KR101804650B1 - 우레아 유도체 및 이의 지방산 결합 단백질(fabp) 억제제로서의 용도 - Google Patents

우레아 유도체 및 이의 지방산 결합 단백질(fabp) 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 신규한 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물 및 이 화합물의 사용 방법을 제공한다:
Figure 112015089932056-pct00024

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, W, A 및 B는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

우레아 유도체 및 이의 지방산 결합 단백질(FABP) 억제제로서의 용도{UREA DERIVATIVES AND THEIR USE AS FATTY-ACID BINDING PROTEIN(FABP) INHIBITORS}
본 발명은, 포유 동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 예를 들어 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환, 비-알코올성 지방간염 및 암의 치료 또는 예방을 위한 지방산 결합 단백질(FABP) 4 및/또는 5 억제제, 더욱 특히 이중(dual) FABP 4/5 억제제에 관한 것이다.
FABP4(aP2) 및 FABP5(mal1)는 지방산 결합 단백질 패밀리의 구성원이다. FABP는 수성 세포질 환경에서 지방산에 대한 샤페론 역할을 하는 14 내지 15 kDa의 단백질이며 이의 세포 구획 간의 이동을 용이하게 한다. 지금까지 이 패밀리의 9개 이상의 구성원이 조직-특이적 발현 패턴을 갖는 것으로 확인되었다. FABP4는 주로 지방 및 대식세포뿐만 아니라 다른 세포 유형에서도 발현되지만, FABP5는 광범위한 범위의 조직 및 기관에서 발현된다. FABP는 지방산을 다른 세포 구획으로 이송하는 역할을 하며, 따라서 주요 세포 작용 예를 들어 지방세포에서의 지질 저장, 미토콘드리아에서의 지방산 산화, ER 신호전달, 지방산-의존적 유전자 발현, 세포질 효소 활성 제어, 염증성 반응의 조절 및 류코트리엔 합성에 관여한다. 혈장 FABP4는 마우스에서 지방 조직에 의해 분비되고, 상기 분비는 비만에서 이상조절되고, 항체에 의한 생체 내 혈장 FABP4의 차단은 인슐린 민감성을 개선한다.
인간의 여러 유전적 증거는 FABP4 및 FABP5의 대사성 질환에서의 역할을 지지한다. 50%의 유전자 발현 감소로 이어지는 FABP4 프로모터(SNP T-87C)의 돌연변이는 감소된 심혈관계 질환(CVD) 및 2형 당뇨(T2D) 위험과 관련되고 감소된 혈장 트라이글리세라이드(TG)와 관련된다. FABP5 유전자에서의 두 돌연변이(즉, 하나는 5'UTR(rs454550)에서의 돌연변이 및 또 하나는 프로모터(nSNP)에서의 돌연변이)는 각각 T2D의 증가된 위험(OR 4.24) 및 감소된 위험(OR 0.48)과 관련된다. 또한, 이는 죽상동맥경화증 플라크 대식세포 중의 FABP4 단백질과 mRNA 수준이 플라크 불안정성 및 CV 사멸과 관련되어 있음을 나타낸다. 결국, 많은 문헌에서 FABP4 및 FABP5 혈장 수준과 대사성 질환의 중증도 사이의 관련성을 보고하였다. 상승된 FABP4 혈장 수준은 죽상이상지질혈증, 감소된 내피 기능, 증가된 내중막(IM) 두께, 대사성 증후군, 비만 및 인슐린 내성(IR)과 관련되어 있다. 상승된 FABP5 혈장 수준은 대사성 증후군과 관련되어 있다.
마우스의 유전적 및 약리학적 연구는 대체로 인간의 증거를 확인해준다. FABP4 및 FABP5의 기능 손실은 인슐린 민감성을 개선하고 혈당을 낮추고 죽상동맥경화증을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 고지방(HF) 식이의 FABP4 녹아웃(knockout) 마우스는 FABP5의 지방질에서의 보상적 상향조절에 의해 강화된 대사 개선을 보여주었다. 고지방 식이의 FABP5 유전자의 결실을 갖는 마우스는 체중 감소 및 개선된 글루코스 및 인슐린 내성을 보여주었다. FABP4/FABP5 이중-녹아웃 마우스는 고혈당증, 인슐린 내성 및 간 지방증으로부터 강력하게 보호되었다. 또한, ApoE 결핍 배경에서, FABP4 및 FABP5 결실은 죽상동맥경화증의 발달 및 증가된 수명에 대해 매우 방어적이었다. 특정 FABP4 억제제(BMS309403)는, ob/ob 마우스의 클램프 연구에서, 간 글루코스 생성 감소, 근육과 지방질에서의 글루코스 흡수 증가 및 간 지방증의 감소를 보였지만, 체중 및 에너지 소비의 변화는 전혀 보이지 않았다. 또한, 이는 ApoE KO 마우스에서의 죽상동맥경화증 플라크 형성의 감소를 보였다. 문헌[J. Lipid Res. 2011, 52, 646]에 기재된 이중 FABP4/5 억제제 화합물 3은, HF 식이 중인 마우스에서, 혈장 트라이글리세라이드 및 유리 지방산의 감소를 보였지만, 인슐린 및 글루코스 내성에서의 개선은 전혀 보이지 않았다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 상기 언급된 염 및 에스터; 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 또는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; 상기 화합물, 염 또는 에스터의 질병 치료 또는 예방을 위한, 특히 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 비롯한 간 질환 예컨대 비-알코올성 지방간 질환, 특히 비-알코올성 지방간염, 비만, 지방이상증 예컨대 유전성 및 의원성 지방이상증, 암, 내피 증식 및 혈관신생에 의한 안구 질환 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 만성 염증성 및 자가면역 염증성 질환, 자가전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 용도; 및 상기 화합물, 염 또는 에스터의 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 비롯한 간 질환 예컨대 비-알코올성 지방간 질환, 특히 비-알코올성 지방간염, 비만, 지방이상증 예컨대 유전성 및 의원성 지방이상증, 암, 내피 증식 및 혈관신생에 의한 안구 질환 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 만성 염증성 및 자가면역 염증성 질환, 자가전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 화합물은 FABP 4 및 5 억제제이다. 본 발명의 화학식 (I)의 더욱 특정한 화합물은 FABP 5 및 3 및/또는 1에 비해 선택적인 FABP 4 억제제이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물을 제공한다:
Figure 112015089932056-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R4는 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
W는 결합, -O-, -S-, -NR5-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR5- 또는 -CR6R7-이고;
R5는 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
A는 치환된 페닐, 치환된 티오페닐, 치환된 벤조티오페닐, 치환된 티에노피리딘일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 티오페닐, 치환된 벤조티오페닐 및 치환된 티에노피리딘일은 R8, R9 및 R10으로 치환되고;
B는 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 페닐, 치환된 티오페닐, 치환된 벤조티오페닐, 치환된 티에노피리딘일이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 페닐, 치환된 티오페닐, 치환된 벤조티오페닐 및 치환된 티에노피리딘일은 R11, R12 및 R13으로 치환되고;
R8, R9, R10은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 질소 원자 상에서 치환되고, 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 질소 원자 상에서 치환되고, 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다.
용어 "알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 7개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알켄일은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 이소프로펜일, n-부텐일 및 이소-부텐일을 포함한다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 나타내되, 이때 R'는 알킬 기이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함한다. 더욱 특정한 알콕시 기는 메톡시이다.
용어 "알콕시알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다. 특정 알콕시알킬 기는 메톡시메틸 및 메톡시에틸을 포함한다. 더욱 특정한 알콕시알킬 기는 메톡시에틸이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12 개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7 개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자의, 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸을 포함한다. 특정 알킬은 메틸이다.
용어 "알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R'의 기를 나타내되, 이때 R'는 알킬 기이다. 알킬카본일 기의 예는 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함하되, 이때 R'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 알킬카본일 기는 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함하되, 이때 R'는 메틸이다.
용어 "알킨일"은, 1개, 2개 또는 3개의 3중 결합을 포함하는, 2 내지 7개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킨일은 1개 또는 2개의 3중 결합을 포함하는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 프로프-2-인일, 이소프로핀일, n-부틴일, 및 이소-부틴일을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 아미노기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 아미노알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노-1-메틸-에틸, 아미노프로필, 아미노메틸프로필 및 아미노프로필을 포함한다.
용어 "아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NH2의 기를 나타낸다.
용어 "아미노설폰일"은 -S(O)2-NH2 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알켄일"은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 불포화 비방향족 1환형 또는 2환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 사이클로알켄일 기는 1환형이다. 사이클로알켄일 기의 예는 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일을 포함한다.
용어 "사이클로알켄일알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알켄일 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알켄일알킬의 예는 사이클로부텐일메틸, 사이클로펜텐일메틸 및 사이클로헥센일메틸을 포함한다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 나타내되, 이때 R'는 사이클로알킬 기이다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 1환형 또는 2환형 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 1환형 탄화수소 기를 나타낸다. 2환형은, 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 또는 부분 포화 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 치환된 바이사이클로[2.2.2]헵탄일 및 치환된 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R'의 화합물을 나타내되, 이때 R'는 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬카본일 기의 예는 화학식 -C(O)-R'의 기를 포함하고, 이때 R'는 사이클로프로필이다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는, 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시 및 트라이플루오로메틸에톡시이다.
용어 "할로알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 특정 할로알콕시알킬은 2,2-다이플루오로에톡시에틸이다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은, 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다. 특정 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "하이드록시할로알킬"은, 할로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 할로알킬 기를 나타낸다. 예시적인 하이드록시할로알킬 기는 하이드록시트라이플루오로에틸 및 하이드록시트라이플루오로프로필을 포함한다. 특정 하이드록시할로알킬 기는 하이드록시트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리(free) 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 갖는 염을 지칭한다. 염은 무기산 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산 및 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비-제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비-제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 예를 들어 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 또한 나트륨 및 칼륨 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
용어 "보호기"(PG)는, 합성 화학과 통상 관련된 의미로, 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 또 하나의 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)이다. 더욱 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc)이다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이되, 이때 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성한다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R3은 H 또는 알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R3은 H이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R4는 H이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 W는 결합이다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 A는, R8, R9 및 R10으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 A는 페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐 또는 클로로플루오로페닐이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 A는 클로로페닐 또는 클로로플루오로페닐이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 B는, R11, R12 및 R13으로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이되, 이때 B는 페닐 또는 플루오로페닐이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R8, R9 및 R10은 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R11, R12 및 R13은 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
1-(3-(바이페닐-2-일)-1-메틸우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(4-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
1-(3-(4-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(4-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로부탄카복실산;
1-(3-(4-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(4-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
1-(3-(4-클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(5-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(4-클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
1-(3-(4,6-다이클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(4,6-다이클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(5-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
1-(3-(5-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
1-(3-(5-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 추가의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
1-(3-(4-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
1-(3-(4-클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 일반 반응식으로 도시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 출발 물질 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 안정적이지 않거나 또는 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 당해 분야에 공지된 방법을 적용하는 결정적인 단계 이전에 적절한 보호기가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하는 합성 후반부 단계에서 제거될 수 있다. 하기 상세한 공정에 사용된 치환기 및 지수는 본원에서 제공된 의미를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물(이때 R4는 H임)은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112015089932056-pct00002
화학식 (II)의 아미노를, 당업계 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 용매 예컨대 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 염기 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서, 포스겐 또는 합성 포스겐 균등물, 예컨대 트라이포스겐으로 처리함으로써, 이소시아네이트 (III)로 전환시킬 수 있다. 이소시아네이트 (III)를, 용매 예컨대 다이클로로메탄 중에서, 염기 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서, 아미노산 (IV)과 반응시켜 우레아 (I)(이때 R4는 H임)을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(이때 R4는 H임)의 대안적인 합성을 하기 반응식 2에 예시하였다.
반응식 2
Figure 112015089932056-pct00003
아미노 화합물 (II)를, 당업계 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 용매 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔 중에서, 임의적으로 염기 예컨대 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, 아릴클로로포르메이트 (V) 예컨대 페닐클로로포르메이트로 처리함으로써, 아릴카바메이트 (VI) 예컨대 페닐카바메이트로 전환시킬 수 있다. 아릴카바메이트 (VI)를, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 용매 또는 용매 혼합물 예컨대 물, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기 예컨대 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민의 존재 하에서, 아미노산 (IV)과 반응시켜 우레아 (I)(이때 R4는 H임)을 제공할 수 있다.
화합물 (I)(이때 R4는 H이고, W는 결합임)은 달리 하기 반응식 3에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 3
Figure 112015089932056-pct00004
이탈기, 예컨대 Br, Cl, I, -OSO2CF3를 포함하는 아민 (VII)을, 아릴카바메이트 (VIII)로 전환시킨 후, 반응식 2에 예시된 방법을 사용하여 아미노산 (IV)과 반응시켜 우레아 (IX)를 제공할 수 있다. 달리, 우레아 (IX)는, 아민 (VII)으로부터 반응식 1에 기술된 방법을 사용하여 이소시아네이트 (X)로의 전환 후, 아미노산 (IV)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
우레아 (IX)는, 적합한 촉매, 예컨대 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)다이클로로메탄 부가체의 존재 하에서, 적합한 금속 유도체 예컨대 보론산, 보론산 유도체 또는 트라이알킬 주석 유도체와 함께 팔라듐 촉매된 커플링되어, 화학식 (I)(이때 W는 결합이고, R4는 H임)로 전환될 수 있다.
화학식 (I)(이때 R4는 알킬 또는 사이클로알킬임)은 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112015089932056-pct00005
화학식 (I)의 카복실산(이때 R4는 H임)은 당업계 널리 공지된 방법을 사용하여 에스터 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸 에스터로서 보호될 수 있다. 수득된 에스터 (XII)는, 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기 예컨대 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민의 존재 하에서, 알킬화제 예컨대 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드 또는 트라이플레이트와 반응될 수 있다. 알킬화된 생성물 (XIII)은 당업계 숙련자에게 공지된 크로마토그래피 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(이때 R4는 알킬 또는 사이클로알킬임)은, 화합물 (XIII)로부터 문헌에 기술되고 당업계 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 에스터를 절단함으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는, 화학식 (IV)의 화합물의 존재 하에서, 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다;
Figure 112015089932056-pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, A, B 및 W는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R4는 H이고, Ra는 H, NO2 또는 F이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
특정 간 질환은 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비-알코올성 지방간 질환, 더욱 특히 비-알코올성 지방간염이다.
특정 지방이상증은 유전적 및 의원성 지방이상증이다.
특정 안구 질환은 안구 질환 내피 증식 및 혈관신생에 의해 지지된 안구 질환, 특히 황반 변성 및 망막증이다.
특정 폐 질환은 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환이다.
특정 만성 신장 질환은 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도된 만성 세뇨관간질성 신염이다.
또한 본 발명은 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 특정 실시양태는 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명의 실시양태는 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병, 대사성 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 염증성 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비-알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 비-알코올성 지방간엽의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 지방이상증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 특정 실시양태는 상기 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
분석 절차
보디파이(Bodipy) 표지된 지방산의 His6 태깅된 FABP 단백질에 대한 직접 결합성을 모니터링하는 터븀(Tb) 시분해(time-resolved) 형광 에너지 전달(TR-FRET) 분석으로 인간 FABP4(huFABP4) 및/또는 인간 FABP5(huFABP5)에 대한 활성에 대하여 화합물을 프로파일링하고(huFABP4는 이 콜라이(E. Coli)에서 발현시켜 정제하였고, huFABP5는 카이만 케미칼 캄파니(Cayman Chemical Co., 카탈로그 번호 10010364)로부터 구입하였다), 터븀 표지된 항 His6 태그 항체에 결합시켰다. 분석 판독은, 리간드가 FABP 단백질에 결합될 때, 터븀 공여체 분자로부터 수용체 보디파이 잔기로의 에너지 이동을 반영하였다. 최종 리간드 농도(125 nM)는 각각의 단백질에 대한 대략적인 Kd이었다.
화합물의 스톡 DMSO 용액(1.8 mM)을 100% DMSO를 갖는 10개의 농축물에 대하여 3배로 계대 희석시켰다(50 μM 내지 0.003 μM의 최종 화합물 농도). 이들 화합물 희석액(1 ㎕) 및 100% DMSO 중 보디파이 표지된 지방산(1 ㎕, 4.5 μM)(보디파이 FL C11, 카탈로그 번호 D3862, 인비트로겐(Invitrogen))을 384-웰 흑색 폴리프로필렌 플레이트(써모 매트릭스(Thermo Matrix) 카탈로그 번호 4344)의 웰에 연속으로 피펫팅하였다. 이어서, FABP4 또는 FABP5 단백질을 첨가하였다(25 mM 트리스(pH 7.5) 중 64 nM 단백질(28 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 1 mM DTT, 0.012% NP40, 최종 단백질 농도: 50 nM). 분석 블랭크는 리간드를 함유하지만 단백질은 함유하지 않는다. 중성 대조군은 리간드를 함유하지만 화합물을 함유하지 않는다. 검출 시약(Tb 항 His6 항체, 콜롬비아 바이오사이언시스(Columbia Biosciences), TB-110, 25 mM 트리스(pH 7.5)의 24 nM Ab 용액(6 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 최종 Tb 항 His6 Ab 농도: 4 nM)을 첨가한 후, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 회전시켰다. 실온에서 30 분 동안 진탕하면서 배양한 후, 플레이트를 엔비젼(Envision) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 소멸 파장: 340 nm, 방출: 490 nm 및 520 nm, 시간 지연: 100 μs; 시간 창: 200 μs, 50 플래시)를 사용하여 판독하였다.
최종 분석 조건은 다음과 같다: 36 ㎕의 총 최종 분석 용량 중 50 nM FABP 단백질, 125 nM 보디파이 표지된 지방산, 0.009%(vol/vol) NP40, 5.5%(vol/vol) DMSO. 상기 분석을 3회 반복으로 수행하였다.
상대적 형광 단위(RFU) 비(520 nm * 10000/488 nm)를 사용하여 억제율을 계산하였다:
100 - (RFU 비 화합물 - 블랭크)/중성 대조군 - 블랭크) * 100.
이어서, 이러한 억제율 값을 4 매개변수 로지스틱 모델(힐 S 자형 용량-반응 모델)을 사용하여 용량-반응 곡선으로 피팅하였다. IC50은 중성 대조군과 비교하여 단백질 활성의 50% 억제와 관련한 화합물의 농도를 반영하였다.
Figure 112015089932056-pct00007
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP4 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP5 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 50 μM의 IC50 값을 갖는다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예를 들어, 약학 제제의 형태) 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어, 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 클루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질 을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 내지 4 mg(예를 들어, 1인당 약 300 mg)의 일일 투여량이, 바람직하게는 1 내지 3개의 예를 들어 동량으로 이루어질 수 있는 개별적인 용량으로 나누어진 상기 투여량이 적합하다. 그러나, 지시된 경우, 본원에 제공된 상한치는 초과될 수 있음이 분명하다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 2형 당뇨 관련된 미세혈관 합병증(예컨대, 비-제한적으로 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증 및 당뇨병성 신증), 관상 동맥 질환, 비만 및 근본적인 염증 질환, 만성 염증 및 자가면역/염증 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 예시되며 이에 제한되는 것은 아니다.
제조 실시예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
약어
하기 약어가 본 발명의 문맥에 사용된다:
d = 일, DCM = 다이클로로메탄, DMA = N,N-다이메틸아세트아미드, DMF = N,N-다이메틸포름아미드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, ESP = 전자분사 이온화, 양이온, ESN = 전자분사 이온화, 음이온, EtOH = 에탄올, h = 시간, HCl = 염산, MeOH = 메탄올, min = 분, NaOH = 나트륨 하이드록사이드, Na2SO4 = 나트륨 설페이트, r.t. = 실온, THF = 테트라하이드로퓨란.
모든 실시예 화합물 및 중간체는, 달리 명시하지 않는 한, 아르곤 기체 하에서 제조되었다.
일반적인 방법 A: 아닐린으로부터의 이소시아네이트의 합성
톨루엔(19.0 ml) 중의 아닐린(5.21 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 트라이포스겐(0.35 당량)을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 생성물을 벌브-대-벌브(bulb-to-bulb) 증류에 의해 정제하거나 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 방법 B: 이소시아네이트로부터의 우레아의 합성
DCM(4 ml) 중의 아미노산(1.48 mmol, 1 당량)의 현탁액에 트라이에틸아민(1 당량) 및 이소시아네이트(1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 내지 36 시간 동안 교반시켰다. 절반-진한(half-concentrated) 수성 나트륨 카보네이트 용액을 가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 묽은 나트륨 카보네이트 용액으로 추출하였다. 합친 수성 층을 진한 염산으로 산성화시켰다. 생성물이 침전되면, 여과 수집되고 건조될 수 있다. 생성물이 침전되지 않는 경우, DCM으로 추출하여 수득될 수 있다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건고시켰다. 필요한 경우, 생성물을 크로마토그래피로 추가로 정제할 수 있을 것이다.
일반적인 방법 C: 아닐린으로부터 카바메이트 -중간체를 거친 우레아의 합성
THF(4.0 ml) 중의 아닐린(2.09 mmol, 1.00 당량)의 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. THF(3.01 ml) 중의 페닐 클로로포르메이트(1.04 당량)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각하고, 아미노 산(1.1 당량), 칼륨 카보네이트(3 당량) 및 물(5.26 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 내지 36 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, n-헵탄으로 세척하였다. 수성 층을 부분 증발시켜서 유기 용매를 제거하였다. 실온에서, 수성 층을 25% HCl로 천천히 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과 수집하고, 소량의 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성물이 침전되지 않는 경우, 이는 DCM으로 추출하여 수득할 수 있다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건고시켰다. 바람직한 경우, 생성물은 크로마토그래피로 추가로 정제될 수 있다.
일반적인 방법 D: 스즈키 커플링
방향족 브로마이드, 요오다이드, 트라이플레이트 또는 메실레이트(0.29 mmol, 1 당량), 보론산 또는 보론산 에스터(1.5 당량) 및 나트륨 카보네이트 2 M 수성 용액(3 당량)을 아르곤 하에서 다이옥산(3.5 ml) 및 물(1.4 ml)과 합쳤다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(0.05 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 내지 10 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과시켰다. 묽은 수성 HCl을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물은 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
Figure 112015089932056-pct00008
Figure 112015089932056-pct00009
Figure 112015089932056-pct00010
Figure 112015089932056-pct00011
Figure 112015089932056-pct00012
Figure 112015089932056-pct00013
Figure 112015089932056-pct00014
Figure 112015089932056-pct00015
Figure 112015089932056-pct00016
Figure 112015089932056-pct00017
중간체의 합성
중간체 I29
4- 클로로 -4'- 플루오로바이페닐 -2-아민
Figure 112015089932056-pct00018
2-브로모-5-클로로아닐린(CAS# 823-57-4; 5 g), 4-플루오로페닐보론산(3.56 g) 및 세슘 카보네이트(31.6 g)를 THF(70 ml) 및 물(35 ml) 중에서 합쳤다. 용액을 통해 아르곤을 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(886 mg)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 밀폐된 튜브 내에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 최종적으로 0.3 mbar 및 120 내지 130℃ 오븐 온도에서 벌브-대-벌브 증류시켜서 표제 화합물(5.07 g)을 연한 황색 액체로서 수득하였다.
중간체 I29의 합성과 유사하게, 하기 중간체를 제조하였다:
Figure 112015089932056-pct00019
실시예 A
공지된 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 사용하여 하기 조성의 정제를 제조할 수 있다:
Figure 112015089932056-pct00020
실시예 B
공지된 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 사용하여 하기 조성의 캡슐을 제조할 수 있다:
Figure 112015089932056-pct00021

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017068847645-pct00022

    상기 식에서,
    R1 및 R2는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, C3-C10사이클로알킬을 형성하고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    W는 결합이고;
    A는 R8, R9 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
    B는 R11, R12 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R8, R9, R10은 독립적으로 H, 할로-C1-C12알킬, 하이드록시할로-C1-C12알킬, 할로-C1-C12알콕시, 할로-C1-C12알콕시-C1-C12알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R11, R12 및 R13은 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하는, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸을 형성하는, 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    A가, R8, R9 및 R10으로 치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐 또는 클로로플루오로페닐인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    A가 클로로페닐 또는 클로로플루오로페닐인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    B가, R11, R12 및 R13으로 치환된 페닐인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    B가 페닐 또는 플루오로페닐인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 할로-C1-C12알킬 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서,
    1-(3-(바이페닐-2-일)-1-메틸우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(4-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
    1-(3-(4-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(4-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로부탄카복실산;
    1-(3-(4-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(4-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
    1-(3-(4-클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(5-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(4-클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
    1-(3-(4,6-다이클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(4,6-다이클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
    1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
    1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(5-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
    1-(3-(5-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산;
    1-(3-(5-클로로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    1-(3-(4-클로로-4'-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로펜탄카복실산;
    1-(3-(4-클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)우레이도)사이클로프로판카복실산; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  18. 하기 화학식 (IV)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (VI)의 화합물의 반응을 포함하며, 상기 반응이 실온 내지 용매의 환류 온도에서 18 내지 36시간 동안 수행되는, 제 1 항 내지 제 3 항, 제 8 항 내지 제 14 항, 제 16 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112017068847645-pct00023

    상기 식에서, R1, R2, R3, A, B 및 W는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R4는 H이고, Ra는 H, NO2 또는 F이다.
  19. 삭제
  20. 2형 당뇨병, 죽상경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 3 항, 제 8 항 내지 제 14 항, 제 16 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 8 항 내지 제 14 항, 제 16 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 2형 당뇨병, 죽상경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
  25. 삭제
  26. 삭제
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