JP6234511B2 - アルファシヌクレインを認識するヒト化抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年10月28日出願の米国特許仮出願第61/553,131号および2012年10月8日出願の米国特許仮出願第61/711,208号に基づく優先権を主張し、これらの出願の各々は、あらゆる目的のために、参照によってその全体が組み込まれる。
ファイル424859SEQLIST.txtに記載された配列リストは、34キロバイトであり、2012年10月24日に作成された。このファイルに含まれている情報は、参照によって本明細書に組み込まれる。
レビー小体病(LBD)としても知られるシヌクレイン病は、ドーパミン作動系の変性、運動変化、認識機能障害、ならびに、レビー小体(LB)および/またはレビー神経突起の形成によって特徴付けられる(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113−24)。シヌクレイン病には、パーキンソン病(特発性パーキンソン病を含む)、レビー小体型認知症(DLB)としても知られるびまん性レビー小体病(DLBD)、レビー小体変異型アルツハイマー病(LBV)、併発アルツハイマー病/パーキンソン病、純粋自律神経不全症、および、多系統萎縮症(MSA;たとえば、オリーブ橋小脳変性症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群)が含まれる。いくつかの非運動兆候および症状が、疾患の前駆期(つまり、発症前期、無症状期、前臨床期またはプレモーター期)におけるシヌクレイン病の前触れであると考えられている。そのような早期兆候には、たとえば、レム睡眠行動障害(RBD)、嗅覚消失および便秘が含まれる(Mahowald et al.,Neurology(2010)75:488−489)。レビー小体病は、依然として、老齢人口における運動障害および認知力低下の一般的な原因である(Galasko et al.,Arch.Neurol.(1994)51:888−95)。
配列番号1は、m9E4VL可変領域のアミノ酸配列である。
モノクローナル抗体は、一般に、単離型で提供される。これは、抗体が、一般に、その産生または精製で生じるタンパクおよび他の高分子から、少なくとも50%w/w純粋であるが、モノクローナル抗体が、その使用を容易にするための、医薬的に許容される過剰の担体または他の媒体と、組み合わされる可能性を排除するものではない。いくつかのモノクローナル抗体は、産生または精製由来のタンパクおよび他の高分子から、少なくとも60%,70%,80%,90%,95%または99%w/w純粋である。
I.概説
本発明は、ヒト化9E4抗体を提供する。この抗体はレビー小体病の治療および診断に有用である。
天然ヒト野生型アルファシヌクレインは、次のアミノ酸配列を有する140個のアミノ酸のペプチドである:
MDVFMKGLSK AKEGVVAAAE KTKQGVAEAA GKTKEGVLYV GSKTKEGVVH GVATVAEKTK EQVTNVGGAV VTGVTAVAQK TVEGAGSIAA ATGFVKKDQL GKNEEGAPQE GILEDMPVDP DNEAYEMPSE EGYQDYEPEA(配列番号12)。
(Ueda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:11282−6);GenBank受託番号:P37840)。このタンパクは広く認められた3つのドメイン、つまり、アミノ酸1〜61にわたるKTKE繰返しドメイン、おおよそアミノ酸60〜95にわたるNAC(非アミロイド成分)ドメイン、および、おおよそアミノ酸98〜140にわたるC末端酸性ドメイン、を有する。
レビー小体病(LBD)は、ドーパミン作動系の変性、運動変化、認識機能障害、および、レビー小体(LB)の形成によって特徴付けられる(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113−24)。レビー小体は、神経細胞に見られる球状タンパク沈着物である。脳におけるそれらの存在は、アセチルコリンおよびドーパミンを含む化学伝達物質の作用を遮断して、脳の正常な機能を妨害する。レビー小体病には、パーキンソン病(特発性パーキンソン病を含む)、レビー小体型認知症(DLB)としても知られるびまん性レビー小体病(DLBD)、レビー小体変異型アルツハイマー病(LBV)、併発アルツハイマー病/パーキンソン病、および、多系統萎縮症(MSA;たとえば、オリーブ橋小脳変性症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群)が含まれる。DLDBは、アルツハイマー病およびパーキンソン病の双方と症状が同じである。DLDBは、主としてレビー小体の位置においてパーキンソン病と異なる。DLDBでは、レビー小体は皮質に生じる。パーキンソン病では、レビー小体は黒質に生じる。他のレビー小体病には、純粋自律神経不全症、レビー小体嚥下障害、偶発性LBD、および、遺伝性LBD(たとえば、アルファシヌクレイン遺伝子、PARK3およびPARK4の突然変異)が含まれる。
A.結合特異性および機能特性
本発明のヒト化抗体は、ヒトアルファシヌクレインに特異的に結合する。いくつかのヒト化抗体の親和性(つまり、Ka)は、好ましくは、マウス抗体9E4の親和性の5倍または2倍の範囲内である。いくつかのヒト化抗体は、マウス9E4抗体の親和性と同じ(実験誤差内で)以上の親和性を有する。好ましいヒト化抗体は、ヒトアルファシヌクレインへの結合について、マウス抗体9E4と、同じエピトープに結合しおよび/または競合する。
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのCDRがヒト「アクセプター」抗体配列に移植されている、遺伝子操作された抗体である(たとえば、US 5,530,101および5,585,089;Winter, US 5,225,539,Carter,US 6,407,213,Adair,US 5,859,205 6,881,557,Foote,US 6,881,557を参照)。アクセプター抗体配列は、たとえば、成熟ヒト抗体可変領域配列、そのような配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列(たとえば、前記カバト、1991の軽鎖可変領域コンセンサス配列および重鎖可変領域コンセンサス配列)、または、生殖細胞系列可変領域配列であり得る。重鎖について、好ましいアクセプター配列は、NCBI受託コードAAC50998(GI:1791009)を有するヒト成熟重鎖可変領域、生殖細胞系列IGHV3−7’01もしくはIGHV3−7’02(クローン名V3−7もしくはVH3−11)(Glas et al.,Clin Exp Immunol.107:372−80,1997)に由来する他の成熟重鎖可変領域、または、これらの生殖細胞系列配列のうちの1つを組み込んだ成熟重鎖可変領域配列である。軽鎖について、好ましいアクセプター配列は、NCBI受託コードAAY33350(GI:63102889)を有する軽鎖成熟可変領域、生殖細胞系列IGKV1D−39もしくはIGKV1−39(クローン名O2もしくはO12)(Kramer et al.,Eur J Immunol.35:2131−45,2005)に由来する他の成熟軽鎖配列、または、これらの生殖細胞系列配列のうちの1つを組み込んだ軽鎖成熟可変領域配列である。したがって、本発明のヒト化抗体は、ドナー9E4抗体に由来する、カバトによって規定される3つの軽鎖CDRおよび3つの重鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体配列に由来する、成熟可変領域フレームワーク配列および定常領域、を有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、9E4抗体の重鎖に由来する、カバトによって規定される3つの重鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体重鎖配列に由来する、成熟重鎖可変配列および重鎖定常領域配列、を有する重鎖である。同様に、ヒト化軽鎖は、9E4抗体の軽鎖に由来する、カバトによって規定される3つの軽鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体軽鎖配列に由来する、成熟軽鎖可変配列および軽鎖定常領域配列、を有する軽鎖である。抗体鎖の成熟可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域配列は、カバトによって規定される対応する残基の少なくとも85%,90%,95%,96%,97%,98%,99%または100%が同一のとき、それぞれ、ヒト成熟可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域配列に、実質的に由来する。
(1)非共有結合で抗原に直接結合する、
(2)CDR領域に隣接する、
(3)他の態様でCDR領域と相互作用する(たとえば、CDR領域の約6Å以内に位置する)、
(4)重鎖と軽鎖との相互作用を媒介する
と合理的に期待できるときには、マウス抗体由来の等価なフレームワークアミノ酸で置換することができる。
ヒト化抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部に連結し得る。定常領域の選択は、抗体依存性細胞媒介細胞障害、抗体依存性細胞捕食、および/または、補体依存性細胞傷害が、必要であるかどうかによって部分的には決まる。たとえば、ヒトアイソタイプIgG1およびIgG3は、補体依存性細胞傷害を有し、ヒトアイソタイプIgG2およびIgG4は有しない。ヒトIgG1およびIgG3は、また、細胞媒介性エフェクター機能を、ヒトIgG2およびIgG4よりも強く誘導する。軽鎖定常領域はラムダまたはカッパであり得る。例示的なヒト軽鎖カッパ定常領域は、配列番号13のアミノ酸配列を有する。いくつかのそのような軽鎖カッパ定常領域は、核酸配列によってコードされ得る。配列番号13のN末端アルギニンは省略可能であるが、その場合、軽鎖カッパ定常領域は、配列番号28のアミノ酸配列を有する。いくつかのそのような軽鎖カッパ定常領域は、核酸配列によってコードされ得る。例示的ヒトIgG1重鎖定常領域は、配列番号14のアミノ酸配列を有する(C末端リジンを有することも有しないこともある)。いくつかのそのような重鎖定常領域は、核酸配列によってコードされ得る。抗体は、2つの軽鎖および2つの重鎖を含む四量体として、別個の重鎖、軽鎖として、Fab,Fab’,F(ab’)2およびFvとして、または、重鎖成熟可変ドメインおよび軽鎖成熟可変ドメインがスペーサ−を介して連結した一本鎖抗体として、発現し得る。
抗体は、組み換え発現によって産生することができる。抗体をコードする核酸は、所望の細胞型(たとえば、CHOまたはSp2/0)での発現のために、コドン最適化することが可能である。組み換え核酸構造物は、一般に、天然会合領域または異種プロモータ領域を含む、抗体鎖のコドン配列に操作可能に連結された発現制御配列を含む。発現制御配列は、真核宿主細胞を変換または移入することが可能なベクターにおける真核プロモータ系であり得る。ベクターが適当な宿主に導入されると、宿主はヌクレオチド配列の高レベル発現、ならびに交差反応抗体の採集および精製に適する条件下に保たれる。抗体鎖をコードするベクターは、抗体鎖をコードする核酸の複製数を増大させるために、ジヒドロ葉酸還元酵素などの、選択可能な遺伝子も包含し得る。
本発明は、さらに、上述の重鎖および軽鎖のいずれかをコードする核酸を提供する。一般に、これらの核酸は、成熟重鎖および成熟軽鎖に融合したシグナルペプチド(たとえば、配列番号23および25によってコードされ得る、配列番号22および24のアミノ酸配列を有するシグナルペプチド)もコードする。核酸上のコード化配列は、そのコード化配列の発現を確実にするために、プロモータ、エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終結シグナルなどの、制御配列と操作可能に連結することができる。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、単離型で存在することができ、または、1つ以上のベクターにクローン化することができる。核酸は、たとえば、固相合成または重複オリゴヌクレオチドのPCRによって、合成することが可能である。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、たとえば発現ベクター内で、1つの連続核酸として一緒にすることができ、または、別個にして、たとえば、各々それ自体の発現ベクターにクローン化することができる。
本発明は、レビー小体病を患っているまたはレビー小体病の危険性のある患者における、その疾患の治療または効果的な予防のいくつかの方法を提供する。治療に適する患者には、LBDの疾患の危険性があるが症状を示していない個体のほか、シヌクレイン病の症状、または、たとえば、EEG低速化、精神神経兆候(抑鬱、痴呆、幻覚、不安、無関心、快感消失)、自律神経系の変化(起立性低血圧、膀胱障害、便秘、便失禁、流涎、嚥下困難、性機能不全、脳血流の変化)、感覚の変化(嗅覚、痛覚、色識異常感覚)、睡眠障害(レム睡眠行動障害(RBD)、レストレスレッグス症候群/周期性四肢運動、睡眠過剰、不眠)、ならびに、さまざまな他の兆候および症状(疲労、複視、視朦、脂漏、体重減少/増加)などの、シヌクレイン病の初期の危険な兆候を現在示している患者が含まれる。したがって、本方法は、LBDの遺伝的危険性のあることが判っている個体に、予防的に施すことができる。そのような個体には、この疾患の経験者、および、遺伝的または生化学的マーカーの分析で危険性が判断された個体が含まれる。PDに対する危険性の遺伝的マーカーには、アルファシヌクレイン遺伝子、または、パーキン、UCHLIおよびCYP2D6遺伝子における突然変異、特に、アルファシヌクレイン遺伝子の位置30および53における突然変異、が含まれる。現在パーキンソン病を患っている個体は、安静時振戦、筋硬直、運動緩慢および姿勢不安定を含むその臨床症状から、認定することが可能である。
予防用途においては、抗体もしくは抗体を誘導するための薬剤または同様の医薬組成物は、疾患に感染し易いまたは疾患の危険性のある患者に、その疾患の兆候もしくは症状の少なくとも1つの危険性を低減し、重症度を軽減し、または、発現を遅らせるのに有効な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で投与される。いくつかの予防用途において、投与計画は、アルファシヌクレインおよび切断フラグメントの脳内の蓄積を、妨げもしくは遅れさせ、および/または、その有毒作用を妨げもしくは遅れさせ、および/または、行動の欠陥の進行を妨げおよび/もしくは遅れさせるのに有効である。治療用途においては、抗体または抗体を誘導する薬剤は、レビー小体病の疑いのあるまたはレビー小体病を既に患っている患者に、その疾患の兆候もしくは症状の少なくとも1つを改善し、または、少なくともさらなる悪化を防止するのに有効な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で投与される。いくつかの治療用途において、投与計画は、毒性および/もしくは行動の欠陥に関連するアルファシヌクレインおよび切断フラグメントのレベルを低減し、または、少なくともさらなる増加を妨げるのに有効である。
上述の抗体は、臨床診断もしくは治療に関連して、または研究において、アルファシヌクレインを検出するために使用することができる。抗体は、また、アルファシヌクレインをもつ細胞、および、様々な刺激に対するそれらの応当の検出における実験室研究用の研究試薬として、販売することも可能である。そのような使用では、モノクローナル抗体は、蛍光分子、スピンラベル分子、酵素またはラジオアイソトープで標識することが可能であり、アルファシヌクレインのアッセイを行うために必要なすべての試薬を備えるキットの形態で、提供することができる。抗体は、アルファシヌクレインを、たとえば、アフィニティクロマトグラフィーによって、精製するために使用することもできる。
ヒト化の開始点つまりドナー抗体は、ATCC受託番号PTA−8221を有し、米国特許出願第11/710,248(公開番号第2009/0208487号)に記載されているハイブリドーマによって産生される、マウス抗体9E4である。9E4の可変カッパ(Vκ)は、ヒトカバトサブグループ1に対応するマウスカバトサブグループ1に属する。9E4の可変重鎖(Vh)は、ヒトカバトサブグループ3に対応するマウスカバトサブグループ3dに属する(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition.NIH Publication No.91−3242,1991)。本実施例の全体を通じて、カバト番号付けを使用する。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSIQTLLYSSNQKNYLAWFQQKPGKAPKLLIYWASIRKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPLTFGGGTKLEIK(配列番号3)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSIQTLLYSSNQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPLTFGGGTKLEIK(配列番号4)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSIQTLLYSSNQKNYLAWFQQKPGKAPKLLIYWASIRKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQYYSYPLTFGGGTKLEIK(配列番号5)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGGSTYYPDNVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRGGAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号8)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGGSTYYPDNVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRGGAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号9)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGGSTYYPDNVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号10)。
L1 D L2 I L3 Q L4 M L5 T L6 Q L7 S L8 P L9 S L10 S L11 L L12 S L13 A L14 S L15 V L16 G L17 D L18 R L19 V L20 T L21 I L22 T L23 C L24 R L25 A L26 S L27 Q L28 S L29 I L30 S L31 S L32 Y L33 L L34 N L35 W L36 Y L37 Q L38 Q L39 K L40 P L41 G L42 K L43 A L44 P L45 K L46 L L47 L L48 I L49 Y L50 A L51 A L52 S L53 S L54 L L55 Q L56 S L57 G L58 V L59 P L60 S L61 R L62 F L63 S L64 G L65 S L66 G L67 S L68 G L69 T L70 D L71 F L72 T L73 L L74 T L75 I L76 S L77 S L78 L L79 Q L80 P L81 E L82 D L83 F L84 A L85 T L86 Y L87 Y L88 C L89 Q L90 Q L91 S L92 Y L93 S L94 T L95 P L96 L L97 T L98 F L99 G L100 G L101 G L102 T L103 K L104 L L105 E L106 I L107 K L108 − L109 − L110 − L111 −。
H1 E H2 V H3 Q H4 L H5 V H6 E H7 S H8 G H9 G H10 G H11 L H12 V H13 Q H14 P H15 G H16 G H17 S H18 L H19 R H20 L H21 S H22 C H23 A H24 A H25 S H26 G H27 F H28 T H29 F H30 S H31 S H32 Y H33 W H34 M H35 S H36 W H37 V H38 R H39 Q H40 A H41 P H42 G H43 K H44 G H45 L H46 E H47 W H48 V H49 A H50 N H51 I H52 K H52A Q H53 D H54 G H55 S H56 E H57 K H58 Y H59 Y H60 V H61 D H62 S H63 V H64 K H65 G H66 R H67 F H68 T H69 I H70 S H71 R H72 D H73 N H74 A H75 K H76 N H77 S H78 L H79 Y H80 L H81 Q H82 M H82A N H82B S H82C L H83 R H84 A H85 E H86 D H87 T H88 A H89 V H90 Y H91 Y H92 C H93 A H94 R H95 G H96 S H97 S H98 D H99 M H100 − H101 D H102 Y H103 W H104 G H105 Q H106 G H107 T H108 L H109 V H110 T H111 V H112 S H113 S H114 −。
この実験の目的は、行動試験のみならずインビボおよびインビトロの調査での、αシヌクレイン抗体の有効性を決定することである。開始時月齢3〜4の、α−シヌクレイン遺伝子組み換え(系列61)雌マウス、α−シヌクレインノックアウト雌マウス、および野生型雌マウスを、n=14/群にて使用した。試験した抗体には、9E4(IgG1、エピトープ:アルファシヌクレインのアミノ酸118〜126)、5C1(IgG1、エピトープ:アルファシヌクレインのアミノ酸118〜126、c−リンカー)、5D12,IgG2(SN118〜126)、1H7、IgG1(SN91〜99)およびIgG1対照抗体27−1が含まれる。マウスに、合計21回の注射で、5ヶ月にわたって10mg/kgの用量を投与した。さらに、ヒトα−シヌクレイン(wt)を発現するレンチウイルス(LV)を、海馬へのヒトα−シヌクレイン(wt)の片側導入によって、動物に注射した。
種々のバージョンのヒト化9E4抗体の免疫沈降を実施して、疾患組織由来のその抗原に対する結合有効性を試験した(図5)。レビー小体脳を有する認知症から得た、150μgのTris可溶性脳溶解物を、プロテインG磁気ビーズ(New England Biolabs)を用いて、5μgの別途示した各抗体で免疫沈降した。試料をPBS/350mM NaCl/0.5% NP−40で5回洗浄し、煮沸し、結果の試料をSDS−PAGEによって分離した。ブロットした後、全シヌクレインを検出するポリクローナル抗体であるAb5038(Millipore)で、膜をインキュベートした。実験を3回繰り返して、精度を確認した。
マウス抗体、キメラ抗体およびヒト化9E4抗体での、遺伝子組み換えヒトシヌクレインのウエスタンブロットを図6に示す。抗体希釈曲線は、マウス抗体、キメラ抗体およびヒト化9E4抗体について、見かけ上同様である。すべての抗体は、28KDaにバンドを検出し、49kDaに第2のバンドを検出した。49kDaバンドは、おそらくシヌクレインの多量体である。
次のハイブリドーマを、ブダペスト条約の定めるところに従って、別途示した日に、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC,P.O.Box 1549,Manassas,VA 20108)に寄託した。この寄託物は、試料提供の最新の求めが受託者によって受領された後少なくとも5年の期間、寄託の日後少なくとも30年の期間、または、関連する特許の法的効力のある期間のうちの最長の期間、公認保管所に保存され、突然変異、育成不能または破壊が生じた場合には、置き換えられる。これらの細胞株の公衆への利用可能性に対するすべての制約は、出願から特許が発行されると、取消不能の形で除かれる。
Claims (6)
- 配列番号:10のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
配列番号:5のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、をコードする核酸。 - 配列番号:32のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域と、
配列番号:13のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域と、を更に備え、
配列番号:32のC末端リジンは、存在していても存在していなくてもよく、
前記重鎖定常領域は、前記重鎖可変領域に融合しており、
前記軽鎖定常領域は、前記軽鎖可変領域に融合している、請求項1に記載の核酸。 - 前記重鎖可変領域をコードしている核酸は、配列番号:20であり、
前記軽鎖可変領域をコードしている核酸は、配列番号:17である、請求項1に記載の核酸。 - 請求項1から3のいずれかに記載の核酸を有するベクター。
- 請求項1から4のいずれかに記載の核酸又はベクターを有する宿主細胞。
- 抗体を生産する方法であって、前記方法は、
請求項5に記載の宿主細胞を培養して、前記宿主細胞が前記抗体を分泌するステップと、
細胞培養液から前記抗体を精製するステップと、を有する方法。
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US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
IE64738B1 (en) | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
EP0940468A1 (en) | 1991-06-14 | 1999-09-08 | Genentech, Inc. | Humanized antibody variable domain |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
ATE216590T1 (de) | 1995-02-06 | 2002-05-15 | Genetics Inst | Arzneimittelformulierungen für il-12 |
DE19539493A1 (de) | 1995-10-24 | 1997-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Starker homologer Promotor aus Hamster |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
US5888809A (en) | 1997-05-01 | 1999-03-30 | Icos Corporation | Hamster EF-1α transcriptional regulatory DNA |
US7964192B1 (en) * | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
DE60045319D1 (de) | 1999-02-05 | 2011-01-13 | Samsung Electronics Co Ltd | Verfahren und Vorrichtung zum Wiederauffinden von Texturbildern |
PE20020574A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta |
MXPA05000511A (es) | 2001-07-12 | 2005-09-30 | Jefferson Foote | Anticuepros super humanizados. |
GB0129260D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
EP1531864A4 (en) | 2002-05-13 | 2006-08-23 | Alexion Pharma Inc | HUMANIZED ANTIBODIES TO THE VENEZOLAN HORSEMEN ENZEPHALITIS VIRUS |
WO2008103472A2 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
US20080014194A1 (en) | 2003-10-31 | 2008-01-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease |
US9034337B2 (en) | 2003-10-31 | 2015-05-19 | Prothena Biosciences Limited | Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
US8506959B2 (en) | 2002-11-01 | 2013-08-13 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
TW200509968A (en) * | 2002-11-01 | 2005-03-16 | Elan Pharm Inc | Prevention and treatment of synucleinopathic disease |
WO2004050884A2 (de) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue neomycin-phosphotransferase-gene und verfahren zur selektion von hochproduzierenden rekombinanten zellen |
CA2514153A1 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibody and use thereof |
PT1610820E (pt) | 2003-04-04 | 2010-12-16 | Novartis Ag | Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas |
US7358331B2 (en) | 2003-05-19 | 2008-04-15 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease |
DE10338531A1 (de) | 2003-08-19 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Reklonierung von Produktionszellen |
US7674599B2 (en) * | 2003-11-08 | 2010-03-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples |
AU2004297616B2 (en) | 2003-12-04 | 2008-12-18 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
US7022550B2 (en) | 2004-04-07 | 2006-04-04 | Gelcore Llc | Methods for forming aluminum-containing p-contacts for group III-nitride light emitting diodes |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
ES2325931T3 (es) | 2004-11-10 | 2009-09-24 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Utilizacion del analisis por citometria de flujo para optimizar las estrategias de almacenamiento en bancos de celulas para celulas cho. |
EP1858928A2 (en) | 2005-03-08 | 2007-11-28 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Anti-m-csf antibody compositions having reduced levels of endotoxin |
WO2007011907A2 (en) | 2005-07-19 | 2007-01-25 | University Of Rochester | Alpha-synuclein antibodies and methods related thereto |
WO2007021255A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to alpha-synuclein |
MX2009000476A (es) * | 2006-07-14 | 2009-01-28 | Ac Immune Sa | Anticuerpo humanizado contra beta amiloide. |
US20080124760A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-05-29 | Barbara Enenkel | Regulatory Nucleic Acid Elements |
US8147833B2 (en) | 2007-02-23 | 2012-04-03 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
CA2678863A1 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
EP2522729A1 (en) | 2007-03-02 | 2012-11-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Improvement of protein production |
KR101555068B1 (ko) | 2007-03-22 | 2015-10-06 | 제넨테크, 인크. | 막 결합형 ige에 결합하는 세포자멸성 항-ige 항체 |
UA96473C2 (ru) | 2007-03-22 | 2011-11-10 | Имклоун Ллк | Жидкая стойкая композиция, которая содержит антитело imc-а12 |
EP2031064A1 (de) | 2007-08-29 | 2009-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Steigerung von Proteintitern |
WO2009080541A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
EP2730659A3 (en) | 2007-12-28 | 2016-01-13 | Prothena Biosciences Limited | Treatment and Prophylaxis of Amyloidosis |
JP5747414B2 (ja) * | 2008-04-29 | 2015-07-15 | バイオアークティック ニューロサイエンス アーベー | α−シヌクレイン関連疾患についての治療および診断方法における使用のための抗体およびワクチン |
WO2009141239A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof |
US20120276019A1 (en) | 2008-07-25 | 2012-11-01 | Diamedica Inc. | Tissue kallikrein for the treatment of parkinson's disease |
AU2009328505B2 (en) * | 2008-12-19 | 2014-11-27 | Panima Pharmaceuticals Ag | Human anti-alpha-synuclein autoantibodies |
NZ623910A (en) | 2009-07-28 | 2016-06-24 | Shire Human Genetic Therapies | Compositions and methods for treating gaucher disease |
PL214940B1 (pl) | 2009-07-31 | 2013-09-30 | Lozano Platonoff Alberto | Mechanizm wskaznikowy automatycznego aplikatora, zwlaszcza do insuliny |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
EP2519537A4 (en) | 2009-12-29 | 2013-07-10 | Reddys Lab Ltd Dr | CLEANING PROTEINS |
EP2366714A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-21 | Dr. Rentschler Holding GmbH & Co. KG | Naturally occuring autoantibodies against alpha-synuclein that inhibit the aggregation and cytotoxicity of alpha-synuclein |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
WO2011127324A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | JN Biosciences, LLC | Antibodies to cd122 |
WO2011156328A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
EP2581113B1 (en) | 2010-06-11 | 2018-05-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anti-tim-3 antibody |
LT2593128T (lt) | 2010-07-15 | 2018-06-25 | Adheron Therapeutics, Inc. | Humanizuoti antikūnai, nukreipti į kadherino-11 ec1 domeną, ir susijusios kompozicijos ir būdai |
AU2011316730B2 (en) | 2010-10-11 | 2015-12-10 | Abbvie Bahamas Ltd. | Processes for purification of proteins |
US8741298B2 (en) | 2011-02-07 | 2014-06-03 | Neotope Biosciences Limited | APOE immunotherapy |
US8619359B2 (en) | 2011-04-27 | 2013-12-31 | Howard Letovsky | Electronic microscope filter |
WO2012160536A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Dr Reddy's Laboratories Limited | Antibody purification |
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