 2022-08-31 Celgene Corporation SUBSTITUTED 3-((3-AMINOPHENYL)AMINO)PIPERIDINE-2,6-DIONE COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF TREATMENT THEREOF
GB201908511D0 (en) 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
CN113929628A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种咪唑啉衍生物的制备方法
CN113024513A (zh) * 2021-03-22 2021-06-25 中国药科大学 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途
CN115850186B (zh) * 2023-02-07 2024-04-09 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
US7399775B2 (en) 2001-12-27 2008-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitor
EP1546111A2 (fr) * 2002-10-04 2005-06-29 Laboratoires Fournier S.A. Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
CA2579886A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel imidazolidine derivative and use thereof
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
MX346924B (es) * 2005-05-13 2017-04-05 Univ California Compuestos de diarilhidantoina.
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
ME00535B (me) 2006-06-27 2011-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisana ciklična jedinjenja
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗***癌的雄性激素受体拮抗剂
EP2416657A4 (en) * 2009-04-09 2012-09-05 Medivation Prostate Therapeutics Inc COMPOUNDS COMPRISING SUBSTITUTED DI-ARYLHYDANTOIDS AND DI-ARYLTHIOHYDANTOINES AND METHODS OF USE THEREOF
US8450374B2 (en) 2009-06-29 2013-05-28 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
EP2480544A1 (en) 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US9334269B2 (en) 2010-02-17 2016-05-10 Amgen Inc. Carboxamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
EP2598481B1 (en) 2010-07-26 2016-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide compounds useful as cyp17 inhibitors
US9139565B2 (en) 2010-09-28 2015-09-22 Georgia Tech Research Corporation Histone deacetylase (HDAC) inhibitors targeting prostate tumors and methods of making and using thereof
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
BR112013023028B1 (pt) * 2011-03-10 2021-09-21 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc Composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e formulação farmacêutica tópica
SI2894151T1 (sl) * 2012-09-04 2021-01-29 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazolinski derivati, postopki za njihovo pripravo in njihove uporabe v medicini

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI732822B (zh) * 2016-02-19 2021-07-11 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種含有咪唑啉類衍生物的醫藥組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013312587B2 (en) 2017-03-16
EP2894151A4 (en) 2016-01-20
HUE052904T2 (hu) 2021-05-28
LT2894151T (lt) 2021-09-10
CN103958480A (zh) 2014-07-30
US20150225381A1 (en) 2015-08-13
TWI617546B (zh) 2018-03-11
RS61242B1 (sr) 2021-01-29
HRP20202050T1 (hr) 2021-02-19
KR102189940B1 (ko) 2020-12-14
EP2894151A1 (en) 2015-07-15
US9895355B2 (en) 2018-02-20
CN103958480B (zh) 2016-04-06
ES2835248T3 (es) 2021-06-22
AU2013312587A1 (en) 2015-03-19
US20170128422A1 (en) 2017-05-11
DK2894151T3 (da) 2021-01-11
RU2015110122A (ru) 2016-10-27
CY1123649T1 (el) 2022-03-24
RU2639145C2 (ru) 2017-12-20
BR112015004637B1 (pt) 2022-04-05
JP2015526487A (ja) 2015-09-10
EP2894151B1 (en) 2020-11-11
US9586947B2 (en) 2017-03-07
WO2014036897A1 (zh) 2014-03-13
SI2894151T1 (sl) 2021-01-29
KR20150047591A (ko) 2015-05-04
PT2894151T (pt) 2020-12-07
CA2883545A1 (en) 2014-03-13
JP6262733B2 (ja) 2018-01-17
MX368844B (es) 2019-10-16
CA2883545C (en) 2020-07-07
HK1198476A1 (zh) 2015-05-08
MX2015002602A (es) 2015-06-10
BR112015004637A2 (pt) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI617546B (zh) 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN111647000B (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
TWI714600B (zh) 哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TWI588136B (zh) 多環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
RU2727705C1 (ru) Производное бензопиперидина, способ его получения и его медицинское применение
KR910002583B1 (ko) 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR20070097441A (ko) 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법
BR112021014180A2 (pt) Composto, medicamento, método para ativar um receptor de orexina tipo 2 em um mamífero, método para profilaxia ou tratamento de narcolepsia em um mamífero, e, uso de um composto
TW201420565A (zh) 吡咯磺醯類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CA2770932C (en) Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines
TW201443010A (zh) 環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP3218363B1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
TW201404772A (zh) 噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2024067463A1 (zh) 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
WO2019161781A1 (zh) 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途