JP6228187B2 - Ｇｉｐ−ｇｌｐ−１デュアルアゴニスト化合物及び方法 - Google Patents

Description

発明の背景
糖尿病及び肥満は、世界的に増加している健康問題であり、様々な他の疾患、特に循環器疾患（ＳＶＤ）、閉塞型睡眠時無呼吸、脳卒中、末梢動脈疾患、微小血管性合併症及び骨関節炎に関連する。糖尿病に罹患している人は、世界中に２４６百万人存在し、２０２５年までに３８０百万人が糖尿病に罹患すると見積もられている。多くは、高い／異常なＬＤＬ及びトリグリセリド、並びに低いＨＤＬを含むさらなる循環器系リスク因子を有する。循環器疾患は、糖尿病に罹患する人間における死亡の約５０％を占め、そして肥満及び糖尿病に関する疾病率及び死亡率は、有効な治療選択肢の医学的必要性を強調する。

インクレチンは、グルコース刺激性インスリン分泌を増大させることにより、血中グルコースを制御する消化管ホルモンである（Drucker, DJ and Nauck, MA, Lancet 368: 1696-705 (2006)）。これまでに、２つの既知のインクレチン：グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）が存在する。インクレチンＧＬＰ−１は、プレプログルカゴン遺伝子に由来する。プレプログルカゴンは、様々な組織においてプロセッシングされ、グルカゴン、ＧＬＰ−１、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）及びオキシトモジュリン（ＯＸＭ）を含む多数の様々なプログルカゴン誘導体化ペプチドを形成する、１５８−アミノ酸前駆体ポリペプチドである。グルカゴンは、プレプログルカゴンのアミノ酸３３から６１に対応する２９−アミノ酸ペプチドである一方で、ＧＬＰ−１は、プレプログルカゴンのアミノ酸７２から１０８に対応する３７−アミノ酸ペプチドとして産生される。ＧＩＰは、１３３−アミノ酸前駆体であるプレプロＧＩＰからタンパク質分解的プロセッシングに由来する４２−アミノ酸ペプチドである。全ての前記ペプチドは、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出及び腸成長（intestinal growth）並びに摂食の調節を含む様々な生理学的機能に関与している。

インクレチンの発見は、糖尿病の治療のための２つの新しいクラスの薬剤の開発を導いている。例として、注射用ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、及び内因性ＧＬＰ−１及びＧＩＰの両者の酵素的不活性化を阻害する小分子化合物（経口用ＤＰＰ−４阻害剤）が、現在市販されている（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト：Ｂｙｅｔｔａ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）及びＶｉｃｔｏｚａ（商標）；並びにＤＰＰ−４阻害剤：Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｏｎｇｌｙｚａ（商標）及びＴｒａｊｅｎｔａ（商標））。インスリン分泌に関するＧＬＰ−１及びＧＩＰの急性効果を除いて、インクレチンは、いくらか長期の効果を有する。いくつかの研究室からのエビデンスは、ＧＬＰ−１受容体アゴニストがアポトーシスを阻害し、そして増殖を増大させることにより、膵臓β細胞を保護することを示す。例えば、Farillaらによる研究は、ＧＬＰ−１がヒトの島組織（islets）において抗アポトーシス効果を有することを示した（Farilla, L, Endocrinology 144: 5149-58 (2003)）。かかる効果は、最近までＧＩＰについて報告されていなかった。Weidenmaierらは、ＤＰＰ−４抵抗性ＧＩＰアナログが、抗アポトーシス効果を有することを報告した（Weidenmaier, SD, PLOS One 5(3): e9590 (2010)）。興味深いことに、糖尿病及び肥満のマウスモデルにおいて、ＧＬＰ−１受容体アゴニストであるリラグルチドとＧＩＰの組み合わせは、リラグルチド及びＧＩＰ単独での処置と比べて優れたグルコース低下効果及びインスリン分泌効果を示した（Gault, VA, Clinical Science 121 : 107-1 17 (2011)）。

ＧＬＰ−１受容体アゴニストでの慢性的処置は、糖尿病の人において著しい体重減少を引き起す。興味深いことに、同様の患者におけるＤＰＰ−４阻害剤の延長された使用は、一貫して体重を変化させない。エビデンス（２０１１年のＡＤＡ（米国糖尿病学会）、におけるMatthias Tschop氏の口頭発表）は、ＧＬＰ−１とＧＩＰが同時投与される場合、ＧＬＰ−１アゴニスト処置に関連する体重減少が増大することを示す。齧歯動物において、ＧＬＰ−１とＧＩＰの同時投与は、ＧＬＰ−１処置単独よりも優れた体重減少をもたらす。従って、血中グルコース管理の向上に加えて、ＧＩＰは、ＧＬＰ−１に仲介される体重減少を増大させることができる。

発明の概要
概して、本発明は、野生型ＧＩＰと比べて１又は複数の置換を含み、そして改変された特性、好ましくは例えばインビトロ有効性アッセイにおいて評価されるような上昇したＧＬＰ−１活性を有し得る、切断された（truncated）ＧＩＰアナログに関する。本発明において、ＧＩＰ−ＧＬＰ１二作用性（dual acting）受容体アゴニストは改善した血糖管理、及び増大した体重減少を提供するので、前記デュアルアゴニストは、存在する市販のＧＬＰ−１アナログよりも優れていることを発見した。前記ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト（ＧＩＰアナログとしても知られる）は、従って、２型糖尿病、肥満及び関連疾患のための治療薬として用いることができる。

より具体的には、本発明の好ましいＧＩＰアナログは、野生型ＧＩＰ配列の、位置１７におけるＩｌｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＧｌｕと組み合わせた、任意で、１又は複数のアミノ酸位置１０、１１、及び１６における更なる保存的又は非保存的置換と組み合わせた、１又は複数のアミノ酸位置１、２、３、７、９、１３、１４、１５、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２７、２８、２９及び３０における非保存的置換；並びに野生型ＧＩＰ配列の１又は複数のアミノ酸位置１５、１６、１７、１９、２０、２４、２７、２８及び３０のアシル化、及び／又は位置３０〜４２に対応する１又は複数のアミノ酸の置換又は欠失を含む。

実施形態によれば、本発明のＧＩＰアナログは、一般式Ｉ：
Ｒ^１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ）（配列番号５９）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ１がＨｉｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ、Ｇｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＴｙｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

実施形態によれば、本発明のＧＩＰアナログは、一般式Ｉ’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ’）（配列番号６１）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＨｉｓであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＡｌａであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式Ｉ（ａ）：
Ｒ^１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ａ））（配列番号３３）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ１がＨｉｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式Ｉ（ａ）’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ａ）’）（配列番号６２）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧlｕであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＨｉｓであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＡｌａであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式Ｉ（ｂ）：
Ｒ^１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ｂ））（配列番号１）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ１がＨｉｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ又はＴｙｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式Ｉ（ｂ’）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ｂ）’）（配列番号６３）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＨｉｓであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ又はＡｌａであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

実施形態によれば、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ）（配列番号６０）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１７がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２０がＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又はＶａｌであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＡｉｂ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ又はＬｙｓであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される。

実施形態によれば、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ’）（配列番号６４）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ又はＡｌａであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｌｙｓ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ又はＬｙｓであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ（ａ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ａ））（配列番号３４）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒ
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１７がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２０がＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又はＶａｌであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＡｉｂ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｉｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ（ａ）’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ａ）’）（配列番号６５）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｌｙｓ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ａｌａ，又はＧｌｙであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ（ｂ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｌｙｓ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ａｌａ−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｂ））（配列番号２）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ又はＶａｌであり；
Ｘ２９がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ（ｂ）’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｂ）’）（配列番号６６）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｌａ又はＴｙｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ又はＳｅｒであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｘ２８がＡｒｇ又はＳｅｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ（ｃ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ａｌａ−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｃ））（配列番号６７）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｉｂ又はＴｙｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＧｌｕ、Ｌｙｓ又はＳｅｒであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２４がＧｌｕ又はＡｓｎであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｘ２９がＧｌｎ又はＡｉｂであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

他の実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、一般式ＩＩ（ｄ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｄ））（配列番号６８）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｉｂ又はＴｙｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＧｌｕ、Ｌｙｓ又はＳｅｒであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

特定の理論に何ら拘束されることなく、天然のＧＩＰの位置７におけるイソロイシンは、ＧＩＰ受容体について著しい選択性を提供するように見える。位置７における小さい極性残基（例えば、Ｔｈｒ又はＳｅｒ）は、ＧＬＰ−１受容体における有効性及び／又は選択性を増加し得る。

特定の理論に何ら拘束されることなく、ロイシンのような疎水性残基による天然のＧＩＰの位置１４に見出されるＭｅｔの置換は、増大したＧＬＰ−１受容体活性に重要であり、そしてこれによりＧＬＰ−１受容体における有効性及び／又は選択性を増加させると考えられる。ロイシンによる位置１４におけるＭｅｔの置換はまた、酸化の可能性を減少させ、これにより化合物の化学的安定性を増加させる。位置１７におけるＬｙｓについてのＩｌｅによる非保存的及び明らかでない置換は、ＧＬＰ−１受容体活性を増大し得、加えて、ペプチドの半減期を延長するためのアシル化のための手段を提供する。

特定の理論に何ら拘束されることなく、天然のＧＩＰの位置１８におけるヒスチジンは、ＧＩＰ受容体について著しい選択性を提供するように見える。位置１８におけるヒスチジンの小さい疎水性残基（例えば、Ａｌａ）による非保存的置換は、ＧＬＰ−１受容体における有効性及び／又は選択性を増加し得る。

特定の理論に何ら拘束されることなく、天然のＧＩＰのＣ末端の切断は、ＧＩＰ受容体活性に影響を与えることなく、行なわれ得ると考えられる。前記切断は、２９アミノ酸ＧＩＰペプチドに至るまでの、任意の長さ（１〜１３アミノ酸）であり得る。

特定の理論に何ら拘束されることなく、天然のＧＩＰ又はＧＩＰアナログの位置２９若しくはその後ろ又は位置３０若しくはその後ろにおいて、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又はＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒの付加は、ＧＬＰ１受容体活性を増加し得る。

アミノ酸位置２におけるＡｉｂは、４２アミノ酸〜２９アミノ酸を有するＧＩＰペプチドにＤＰＰ−ＩＶ切断に対する耐性を与え得る。

アミノ酸位置１３及び／又は２９におけるＡｉｂは、酵素的分解に対するペプチドの安定性を増大させる。加えて、特定の理論に何ら拘束されることなく、Ａｉｂは、ペプチドのヘリシティ（helicity）を増大させ、それ故ＧＬＰ−１受容体活性を増大させる。さらに、位置２２におけるＮａｌ１は、酵素的分解に対する安定性をペプチドに与え得る。

好ましい実施形態においては、本発明のＧＩＰアナログは、切断された又は完全長の位置２４におけるＧｌｕ及び／又は位置２１におけるＡｌａを含み、これは、以下：
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ；
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１８におけるＡｌａ；
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ；
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ；
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ；
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ（位置１３及び／又は２９におけるＡｉｂ）；
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１９におけるＡｌａ；
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１９におけるＡｌａ；
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ、位置１９におけるＡｌａ；
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ、位置１９におけるＡｌａ（位置１３及び／又は２９におけるＡｉｂ）；
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１９におけるＧｌｎ；
切断された又は完全長の位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１９におけるＧｌｎ；
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ、位置１９におけるＧｌｎ；
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ、位置１９におけるＧｌｎ（位置１３及び／又は２９におけるＡｉｂ）
のいずれかと組み合わされてもよい。
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ、位置１９におけるＡｌａ；
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ、位置１９におけるＡｌａ、位置２７におけるＬｅｕ、位置２８におけるＳｅｒ、位置２９におけるＡｌａ；又は
切断された又は完全長の位置２におけるＡｉｂ、位置７におけるＴｈｒ、位置１４におけるＬｅｕ、位置１７におけるＬｙｓ、位置１８におけるＡｌａ、位置１９におけるＡｌａ、位置２７におけるＧｌｕ、位置２８におけるＳｅｒ、位置２９におけるＡｌａ。

本発明のいくつかの実施形態は、以下である。
１．一般式Ｉ：
Ｒ^１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ）（配列番号５９）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ１がＨｉｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＴｙｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表されるＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

２．前記ＧＩＰアナログが、一般式Ｉ（ａ）：
Ｒ^１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ａ））（配列番号３３）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ１がＨｉｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態１に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

３．前記ＧＩＰアナログが、一般式Ｉ（ｂ）：
Ｒ^１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ｂ））（配列番号１）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ１がＨｉｓ又はＴｙｒであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ又はＴｙｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態１に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

４．一般式ＩＩ：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ）（配列番号６０）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒ
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１７がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２０がＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又はＶａｌであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＡｉｂ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ又はＬｙｓであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ。

５．前記ＧＩＰアナログが、一般式ＩＩ（ａ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ａ））（配列番号３４）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒ
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１７がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２０がＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又はＶａｌであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＡｉｂ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態４に記載のＧＩＰアナログ。

６．前記ＧＩＰアナログが、一般式ＩＩ（ｂ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｌｙｓ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ａｌａ−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｂ））（配列番号２）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１７がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ又はＶａｌであり；
Ｘ２９がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態４に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

７．一般式Ｉ’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ’）（配列番号６１）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＭｅｔ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＨｉｓであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＡｌａであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

８．前記ＧＩＰアナログが、一般式Ｉ（ａ）’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ａ）’）（配列番号６２）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｓｅｒ又はＩｌｅであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ、Ｌｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＨｉｓであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２２がＰｈｅ又は１Ｎａｌであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＡｌａであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態７に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

９．前記ＧＩＰアナログが、一般式Ｉ（ｂ）’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２−Ｒ^２（Ｉ（ｂ）’）（配列番号６３）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ３がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ９がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１０がＴｙｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１４がＬｅｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｓｅｒ又はＧｌｕであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ２０がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＨｉｓであり；
Ｘ２１がＡｓｐ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ、Ｉｌｅ又はＬｅｕであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＬｙｓであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２８がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ又はＡｌａであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又は存在せず；
Ｘ３１がＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３２がＬｙｓ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ３３がＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３４がＡｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３５がＡｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３６がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３７がＬｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ又は存在せず；
Ｘ３８がＨｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ又は存在せず；
Ｘ３９がＡｓｎ、Ｓｅｒ又は存在せず；
Ｘ４０がＩｌｅ又は存在せず；
Ｘ４１がＴｈｒ又は存在せず；
Ｘ４２がＧｌｎ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態７に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

１０．一般式ＩＩ’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ’）（配列番号６４）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１２がＩｌｅ又はＬｙｓであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ又はＡｌａであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｌｙｓ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ又はＬｙｓであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、ＧＩＰアナログ。

１１．前記ＧＩＰアナログが、一般式ＩＩ（ａ）’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ａ）’）（配列番号６５）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２がＡｉｂ又はＧｌｙであり；
Ｘ７がＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＳｅｒであり；
Ｘ１０がＴｙｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１１がＳｅｒ又はＬｅｕであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＳｅｒ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；
Ｘ１９がＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ又はＧｌｕであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２４がＡｓｎ、Ｌｙｓ又はＧｌｕであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２８がＡｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒ又はＡｒｇであり；
Ｘ２９がＧｌｎ、Ａｉｂ、Ａｌａ又はＧｌｙであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態１０に記載のＧＩＰアナログ。

１２．前記ＧＩＰアナログが、一般式ＩＩ（ｂ）’：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｂ）’）（配列番号６６）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ｔｙｒ又はＡｉｂであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＬｙｓ、Ｇｌｕ又はＳｅｒであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２３がＶａｌ又はＩｌｅであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｘ２８がＡｒｇ又はＳｅｒであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態１０に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

１３．前記ＧＩＰアナログが、一般式ＩＩ（ｃ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ａｌａ−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｃ））（配列番号６７）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ａｉｂ又はＴｙｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＧｌｕ、Ｌｙｓ又はＳｅｒであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２１がＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ２４がＧｌｕ又はＡｓｎ
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｘ２９がＧｌｎ又はＡｉｂであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態１０に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

１４．前記ＧＩＰアナログが、一般式ＩＩ（ｄ）：
Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２０−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｄ））（配列番号６８）
［式中、
Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
Ｘ１３がＡｌａ、Ａｉｂ又はＴｙｒであり；
Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
Ｘ１６がＧｌｕ、Ｌｙｓ又はＳｅｒであり；
Ｘ２０がＬｙｓ、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
により表される、実施形態１３に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

１５．Ｘ２４がＧｌｕであり、そして／あるいはＸ２１がＡｌａである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ化合物。

１６．Ｘ７がＴｈｒであり、そしてＸ１４がＬｅｕである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ化合物。

１７．Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、そしてＸ１８がＡｌａである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

１８．Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、そしてＸ１７がＬｙｓである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

１９．Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、そしてＸ１８がＡｌａである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２０．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、そしてＸ１７がＬｙｓである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２１．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、そしてＸ１３そして／あるいはＸ２９がＡｉｂである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２２．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、Ｘ２７がＬｅｕ又はＧｌｕであり、そしてＸ２８がＳｅｒである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２３．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、そしてＸ２４がＧｌｕである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２４．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、Ｘ２４がＧｌｕであり、そしてＸ２９がＧｌｎである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２５．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、Ｘ２１がＡｌａであり、Ｘ２４がＧｌｕであり、そしてＸ２９がＧｌｎである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２６．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、Ｘ２４がＧｌｕであり、Ｘ２７がＬｅｕであり、そしてＸ２８がＳｅｒである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２７．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、Ｘ２４がＧｌｕであり、Ｘ２７がＧｌｕであり、そしてＸ２８がＳｅｒである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２８．Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ７がＴｈｒであり、Ｘ１４がＬｅｕであり、Ｘ１７がＬｙｓであり、Ｘ２０がＨｉｓであり、Ｘ２４がＧｌｕであり、Ｘ２７がＬｅｕであり、そしてＸ２８がＳｅｒである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

２９．
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＡＫＥＦＶＮＷＬＬＡＱＫ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＹＬＥＫＩＡＡＫＥＦＶＮＷＬＬＡＱＫ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
ｐＧｌｕ−ＹＡＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−ＹＧＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＳＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＬＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＳＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＳＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＳＫＡＫＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＫＥＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＫＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＫＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−ＫＹＧ−１Ｎａｌ−ＬＤＦ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡＹＧ−１Ｎａｌ−ＬＤＦ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＥＫＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−ＧＰＳＳＧＡＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＡＫＥＦＶＮＷＬＬＡＱＫ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（１５−カルボキシ−ペンタデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥ−ＫＫＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥ−ＫＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＫＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＤＦＶＥＷＬＥＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＤＦＩＥＷＬＥＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＤＦＩＥＷＬＥＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ−（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；及び
Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ_２：
から選択されるＧＩＰアナログ、又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

３０．１又は複数の位置１５、１６、１７、１９、２０、２４、２７、２８及び３０に結合した親油性置換基を有する、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

３１．治療方法に使用のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ。

３２．担体との混合において、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ又はその塩、溶媒和物若しくは誘導体を含有する医薬組成物。

３３．前記ＧＩＰアナログが、医薬的に許容される酸付加塩である、実施形態３２に記載の医薬組成物。

３４．注射又は注入による投与に適した液体として製剤化される、あるいは前記ＧＩＰアナログの緩徐放出を引き起すために製剤化される、実施形態３２又は３３に記載の医薬組成物。

３５．代謝疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログの使用。

３６．糖尿病又は糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログの使用。

３７．肥満又は肥満関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログの使用。

３８．前記糖尿病関連疾患が、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、増大した空腹時グルコース、前糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症又はこれらの組み合わせから選択される、実施形態３７に記載の使用。

３９．前記糖尿病関連疾患が、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中から選択される；あるいはアテローム性脂質異常症、高脂血症（blood fat disorders）、上昇した血圧、高血圧、プロトロンビン状態及び炎症促進性状態又はこれらの組み合わせから選択される疾患に関連する、実施形態３７に記載の使用。

４０．前記高脂血症が、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール及び動脈壁へのプラークの蓄積、又はこれらの組み合わせから選択される、実施形態３９に記載の使用。

４１．前記プロトロンビン状態が、血中における高いフィブリノーゲンレベル、及び血中における高いプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１レベルから選択される、実施形態３９に記載の使用。

４２．前記炎症促進性状態が、血中の上昇したＣ反応性タンパク質レベルである、実施形態３９に記載の使用。

４３．前記肥満関連疾患が、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満に誘導される睡眠時無呼吸から選択される；あるいはアテローム性脂質異常症、高脂血症、上昇した血圧、高血圧、プロトロンビン状態及び炎症促進性状態又はこれらの組み合わせから選択される疾患に関連する、実施形態３７に記載の使用。

４４．実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログをコードする核酸配列を含む、核酸分子。

４５．その発現を指示する制御配列と組み合わされた、実施形態４４に記載の核酸配列を含む、発現ベクター。

４６．実施形態４５に記載の発現ベクターで形質転換された宿主細胞。

４７．実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログを生産する方法であって、前記方法は、ＧＩＰアナログの発現に適した条件下で実施形態４６に記載の宿主細胞を培養すること、そしてそのようにして生産されたＧＩＰアナログを精製することを含む、方法。

４８．治療において使用のための、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞。

４９．代謝障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製における、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞の使用。

５０．前記代謝障害が、糖尿病及び肥満から選択される、実施形態４９に記載の使用。

５１．有効量の実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞を投与することにより、これを必要とする患者において、胃及び／又は腸関連疾患を治療する方法。

５２．有効量の実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞を前記患者に投与することを含む、これを必要とする患者において、代謝疾患又は障害を治療及び／又は予防する方法。

５３．前記代謝疾患又は障害が、糖尿病及び肥満から選択される、実施形態５２記載の方法。

５４．有効量の実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞を前記患者に投与する工程を含む、これを必要とする患者において、糖尿病関連疾患を治療及び／又は予防する方法。

５５．有効量の実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞を前記患者に投与する工程を含む、これを必要とする患者において、肥満関連疾患を治療及び／又は予防する方法。

５６．前記糖尿病関連疾患が、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、増大した空腹時グルコース、前糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症又はこれらの組み合わせから選択される、実施形態５４に記載の方法。

５７．前記糖尿病関連疾患が、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中から選択される；あるいはアテローム性脂質異常症、高脂血症、上昇した血圧、高血圧、プロトロンビン状態及び炎症促進性状態又はこれらの組み合わせから選択される疾患に関連する、実施形態５４に記載の方法。

５８．前記高脂血症が、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール及び動脈壁へのプラークの蓄積、又はこれらの組み合わせから選択される、実施形態５７に記載の方法。

５９．前記プロトロンビン状態が、血中における高いフィブリノーゲンレベル、及び血中における高いプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１レベルから選択される、実施形態５７に記載の方法。

６０．前記炎症促進性状態が、血中の上昇したＣ反応性タンパク質レベルである、実施形態５７に記載の方法。

６１．前記肥満関連疾患が、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満に誘導される睡眠時無呼吸から選択される、実施形態５５に記載の方法。

６２．それぞれ任意に医薬的に許容される担体と組み合わされる、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞を含む、治療用キット。

６３．対象へのＧＩＰアナログの送達のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログ、実施形態４４に記載の核酸分子、実施形態４５に記載の発現ベクター、又は実施形態４６に記載の宿主細胞を含む、デバイス。

６４．これを必要とする患者において胃及び腸関連疾患の治療において使用のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログを含有する医薬組成物。

６５．これを必要とする患者において代謝疾患又は障害の治療及び／又は予防において使用のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログを含有する医薬組成物。

６６．前記代謝障害が、糖尿病及び肥満から選択される、実施形態６５に記載の医薬組成物。

６７．これを必要とする患者において糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防において使用のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログを含有する医薬組成物。

６８．これを必要とする患者において肥満関連疾患の治療及び／又は予防において使用のための、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のＧＩＰアナログを含有する医薬組成物。

６９．前記糖尿病関連疾患が、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、増大した空腹時グルコース、前糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症又はこれらの組み合わせから選択される、実施形態６７に記載の医薬組成物。

７０．前記糖尿病関連疾患が、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中から選択される；あるいはアテローム性脂質異常症、高脂血症、上昇した血圧、高血圧、プロトロンビン状態及び炎症促進性状態又はこれらの組み合わせから選択される疾患に関連する、実施形態６７に記載の医薬組成物。

７１．前記高脂血症が、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール及び動脈壁へのプラークの蓄積、又はこれらの組み合わせから選択される、実施形態７０に記載の医薬組成物。

７２．前記プロトロンビン状態が、血中における高いフィブリノーゲンレベル、及び血中における高いプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１レベルから選択される、実施形態７０に記載の医薬組成物。

７３．前記炎症促進性状態が、血中の上昇したＣ反応性タンパク質レベルである、実施形態７０に記載の医薬組成物。

７４．前記肥満関連疾患が、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満に誘導される睡眠時無呼吸から選択される、実施形態６８に記載の医薬組成物。

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ’、Ｉａ’及びＩｂ’において、残基Ｘ３０〜Ｘ４２は、存在しても、存在しなくてもよい。これらは、互いに独立して、存在しない、あるいは存在する。これらの残基のいずれか１つが存在しない場合、その結果、その残基のＣ末端の全ての残基はまた、存在しない。従って、存在しない可能性のある残基の唯一の組み合わせは、Ｘ４２；Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２；Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５−Ｘ３６−Ｘ３７−Ｘ３８−Ｘ３９−Ｘ４０−Ｘ４１−Ｘ４２である。別の言い方をすれば、残基ＸＮ（ここで、Ｎは、３０〜４２の整数である）が存在する場合、結果として、残基Ｘ（Ｎ−１）はまた、存在する。

上記の実施形態の全てについて、アミノ酸配列Ｘ１〜Ｘ２９は、配列Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ（配列番号７０）と６アミノ酸以下の違いを有することが、望ましい。前記アミノ酸配列Ｘ１〜Ｘ２９は、例えば、その配列と、５、４、３、２又は１アミノ酸以下の違いを有してもよい。

上記の実施形態の全てについて、アミノ酸配列Ｘ１〜Ｘ２９は、配列Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ（配列番号７１）と６アミノ酸以下の違いを有することが、望ましい。前記アミノ酸配列Ｘ１〜Ｘ２９は、例えば、その配列と、５、４、３、２又は１アミノ酸以下の違いを有してもよい。

上記の実施形態の全てについて、アミノ酸配列Ｘ１〜Ｘ２９は、配列Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＫＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ（配列番号７２）と５アミノ酸以下の違いを有することが、望ましい。前記アミノ酸配列Ｘ１〜Ｘ２９は、例えば、その配列と、４、３、２又は１アミノ酸以下の違いを有してもよい。

図１：グルコース耐性に関する化合物３２及び３３の効果。化合物３２、化合物３３及びリラグルチドは、全ての時点において、ビヒクルと比較して、グルコース耐性を著しく改善した（ｐ＜０．０５）。時間ｔ＝６０分において、化合物３３は、リラグルチドよりも、血中グルコースの統計学的に有意な優れた減少を引き起した（ｐ＜０．０５）。^＊、ｐ＜０．０５ｖｓ．ビヒクル；＃、ｐ＜０．０５ｖｓ．リラグルチド。２要因ＡＮＯＶＡに続いてボンフェローニのポスト検定を統計学的分析のために用いた。データは、平均±ＳＥＭ；ｎ＝２〜６である。

図２：２１日の処置期間の体重（Ａ）及び絶対体重変化（デルタΔ＝２１日目の体重−０日目の体重）（Ｂ）。データは、平均±ＳＥＭ；ｎ＝７〜１０である。

図３：１９日目における体脂肪量％（デルタΔ＝１９日目における脂肪量−処置前の脂肪量）（Ａ）及び除脂肪量％（デルタΔ＝１９日目における除脂肪量−処置前の除脂肪量）（Ｂ）。データは、平均±ＳＥＭ；ｎ＝７〜１０である。

図４：累積した食物摂取。食物摂取は、１４日目に測定されなかった。データは、平均±ＳＥＭ；ｎ＝７〜１０である。

図５：１３日目における血中グルコース（Ａ）及び血漿インスリン（Ｂ）。血液サンプルを４時間絶食したマウスから採取した。前記マウスは、血液採取の前の朝に投与されなかった。データは、平均±ＳＥＭ；ｎ＝７〜１０である。

図６：２１日目における血中グルコース（Ａ）及び血漿インスリン（Ｂ）。マウスに、血液採取の２時間前に、ビヒクル、リラグルチド又は試験物質を注射した。データは、平均±ＳＥＭ；ｎ＝７〜１０である。

図７：２１日目における血漿総コレステロール（Ａ）、血漿ＬＤＬコレステロール（Ｂ）、血漿ＨＤＬコレステロール（Ｃ）、及び血漿トリグリセリド（Ｄ）。データは、平均±ＳＥＭ；ｎ＝７〜１０である。 同上 同上 同上

発明の詳細な説明
本明細書で他に定義しない限り、本願において用いられる科学的及び技術的用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。一般的に、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞及び癌生物学、免疫学、微生物学、薬学、並びにタンパク質及び核酸化学の技術に関連して用いられる命名法は、当該技術分野においてよく知られており、一般的に用いられるものである。

本願で言及される全ての刊行物、特許及び公開特許出願は、本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合、その特定の定義を含む本明細書が、支配する。

本明細書に記載される本発明の各実施形態は、単独で、あるいは本発明の１又は複数の他の実施形態と組み合わせて、行なわれてもよい。

定義
他に特別に規定されない限り、以下の定義は、特定の用語について提供され、これは、上述の説明において用いられる。

本明細書を通して、用語「含む（comprise）」、又は例えば「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などの変形は、任意の他の整数（若しくは構成要素）、又は整数（若しくは構成要素）の群の排除ではなく、述べられた整数（若しくは構成要素）、又は整数（若しくは構成要素）の群の包含を示唆することが理解される。

単数形である「a」「an」及び「the」は、他に明確に記載されない限り、複数形を含む。

用語「含む」は、「限定せずに含む」ことを意味する。「含む」及び「限定することなく含む」は、互換的に用いられる。

用語「患者」、「対象」及び「個人」は、互換的に用いられ、ヒト又はヒト以外の動物のいずれかを意味する。これらの用語は、哺乳動物、例えばヒト、霊長動物、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）及び齧歯動物（例えばマウス及びラット）を含む。

本発明において、用語「溶媒和物」とは溶質（この場合、本発明のペプチド複合体又は医薬的に許容されるこれの塩）と溶媒の間で形成される、定義された化学量論の複合体に関する。これに関して、前記溶媒は、例えば、水、エタノール又は別の医薬的に許容される典型的に小分子有機種、例えば、限定しないが、酢酸又は乳酸でもよい。問題の溶媒が水である場合、かかる溶媒和物は、即ち水和物を意味する。

本発明において用いられる用語「アゴニスト」とは、問題の受容体タイプを活性化する物質（リガンド）を意味する。

本明細書及び特許請求の範囲を通して、天然のアミノ酸についての従来の１文字及び３文字コード、並びに他のα−アミノ酸について一般的に許容される３文字コード、例えばサルコシン（Ｓａｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）及びβ−（１−ナフチル）−アラニン（１Ｎａｌ）が用いられる。本発明のペプチド中の全てのアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ体である。しかしながらＤ体アミノ酸が存在してもよい。

本明細書に開示される配列のうち、配列のアミノ末端（Ｎ末端）における「Ｈｙ−」部分、及び配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）における「−ＯＨ」部分又は「−ＮＨ_２」部分は、配列に組み込まれる。この場合、そして他に示されない限り、それぞれ、問題の配列のＮ末端における「Ｈｙ−」部分は、水素原子を意味し［例えば、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）又はＩＩ（ｂ）におけるＲ^１＝Ｈｙ−は；Ｎ末端における遊離の第一級又は第二級アミノ基の存在に対応する］、一方で、問題の配列のＣ末端における「−ＯＨ」又は「−ＮＨ_２」部分は、ヒドロキシ基［例えば、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）又はＩＩ（ｂ）におけるＲ^２＝ＯＨは；Ｃ末端におけるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基の存在に対応する］又は、アミノ基［例えば、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）又はＩＩ（ｂ）におけるＲ^２＝ＯＨは；Ｃ末端におけるアミド（ＣＯＮＨ_２）基の存在に対応する］をそれぞれ示す。本発明の各配列において、Ｃ末端の「−ＯＨ」部分は、Ｃ末端の「−ＮＨ_２」部分と置換されてもよく、またその逆でもよい。

本明細書において用いられる「保存的置換基」とは、天然のヒトＧＩＰペプチド配列の特定の位置に属するアミノ酸残基が、以下の表に定義されるような同一の群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、１、２、３）に属するアミノ酸残基で交換されることを意味する。

以下のスキームにおいて、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的特性により分類される。Ｉ：中性又は疎水性、ＩＩ：酸性、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：極性、Ｖ：芳香族。

本明細書において用いられる「非保存的置換基」とは、天然のヒトＧＩＰ配列のアミノ酸残基の任意の他の置換、例えば非タンパク質アミノ酸（Ｓａｒ、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、１Ｎａｌ）で置換すること、あるいは同一の群に属しないアミノ酸残基で置換することを意味する。実施形態によっては、本発明の前記ペプチド複合体は、以下に記載の１又は複数の特定の配列と比較して、最大で３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１アミノ酸置換を有する機能的断片又はこれらの変異体を含んでもよい。

本発明の好ましい化合物は、特に、代謝疾患、例えば糖尿病及び肥満の治療において、少なくとも１つのＧＩＰ及び１つのＧＬＰ−１生物学的活性を有する。これは、試験動物をＧＩＰアナログで処置又は曝露後に、血中グルコースレベル又は別の生物学的活性を決定する、実施例に記載されるような、例えばインビボアッセイにおいて評価されてもよい。特に、本発明の化合物は、糖尿病の対象に投与される場合、血糖コントロールを改善することができてもよい。加えて、又はあるいは、これらは、過体重又は肥満の対象に投与される場合、体重を減少させることができてもよい。いずれの場合においても、前記効果は、比較可能な投与計画により与えられる場合、比較可能な対象における野生型ヒトＧＩＰ又はＧＬＰ−１の（質量又はモル比による）等価で得られるものよりも優れていてもよい。

インビトロにおける活性はまた、化合物の活性の測定として用いられてもよい。典型的に、前記化合物は、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体の両者において活性を有する。ＥＣ_５０値は、所定の受容体におけるアゴニスト有効性の数値的測定として用いられてもよい。ＥＣ_５０値は、特定のアッセイにおいてその化合物の最大の活性の半分を達成するために要求される化合物の濃度の測定である。従って、例えば、特定のアッセイにおける、天然のグルカゴンのＥＣ_５０［ＧＬＰ−１Ｒ］よりも低いＥＣ_５０［ＧＬＰ−１Ｒ］を有する化合物は、グルカゴンよりもＧＬＰ−１Ｒにおいてより高い有効性を有すると考えられる。本発明の実施形態によっては、例えば、実施例２に記載されるアッセイを用いて評価した場合、ＥＣ_５０ＧＬＰ−１−Ｒ及び／又はＥＣ_５０ＧＩＰ−Ｒは、１．０ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満である。任意の所定のアッセイにおいて、所定のアッセイにおける化合物のＥＣ_５０値は、ヒトＧＩＰのＥＣ_５０と比較して評価されてもよい。従って、ヒトＧＩＰ受容体における試験化合物のＥＣ_５０値対野生型ヒトＧＩＰのＥＣ_５０値の比（ＥＣ_５０［試験化合物］／ＥＣ_５０［ＧＩＰ］）は、１０未満、５未満、１未満、０．１未満、０．０５未満、０．０１未満でもよい。ＧＬＰ−１受容体における試験化合物のＥＣ_５０値対野生型ヒトＧＩＰのＥＣ_５０値の比（ＥＣ_５０［試験化合物］／ＥＣ_５０［ＧＩＰ］）は、１０未満、５未満、１未満、０．１未満、０．０５未満、０．０１未満でもよい。試験化合物及びヒトＧＩＰについての２つの受容体におけるＥＣ_５０値の比を比較することは、望ましい。好ましくは、前記試験化合物は、同様のアッセイにおいてＧＩＰについての等価の比よりも大きいＥＣ_５０［ＧＩＰ］／ＥＣ_５０［ＧＬＰ−１］を有する。

本発明のＧＩＰアナログ化合物は、天然のＧＩＰと比較して、１又は複数のアミノ酸置換、欠失、転換、又は付加を有する。この定義はまた、同義語であるＧＩＰ模倣薬、及び／又はＧＩＰ−ＧＬＰ１アゴニストも含む。さらに、本発明の前記アナログは、さらに、１又は複数のそのアミノ酸側鎖基、α−炭素原子、末端アミノ基、又は末端カルボン酸基の化学的修飾を有してもよい。化学的修飾としては、限定することなく、化学部分の付加、新しい結合の形成、及び／又は化学部分の除去が挙げられる。アミノ酸側鎖基における修飾としては、限定することなく、リジンε−アミノ基のアシル化；アルギニン、ヒスチジン、又はリジンのＮ−アルキル化；グルタミン酸又はアスパラギン酸カルボン酸基のアルキル化；及びグルタミン又はアスパラギンの脱アミド化が挙げられる。末端アミノの修飾は、限定することなく、脱アミノ、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、及びＮ−アシル修飾が挙げられる。末端カルボキシ基の修飾としては、限定することなく、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、及び低級アルキルエステル修飾が挙げられる。好ましくは、本明細書において低級アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらに、１又は複数の側鎖又は末端基は、当業者であるペプチドについての化学者に知られている保護基により保護されてもよい。アミノ酸のα−炭素は、モノ又はジメチル化されてもよい。

本発明の典型的なＧＩＰアナログ化合物（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）は、以下に記載され、前記化合物は、Ｒ１及びＲ２について記載されるように、Ｎ末端及びＣ末端において修飾されてもよく、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物又は誘導体を含んでもよい。

親油性置換基
本発明において用いられる化合物における１又は複数のアミノ酸側鎖は、親油性置換基Ｚ^１と結合してもよい。理論に拘束されないが、親油性置換基は、血流中でアルブミンと結合すると考えられ、従って、本発明において用いられる化合物を酵素的分解から遮蔽し、これは化合物の半減期を増大させることができる。前記親油性置換基はまた、例えばＧＩＰ受容体及び／又はＧＬＰ−１受容体に関して、化合物の有効性を調節することもできる。

特定の実施形態において、１つのアミノ酸側鎖のみが、親油性置換基と結合する。他の実施形態においては、２つのアミノ酸側鎖が、それぞれ親油性置換基と結合する。更なる実施形態においては、３以上のアミノ酸側鎖が、それぞれ親油性置換基と結合する。化合物が２以上の親油性置換基を含む場合、これらは、同じでも異なってもよい。

親油性置換基Ｚ^１は、アミノ酸側鎖における原子と共有結合してもよく、あるいは１又は複数スペーサーＺ^２により、アミノ酸側鎖と結合してもよい。

本明細書で用いられる用語「結合した」とは、１つの同一視できる化学部分と別の部分の共有結合的結合を意味し、かかる部分間の構造的関係性を意味する。任意の特定の合成の方法を意味するべきである。存在する場合、スペーサーＺ^２は、化合物と親油性部分の間のスペースを提供するために用いられる。

前記親油性置換基は、アミノ酸側鎖と、あるいはエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを介してスペーサーと結合する。従って、好ましくは、前記親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの一部を形成する、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を含むことが理解される。好ましくは、親油性置換基中のアシル基は、アミノ酸側鎖又はスペーサーとともに、アミド又はエステルの一部を形成する。

前記親油性置換基は、１０〜２４個の炭素（Ｃ）原子、例えば１０〜２２個のＣ原子、例えば１０〜２０個のＣ原子を有する炭化水素鎖を含んでもよい。好ましくは、それは、少なくとも１１個のＣ原子を有し、そして好ましくは、１８個以下のＣ原子を有する。例えば、炭化水素鎖は１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の炭素原子を含んでもよい。前記炭化水素鎖は、直線又は分岐鎖であってもよく、そして飽和又は未飽和でもよい。さらに、これは、親油性鎖の末端において官能基、例えばカルボン酸を含んでもよく、これは、合成の間に保護されても保護されなくてもよい。上述の記載から、前記炭化水素鎖は、好ましくはアミノ酸側鎖と、あるいはスペーサー、例えばアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子と結合の一部を形成する部分で置換されることは理解される。

最も好ましくは、前記炭化水素鎖は、アシルで置換され、そして従って、前記炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えば、ドデカノイル、２−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル基の一部でもよい。官能化された炭化水素鎖の例としては、１５−カルボキシ−ペンタデカノイルである。

上述の様に、前記親油性置換基Ｚ^１は、１又は複数のスペーサーＺ^２によりアミノ酸側鎖と結合してもよい。存在する場合、前記スペーサーは、親油性置換基、及びアミノ酸側鎖と結合する。前記スペーサーは、独立して、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドにより、親油性置換基及びアミノ酸側鎖と結合してもよい。従って、アシル、スルホニル、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子から独立して選択される２つの部分を含んでもよい。スペーサーは、直線のＣ１〜１０炭化水素鎖又は、より好ましくは、直線のＣ１〜５炭化水素鎖からなってもよい。さらに、前記スペーサーは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミン、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ及びＣ１〜６アルキルカルボキシから選択される１又は複数の置換基で置換されてもよい。

前記スペーサーは、例えば、任意の天然の、又は非天然のアミノ酸の残基でもよい。例えば、前記スペーサーは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、ε−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ（即ち、３−アミノプロパノイル）、４−アミノブタノイル、５−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、１０−アミノデカノイル又は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイルの残基でもよい。特定の実施形態では、前記スペーサーは、Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、ε−Ｌｙｓ、β−Ａｌａ（即ち、３−アミノプロパノイル）、４−アミノブタノイル、８−アミノオクタノイル又は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイルの残基である。本明細書において、γ−Ｇｌｕ及びイソＧｌｕは、互換的に用いられる。親油性置換基が結合する前記アミノ酸側鎖は、例えば、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ又はＯｒｎ残基の側鎖である。例えば、それは、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＣｙｓ残基の側鎖でもよい。２以上の側鎖が親油性置換基を有する場合、これらの残基から独立して選択されてもよい。従って、前記アミノ酸側鎖は、スペーサー又は親油性置換基とともにエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを形成するための、カルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミド又はアミン基を含む。

親油性部分Ｚ^１及びスペーサーＺ^２を含む親油性置換基の例を、以下の式に示す。

本明細書において、Ｌｙｓ残基の側鎖は、アミド結合を介して、γ−Ｇｌｕスペーサー（Ｚ^２）と共有結合する。ヘキサデカノイル基（Ｚ^１、Ｒ＝ＣＨ_３）は、アミド結合を介して、γ−Ｇｌｕスペーサーと共有結合する。親油性部分とＬｙｓ残基と結合するスペーサーのこの組み合わせは、例えば、特定の化合物の式に示される場合、Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）と略記されてもよい。γ−Ｇｌｕは、イソＧｌｕとしても称され、そしてヘキサデカノイル基は、パルミトイル基としても称される。従って、（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）なる略記は、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００４１２１において用いられるように、（イソＧｌｕ（Ｐａｌｍ））又は（イソＧｌｕ（パルミトイル））なる略記と同等であることは、明らかである。様々な実施形態において、１５−カルボキシ−ペンタデカノイル基（Ｚ^２、Ｒ＝ＣＯＯＨ）は、アミド結合を介して、γ−Ｇｌｕスペーサーと共有結合する。Ｌｙｓ残基と結合した、親油性部分とＣＯＯＨのような官能基及びスペーサーとの組み合わせは、Ｋ（１５−カルボキシ−ペンタデカノイル−γ−Ｇｌｕ）又はＫ（１５−カルボキシ−ペンタデカノイル−イソＧｌｕ）と称されてもよい。

特定の実施形態では、本発明のＧＩＰアナログは、１又は複数のアミノ酸位置１６、１７，１９、２０、２４、２７、２８、３０及び３２において、親油性置換基と結合する。

当業者は、本発明において用いられる好ましい化合物を調製するための好適な技術を知っている。好適な化学の例については、例えば、国際公開第９８／０８８７１号、国際公開第００／５５１８４号、国際公開第００／５５１１９号、Madsen et al.（J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32）及びKnudsen et al. 2000 （J. Med Chem. 43, 1664-1669）を参照のこと。

非タンパク質新生アミノ酸
ＧＩＰアナログ化合物の１又は複数のアミノ酸は、非タンパク質新生（非天然の）アミノ酸でもよい。非タンパク質新生アミノ酸は、タンパク質合成において用いられる２０個の「標準的な」アミノ酸例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンにより含まれないアミノ酸を含んでもよい。非タンパク質新生アミノ酸の例としては、限定することなく、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、２−アミノ安息香酸、アンスラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸（ＰＨＢＡ）、３−アミノ安息香酸、４−アミノメチル安息香酸、４−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、４−アミノシクロヘキサン酸４−アミノ−フェニル酢酸、４−アミノ−馬尿酸、４−アミノ−２−クロロ安息香酸、６−アミノニコチン酸、メチル−６−アミノニコチネート、４−アミノメチルサリチラート、２−アミノチアゾール−４−酢酸、２−アミノ−４−（２−アミノフェニル）−４−オキソブタン酸（Ｌ−キヌレニン）、Ｏ−メチルセリン、アセチルアミノアラニン、β−アラニン、β−（アセチルアミノ）アラニン、β−アミノアラニン、β−クロロアラニン、シトルリン、ホモシトルリン、ヒドロキシプロリン、ホモアルギニン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモプロリン、オルニチン、４−アミノ−フェニルアラニン、サルコシン、ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、４−ニトロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェニルアラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｖ−メチル−グルタミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、α−アミノブチル酸、α−アミノイソ酪酸（ＡＩＢ）、２−アミノイソ酪酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、セレノメチオニン、ランチオニン、デヒドロアラニン、γ−アミノブチル酸、ナフチルアラニン、アミノヘキサン酸、フェニルグリシン、ピペコリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、タウリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ｔｅｒｔ−ブチルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、及びジプロピルグリシンが挙げられる。

Ｃ末端アミド化
ＧＩＰアナログの主要な生物学的に活性な断片は、Ｃ末端における遊離のカルボン酸を有する４２−アミノ酸ペプチドとして産生される。実施形態によれば、本発明において用いられる化合物は、天然のＧＩＰの切断された又は全長のアナログを含んでもよく、さらにＣ末端修飾、例えばアミド化を含んでもよい。

臨床的有用性
本発明において用いられるＧＩＰアナログ化合物は、肥満、糖尿病（diabetes mellitus）（糖尿病（diabetes））、肥満関連疾患、及び糖尿病関連疾患を含む代謝疾患のための魅力的な治療選択肢を提供する。糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又はその両者の欠陥に起因する高血糖症より特徴付けられる代謝疾患の群を含む。糖尿病は、病原特性に基づいて、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病に分類される。１型糖尿病は、全糖尿病症例の５〜１０％を占め、インスリンを分泌する膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊により生じる。糖尿病の急性徴候は、過剰な尿産生、結果として生じる補償的な喉の渇き、及び増加した水分摂取、視力障害、予期しない体重減少、嗜眠、並びにエネルギー代謝における変化を含む。しかしながら、２型糖尿病においては、症候は、しばしば深刻ではないか、存在しないばあいもある。糖尿病の慢性的な高血糖は、様々な臓器、特に目、腎臓、神経、心臓及び血管の長期の損傷、機能不全、及び機能停止に関連する。

２型糖尿病は、糖尿病症例の９０〜９５％を占め、複合的な代謝障害の結果である。しかしながら症候は、しばしば深刻ではないか、存在しない場合もある。２型糖尿病は、診断的閾値を下回る血漿グルコースレベルを維持するのに十分でない、内因性インスリン産生の結果である。

妊娠糖尿病は、妊娠の間に同定されるグルコース不耐性の任意の程度を意味する。

前糖尿病は、空腹時血糖異常及びグルコース耐性異常を含み、血中グルコースレベルが上昇しているが、糖尿病の臨床診断が確立するレベルを下回る場合に生じる状態を意味する。

２型糖尿病及び前糖尿病に罹患する多くの集団は、腹部肥満（腹部内臓の周りの過剰な脂肪組織）、アテローム性脂質異常症（動脈壁へのプラーク蓄積を促進する、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール及び／又は高ＬＤＬコレステロールを含む血液脂質異常）、上昇した血圧（高血圧）、プロトロンビン状態（例えば、血中における高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１）、及び／又は炎症促進性状態（例えば、血中の上昇したＣ活性化タンパク質）を含む、更なる代謝リスク因子の高い有病率に起因する、罹患及び死亡の増大したリスクにある。

反対に、肥満は、前糖尿病、２型糖尿病、及び、例えば特定の種類の癌、閉塞型睡眠時無呼吸及び胆嚢疾患の発症の増加したリスクを与える。脂質異常症は、循環器疾患の増加したリスクと関連する。血漿高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度とアテローム性動脈硬化のリスクには逆相関が存在するので、ＨＤＬは、臨床的に重要である。アテローム性プラークに蓄積された主なコレステロールは、ＬＤＬに由来し、従って、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の上昇した濃度は、アテローム性動脈硬化と密接に関連する。ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、アテローム性動脈硬化及び特に冠状動脈アテローム性動脈硬化についての臨床リスク指標である。

本発明において用いられる化合物は、ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニストとして作用する。前記デュアルアゴニストは、例えば脂質代謝及び体重減少に関するＧＩＰの効果と、例えば血中グルコースレベル及び食物摂取に関するＧＬＰ−１の効果を組み合わせ得る。これらは、それ故、過剰な脂肪組織の除去を加速させ、持続的な体重減少を引き起し、そして血糖コントロールの改善のために作用し得る。デュアルＧＩＰ−ＧＬＰ１アゴニストは、心血管リスク因子、例えば高コレステロール、例えば高ＬＤＬ−コレステロールを減少させるように作用し得る。

本発明のＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、それ故、体重増加を予防し、体重減少を促進し、過体重を減少させ、あるいは病的肥満、並びに関連疾患肥満関連炎症、及び限定することなく肥満関連胆嚢疾患、及び肥満誘導性睡眠時無呼吸を含む健康状態症状を含む肥満を（例えば、食欲、摂食（feeding）、摂食（food intake）、カロリー摂取、及び／又はエネルギー消費及び脂肪分解の制御により）治療するための医薬品として用いられてもよい。本発明で用いられるＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、前糖尿病、増加した空腹時血糖、２型糖尿病、高血圧、脂質異常症（又はこれらの代謝リスク因子の組み合わせ）、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療に用いられてもよい。これらは、全て肥満に関連し得る症状である。しかしながら、これらの症状に関して本発明に用いられる化合物の効果は、全体的に又は部分的に、体重に関する効果に仲介されてもよく、これらから独立してもよい。本発明で用いられるＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、胃及び／又は腸関連疾患を治療するために用いられてもよい。

ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物、これらの核酸、ベクター、宿主細胞、及び医薬組成物はまた、代謝疾患、糖尿病又は糖尿病関連疾患、胃及び／又は腸関連疾患、及び／又は肥満若しくは肥満関連疾患を含む、任意の疾患、障害、又は本明細書に記載される状態の治療及び／又は予防に用いられてもよい。実施形態によれば、前記ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物、核酸、ベクター、宿主細胞はまた、代謝疾患、糖尿病又は糖尿病関連疾患、及び／又は肥満若しくは肥満関連疾患を含む、任意の疾患、障害、又は本明細書に記載される状態の治療及び／又は予防のための医薬の調製に用いられてもよい。特定の実施形態では、前記糖尿病関連疾患は、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、増加した空腹時血糖、前糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症又はこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、前記糖尿病関連疾患は、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中から選択される；あるいはアテローム性脂質異常症、血中脂質障害、上昇した血圧、高血圧、プロトロンビン状態、及び炎症促進性状態又はこれらの組み合わせから選択される症状に関連する。特定の実施形態では、前記血中脂質障害は、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、動脈壁へのプラークの蓄積又はこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、前記プロトロンビン状態は、血中の高フィブリノーゲンレベル及び血中の高プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１レベルから選択される。特定の実施形態では、前記炎症促進性状態は、血中の上昇したＣ反応性タンパク質レベルから選択される。特定の実施形態では、前記肥満関連疾患は、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘導性睡眠時無呼吸から選択される。

実施形態によれば、本発明はまた、任意で医薬的に許容される担体と組み合わされた、本発明のＧＩＰアナログ、本発明の核酸分子、本発明の発現ベクター又は本発明の宿主細胞、を含む治療用キットも提供する。実施形態によれば、本発明は、対象へのＧＩＰアナログの送達のための、本発明のＧＩＰアナログ、本発明の核酸分子、本発明の発現ベクター又は本発明の宿主細胞を含むデバイスを提供する。

医薬組成物
本発明のＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、保存又は投与のために調製される医薬組成物として製剤化されてもよく、これは典型的に、医薬的に許容される担体中に、治療的有効量の本発明に用いられる化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物を含む。実施形態によれば、本医薬組成物は、注射又は注入による投与のために好適な液体として製剤化されてもよく、あるいはこれは、ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物の緩徐放出を引き起すために製剤化されてもよい。

本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、投与の経路、治療をうける哺乳動物の種類、及び検討される特定の哺乳動物の肉体的特徴に依存する。この量を決定するためのこれらの因子及びこれらの関係性は、医学の分野における当業者によく知られている。この量及び投与の方法は、最適な効率を得るために調整することができ、そして体重、食事、併用医薬及び医学の分野における当業者によく知られている他の因子のようなかかる因子に依存し得る。ヒトに対して最も適切な投与サイズ及び投与計画は、本発明により得られる結果により導かれてもよく、適切に設計された臨床試験において確認されてもよい。

有効用量及び治療プロトコールは、実験動物において低用量で開始し、その後効果を観察しながら用量を増加させる従来の手段や計画的に用量計画を変更する従来の手段により決定してもよい。所定の対象のための最適な用量を決定する場合、多数の因子が臨床医により考慮される。かかる考慮は、当業者によく知られている。用語「医薬的に許容される担体」は、任意の標準的な医薬的な担体を含む。治療用途のための医薬的に許容される担体は、医学の分野においてよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）に記載される。例えば、滅菌された生理食塩水、及び僅かに酸性又は生理学的ｐＨにおけるリン酸緩衝生理食塩水が用いられてもよい。好適なｐＨ緩衝剤は、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、トリス／ヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸塩、ジエタノールアミン、ヒスチジンでもよく、特定の実施形態において、好ましい緩衝液は、アルギニン、リジン、若しくは酢酸又はこれらの混合物である。前記用語は、さらに、ヒトを含む動物において使用のための米国薬局方において列挙される任意の薬剤を含む。

用語「医薬的に許容される塩」とは、前記化合物の塩を意味する。塩としては、医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩及び／又は塩基性塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、塩酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、カチオンが、アルカリ金属、例えばナトリウム及びカリウム；アルカリ土類金属、例えばカルシウム；及びアンモニウムイオン^＋Ｎ（Ｒ^３）_３（Ｒ^４）（式中、Ｒ^３及びＲ^４は独立して、任意で置換されたＣ_１〜６−アルキル、任意で置換されたＣ_２〜６−アルケニル、任意で置換されたアリール、又は任意で置換されたヘテロアリールを示す）から選択されるカチオンが挙げられる。医薬的に許容される塩の他の例は、"Remington’s Pharmaceutical Sciences", 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985及びより最近の版、並びにEncyclopaedia of Pharmaceutical Technologyに記載される。

「治療」とは、有益な又は所望の臨床結果を得るためのアプローチである。この発明の目的において、有益な又は所望の結果とは、限定することなく、検出可能な又は検出不可能な、症状の軽減、疾患の程度の減退、安定化された（即ち、悪化しない）疾患の状態、疾患の進行の遅延又は緩慢、疾患状態の改善及び緩和、並びに（部分的又は全体的な）寛解が挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合に予測される生存と比較して、延長された生存を意味してもよい。「治療」は、疾患の進行を阻害する、あるいは疾患の病理を改変する意図のもとに行なわれる介入である。従って、「治療」とは、特定の実施形態において、治療的処置及び予防又は防止手段の両者を意味する。治療を必要とするものは、疾患にすでに罹患しているもの、及びそれにおいて疾患が予防されるものを含む。治療は、治療しない場合と比較して、病理又は症状（例えば、体重増加、高血糖）の増加を阻害及び減少させないことを意味し、関連症状の完全な停止を意味することを必ずしも意図しない。

本発明の医薬組成物は、単位用量形態であってもよい。かかる形態において、前記組成物は、活性成分の適切な量を含む単位用量に分割されてもよい。前記単位用量形態は、前記パッケージは、個別の量の調製物を含むパッケージされた調製物、例えば、パッケージされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末でもよい。前記単位用量形態はまた、カプセル、カシェ剤、又は錠剤自体でもよく、あるいは適切な数の任意のこれらのパッケージされた形態でもよい。これは、単一用量の注射可能な形態、例えば注射ペンの形態において提供されてもよい。組成物は、投与の任意の好適な経路及び投与の手段のために製剤化されてもよい。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口、直腸、鼻腔、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び経皮を含む）投与に好適な製剤に用いられるものを含む。前記製剤は、単位投与形態において都合よく提供されてもよく、薬学の分野においてよく知られている任意の方法により調製されてもよい。皮下又は経皮の投与形式は、本明細書に記載される特定の化合物に特に好適である。

併用療法
特定の実施形態では、本発明に用いられるＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物は、糖尿病、肥満、脂質異常症又は高血圧の治療のための少なくとも１つの他の薬剤を用いた、併用療法の一部として投与されてもよい。

かかる場合において、少なくとも２つの活性剤は、別々に、そして同一の医薬製剤の一部として、あるいは別々の製剤として一緒に与えられてもよい。従って、本発明に用いられるＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物（又はこれらの塩若しくは溶媒和物）は、限定することなく、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、又はインスリンを含む抗糖尿病薬と組み合わせて用いられてもよい。特定の実施形態では、前記化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組み合わせて用いられる。特定の好ましい実施形態では、前記化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン又はインスリンアナログと組み合わせて用いられる。インスリンアナログの例としては、限定することなく、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）、ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）、ＮｏｖｏＭｉｘ（登録商標）、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ（登録商標）、Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標）及びＡｐｉｄｒａ（登録商標）が挙げられる。

特定の実施形態では、前記ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、限定することなく、グルカゴン様ペプチド受容体１アゴニスト、ペプチドＹＹ又はこれらのアナログ、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストを含む１又は複数の抗肥満剤とさらに組み合わせて用いられてもよい。

特定の実施形態では、前記ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、限定することなく、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿剤、ベータ拮抗薬、又はカルシウムチャネル拮抗薬を含む抗高血圧剤と組み合わせて用いられてもよい。

特定の実施形態では、ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩は、限定することなく、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び／又はコレステロール吸収阻害剤を含む抗脂質異常症剤と組み合わせて用いられてもよい。

核酸、ベクター、及び宿主細胞
実施形態によれば、本発明は、本発明のＧＩＰアナログをコードする核酸配列を含む核酸分子を提供する。実施形態によれば、本発明は、その発現を指示する制御配列と組み合わせて、本発明のＧＩＰアナログをコードする核酸配列を含む発現ベクターを提供する。実施形態によれば、本発明は、かかる発現ベクターで形質転換された宿主細胞を提供する。実施形態によれば、本発明は、本発明のＧＩＰアナログを産生する方法を提供し、前記方法は、前記ＧＩＰアナログを発現するのに好適な条件下で上述の宿主細胞を培養し、そして従って生産されたＧＩＰアナログを精製することを含む。実施形態によれば、本発明は、治療に使用のための、上述の核酸分子、発現ベクター又は宿主細胞を提供する。実施形態によれば、本発明は、代謝障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製において、上述の核酸分子、発現ベクター又は宿主細胞の使用を提供する。

核酸は、典型的に、前記ポリペプチド配列が、全体として２０種類の天然の（タンパク質新生）アミノ酸からなる場合のみ、本発明のポリペプチドをコードすることができることは理解される。しかしながら、本発明の化合物の断片又は前駆体をコードする核酸が用いられてもよい。

本発明のペプチド化合物は、標準的なペプチド合成法により、組み換え発現系の使用により、あるいは任意の他の好適な方法により製造されてもよい。従って、前記化合物は、例えば、
（ａ）段階的又は断片の組み立てのいずれかにより標準的な固相又は液相方法論によりペプチド化合物を合成し、最終的なペプチド化合物生成物を単離及び精製すること；
（ｂ）ペプチド断片又はこれらの断片若しくは前駆体をコードする核酸コンストラクトを宿主細胞中で発現させ、そして宿主細胞培養物から発現産物を回収すること；又は
（ｃ）ペプチド化合物又はこれらの断片若しくは前駆体をコードする核酸コンストラクトのセルフリーインビトロ発現を行い、そして発現産物を回収すること；
を含む、多くの方法において合成されてもよく、
あるいは（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法の任意の組み合わせによりペプチド化合物の断片を得て、その後前記断片を繋げて（例えばライゲーション）ペプチド化合物を得て、そしてペプチド化合物を回収することにより、合成されてもよい。

合成の方法は、本発明の化合物を生じる前駆体ペプチドにおいて、１又は複数のアミノ酸側鎖を化学的に修飾する工程を含んでもよい。かかる修飾は、例えば、非天然アミノ酸の導入、１又は複数アミノ酸の非天然アミノ酸への変換、例えばＧｌｕとＬｙｓ残基間にラクタム環を形成することによる２つのアミノ酸側鎖間の分子内架橋の導入、又はリジン残基における親油性置換基の導入でもよい。

液相又は固相ペプチド合成により本発明のペプチド化合物を合成することは、好ましい。国際公開第９８／１１１２５号又は、とりわけ、Fields, G.B. et al., “Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis”; in: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2nd edition, 2002)、及び本明細書における合成例は、参照される。

従って、本発明はまた、上述の方法に従って、本発明のポリペプチドを産生するための方法；本発明のポリペプチド若しくはこれらの前駆体の部分又は全てをコードする核酸分子、本発明の少なくとも１つの核酸を含むベクター、宿主細胞に導入された場合に本発明のポリペプチドを産生することができる本発明の少なくとも１つの核酸を含む発現ベクター、及び本発明の核酸分子、ベクター又は発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。

実施例
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を実証する。しかしながら、これらの実施例は、本発明の条件及び範囲に完全に決定されることを趣旨とせず、意図しない。実施例は、他で詳細に記載される場合を除き、当業者によく知られ、日常的な標準的な技術を用いておこなわれた。以下の実施例は、例証の目的のためののみに提供され、そしていずれにせよ、この発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

シグナル伝達選択性を示すＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物、及びこれらの化合物をスクリーニングするための方法を開示する。シグナル伝達選択性は、例えば、優先的な経路活性化若しくは優先的な経路阻害又は両者でもよい。ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、限定することなく、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満に誘導される睡眠時無呼吸、代謝症候群、前糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈性心疾患末梢動脈疾患、及び脳卒中、又は微小血管障害を含む、過体重により引き起こされる、あるいは特徴づけられる疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用であり得る。

本発明のいくつかの実施形態は、例証により説明される一方で、本発明は、本発明の趣旨から離れることなく、あるいは特許請求の範囲を超えることなく、多くの様々な修飾、変形及び適応とともに、そして当業者の範囲内である多くの等価物又は代替の解決策の使用により、運用されることは、明らかである。

本明細書において参照されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、各々個別の刊行物、特許及び特許出願は、特別に且つ個別にその全体において参照により組み込まれるように表されたかのように、これらの全体において参照により組み込まれる。

実施例１
本発明に用いられる方法は、明確にほかに記載される場合を除いて、以下に記載される。

アシル化ＧＩＰアナログの一般的な合成
固相ペプチド合成を、標準的なＦｍｏｃ化学を用いてＣＥＭライブラリーペプチド合成装置上で行った。使用の前にＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ Ｒａｍレジン（１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）中で膨潤させ、そしてＤＣＭ及びＮＭＰを用いてチューブ、及び反応ベッセルに移した。

カップリング
ＮＭＰ／ＤＭＦ／ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−アミノ酸（１：１：１；０．２Ｍ；５ｍｌ）を、ＨＡＴＵ／ＤＭＦ又はＣＯＭＵ／ＤＭＦ（０．５Ｍ；２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ／ＮＭＰ（２．０Ｍ；１ｍｌ）とともに、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジユニット中のレジンに添加した。カップリング混合物を７５℃で５分加熱し、その間に窒素を混合物に泡立たせながら通した。前記レジンを、その後ＮＭＰ（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。

脱保護
ピペリジン／ＤＭＦ（２０％；１０ｍｌ）を最初の脱保護のためにレジンに添加し、前記混合物を電子レンジにより加熱した（３０秒；４０℃）。前記反応ベッセルから排出し、第二の部分のピペリジン／ＮＭＰ（２０％；１０ｍｌ）を添加し、再度加熱した（７５°Ｃ；３分）。その後前記レジンをＤＭＦで洗浄した（６ｘ１０ｍｌ）。

側鎖のアシル化
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ又は直交性側鎖の保護基を有する別のアミノ酸をアシル化の位置において導入した。ペプチド主鎖のＮ末端を、その後、Ｂｏｃ２Ｏを用いて、又は最後の結合においてＢｏｃ−保護されたアミノ酸を用いることにより、Ｂｏｃ保護した。ペプチドがレジンに未だ結合している一方で、直交する側鎖保護基を、２ｘ１５分間、新しく調製されたＮＭＰ中ヒドラジン水和物（２〜４％）を用いて、選択的に切断した。保護されていないリジン側鎖を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ又は別のスペーサーアミノ酸と最初にカップリングさせ、これをピペリジンにより脱保護し、上述のペプチドカップリング方法を用いて親油性部分でアシル化した。あるいは、前記アシル化部分を、予め作られた構成要素、例えばＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ヘキサデカノイル−ガンマ−Ｇｌｕ）−ＯＨ（ガンマ−Ｇｌｕは、側鎖を介したグルタミン酸のカップリングである）として導入した。

用いられる略記は、以下の通りである。
ＣＯＭＵ：１−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノメチレン）］メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉｖＤｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）３−メチル−ブチル
Ｄｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ−オキシド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン

切断
レジンを、ＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）及びＥｔ_２０（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、室温（ｒ．ｔ．）において一定重量まで乾燥させた。粗精製ペプチドをＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９５／２．５／２．５；４０ｍｌ、２ｈ；ｒ．ｔ．）での処理により、レジンから切断した。ＴＦＡの大部分を減圧下において除去し、粗精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで３回洗浄し、その後室温において一定重量まで乾燥させた。

粗製ペプチドのＨＰＬＣ精製
粗精製ペプチドをＣ−１８カラム（５ｃｍ；１０μｍ）及びフラクションコレクターを備えたPerSeptive Biosystems VISION Workstationを用いて、分取用逆相ＨＰＬＣにより９０％超まで精製し、バッファＡ（０．１％ＴＦＡ水溶液）及びバッファＢ（０．１％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ水溶液）の勾配で３５ｍｌ／分において運転した。画分を分析用ＨＰＬＣ及びＭＳにより分析し、関連する画分をプールし、凍結乾燥させた。最終生成物をＨＰＬＣ及びＭＳにより特徴決定した。

合成された化合物を表１及び表２に示す。

化合物番号３６の合成
固相ペプチド合成を標準的なＦｍｏｃ化学を用いて、ＣＥＭ ライブラリーペプチド合成装置上で行なった。使用の前にＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ Ｒａｍ Ｓ レジン（１．０５ｇ；０．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で膨潤させ、ＤＣＭ及びＤＭＦを用いて、チューブと反応ベッセルの間に移した。

カップリング
ＤＭＦ／ＤＣＭ（２：１；０．２Ｍ；５ｍｌ）中Ｆｍｏｃ−アミノ酸を、ＣＯＭＵ／ＤＭＦ（０．５Ｍ；２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ＆ＤＭＦ（２．０Ｍ；１ｍｌ）をともに含むＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ中でレジンに添加した。窒素を泡立たせてカップリング混合物に通しながら、混合物を、７５℃まで５分間加熱した。レジンをその後ＤＭＦ（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（Ｐｓｉ Ｍｅ，Ｍｅ）−ＯＨシュードプロリンをＣ末端から数えて２９及び３０番目のアミノ酸に用いた。標準的なＦｍｏｃ化学を用いて、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ヘキサデカノイル−ガンマ−Ｇｌｕ）−ＯＨ（２：１；０．２Ｍ；５ｍｌ）を予め作られた構成要素として組み込んだ。（Ｃ末端から数えて）最初の９個のアミノ酸及び２４番目のアミノ酸は脱保護前に構成要素が２回結合したことを意味する二重結合であった。

脱保護
ピペリジン／ＤＭＦ（２０％；１０ｍｌ）を最初の脱保護のためにレジンに添加し、前記混合物を電子レンジにより加熱した（３０秒；４０℃）。前記反応ベッセルから排出し、第二の部分のピペリジン／ＮＭＰ（２０％；１０ｍｌ）を添加し、再度加熱した（７５°Ｃ；３分）。その後前記レジンをＤＭＦで洗浄した（６ｘ１０ｍｌ）。

前記レジンを、ＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）及びＥｔ_２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、室温（ｒ．ｔ．）において一定重量まで乾燥させた。粗精製ペプチドをＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ_２Ｏ（９５／２．５／２．５；６０ｍｌ、２ｈ；ｒ．ｔ．）での処理により、レジンから切断した。ＴＦＡの大部分を減圧下において除去し、粗精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで３回洗浄し、その後室温において一定重量まで乾燥させた。

粗製ペプチドのＨＰＬＣ精製
粗精製ペプチドをＧｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μ Ｃ−１８ １１ＯＡ、１０ｘ２５０ｍｍカラム及びフラクションコレクターを備えたＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＶＩＳＩＯＮ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いて、分取用逆相ＨＰＬＣにより４５％まで最初に精製し、バッファＡ（０．１％ＴＦＡ水溶液）及びバッファＢ（０．１％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ水溶液）の勾配で３５ｍｌ／分において運転した。画分を分析用ＨＰＬＣ及びＭＳにより分析し、関連する画分をプールし、凍結乾燥した。生成物（１３８ｍｇ）を分析し、ＨＰＬＣ及びＭＳにより特徴決定され、９６％の純度を得た。計算されたモノアイソトピック質量＝４５３４，４２、検出４５３４，４３。

実施例２
ヒトＧＩＰ受容体（Ｇ１Ｐ Ｒ）及びＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１ Ｒ）活性アッセイ
インビトロにおいて、本発明のペプチド複合体の効果を、使用説明書に従って、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社製ＡｌｐｈａＳｃｅｅｎ（登録商標）ｃＡＭＰキットを用いて、本発明において強調されるようなＧＩＰ、ＧＬＰ１又はこれらのアナログによるそれぞれの受容体刺激によるｃＡＭＰの誘導を測定することにより評価した。手短に言えば、ヒトＧＩＰ Ｒ又はＧＬＰ−１ Ｒを発現するＨＥＫ２９３細胞（ヒトＧＩＰ Ｒ又はＧＬＰ−１についてのｃＤＮＡのトランスフェクションにより産生された安定的な細胞株、及び安定なクローンの選択）を０．０１％ポリ−Ｌ−リジンで被覆した９６ウェルマイクロタイタープレート中に３０，０００細胞／ウェルにおいて播種し、２００μｌの増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ））中で１日培養した。分析の日に増殖培地を除去し、細胞を１５０ｍｌのチロードのバッファ（チロードの塩（９．６ｇ／ｌ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で１回洗浄した。細胞を、その後対照化合物及び試験化合物の増加した濃度を含む１００ｍｌアッセイバッファ（チロードのバッファ中０．１％Ｗ／Ｖアルカリ処理したカゼイン及び１００μΜ ＩＢＭＸ）中で３７℃において１５分間、インキュベートした。アッセイバッファを除去し、細胞をウェルあたり８０μｌの溶解バッファ（０．１％ｗ／ｖ ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ−２０）中で溶解した。各ウェルから１０μｌの溶解バッファを３８４ウェルプレートに移し、１５μｌビーズミックス（アッセイバッファ中１Ｕｎｉｔ／１５μｌ抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ、１Ｕｎｉｔ／１５μｌドナーバッファビーズ、及び１Ｕｎｉｔ／１５μｌビオチニル化ｃＡＭＰ）と混合した。プレートを混合し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer）を用いて測定する前に、暗所で１時間室温においてインキュベートした。結果を表３に要約する。

*値は更なる測定のために、米国出願第６１／６４２，４３９号の値から僅かに調整される。全ての値は複数の測定決定に基づく。

実施例３
マウスにおける化合物３２及び３３の薬物動態
方法
単一皮下用量の２００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重の試験される各ペプチドをＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに与えた。血液サンプルを、舌下血液採取により、投与後０．５、２、４、６、８、１６、２４及び３６時間に採取した。各時点において、２匹のマウス、即ち化合物あたり１６匹のマウスからサンプルを採取した。血液採取後即座に、マウスを頸椎脱臼により安楽死させた。血漿サンプルを、固相抽出（ＳＰＥ）後、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析した。薬物動態分析を、ノンコンパートメント解析を用いることにより行なった（表４を参照のこと）。

実施例４
マウスにおけるＩＰＧＴＴ（腹腔内グルコース耐性試験）
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Charles River, Germany）を通常の食事（Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Denmark）及びｐＨ約３．６までクエン酸を添加した国内品質（domestic quality）の水で維持した。動物を光、温度及び湿度制御室（０６．００〜１８．００ｈｒで明かりが付けられる１２：１２ｈ明暗サイクル；２０〜２２℃；５０〜８０％相対湿度）において、ペアで収容した。マウスをＩＰＧＴＴの前に５時間絶食させた。グルコースの腹腔内注射の前に、ペプチド及びビヒクルを皮下に投与した（ｔ＝０分；２ｇ／ｋｇ；５ｍｌ／ｋｇ）。血中グルコースの測定のために、尾静脈を時間ｔ＝０（グルコース投与前）、１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分において採取した。結果を図１に示す。

実施例５
食事に誘導された肥満Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける体重、体組成、食物摂取、血中グルコース、血漿インスリン、コレステロール及びトリグリセリドに関するＧＩＰ−ＧＬＰ−１受容体デュアル作用アゴニストの亜慢性効果
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Jackson Labs, USAから得た）を約６ヶ月間、高脂肪食（合計エネルギーの６０％が脂質、D12492、Research Diet Inc.）を給餌した。マウスを個別に収容し、これらを１２：１２ｈ明暗サイクル（０５．００〜１７．００において明かりが付けられる）に維持した。マウスを取り扱い及び注射に順応させるために、１週間モック処理した（１日１回、ビヒクルの皮下注射）。その後、マウスを体脂肪量（磁気共鳴技術により測定される）及び体重に従って、５つの群に層別化した（ｎ＝１０）。動物をその後、１日２回、合計２１日間、ビヒクル（群１：５０ｍＭリン酸バッファ、ｐＨ７．５）、ＧＬＰ−１アナログであるリラグルチド（群２：２^＊２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）、又は試験物質（群３、２^＊５ｎｍｏｌ／ｋｇ；群４、２^＊２５ｎｍｏｌ／ｋｇ、又は群５、２^＊１００ｎｍｏｌ／ｋｇ）の皮下注射で処理した。毎日の注射は、朝（８．００〜９．００）及び午後（１５．００〜１６．００ｈｒ）に行なった。体重、食事及び水摂取を、研究の間、毎日測定した。処置の８日目において、重大な体重減少により、２^＊１００ｎｍｏｌ／ｋｇ用量の試験物質を、半分にした。この用量（２^＊５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を、残りの処置期間中用いた。１３日目において、動物を４時間絶食させ、血液サンプルを血中グルコース及び血漿インスリンの測定のために採取した。血液採取の前、動物に朝の投薬をしなかった。１９日目において、体組成をＭＲスキャナーを用いて測定した。２１日目において、血中グルコース、血漿インスリン、血漿コレステロール、及び血漿トリグリセリドの測定のために血液を採取した。血液採取の２時間前に、ビヒクル、リラグルチド又は試験物質を動物に注射した。最後の血液採取後、マウスを安楽死させた。

統計学的分析を、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５を用いて行なった。測定されたパラメーターは、１要因又は２要因ＡＮＯＶＡを用いて比較し、続いてテューキーの多重比較検定又はボンフェローニのポスト検定を行なった。２つの独立した群の平均を比較するために、ステューデントの対応がない両側ｔ検定を用いた。ｐ＜０．０５において、差異は統計学的に有意であると考えた。

Claims (11)

1. 一般式ＩＩ（ｄ）：
   Ｒ^１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ３０−Ｙ１−Ｒ^２（ＩＩ（ｄ））（配列番号６８）
   ［式中、
   Ｒ^１がＨｙ−、Ａｃ又はｐＧｌｕであり；
   Ｘ７がＴｈｒ又はＳｅｒであり；
   Ｘ１３がＡｌａ、Ａｉｂ又はＴｙｒであり；
   Ｘ１５がＡｓｐ又はＧｌｕであり；
   Ｘ１６がＧｌｕ、Ｌｙｓ又はＳｅｒであり；
   Ｘ２７がＬｅｕ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
   Ｘ３０がＬｙｓ、Ｇｌｙ又は存在せず；
   Ｙ１がＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ又は存在せず；そして
   Ｒ^２が−ＮＨ_２又は−ＯＨである］
   により表されるＧＩＰアナログであって、場合により、第１５位、第１６位、第１７位、第１９位、第２０位、第２４位、第２７位、第２８位、及び第３０位のうち１又は複数の位置に結合した親油性置換基を有してもよい前記ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. 前記アミノ酸配列Ｘ１〜Ｘ２９が、
   （i）配列Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ（配列番号７０）と６アミノ酸以下の違いを有する；又は
   （ii）配列Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ（配列番号７１）と６アミノ酸以下の違いを有する、
   請求項１に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
3. Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；
   Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２；又は
   Ｈｙ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ_２
   である、請求項１又は２に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
4. 治療方法に使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
5. 担体との混合において、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
6. 注射又は注入による投与に適した液体として製剤化される、あるいは前記ＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の緩徐放出を引き起すために製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 胃及び／又は腸関連疾患、あるいは代謝疾患又は障害を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
8. 前記代謝疾患又は障害が、糖尿病、糖尿病関連疾患、肥満、又は肥満関連疾患である、請求項７に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
9. 以下の（i）〜（iii）のいずれかに該当する：
   （i）前記糖尿病関連疾患が、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、増大した空腹時グルコース、前糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、高血圧、脂質異常症、又はこれらの組み合わせである、
   （ii）前記糖尿病関連疾患が、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中である；あるいはアテローム性脂質異常症、高脂血症、上昇した血圧、高血圧、プロトロンビン状態、炎症促進性状態、又はこれらの組み合わせに関連する、あるいは、
   （iii）前記肥満関連疾患が、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満に誘導される睡眠時無呼吸から選択される、
   請求項８に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
10. 以下の（i）〜（iii）のいずれかに該当する：
    （i）前記高脂血症が、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、動脈壁へのプラークの蓄積、又はこれらの組み合わせから選択される、
    （ii）前記プロトロンビン状態が、血中における高いフィブリノーゲンレベル、及び血中における高いプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１レベルから選択される、あるいは、
    （iii）前記炎症促進性状態が、血中の上昇したＣ反応性タンパク質レベルである、
    請求項９に記載のＧＩＰアナログ又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
11. 前記塩は医薬的に許容される酸付加塩である、請求項５に記載の医薬組成物。

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