JP6235048B2 - 尿素誘導体及びその脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）阻害剤としての使用 - Google Patents

尿素誘導体及びその脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）阻害剤としての使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6235048B2
JP6235048B2 JP2015560724A JP2015560724A JP6235048B2 JP 6235048 B2 JP6235048 B2 JP 6235048B2 JP 2015560724 A JP2015560724 A JP 2015560724A JP 2015560724 A JP2015560724 A JP 2015560724A JP 6235048 B2 JP6235048 B2 JP 6235048B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ureido
acid
formula
compound
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2015560724A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016514106A (ja
Inventor
ビュッテルマン，ベルント
チェッカレッリ，シモーナ・エム
コンテ，オーレリア
キューネ，ホルガー
クーン，ベルント
ナイトハルト，ヴェルナー
オプスト・ザンダー，ウルリケ
リヒター，ハンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2016514106A publication Critical patent/JP2016514106A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6235048B2 publication Critical patent/JP6235048B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
    • C07C273/1863—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety from urea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/5302—Apparatus specially adapted for immunological test procedures
    • G01N33/5304—Reaction vessels, e.g. agglutination plates

Description

本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５阻害剤、より具体的には、例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、慢性腎疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、及び癌の治療又は予防のためのＦＡＢＰ４／５二重阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006235048
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルから選択され；
Ａは、置換フェニル、置換チオフェニル、置換ベンゾチオフェニル、置換チエノピリジニルであって、該置換フェニル、該置換チオフェニル、該置換ベンゾチオフェニル、及び該置換チエノピリジニルは、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換され；
Ｂは、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ピリジニル、置換フェニル、置換チオフェニル、置換ベンゾチオフェニル、置換チエノピリジニルであって、該置換シクロアルキル、該置換シクロアルケニル、該置換ピリジニル、該置換フェニル、該置換チオフェニル、該置換ベンゾチオフェニル、及び該置換チエノピリジニルは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル(alkinyl)、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換アミノスルホニル、置換アミノカルボニル、置換アミノ、及び置換アミノアルキルから選択され、該置換アミノスルホニル、該置換アミノカルボニル、該置換アミノ、及び該置換アミノアルキルは、窒素原子において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される１〜２個の置換基で置換され、そして、該置換フェニル及び該置換ピリジニルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換アミノスルホニル、置換アミノカルボニル、置換アミノ、及び置換アミノアルキルから選択され、該置換アミノスルホニル、該置換アミノカルボニル、該置換アミノ、及び該置換アミノアルキルは、窒素原子において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される１〜２個の置換基で置換され、そして、該置換フェニル及び該置換ピリジニルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換される）
で表される新規化合物又は薬学的に許容し得る塩類を提供する。
ＦＡＢＰ４（ａＰ２）及びＦＡＢＰ５（ｍａｌ１）は、脂肪酸結合タンパク質ファミリーのメンバーである。ＦＡＢＰは、水性細胞質環境において脂肪酸のためのシャペロンとして作用し、そして、細胞コンパートメント間の脂肪酸の移動を促進する、１４〜１５ｋＤａのタンパク質である。これまでに、発現の組織特異的パターンを用いて、このファミリーの少なくとも９つのメンバーが同定されている。ＦＡＢＰ４は、主に脂肪及びマクロファージで発現するが、他の種類の細胞でも発現し、一方、ＦＡＢＰ５は、広範囲にわたる組織及び器官で発現する。ＦＡＢＰは、様々な細胞コンパートメントへの脂肪酸の輸送を行っており、したがって、例えば、脂肪細胞における脂質貯蔵、ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化、ＥＲシグナル伝達、脂肪酸依存性遺伝子発現、細胞質内酵素活性の制御、炎症反応の調節、及びロイコトリエン合成等の重要な細胞の機能に関係している。血漿ＦＡＢＰ４は、マウスにおける脂肪組織によって分泌され、そして、分泌は、肥満においては制御されず(de-regulated)、そして、抗体によりインビボにおいて血漿ＦＡＢＰ４をブロッキングすると、インスリン感受性が改善される。
ヒトにおける幾つかの遺伝学的証拠が、代謝性疾患におけるＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の役割を裏付けている。遺伝子発現を５０％低減するＦＡＢＰ４プロモータにおける突然変異（ＳＮＰ Ｔ−８７Ｃ）は、心血管疾患（ＣＶＤ）及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）のリスク低減、並びに血漿トリグリセリド（ＴＧ）の低減に関係している。ＦＡＢＰ５遺伝子における２つの突然変異（１つは、５’ＵＴＲ（ｒｓ４５４５５０）に、１つは、プロモータ（ｎＳＮＰ）に存在する）は、それぞれ、Ｔ２Ｄのリスクの増大（ＯＲ４．２４）及び低減（ＯＲ０．４８）に関係している。更に、アテローム性動脈硬化巣マクロファージにおけるＦＡＢＰ４のタンパク質及びｍＲＮＡのレベルが、硬化巣の不安定性及びＣＶの死に関係していることが示された。最後に、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の血漿レベルと代謝性疾患の重篤度との間の関係が、多数の刊行物で報告されている。ＦＡＢＰ４の血漿レベルの上昇は、粥腫発生性異脂肪血症、内皮機能の低下、内中膜複合体（ＩＭ）厚の増大、メタボリックシンドローム、肥満、及びインスリン耐性ＩＲに関係している。ＦＡＢＰ５の血漿レベルの上昇は、メタボリックシンドロームに関係している。
マウスにおける遺伝学及び薬理学的研究は、概して、ヒトの証拠を裏付けている。ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５における機能喪失は、インスリン感受性を改善し、グルコースを減少させ、そして、アテローム性動脈硬化症から保護することが立証された。高脂肪食を与えたＦＡＢＰ４ノックアウトマウスは、代謝の改善を示し、これは、脂肪におけるＦＡＢＰ５の代償性アップレギュレーションにより緩和された。高脂肪（ＨＦ）食を与えたＦＡＢＰ５遺伝子が欠失しているマウスは、体重低下、並びに耐糖能及びインスリン耐性の改善を示した。ＦＡＢＰ４／ＦＡＢＰ５ダブルノックアウトマウスは、高血糖、インスリン耐性、及び脂肪肝から強く保護された。更に、ＡｐｏＥ欠失バックグラウンドにおいて、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の欠失は、アテローム性動脈硬化症の発現を高度に防ぎ、そして、寿命を延長した。特異的ＦＡＢＰ４阻害剤（ＢＭＳ３０９４０３）は、ｏｂ／ｏｂマウスにおけるクランプ実験において、肝グルコース産生の減少、筋肉及び脂肪におけるグルコース取り込みの増加、並びに脂肪肝の減少を示したが、体重及びエネルギー消費は変化しなかった。また、ＡｐｏＥ ＫＯマウスにおいては、アテローム性動脈硬化巣形成の減少が示された。J. Lipid Res. 2011, 52, 646に記載されているＦＡＢＰ４／５二重阻害剤化合物３は、ＨＦ食を与えたマウスにおいて、血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸の減少を示したが、インスリン耐性及び耐糖能の改善は示さなかった。
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物、並びにその前述の塩類及びエステル類、並びにその治療活性物質としての使用、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、これらの薬学的に許容し得る塩類又はエステル類の製造方法、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、炎症を伴う肝疾患、脂肪症及び／又は線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎）、肥満、リポジストロフィ（例えば、遺伝性及び医原性リポジストロフィ）、癌、血管内膜増殖及び血管形成によって裏付けられる眼疾患（例えば、黄斑変性症及び網膜症）、肺疾患（例えば、喘息、気管支肺異形成症、及び慢性閉塞性肺疾患）、サルコイドーシス、慢性腎疾患（例えば、脈管炎、巣状分節状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎疾患、及び薬剤又は毒素誘発性慢性尿細管間質性腎炎）、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防における、疾患を治療又は予防するための該化合物、塩類、又はエステル類の使用、並びに２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、炎症を伴う肝疾患、脂肪症及び／又は線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎）、肥満、リポジストロフィ（例えば、遺伝性及び医原性リポジストロフィ）、癌、血管内膜増殖及び血管形成によって裏付けられる眼疾患（例えば、黄斑変性症及び網膜症）、肺疾患（例えば、喘息、気管支肺異形成症、及び慢性閉塞性肺疾患）、サルコイドーシス、慢性腎疾患（例えば、脈管炎、巣状分節状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎疾患、及び薬剤又は毒素誘発性慢性尿細管間質性腎炎）、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群を治療又は予防するための医薬を製造するための該化合物、塩類、又はエステル類の使用である。
本発明の化合物は、ＦＡＢＰ４及び５阻害剤である。本発明の式（Ｉ）で表されるより具体的な化合物は、ＦＡＢＰ５、及び３、及び／又は１に比べて選択的なＦＡＢＰ４阻害剤である。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜７個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。具体的な実施形態では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、及びイソブテニルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが挙げられる。より具体的なアルコキシ基は、メトキシである。
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが別のアルコキシ基によって置換されているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシ基の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、及びエトキシプロポキシが挙げられる。
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。アルコキシアルコキシアルキル基の例としては、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル、及びエトキシプロポキシエチルが挙げられる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、及びエトキシプロピルが挙げられる。具体的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル及びメトキシエチルが挙げられる。より具体的なアルコキシアルキル基は、メトキシエチルである。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、具体的には１〜７個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルである。具体的なアルキル基は、メチル及びエチルである。
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を意味する。アルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）で表される基が挙げられる。具体的なアルキルカルボニル基としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）で表される基が挙げられる。
用語「アルキニル」は、１つ、２つ、又は３つの三重結合を含む、２〜７個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。具体的な実施形態では、アルキニルは、１つ又は２つの三重結合を含む、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、及びイソブチニルが挙げられる。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアミノ基によって置換されているアルキル基を意味する。アミノアルキルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノ−１−メチル−エチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル、及びアミノプロピルが挙げられる。
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で表される基を意味する。
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を意味する。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
用語「シクロアルケニル」は、３〜８個の環炭素原子を有する一価の不飽和非芳香族単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。具体的なシクロアルケニル基は、単環式である。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルケニル基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルケニルアルキルの例としては、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、及びシクロヘキセニルメチルが挙げられる。
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を意味する。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルコキシアルキル基の例としては、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル、及びシクロオクチルオキシエチルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式又は二環式の炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子を有する一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和又は部分飽和炭素環からなることを意味する。具体的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、及び置換ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。更に具体的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルである。
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基によって置換されているアルコキシ基を意味する。シクロアルキルアルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ、及びシクロオクチルメトキシが挙げられる。
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキルアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルコキシアルキルの例としては、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル、及びシクロオクチルメトキシエチルが挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル、及びシクロペンチルブチルが挙げられる。
用語「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を意味する。シクロアルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）で表される基が挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。具体的なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、及びトリフルオロメトキシエトキシである。
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがハロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル、及びトリフルオロエトキシプロピルが挙げられる。具体的なハロアルコキシアルキルは、２，２−ジフルオロエトキシエチルである。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。具体的なハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。具体例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、ハロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているハロアルキル基を意味する。例示的なヒドロキシハロアルキル基としては、ヒドロキシトリフルオロエチル及びヒドロキシトリフルオロプロピルが挙げられる。具体的なヒドロキシハロアルキル基としては、ヒドロキシトリフルオロエチルが挙げられる。
用語「薬学的に許容し得る塩類」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に又は他の理由で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩類を指す。該塩類は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）で形成される。更に、これら塩類は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基から誘導される塩類としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩類としては、第一級、第二級及び第三級のアミン、自然界に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミンの樹脂）等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）で表される化合物の具体的な薬学的に許容し得る塩類は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。また、式（Ｉ）で表される化合物の具体的な薬学的に許容し得る塩類は、ナトリウム及びカリウムの塩である。
「薬学的に許容し得るエステル類」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し直すことができる誘導体を与えることができることを意味する。このような化合物の例としては、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。更に、代謝的に不安定なエステルと同様に、インビボで一般式（Ｉ）で表される親化合物を生成することができる一般式（Ｉ）で表される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物も、本発明の範囲内である。
用語「保護基」（ＰＧ）とは、合成化学において従来それに関連付けられている意味で、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実行することができるように、多官能性化合物の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
式（Ｉ）で表される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類又はエステル類、具体的には、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類、より具体的には、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成する、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素と共に、シクロプロピル又はシクロペンチルを形成する、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ３が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｗが、結合である、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の別の更なる実施形態は、Ａが、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されているフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の別の実施形態は、Ａが、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、又はクロロフルオロフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａが、クロロフェニル又はクロロフルオロフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の別の具体的な実施形態は、Ｂが、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されているフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
また、本発明は、Ｂが、フェニル又はフルオロフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物に関する。
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロアルキル、及びハロゲンから選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の具体例は、
１−（３−（ビフェニル−２−イル）−１−メチルウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（５−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
１−（３−（４，６−ジクロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（４，６−ジクロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（５−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
１−（３−（５−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
１−（３−（５−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸
及びこれらの薬学的に許容し得る塩類から選択される。
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の更なる具体例は、
１−（３−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
１−（３−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩類から選択される。
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、連続的又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成される場合、これらエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されているか又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）によって分離することができる。出発物質又は式（Ｉ）で表される化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有している場合、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に適切な保護基を導入してよい。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の工程で除去することができる。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、本明細書において与えられた意味を有する。
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４はＨである）は、スキーム１に示す通り調製することができる。
Figure 0006235048
アミノ化合物（ＩＩ）は、例えば、溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフラン等）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン等）の存在下にて、ホスゲン又はホスゲンの合成等価物（例えば、トリホスゲン等）で処理することによる等、当技術分野において周知の方法によって、イソシアナート（ＩＩＩ）に変換することができる。溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン等）の存在下にて、イソシアナート（ＩＩＩ）をアミノ酸（ＩＶ）と反応させて、尿素化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）を与えることができる。
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４はＨである）の別の合成をスキーム２に示す。
Figure 0006235048
例えば、室温から溶媒が還流するまでの温度で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン等）中にて、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）の存在下で、アリールクロロホルマート（Ｖ）（例えば、フェニルクロロホルマート等）で処理することによる等、当技術分野において周知の方法によって、アミノ化合物（ＩＩ）をアリールカルバマート（ＶＩ）（例えば、フェニルカルバマート）に変換することができる。室温から溶媒が還流するまでの温度で、溶媒又は溶媒混合物（例えば、水、テトラヒドロフラン、トルエン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中にて、塩基（例えば、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等）の存在下で、アリールカルバマート（ＶＩ）をアミノ酸（ＩＶ）と反応させて、尿素化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）を与えることができる。
あるいは、化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、そして、Ｗは結合である）は、スキーム３に記載の通り調製することもできる。
Figure 0006235048
脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３等）を含有するアミン（ＶＩＩ）をアリールカルバマート（ＶＩＩＩ）に変換し、次いで、スキーム２に示す方法を用いてアミノ酸（ＩＶ）と反応させて、尿素化合物（ＩＸ）を与えることができる。あるいは、尿素化合物（ＩＸ）は、イソシアナート（Ｘ）に変換し、次いで、スキーム１に記載の方法を用いてアミノ酸（ＩＶ）と反応させることによって、アミン（ＶＩＩ）から調製することもできる。
好適な触媒（例えば、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等）の存在下で、好適な金属誘導体（例えば、ボロン酸、ボロン酸誘導体、又はトリアルキルスズ誘導体等）とパラジウム触媒カップリングさせることによって、尿素化合物（ＩＸ）を化合物（Ｉ）（式中、Ｗは結合であり、そして、Ｒ４はＨである）に変換することができる。
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４はアルキル又はシクロアルキルである）は、スキーム４に示す通り調製することもできる。
Figure 0006235048
化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）のカルボン酸は、当技術分野において周知の方法を用いることによって、エステル（例えば、メチル、エチル、又はｔ−ブチルエステル等）として保護することができる。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等）の存在下にて、得られたエステル（ＸＩＩ）をアルキル化剤（例えば、アルキル又はシクロアルキルハロゲン化物又はトリフラート）と反応させることができる。当業者に公知のクロマトグラフィー法を用いることによって、アルキル化生成物（ＸＩＩＩ）を精製することができる。文献に記載されており、そして、当業者に公知である方法を用いてエステルを切断することによって、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４は、アルキル又はシクロアルキルである）を得ることができる。
また、本発明の実施形態は、式（ＩＶ）で表される化合物の存在下で式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを含む、上に定義した式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。
Figure 0006235048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、及びＷは、請求項１で定義した通りであり、そして、Ｒ４は、Ｈであり、そして、Ｒａは、Ｈ、ＮＯ２、又はＦである）。
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物及び治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物である。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のために用いることができる。
具体的な肝疾患は、炎症を伴う肝疾患、脂肪症及び／又は線維症、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患であり、より具体的には、非アルコール性脂肪性肝炎である。
具体的なリポジストロフィは、遺伝性及び医原性リポジストロフィである。
具体的な眼疾患は、血管内膜増殖及び血管形成によって裏付けられる眼疾患であり、具体的には、黄斑変性症及び網膜症である。
具体的な肺疾患は、喘息、気管支肺異形成症、及び慢性閉塞性肺疾患である。
具体的な慢性腎疾患は、脈管炎、巣状分節状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、発性嚢胞腎疾患、及び薬剤又は毒素誘発性慢性尿細管間質性腎炎である。
また、本発明は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
本発明は、具体的には、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
また、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
本発明の具体的な実施形態は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の別の具体的な実施形態は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
また、本発明の具体的な実施形態は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
また、本発明は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
本発明は、具体的には、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
また、本発明の実施形態は、非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
また、本発明の目的は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
本発明の別の目的は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の実施形態は、非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の実施形態は、リポジストロフィを治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の具体的な実施形態は、記載する方法のうちの任意の１つに従って製造したときの、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
アッセイ手順
テルビウム標識抗Ｈｉｓ６タグ抗体に結合しているＨｉｓ６タグ付ＦＡＢＰタンパク質に対するＢｏｄｉｐｙ標識脂肪酸の直接結合をモニタリングするテルビウム（Ｔｂ）時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイにおいて、ヒトＦＡＢＰ４（ｈｕＦＡＢＰ４）及び／又はヒトＦＡＢＰ５（ｈｕＦＡＢＰ５）に対する活性について化合物の特性評価を行った（ｈｕＦＡＢＰ４は、社内にて大腸菌で発現させ、そして、精製し、ｈｕＦＡＢＰ５は、Cayman Chemical Co.からカタログ番号１００１０３６４で購入した）。アッセイの読み出し情報は、リガンドがＦＡＢＰタンパク質に結合した際の、テルビウムドナー分子からアクセプターＢｏｄｉｐｙ部分へのエネルギー移動を反映していた。最終リガンド濃度（１２５nM）は、各タンパク質のＫｄを近似していた。
化合物のＤＭＳＯ原液（１．８mM）を１００％ＤＭＳＯで１０種の濃度に３倍連続希釈した（最終化合物濃度５０μM〜０．００３μM）。これら化合物の希釈液 １μL及び１００％ ＤＭＳＯ中４．５μM Ｂｏｄｉｐｙ標識脂肪酸 １μL（Bodipy FL C11、カタログ番号Ｄ３８６２、Invitrogen）を、３８４ウェルの黒色ポリプロピレンプレート（Thermo Matrix、カタログ番号４３４４）のウェルに順次ピペッティングした。次いで、ＦＡＢＰ４又はＦＡＢＰ５を添加した（２５mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５中６４nMタンパク質 ２８μL、０．４mg/mL γ−グロブリン、１mM ＤＴＴ、０．０１２％ ＮＰ４０、最終タンパク質濃度：５０nM）。アッセイブランクは、リガンドは含んでいるが、タンパク質は含んでいなかった。中立コントロールは、リガンドは含んでいるが、化合物は含んでいなかった。検出試薬（Ｔｂ抗Ｈｉｓ６抗体、Columbia Biosciences、ＴＢ−１１０、２５mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５中２４nM抗体溶液 ６μL、０．４mg/mL γ−グロブリン、最終Ｔｂ抗Ｈｉｓ６抗体濃度：４nM）を添加した後、プレートを１０００rpmで１分間スピンさせた。振盪しながら室温で３０分間インキュベートした後、Envision reader（Perkin Elmer、吸収(extinction)波長：３４０nm、発光：４９０nm及び５２０nm、時間遅延：１００μs；時間窓：２００μs、５０フラッシュ）を用いてプレートを読み取った。
最終アッセイ条件は、以下の通りであった：合計最終アッセイ体積 ３６μL中５０nM ＦＡＢＰタンパク質、１２５nM Ｂｏｄｉｐｙ標識脂肪酸、０．００９％（vol/vol）ＮＰ４０、５．５％（vol/vol）ＤＭＳＯ。アッセイは、三連で実施した。
相対蛍光単位（ＲＦＵ）比（５２０nm×１００００／４８８nm）を用いて、阻害率を計算した：１００−（ＲＦＵ比化合物−ブランク）／中立コントロール−ブランク）×１００。次いで、４パラメータロジスティックモデル（Ｈｉｌｌシグモイド用量反応モデル）を用いて、これら阻害率値を用量反応曲線にフィッティングした。ＩＣ５０は、中立コントロールと比べてタンパク質活性を５０％阻害する化合物濃度を反映していた。
Figure 0006235048
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類又はエステル類は、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ４阻害）値を有し、具体的な化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更に具体的な化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類又はエステル類は、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ５阻害）値を有し、具体的な化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更に具体的な化合物は、０．００００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有する。
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は経直腸（例えば、坐剤の形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等、非経口(parentally)投与であってもよい。
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルを作製するための、薬学的に不活性である無機又は有機アジュバントを用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用のアジュバントとして用いることができる。
軟質ゼラチンカプセル用の好適なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤を作製するための好適なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射液用の好適なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤用の好適なアジュバントは、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩類、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、これらは、更に他の処置上有用な物質を含有してもよい。
用量は、広い限度範囲で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に合わせられる。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。しかし、必要であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限を超えてもよいことは明らかである。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、２型糖尿病に関連する微小血管合併症（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、及び糖尿病性腎症等であるが、これらに限定されない）、冠動脈疾患、肥満、及び基礎炎症性疾患、慢性炎症性及び自己免疫／炎症性疾患の治療又は予防のために用いることができる。
本発明を実施例により以下に例証するが、これらは限定性を有しない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、本明細書に記載されているか又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）によって純粋なエナンチオマーを分離することができる。
実施例
略称
本明細書では以下の略称を用いる：
ｄ＝日、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥＳＰ＝エレクトロスプレーイオン化、陽イオン、ＥＳＮ＝エレクトロスプレーイオン化、陰イオン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＨＣｌ＝塩酸、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ｒ．ｔ．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
全ての実施例及び中間体は、特に指定しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
一般法Ａ： アニリンからのイソシアナートの合成
アニリン（５．２１mmol、１．００当量）のトルエン（１９．０mL）溶液に、トリホスゲン（０．３５当量）をゆっくりと添加し、そして、反応混合物を１時間加熱還流する。該反応混合物を濃縮乾固し、そして、生成物をバルブツーバルブ蒸留によって精製するか、又は更に精製することなく次の工程で用いる。
一般法Ｂ： イソシアナートからの尿素化合物の合成
アミノ酸（１．４８mmol、１当量）のＤＣＭ（４mL）懸濁液に、トリエチルアミン（１当量）及びイソシアナート（１当量）を添加する。反応混合物を室温で５〜３６時間撹拌する。半濃縮炭酸ナトリウム水溶液を添加する。層を分離し、そして、水層をＤＣＭで洗浄する。有機層を希釈炭酸ナトリウム溶液で抽出する。合わせた水層を濃塩酸で酸性化する。生成物が沈殿する場合、濾過によって収集し、そして、乾燥させてよい。生成物が沈殿しない場合、ＤＣＭで抽出することによって得ることができる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固する。必要に応じて、クロマトグラフィーによって生成物を更に精製してよい。
一般法Ｃ： カルバマート中間体を介するアニリンからの尿素化合物の合成
アニリン（２．０９mmol、１．００当量）のＴＨＦ（４．０mL）溶液を氷浴で冷却する。フェニルクロロホルマート（１．０４当量）のＴＨＦ（３．０１mL）溶液を添加する。反応混合物を１〜４時間加熱還流する。室温まで冷却した後、アミノ酸（１．１当量）、炭酸カリウム（３当量）、及び水（５．２６mL）を添加する。反応混合物を室温で１８〜３６時間撹拌する。混合物を水で希釈し、そして、ｎ−ヘプタンで洗浄する。水層を部分的に蒸発させて、有機溶媒を除去する。室温において、２５％ ＨＣｌを用いて水層をゆっくりと酸性化する。沈殿した生成物は、濾過によって収集し、わずかな水で洗浄し、そして、乾燥させることができる。生成物が沈殿しない場合、ＤＣＭで抽出することによって得ることができる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固する。必要に応じて、クロマトグラフィーによって該生成物を更に精製してよい。
一般法Ｄ： スズキカップリング
芳香族臭化物、ヨウ化物、トリフラート、又はメシラート（０．２９mmol、１当量）、ボロン酸又はボロン酸エステル（１．５当量）、及び２M炭酸ナトリウム水溶液（３当量）を、アルゴン下でジオキサン（３．５mL）及び水（１．４mL）と合わせる。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン付加物（０．０５当量）を添加し、そして、反応混合物を８０℃で３〜１０時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過する。希塩酸を添加し、そして、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮する。クロマトグラフィーによって生成物を精製してよい。
Figure 0006235048
Figure 0006235048

Figure 0006235048

Figure 0006235048

Figure 0006235048

Figure 0006235048

Figure 0006235048

Figure 0006235048
中間体の合成
中間体Ｉ２９
４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−アミン
Figure 0006235048
２−ブロモ−５−クロロアニリン（ＣＡＳ＃８２３−５７−４；５ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３．５６ｇ）、及び炭酸セシウム（３１．６ｇ）を、ＴＨＦ（７０mL）及び水（３５mL）中で合わせた。溶液にアルゴンを吹き込むことによって混合物を脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８８６mg）の添加後、密閉したチューブ内において反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。最後に、生成物を０．３mbar及び１２０〜１３０℃のオーブン温度でバルブツーバルブ蒸留して、薄黄色の液体として標題化合物（５．０７ｇ）を与えた。
中間体Ｉ２９の合成と同様に、以下の中間体を調製した：
Figure 0006235048
実施例Ａ
式（Ｉ）で表される化合物を、以下の組成の錠剤を作製するための活性成分として、それ自体公知の方法で用いることができる。
錠剤１個当たり
活性成分 ２００mg
微結晶性セルロース １５５mg
コーンスターチ ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物を、以下の組成のカプセル剤を作製するための活性成分として、それ自体公知の方法で用いることができる。
カプセル１個当たり
活性成分 １００．０mg
コーンスターチ ２０．０mg
ラクトース ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物
    Figure 0006235048
    （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素と共にＣ ３−８ シクロアルキルを形成し；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ １−７ アルキル、又はＣ ３−８ シクロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ １−７ アルキル、又はＣ ３−８ シクロアルキルであり；
    Ｗは、結合であり；
    Ａは、Ｒ ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニルであり；
    Ｂは、Ｒ １１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているフェニルであり；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロＣ １−７ アルキル、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される）
    又は薬学的に許容し得る塩類。
  2. Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素と共に、シクロプロピル又はシクロペンチルを形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、Ｈ又はＣ １−７ アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ａが、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、又はクロロフルオロフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. Ａが、クロロフェニル又はクロロフルオロフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. Ｂが、フェニル又はフルオロフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、独立して、Ｈ、及びハロゲンから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  11. 以下：
    １−（３−（ビフェニル−２−イル）−１−メチルウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（５−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
    １−（３−（４，６−ジクロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（４，６−ジクロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
    １−（３−（４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
    １−（３−（４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（５−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
    １−（３−（５−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    １−（３−（５−クロロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸
    から選択される化合物又はこれらの薬学的に許容し得る塩類。
  12. 以下：
    １−（３−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸；
    １−（３−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸；
    から選択される化合物又はこれらの薬学的に許容し得る塩類。
  13. 式（ＩＶ）で表される化合物の存在下で、式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
    Figure 0006235048
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、及びＷは、請求項１で定義した通りであり、そして、Ｒ４は、Ｈであり、そして、Ｒａは、Ｈ、ＮＯ２、又はＦである）。
  14. 治療活性物質として用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
  16. ２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. ２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための医薬を調製するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
JP2015560724A 2013-03-20 2014-03-17 尿素誘導体及びその脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）阻害剤としての使用 Expired - Fee Related JP6235048B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13160088 2013-03-20
EP13160088.4 2013-03-20
PCT/EP2014/055224 WO2014146995A1 (en) 2013-03-20 2014-03-17 Urea derivatives and their use as fatty-acid binding protein (fabp) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016514106A JP2016514106A (ja) 2016-05-19
JP6235048B2 true JP6235048B2 (ja) 2017-11-22

Family

ID=47900931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015560724A Expired - Fee Related JP6235048B2 (ja) 2013-03-20 2014-03-17 尿素誘導体及びその脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）阻害剤としての使用

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9278918B2 (ja)
EP (1) EP2991967A1 (ja)
JP (1) JP6235048B2 (ja)
KR (1) KR101804650B1 (ja)
CN (1) CN105308020B (ja)
AR (1) AR095570A1 (ja)
BR (1) BR112015024109A2 (ja)
CA (1) CA2898534C (ja)
HK (1) HK1214238A1 (ja)
MX (1) MX2015013365A (ja)
RU (1) RU2642454C2 (ja)
TW (1) TWI629258B (ja)
WO (1) WO2014146995A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
AU2017341020B2 (en) 2016-10-06 2021-10-28 Daiichi Sankyo Company,Limited Urea derivative
WO2018132533A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
SI3664802T1 (sl) 2017-08-07 2022-10-28 Alkermes, Inc. Biciklični zaviralci histon deacetilaze
CN113401281B (zh) * 2021-08-17 2021-11-02 南通御美津精密工业有限公司 一种船体锚穴外板开口用的关闭装置
WO2023043803A1 (en) * 2021-09-15 2023-03-23 Novius Therapeutics, Llc Fabp4/5 inhibitors, methods of use and methods of making

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091596B1 (de) * 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
IL135176A0 (en) * 1997-11-10 2001-05-20 Bristol Myers Squibb Co Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
PT1554240E (pt) * 2002-10-21 2009-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Tetralinas e indanos substituídos e sua utilização
US7202269B2 (en) 2003-10-30 2007-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. GlyT2 modulators
FR2869903B1 (fr) * 2004-05-06 2006-06-23 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppary, leur procede de preparation et leur utilisation dans les compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
JP4047365B2 (ja) * 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
JP5232144B2 (ja) * 2006-06-28 2013-07-10 サノフイ Ｃｘｃｒ２阻害剤
WO2008092878A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Glaxo Group Limited Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
WO2009034062A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Glaxo Group Limited Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine
EP2358716B1 (en) * 2008-11-12 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)

Also Published As

Publication number Publication date
TWI629258B (zh) 2018-07-11
US20160002152A1 (en) 2016-01-07
CN105308020B (zh) 2018-01-26
EP2991967A1 (en) 2016-03-09
US9278918B2 (en) 2016-03-08
RU2642454C2 (ru) 2018-01-25
CA2898534A1 (en) 2014-09-25
HK1214238A1 (zh) 2016-07-22
CN105308020A (zh) 2016-02-03
MX2015013365A (es) 2016-01-08
WO2014146995A1 (en) 2014-09-25
KR20150119357A (ko) 2015-10-23
BR112015024109A2 (pt) 2017-07-18
RU2015140599A (ru) 2017-04-26
AR095570A1 (es) 2015-10-28
JP2016514106A (ja) 2016-05-19
CA2898534C (en) 2017-09-19
TW201514138A (zh) 2015-04-16
KR101804650B1 (ko) 2018-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6235048B2 (ja) 尿素誘導体及びその脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）阻害剤としての使用
JP6466461B2 (ja) Ｒｏｒガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
JP6877413B2 (ja) 二重ａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
US10849881B2 (en) Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
JP5715713B2 (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子
US7968724B2 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
TWI330180B (en) Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20190160062A1 (en) 1,4-disubstituted pyridazine quinolne analogs there of and methods for treating smn-deficiency-related conditions
JP2016028037A (ja) カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
US20220152002A1 (en) Isoindoline derivative, pharmaceutical composition and use thereof
TW200916440A (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
TW201302739A (zh) 調節ｆｘｒ之組合物及方法
US9908856B2 (en) Therapeutic compounds
CN107001320A (zh) 1‑烷基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基化合物及其用途
TW200914002A (en) Substituted 6-phenylnicotinic acids and their use
US20220233513A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
TW201028413A (en) Kynurenine production inhibitor
JP6883045B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
JP2010522149A (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのインドリジン酢酸誘導体
TW200829553A (en) 2-phenoxynicotinic acid derivatives and use thereof
JP6426697B2 (ja) 尿素誘導体及びその脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）阻害剤としての使用
US9796726B2 (en) Dihydroquinoline pyrazolyl compounds
JP4294469B2 (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤
US9796702B2 (en) Dihydroquinoline pyrazolyl compounds
JP6622300B2 (ja) 新規なジヒドロキノリンピラゾリル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160809

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161107

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161221

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170209

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170509

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170908

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20170915

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20171024

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20171025

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6235048

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees