JP2009529329A - 鼻腔上皮細胞の遺伝子発現プロファイルを用いた、肺疾患のための診断および予後診断の方法 - Google Patents
鼻腔上皮細胞の遺伝子発現プロファイルを用いた、肺疾患のための診断および予後診断の方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は一部、米国医薬品食品衛生研究所のグラント番号No.HL077498の支援により行われ、米国政府は本発明に対してある程度の権利を保有する。
本出願では、合衆国法典第35巻、特許法第119(e)条の下で、2006年3月9日に米国に出願された米国仮特許出願番号60/780,552の利益を主張し、当該出願の内容は参照によりその全体がここに組み込まれる。
本発明は遺伝子発現の解析を利用して、鼻腔上皮細胞の情報から肺疾患を診断する方法に関する。さらに具体的には、本発明は鼻腔上皮細胞のサンプルから被験動物、好ましくはヒトの被験体における肺疾患、特に肺癌、を検出するための診断および予後診断の方法に関する。本発明はまた、鼻腔上皮細胞サンプルから肺疾患を解析するために、その発現が利用できる遺伝子をも提供する。
肺疾患は、現代社会における深刻な健康問題を代表するものである。例えば、肺癌は、米国で毎年15万人の命を奪い、これは乳癌、前立腺癌および結腸直腸癌の死亡数を合わせたよりも多い。喫煙は、肺癌の最も主要な原因である。現在、米国人口の25%が喫煙するが、ヘビースモーカーの10−15%が肺癌を発症するにすぎない。また喫煙に関連する、肺気腫のような他の疾患もある。また、例えば二次的喫煙のような喫煙者に曝露される人々からも健康上の問題が提起されつつある。元喫煙者には、癌を含むそのような疾患を発症する危険性が残り、今や、新たな肺癌患者が生じる大きな予備軍となっている。喫煙に加えて、アスベストやスモッグのようなその他の大気汚染物質への曝露は、それらの物質に晒された人々にとっての重篤な肺疾患発症の危険を引き起こす。
本発明は、鼻腔上皮細胞における遺伝子発現の解析に基づく、肺癌のような肺疾患の診断のための、非常に侵襲性の少ない方法を提供する。
態様の一つにおいては、本発明は肺癌を罹患している被験体おいてその発現が増大する遺伝子のグループを提供する。ある態様では、遺伝子のグループは以下の遺伝子からなるグループから選択される遺伝子からなる:
本発明は肺疾患の診断、予後診断および追跡調査のための新規な方法について説明する。該方法は、本発明者らによって発見された肺における遺伝子発現の変化を密接に反映する鼻腔上皮細胞の遺伝子発現の変化を検出することに基づく。
本発明の診断/予後診断検査の検査に有益な遺伝子転写産物グループの一例を表6に記載する。本発明者らは、表6の遺伝子の少なくとも20を含むどのグループをとっても偶然の機会よりもはるかに優れた診断能力を提供し、これらの変化は鼻腔上皮細胞において、PCT/ US2006/014132に記載された気管支サンプルにおける変化と実質的に同じであることを発見した。
本発明の “肺疾患” という用語は、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、原発性肺高血圧症、および呼吸窮迫症候群を含むがこれらに限定されない疾患を意味する。本発明において、説明される方法はまた過敏性肺実質炎、好酸球性肺炎、持続性真菌感染症、肺線維症、全身性硬化症、特発性肺血鉄素症、肺胞蛋白症のような免疫系の関与する肺疾患、腺癌、扁平上皮癌、小細胞あるいは大細胞癌のような肺癌、そして気管支腺腫や過誤腫を含む肺の良性新生物を含む肺疾患の診断また治療に使用されても良い。好ましい態様の一つにおいて、前記肺疾患は肺癌である。
(国際公開番号WO 99/36760)やPCT/US01/04285にみられ、それらは全て、あらゆる目的で、参照により、本発明に組み込まれる。
本研究において、本発明者らは鼻腔上皮細胞から核酸サンプル(RNA/DNA)を入手した。本発明者らはまた、対照の一つとして、血液からも核酸を入手した。本発明者らの発見は、PCT/US2006/014132に開示された気管支上皮細胞の遺伝子発現プロファイルを、この実施例において発見された鼻腔上皮細胞からの遺伝子発現パターンと比較するために、PCT/US2006/014132において使用した。
2%リドカイン溶液局所麻酔を行い、鼻鏡を使って見ながらCytosoftブラッシを外鼻孔の鼻甲介の下方に挿入する。ブラシを3回、回転させて上皮細胞を採取し、直ちにRNA Later溶液に入れる。ブラッシングを繰り返し、2度目のブラッシはDNA分離のためにPBS液に入れる。
気道の“傷害の場”の口腔と鼻腔への拡大
本発明者らは、現行の、累積的な、そして過去のタバコへの曝露に関与する気管支上皮においての遺伝子発現における相違を示したが、比較的侵襲性のある気管支内視鏡の使用は、大規模な住民調査や、疾患を発症する危険性が低い被験体の調査のためには、サンプル採取が困難になる。タバコによる傷害の場は気道全体の上皮細胞に及ぶであろうという本発明者らの仮説に基づいて、鼻腔や口腔の頬側の上皮細胞はタバコの煙に曝露され、非侵襲性の方法で採取できることから、本発明者らは、タバコへの曝露に反応おける気管支、口腔および鼻腔間の関係を探索するためのパイロット調査を行った。このパイロット調査においては、研究方法とデザインの項目に記載されるように、15の鼻腔上皮細胞サンプル(8非喫煙者と7現喫煙者)を右鼻甲介下のブラッシングによって採取した。さらに、以前に記述した[38](付録を参照)、こすり取り用の器具を使って頬側の口腔上皮細胞を10人の被験体(5非喫煙者、5現喫煙者)から採取した。全てのサンプルをAffymetrix HG−U133Aアレイを用いて測定した。口腔から採取されたRNAサンプルが少量で(1−2μg)、一部分解がみられたために、サンプルは各被験体から毎月一回連続的に採取したものを集めて十分量のRNAを得た(6−8μg)。おそらくは口腔サンプル中において完全長のmRNA量が少ない結果として、口腔サンプルからは低い転写検出率が得られた。
口腔、鼻腔および気道上皮における喫煙に対するゲノムの反応の比較
世界中でほぼ13億人が喫煙し、年間、約500万人の予防可能な死亡者がでる(1)。喫煙は、米国において癌による死亡の主要な原因である肺癌や、全ての死因のうちのトップから4番目にあたる慢性閉塞性肺疾患(COPD)の重要な発症危険因子である。ほぼ90%の肺癌は喫煙が原因であるが、喫煙者の10−15%のみに、この疾患が発症する (2) 。肺癌とCOPD における病因としての喫煙の役割については、旧知であるが、少数の喫煙者のみが発症する理由の分子疫学的説明についてはほとんど解明されていない。
マイクロアレイ解析は、合計25被験体において実施され、質量分析による検証は追加の14被験体において実施された。マイクロアレイおよび質量分析による検証に用いられた被験体グループの人口統計学的なデータを表11に示す。
正常な気道上皮細胞間の関連性
10組織タイプ(n=92 サンプルの合計数)にわたる正常な組織サンプルの主成分分析(PCA)は、これまでに特色づけられた(Spiraら、2004、PNAS)正常な気道のトランスクリプトームを含めた2382遺伝子にわたって実施された。図7は、これらの2382遺伝子の発現に基づく気管支および鼻腔上皮サンプルが同じグループに明瞭にグループ分けされたことを示す。
タバコの煙が気道の上皮細胞に与える影響を調べるために、現喫煙者および非喫煙者の頬および鼻腔上皮細胞サンプルを、これまでに発表された現喫煙者と非喫煙者の気管支上皮からのサンプル(Spira ら、2004、PNAS)とともに解析した。これら3種類の組織タイプから合計82サンプル(57気管支、10頬上皮、15鼻腔)が使われた。タバコの煙に対する反応のこれら3組織間の関係を決定するために、これまでに気管支上皮細胞において喫煙者と非喫煙者を区別すると報告された361遺伝子の発現(Spira ら、2004、PNAS)について、気管支、鼻腔および頬上皮からの82サンプルの全てにわたって検索した。
本発明者らは、頬サンプルのマイクロアレイ調査 (n=11)、鼻腔サンプルのマイクロアレイ調査(n=15)、そしてそれに続く、期待される頬上皮細胞サンプルの質量分析による検証(n=14)のためにボストンメディカルセンターから、現喫煙者と比喫煙者のボランティアを募集した。各グループの現喫煙者は、少なくとも累積的な10パック・イヤー(1日1箱を10年間喫煙に相当)の喫煙歴を持ち、前月に少なくとも1日10本のタバコを喫煙していた。かなりの量の環境的なタバコへの曝露のある、呼吸器系に症状がある、呼吸器系、鼻、または口腔の疾患が知られている、あるいは吸入による医薬品を常用している非喫煙のボランティアは除外された。各被験体について、パック・イヤーの数、一日あたりのパック数、喫煙を始めた年齢、環境的なタバコへの曝露を含めた喫煙歴の詳細を入手した。現喫煙者と非喫煙者は、年齢、人種、性別において、一致させた。この調査は、ボストンメディカルセンターの治験審査委員会によって承認され、全ての被験体から書面による同意書の提出を受けた。
頬上皮細胞が、これまでに報告されたように (Spiraら、2004、Biotechniques) 25 被験体から(頬サンプルのマイクロアレイ検査のために11、質量分析による検証のために14)採取された。簡単に説明すると、本発明者らは、鋸の歯状の縁をもったプラスチックの弓形の道具を使って、口腔から少量のRNAを採取する非侵襲性の方法を開発した。簡単に説明すると、穏やかな圧力を加えて、左側の頬の内側の頬粘膜に、歯状の縁を5回擦り付けて、直ちに1mLのRNA Later 溶液(Qiagen、ヴァレンシア、カリフォルニア州)に浸した。この操作を右頬の内側で繰り返し、細胞試料は1本の試験管に合わせた。24時間までの室温での保管の後に、全RNAを細胞沈渣から、TRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen、カールスバッド、カリフォルニア州)を使って、製造会社のプロトコールに従って、分離した。このRNAに損傷がないことは、RNA変性用ゲル上で確認された。上皮細胞の内容物は、細胞沈渣をを700xg(Cytospin,ThermoShandon,ピッツバーグ、ペンシルベニア州)で細胞遠心させて、細胞骨格に対する抗体(Signet、デッドハム、マサチューセッツ州)で染色して定量した。このプロトコールを使って、本発明者らは、サンプル採取あたり、平均して1823 ng +/− 1243 ngの全RNAを入手できた。頬上皮細胞は、被験体あたり最小限8 μgのRNAを得るために、6週間にわたって連続的に採取した。質量分析による検証に含まれた14被験体については、一回の採取で十分であった。
鼻腔上皮細胞は、まず右外鼻孔を1ccの1%リドカインで麻酔して採取した。鼻鏡(Bionix、トレド、オハイオ州)を使って、外鼻孔を広げ、標準的な細胞学的ブラッシ(Cytosoft Brush、Medical Packaging Corporation、キャマリロ、カリフォルニア州)を鼻甲介下に挿入した。ブラッシをその場所で一度回転させ、取り出して、直ちに1mLのRNA Later溶液(Qiagen、ヴァレンシア、カリファルニア州)に浸した。4°Cで一夜保管した後に、RNAをQiagen RNEASY(登録商標)ミニキットを使って、製造会社のプロトコールに従って分離した。上記のように、RNAに損傷がないことはRNA変性用ゲル上で確認し、上皮細胞の内容物は細胞遠心によって定量した。
気管支上皮細胞もまた質量分析による検証研究の患者のサブセットから(N=6、合計14)気管支ファイバースコープ検査中に、3つの内視鏡細胞ブラッシを使ったブラッシング(Cellebrity Endoscopic Cytobrush、Boston Scientific、ボストン)で右側主気道から採取した。ブラッシを取り出して、直ちにTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen)に浸し、RNAを分離する時まで−80°Cで保存した。TRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen、カールスバッド、カリフォルニア州)を使って、製造会社のプロトコールに従って、ブラッシからRNAを分離し、患者あたり平均収量8−15μgのRNAを得た。RNA に損傷がないことは、RNA変性用ゲルを使って確認し、上皮細胞の内容物は細胞遠心と細胞骨格の染色によって定量した。
頬上皮細胞(N=11)と鼻腔上皮細胞(N=15)から8μgの全RNAを処理し、標識し、これまでに報告されたように(Spiraら、2004、PNAS)22,215プローブセットを持ったAffymetrix HG−U133A GeneChipsにハイブリッド形成させた。各遺伝子についての一つの加重平均発現レベルは、MICROARRAY SUITE 5.0(MAS 5.0)のソフトウェア(Affymetrix、サンタ・クララ、カリフォルニア州)を使って得られた。MAS 5.0のソフトウェアはまた、転写産物が信頼の置ける検出によるものかどうかを示す一側のWilcoxonの符号順位検定を使った検出P値[P(検出)]をも算出した。検出された遺伝子の割合が、頬粘膜マイクロアレイサンプル全体にわたって検出された平均の割合から両側の標準偏差よりも低いために、それ以上の解析から除外され、残された10サンプルについてさらに解析を進めた。15鼻腔上皮細胞マイクロアレイサンプルの全ては、同じ判定基準において検出された遺伝子の割合が十分に高かったので、全てのサンプルについてさらに解析を続けた。57気管支上皮細胞サンプルのマイクロアレイデータは、これまでに発表されたデータから得られた(Spiraら、2004、PNAS)。
臨床情報、アレイデータ、そして遺伝子アノテーションは相互作用可能なPERL(37)においてコードされたMYSQL データベースに保存されている。以下に説明されるデータベース内の全ての統計学的解析はR.v.2.2.0 ソフトウェア(38)を使って実施された。各プローブセットのために使用された遺伝子アノテーションはDecember 2004 NetAffx HG−U133Aのアノテーションファイルから得られた。
V = X−(1...i)[COV(X−Gl...X−Gk)]
ここでGkは組織タイプkにおける全てのサンプルにわたる遺伝子Gの発現を意味し、iは機能クラスターにおいての遺伝子の合計数であり、COVは全ての組織タイプにわたる遺伝子Gの平均発現の変動係数 (標準偏差を平均で割ったもの) である。これによって、各機能クラスターについて一つの変動基準(V)が作成された。各機能クラスターの全ての遺伝子は次に、ピアソンの相関性を考慮した(非中心型)類似度評価基準を使った対数変換z値により標準化されたデータと、CLUSTERおよびTREEVIEWソフトウェアを使った平均リンケージクラスター形成を用いた2D階層クラスター形成を使って解析された(41)。
ここに、および本明細書の全体にわたって参照される参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
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Claims (27)
- 被験体における肺癌を診断する方法であって、
a)該被験体から採取された鼻腔上皮組織を含む生物学的サンプルの、表6に記載される少なくとも20の遺伝子転写産物の発現について測定する工程および、
b)前記の少なくとも20の遺伝子産物発現を、癌のない被験体から採取された前記転写産物の対照サンプルに比較する工程、
を含む方法であって、表6の最後のカラムに負の数値で表示される該遺伝子転写産物の発現の増加そして/または表6の最後のカラムに正の数値で表示される該遺伝子産物の発現減少は該被験体が肺癌に罹患していることを指摘する方法。 - 少なくとも40の遺伝子転写産物が測定される請求項1に記載の方法。
- 少なくとも60の遺伝子転写産物が測定される請求項1に記載の方法。
- 少なくとも70の遺伝子転写産物が測定される請求項1に記載の方法。
- 測定される前記遺伝子転写産物が表5に表示される、請求項1に記載の方法。
- 測定される前記遺伝子転写産物が表7に表示される、請求項1に記載の方法。
- 測定される前記遺伝子転写産物が表1に表示される請求項1に記載の方法において、該被験体が肺癌に罹患しているかどうかを決定するために、前記対照に比較した前期遺伝子産物の肺癌における発現の増減を表示した表1の3番目のカラムを用いる方法。
- 測定される前記遺伝子産物が少なくとも表3に記載される請求項7に記載の方法。
- 使用される前記転写産物が少なくとも表4に表示される転写産物である請求項7に記載の方法。
- 大気汚染物質に曝露された被験体において肺疾患を診断する方法であって、
a)被験体から採取された鼻腔上皮サンプルにおける遺伝子グループの発現プロファイルを測定する工程、および
b)該被験体発現プロファイルを、類似の大気汚染物質に曝露され、前記肺疾患に罹患していない一次対照被験体の発現プロファイル、および類似の大気汚染物質に曝露され、前記肺疾患に罹患する二次対照の発現プロファイルに比較する工程を有する方法であって、
該被験体の前記発現プロファイルが、前記二次対照の発現プロファイルよりも前記一次対照の発現プロファイルに類似すれば、該被験体が肺疾患に罹患していないことを指摘し、該被験体の前記発現プロファイルが、前記一次対照の発現プロファイルよりも、前記二次対照の発現プロファイルに類似すれば、該被験体が前記肺疾患に罹患しているか、前記肺疾患を発症する危険性が高いことを指摘する方法。 - 前記遺伝子グループがGenBank識別番号のNM_003335; NM_000918;
NM_020706; AI523613;そしてNM_014884から成るグループから選択された少なくとも30遺伝子を含む、請求項7に記載の方法。 - 前記遺伝子グループが、GenBank 識別番号のNM_007062.1; NM_001281.1;
そしてAF198444.1から成るグループから選択された遺伝子配列を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記遺伝子グループがGenBank 識別番号のNM_007062.1; NM_001281.1;
NM_014128.1; AA133341; そしてAF198444.1から成る遺伝子グループから選択された遺伝子配列を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記グループがGenBankあるいはUnigene識別番号のNM_030757.1; R83000;
そしてBC028912.1の遺伝子から成る遺伝子グループから選択された遺伝子の配列を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記グループがGenBankあるいはUnigene識別番号のNM_003335; NM_001319;
AI523613; そしてNM_014884から成るグループから選択される遺伝子の配列を含むグループである、請求項1に記載の方法において、これらの遺伝子のうちの少なくとも5つの遺伝子の発現減少は、該被験体が肺疾患に罹患していることを指摘する方法。 - 前記グループがGenBank あるいはUnigene識別番号のNM_030757.1; R83000;
そしてAF257099.1の遺伝子から成るグループから選択された遺伝子の配列を含む、請求項1に記載の方法において、これらの遺伝子のうちの少なくとも5つの遺伝子の発現減少は、該被験体が肺疾患に罹患していることを指摘する方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記グループは以下のGenBank あるいはUnigene識別番号の遺伝子から成るグループから選択される遺伝子の配列を含むグループであってそれらの遺伝子識別番号とはBF218804; AK022494.1;
AK025651.1; AA133341; そしてAF198444.1であり、これらの遺伝子のうちの少なくとも5遺伝子の発現減少は該被験体が前記肺疾患に罹患していることを指摘する方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記グループが以下のGenBankあるいはUnigene識別番号からなるグループから選択される遺伝子の配列を含むグループであって、それらの識別番号とはすなわち、NM−000918; NM_006430.1;
そしてNM_018509であり、これらの遺伝子のうちの少なくとも5遺伝子の発現増加は該被験体が前記肺疾患に罹患していることを指摘する方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記グループが以下のGenBankあるいはUnigene識別番号の遺伝子から成るグループから選択された遺伝子の配列を含むグループであって、それらの識別番号とは、NM−014182.1;
そしてBC028912.1であり、これらの遺伝子のうちの少なくとも5遺伝子の発現増加は、該被験体が前記肺疾患に罹患していることを指摘する方法。 - 請求項4−7に記載の方法において、前記グループが以下のGenBank あるいはUnigene識別番号の遺伝子から成るグループから選択される遺伝子の配列を含むがそれらの識別番号とは、NM_007062.1;
そしてAB014576.1であり、これらの遺伝子のうちの少なくとも5遺伝子の発現増加は、該被験体が肺疾患に罹患していることを指摘する方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記グループがグループ1とグループ2から選択される遺伝子の配列の5−9個を含む方法であって、グループ1はGenBank またはUnigene識別番号が
そしてNM_0148884の遺伝子からなり、グループ2がGenBankあるいはUnigeneの識別番号がNM_000918; NM_006430.1; NM_00416.1; NM_004090;
そしてNM_018509の遺伝子から成り、そしてグループ3とグループ4から選択された少なくとも20個の遺伝子のグループを含み、グループ3はGenBankあるいはUnigene 識別番号がBF218804;
とAF198444.1の遺伝子からなり、グループ4はGenBankあるいはUnigene識別番号がNM_007062.1;
の遺伝子からなる方法。 - 請求項20に記載の方法において、グループ1のいずれか一つの遺伝子の発現減少、グループ2のいずれか一つの遺伝子の発現増加、グループ3の遺伝子の発現減少そしてグループ4の遺伝子の発現増加は該被験体が肺疾患に罹患していることを指摘する方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記グループがグループ5とグループ6から選択される遺伝子の5−9個の配列を含み、グループ5はGenBankまたはUnigeneの識別番号がNM_030757.1; R83000; AK021571.1; NM_17932.1; U85430.1; AI683552; BC002642.1;
(Unigene ID); AF365931.1; そしてAF257099.1の遺伝子から成り、グループ6はGenBank あるいはUnigene識別番号がNM_014182.1; NM_001281.1; NM_024006.1; AF135421.1; L76200.1;
BC048096;とBC028912.1の遺伝子から成り、そして、グループ3とグループ4から選択される少なくとも20個の遺伝子を含み、グループ3はGenBankまたはUnigene識別番号のBF218804; AK022494.1;
AK025651.1; AA133341; とAF198444.1 の遺伝子から成り、グループ4はGenBankあるいはUnigeneの識別番号がNM_007062.1; NM_001281.1; BC000120.1; NM_014155.1;
とAB014576.1の遺伝子から成り、グループ5の遺伝子発現減少とグループ6の遺伝子の発現増加、そしてグループ3の遺伝子の減少とグループ4の遺伝子の増加は該被験体が肺疾患に罹患していることを指摘する方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記転写産物が、CYP1B1; AKR1B10; CYP1B1;CYP1A1; CYP1B1; CEACAM5;
である方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記転写産物が次の転写産物からから成るグループから選択される方法:
- 請求項1に記載の方法であって、前記転写産物が次の転写産物から成るグループから選択される方法:
- 請求項1に記載の方法であって、前記転写産物が次の転写産物から成るグループから選択される方法:
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