EA028665B1

EA028665B1 - Соединения - двойные агонисты gip-glp-1 и способы

Info

Publication number: EA028665B1
Application number: EA201491918A
Authority: EA
Inventors: Расмус Джаст; Дитте Рибер; Анне Перниль Тофтенг Шелтон; Торбен Остерлунд; Кейт Хансен; Лене Йессен
Original assignee: Зилэнд Фарма А/С
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2013-05-03
Publication date: 2017-12-29
Also published as: IN2014MN02304A; KR20150003910A; BR112014027348A2; MX356641B; US10100097B2; AR090937A1; CA2872314A1; PH12014502452A1; MX2014013318A; TW201348252A; AU2013255751B2; TR201815338T4; HK1208232A1; WO2013164483A1; SG11201407137PA; CA2872314C; EP2844669A1; CN104470948A; CN104470948B; TWI689515B

Abstract

Изобретение относится к укороченным аналогам GIP, которые содержат одну или более замен по сравнению с GIP дикого типа и могут иметь измененную, предпочтительно повышенную, активность GLP-1, например, при исследовании в тесте на эффективность в условиях in vitro. Изобретение обеспечивает соединения, которые представляют собой двойные агонисты GIP-GLP-1 и связанные с ними способы.

Description

Диабет и ожирение представляют собой растущую медицинскую проблему во всем мире и связаны с различными другими заболеваниями, в частности сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), синдромом обструктивного апноэ во сне, инсультом, заболеваниями периферических артерий, микрососудистыми осложнениями и остеоартритом. Во всем мире 246 млн человек страдает диабетом, а к 2025 г., по оценкам, их будет 380 млн. Многие из больных имеют дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска, включая высокие/аберрантные уровни ЛИНП (липопротеины низкой плотности) и триглицеридов и низкий уровень ЛПВП (липопротеины высокой плотности). Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной примерно 50% случаев смертности у людей с сахарным диабетом, а уровни заболеваемости и смертности от ожирения и диабета подчеркивают медицинскую необходимость эффективных методов лечения.

Инкретины представляют собой желудочно-кишечные гормоны, которые регулируют уровень глюкозы в крови за счет повышения уровня глюкозо-зависимой секреции инсулина (Огискег, Ό.Ι. апй №шск. М.А., Ьапсе! 368: 1696-705 (2006)). На сегодняшний день известны два инкретина: глюкагон-подобный пептид-1 (ОЬР-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ΟΙΡ). Инкретин ОЬР-1 является продуктом гена препроглюкагона. Препроглюкагон представляет собой полипептид-предшественник размером 158 аминокислот, который процессируется в различных тканях и в результате образует несколько различных пептидов, в том числе глюкагон, ОЬР-1, глюкагон-подобный пептид-2 (ОЬР-2) и оксинтомодулин (ОХМ). Глюкагон представляет собой пептид, состоящий из 29 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам препроглюкагона с 33 по 61, в то время как ОЬР-1 образуется в виде пептида, состоящего из 37 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам препроглюкагона с 72 по 108. О1Р представляет собой пептид из 42 аминокислот, получающийся в результате протеолитического процессинга из предшественника пре-про-О1Р, состоящего из 133 аминокислот. Все перечисленные пептиды выполняют разнообразные физиологические функции, в том числе регулируют гомеостаз глюкозы, секрецию инсулина, влияют на опорожнение желудка и рост кишечника, а также задействованы в регуляции потребления пищи.

Открытие инкретинов привело к разработке двух новых классов лекарственных средств для лечения сахарного диабета. Таким образом, агонисты рецептора ОЬР-1 в форме для инъекций и низкомолекулярные соединения (ингибиторы ОРР-4 для перорального приема), которые ингибируют ферментативную инактивацию эндогенных ОЬР-1 и О1Р, доступны на рынке (агонисты рецептора ОЬР-1: Вуейа™, Вуйигеоп™ и УюЮ/а'¹™: и ингибиторы ОРР-4: 1апцу1а™, Оакик™, ОпДу/а'¹™ и Тга)еп1а'™). Помимо краткосрочного воздействия ОЬР-1 и О1Р на секрецию инсулина, инкретины имеют некоторые долгосрочные эффекты. Исследования нескольких лабораторий показали, что агонисты рецептора ОЬР-1 защищают βклетки поджелудочной железы за счет ингибирования апоптоза и улучшения пролиферации. Например, исследование, проведенное РагШа и др., показало, что ОЬР-1 оказывает антиапоптотическое воздействие на клетки островков Лангерганса (РагШа, Ь., Еийосйио1о§у 144: 5149-58 (2003)). До недавнего времени о таком действии О1Р не сообщалось. ХУеШепикйег и др. показали, что аналог О1Р, устойчивый к ферменту ОРР-4, оказывает антиапоптическое действие (^еШеитшег, 8.Ό., РЬО8 Опе 5(3): е9590 (2010)). Примечательно, что в моделях диабета и ожирения у мышей комбинация агониста рецептора ОЬР-1 лираглутида и О1Р привела к значительному снижению уровня глюкозы и инсулинотропному действию по сравнению с обработкой лираглутидом и О1Р по отдельности (ОаиЙ, У.А., Сйшса1 Заепсе 121: 107-117 (2011)).

Продолжительное лечение агонистом рецептора ОЬР-1 приводит к значительной потере массы тела у людей с диабетом. Примечательно, что длительное применение ингибиторов ОРР-4 у подобных пациентов не влияет на массу тела аналогичным образом. Есть данные (устная презентация МайЫак Тксйбр на АЭА (Ашепсап Э|аЬе1е5 Аккоаайоп), 2011) о том, что уменьшение массы тела, связанное с лечением агонистами ОЬР-1, происходит быстрее при совместном введении ОЬР-1 и О1Р. У грызунов совместное введение ОЬР-1 и О1Р приводит к большей потери массы тела, чем лечение только лишь ОЬР-1. Таким образом, в дополнение к корректированию регуляции уровня глюкозы в крови О1Р также может ускорять потерю массы тела через воздействие на ОЬР-1.

Краткое описание изобретения

В широком смысле настоящее изобретение имеет отношение к укороченным аналогам О1Р, которые содержат одну или более замен аминокислот по сравнению с О1Р дикого типа и которые могут обладать измененной, предпочтительно повышенной, активностью по отношению к ОЬР-1, например, при анализе с применением тестов на эффективность в условиях ш уйго. Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что агонисты рецепторов двойного действия в отношении О1Р-ОЕР1 превосходят существующие и доступные на рынке аналоги ОЬР-1, так как такие двойные агонисты обеспечивают улучшенный контроль над регуляцией гликемического индекса и ускоренную потерю массы тела. Таким образом, двойные агонисты О1Р-ОЬР1 (также известные как аналоги О1Р) можно применять в качестве терапевтических средств при лечении сахарного диабета ΙΙ типа, ожирения и связанных с ним заболеваний. В частности, наиболее предпочтительные аналоги О1Р в соответствии с настоящим изобретением содержат неконсервативные замены аминокислот в одном или более из положений 1, 2, 3, 7, 9, 13, 14, 15, 17, 19,

- 1 028665

20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 29 и 30 последовательности ΘΙΡ дикого типа в комбинации с 11е, О1п, Ьув, Агд или О1и в положении 17, возможно в комбинации с дополнительными консервативными или неконсервативными заменами аминокислот в одном или более положениях 10, 11 и 16; и ацилированием в одном или более положениях аминокислот 15, 16, 17, 19, 20, 24, 27, 28 и 30 и/или замещением или делецией одной или более аминокислот, соответствующих положению от 30 до 42 в последовательности ΘΙΡ дикого типа.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналог ΘΙΡ согласно изобретению представлен общей формулой (I):

К¹- Х1-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-Х9-Х10-Х11-11е-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (I) (5Е<2 ГО ΝΟ. 59) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

XI представляет собой Ηΐδ или Туг;

Х2 представляет собой А1а, Αΐ6 или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Αδρ;

Х7 представляет собой ТНг, 8ег или 11е;

Х9 представляет собой Αδρ, О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или 8ег;

XII представляет собой 8ег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или Αΐ6;

Х14 представляет собой Ме1, Ьеи или 8ег;

Х15 представляет собой Αδρ или О1и;

Х16 представляет собой ^уδ, О1у, 8ег или О1и;

Х17 представляет собой 11е, ^уδ, Θ1π, Αγ§ или О1и;

Х19 представляет собой Θ1π, ΑΗ, О1и или ^уδ;

Х20 представляет собой О1п, ^уδ или Αγ§;

Х21 представляет собой Αδρ, ΑΗ или О1и;

Х22 представляет собой РНе или 1Ыа1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Αδη, О1и, Αγ§ или ^уδ;

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, 11е, ^уδ, О1и или 8ег;

Х28 представляет собой ΑΗ, 8ег, Αγ§ или Αΐ6;

Х29 представляет собой Θ1η, Αΐ6, О1и, ^уδ, О1у или Туг;

Х30 представляет собой ^уδ, О1у, Рго или отсутствует;

Х31 представляет собой О1у, Рго, 8ег, О1и или отсутствует;

Х32 представляет собой ^уδ, 8ег или отсутствует;

Х33 представляет собой ^уδ, 8ег, О1и или отсутствует;

Х34 представляет собой Αδη, О1у, ΑΗ, I χδ или отсутствует;

Х35 представляет собой Αδρ, ΑΗ, Рго, О1и или отсутствует;

Х36 представляет собой Πρ, Рго, ^уδ или отсутствует;

Х37 представляет собой ^уδ, Рго, О1и или отсутствует;

Х38 представляет собой Ηΐδ, Рго, 8ег, ^уδ или отсутствует;

Х39 представляет собой Αδη, 8ег или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТНг или отсутствует;

Х42 представляет собой Θ1η или отсутствует и К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналог О4Р согласно изобретению представлен общей формулой (I'):

К¹- Туг-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьу§-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (Г) (δΕζ) ГО ΝΟ. 61) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или ρΟ1η;

Х2 представляет собой ΑΗ, Αΐ6 или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Αδρ;

Х7 представляет собой ТНг, 8ег или 11е;

- 2 028665

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или 8ег;

Х11 представляет собой 8ег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ме1, Ьеи или 8ег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1у, 8ег или О1и;

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой О1п, Ьуз, Агд или Нтз;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РНе или 1Ыа1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, 11е, Ьуз, О1и или 8ег;

Х28 представляет собой А1а, 8ег, Агд или АЛ;

Х29 представляет собой О1п, АЛ, Ьуз, О1у или А1а;

Х30 представляет собой Ьуз, О1у, Рго или отсутствует;

Х32 представляет собой Ьуз, 8ег или отсутствует;

Х33 представляет собой Ьуз, 8ег, О1и или отсутствует;

Х34 представляет собой Азп, О1у, А1а, Ьуз или отсутствует;

Х35 представляет собой Азр, А1а, Рго, О1и или отсутствует;

Х36 представляет собой Тгр, Рго, Ьуз или отсутствует;

Х37 представляет собой Ьуз, Рго, О1и или отсутствует;

Х38 представляет собой I Пз, Рго, 8ег, Ьуз или отсутствует;

Х39 представляет собой Азп, 8ег или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТНг или отсутствует;

Х42 представляет собой О1п или отсутствует и К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно настоящему изобретению представлен общей формулой ((1(а)):

К¹- Х1-Х2-ХЗ-О1у-ТНг-РЬе-Х7-5ег-Х9-Х10-Х11-Пе-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (1(а)) (5Е<2 ГО N0. 33) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

XI представляет собой I Пз или Туг;

Х2 представляет собой А1а, АЛ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Азр;

Х7 представляет собой ТНг, 8ег или 11е;

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или 8ег;

XII представляет собой 8ег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ме1, Ьеи или 8ег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1у, 8ег или О1и;

Х17 представляет собой 11е, Ьуз, О1п, Агд или О1и;

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой О1п, Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РНе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

Х28 представляет собой А1а, 8ег, Агд или АЛ;

Х29 представляет собой О1п, АЛ, О1и, Ьуз или Туг;

- 3 028665

Х31 представляет собой О1у, Рго, Зег, О1и или отсутствует;

Х32 представляет собой Ьуз, Зег или отсутствует;

Х33 представляет собой Ьуз, Зег, О1и или отсутствует;

Х34 представляет собой Άδη, О1у, А1а, Ьуз или отсутствует;

Х35 представляет собой Αδρ, А1а, Рго, О1и или отсутствует;

Х38 представляет собой Ηΐδ, Рго, Зег, Ьуз или отсутствует;

Х39 представляет собой Αδη, Зег или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (1(а)'):

К¹- Туг-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьу§-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (1(а)’) (8Е<2 ГО N0: 62) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой А1а, АШ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Азр;

Х7 представляет собой ТЬг, Зег или 11е;

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ьеи или Зег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1у, Зег или О1и;

Х17 представляет собой 11е, Θ1η, Агд или О1и;

Х19 представляет собой Θ1η, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой Θ1η, Ьуз, Агд или I Пз;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РЬе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, 11е, Ьуз, О1и или Зег;

Х28 представляет собой А1а, Зег, Агд или АЛ;

Х29 представляет собой Θ1η, АШ, Ьуз, О1у или А1а;

Х38 представляет собой I Пз, Рго, Зег, Ьуз или отсутствует;

Х39 представляет собой Азп, Зег или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

- 4 028665

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог ΘΙΡ согласно изобретению представлен общей формулой (1(Ь)):

К¹- Х1-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-8ег-Х9-Х10-Х11-Пе-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (1(Ь)) (8Е<2 ГО ΝΟ: 1) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

XI представляет собой Ηΐδ или Туг;

Х2 представляет собой А1а, А1Ь или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Αδρ;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х9 представляет собой Αδρ или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или 8ег;

XII представляет собой 8ег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ме1, Ьеи или 8ег;

Х15 представляет собой Αδρ или О1и;

Х16 представляет собой ^уδ, О1у, 8ег или О1и;

Х17 представляет собой 11е, ^уδ, О1п, Агд или О1и;

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или ^уδ;

Х20 представляет собой О1п, ^уδ или Агд;

Х21 представляет собой Αδρ, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РНе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Αδη, О1и, Агд или ^уδ;

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, 11е, ^уδ или 8ег;

Х28 представляет собой А1а или АЛ;

Х29 представляет собой О1п, О1у, АЛ или Туг;

Х34 представляет собой Αδη, О1у, А1а, ^уδ или отсутствует;

Х36 представляет собой Тгр, Рго, ^уδ или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТНг или отсутствует;

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (1(Ь)'):

К¹- Туг-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьу§-А1а-Х19-Х20Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х30-Х31-Х32-ХЗЗ-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (1(Ъ)’) (8Е<2 ГО N0: 63) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой А1а, АЛ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Αδρ;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х9 представляет собой Αδρ или О1и;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой 8ег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или ^уδ;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ьеи или 8ег;

- 5 028665

Х15 представляет собой Άδρ или О1и;

Х16 представляет собой Ьу§, Зег или О1и;

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или Ьу§;

Х20 представляет собой О1п, Ьу§, Агд или Ηΐδ;

Х21 представляет собой Αδρ, А1а или О1и;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Αδη, О1и, Агд или Ьу8;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Уа1 или Не;

Х28 представляет собой А1а, Зег, Агд или АШ;

Х29 представляет собой Θ1η, О1у, АЛ или А1а;

Х32 представляет собой ^уδ, Зег или отсутствует;

Х33 представляет собой ^уδ, Зег, О1и или отсутствует;

Х34 представляет собой Αδη, О1у, А1а, Ενδ или отсутствует;

Х36 представляет собой Тгр, Рго, Ι.νδ или отсутствует;

Х38 представляет собой Ηΐδ, Рго, Зег, Ι.νδ или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (II):

К¹- Туг- Х2-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-А8р-Х10-Х11-Пе-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-А1а-Х19Х20-Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (II) (8ЕЦ ГО N0: 60), где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой АЛ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, Не или Зег;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АН»;

Х14 представляет собой Ьеи;

Х15 представляет собой Αδρ или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или ^уδ;

Х17 представляет собой 11е или ^уδ;

Х19 представляет собой Θ1η, ^уδ, А1а или О1и;

Х20 представляет собой ^уδ или Агд;

Х21 представляет собой А1а или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или Не;

Х24 представляет собой Αδη или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Зег, ^уδ или Уа1;

Х28 представляет собой АШ, А1а, Зег или Агд;

Х29 представляет собой АШ, О1и, О1у или ^уδ;

Х30 представляет собой ^уδ, О1у или отсутствует;

Υ1 представляет собой О1у-Рго-Зег-Зег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-Зег, О1у-Рго-Зег-Зег-О1у-А1а-Рго-РгоЗег, Рго-Зег-Зег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-Зег, Рго-Зег-Зег-О1у-А1а-Рго-Рго-Зег или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно настоящему изобретению представлен общей формулой (II'):

К¹- Туг- Х2-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-А8р-Х10-Х11-Х12-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу8-А1а-Х19Х20-Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (ΙΓ) (5ЕЦ ГО N0: 64), где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой АЛ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, Не или Зег;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

- 6 028665

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или Ьуз;

Х19 представляет собой О1п или А1а;

Х20 представляет собой Ьуз, Из или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп, Ьуз или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Уа1 или 11е;

Х28 представляет собой АЛ, А1а, Зег или Агд;

Х29 представляет собой О1п, АЛ, А1а, О1у или Ьуз;

Х30 представляет собой Ьуз, О1у или отсутствует;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (11(а)):

К¹- Туг- Х2-С1и-С1у-ТЬг-Р11е-Х7-8ег-А8р-Х10-Х11-Пе-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-А1а-Х19Х20-Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (П(а)) (8Е<2 ГО N0: 34), где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой АЛ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, 11е или Зег;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ьеи;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или Ьуз;

Х17 представляет собой 11е или Ьуз;

Х19 представляет собой О1п, Ьуз, А1а или О1и;

Х20 представляет собой Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой А1а или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Зег, Ьуз или Уа1;

Х28 представляет собой АЛ, А1а, Зег или Агд;

Х29 представляет собой АЛ, О1и или Ьуз;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (11(а)'):

К¹- Туг- Х2-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-8ег-А§р-Х10-Х1 Ы1е-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу§-А1а-Х19-Х20Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (П(а)’) (8Εζ) ГО N0: 65), где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой АЛ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, 11е или Зег;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или Ьуз;

Х19 представляет собой О1п, Ьуз, А1а или О1и;

Х20 представляет собой Ьуз, Из или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

- 7 028665

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп, Ьуз или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Уа1 или 11е;

Х28 представляет собой АЛ, А1а, 8ег или Агд;

Х29 представляет собой О1п, АЛ, А1а, или О1у;

Υ1 представляет собой О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-8ег или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (11(Ъ)):

К¹- Туг- А1Ъ-О1и-О1у-ТЪг-РЬе-Х7-5ег-А8р-Туг-5ег-Пе-Х13-Х14-Х15-Ьу8-Х17-А1а-О1п-Х20Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-А1а- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (П(Ъ)) (8Е0 ГО N0: 2) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ьеи;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х17 представляет собой 11е или Ьуз;

Х20 представляет собой Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой А1а или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи или Уа1;

Х29 представляет собой АЛ или О1у;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (11(Ъ)'):

К¹- Туг- А1Ъ-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-А8р-Туг-8ег-11е-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу8-А1а-О1п-Х20Х21-РЬе-Х23-О1и-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- А1а-Х30-У1-К² (П(Ь)’) (3Εζ) ГО N0: 66) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а или Туг;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, Н1з или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и или Уа1;

Х28 представляет собой Агд или 8ег;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В других вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р согласно изобретению представлен общей формулой (11(с))

К¹- Туг- А1Ь-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-8ег-А8р-Туг-8ег-11е-Х13-Ееи-Х15-Х16-Еу8-А1а-О1п-Х20Х21-РЬе-Уа1-Х24-Тгр-Ееи-Х27-А1а- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (П(с)) (3Εζ) ГО N0.: 67) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой АЛ или Туг;

- 8 028665

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой О1и, Ьуз или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, Ηΐδ или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х24 представляет собой О1и или Азп

Х27 представляет собой Ьеи, О1и или Уа1;

Х29 представляет собой О1п или А1Ь;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

В других вариантах реализации изобретения аналог О1Р согласно настоящему изобретению представлен общей формулой (П(б)):

К¹- Туг- А1Ъ-О1и-О1у-ТЪг-РЬе-Х7-5ег-А8р-Туг-5ег-Пе-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу8-А1а-О1п-Х20А1а-РЬе-Уа1-О1и-Тгр-Ьеи-Х27-А1а-О1п-Х30-У1-К² (Π(ύ)) (8ЕЦ ГО N0: 68) или фармацевтически приемлемой солью, или сольватом указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой АЛ или Туг;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой О1и, Ьуз или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, I Из или Агд;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и или Уа1;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

Вне зависимости от каких-либо конкретных теорий, изолейцин, находящийся в 7 положении у нативного О1Р, по-видимому, обеспечивает значительную селективность в отношении рецептора О1Р. Небольшой полярный остаток (например, ТНг или 8ег) в положении 7 может увеличить активность и/или селективность в отношении рецептора ОЬР-1.

Вне зависимости от каких-либо конкретных теорий, считается, что замена Ме! находящегося в положении 14 нативного О1Р, гидрофобным остатком, таким как лейцин, важна для повышения активности рецептора ОЬР-1 и что приводит к увеличению эффективности и/или селективности рецептора ОЬР-1. Замещение Ме! в 14 положении лейцином также уменьшает окислительный потенциал, увеличивая таким образом химическую стабильность таких соединений. Неконсервативная и нетривиальная замена Г1е на Ьуз в положении 17 может повысить активность рецептора ОЬР-1 и, кроме того, обеспечить возможность проведения ацилирования с продлением периода полувыведения пептида.

Вне зависимости от каких-либо конкретных теорий, считается, что гистидин в 18 положении у нативного О1Р, по-видимому, обеспечивает высокую селективность в отношении рецептора О1Р. Неконсервативная замена гистидина в положении 18 небольшим гидрофобным остатком (например, А1а) может увеличить активность и/или селективность для рецептора ОЬР-1.

Вне зависимости от каких-либо конкретных теорий, считается, что укорачивание в области С-конца нативного О1Р можно осуществить без влияния на активность рецептора О1Р. Уменьшение длины может составлять от 1 до 13 аминокислот, в результате чего длина пептида О1Р может составить 29 аминокислот.

Вне зависимости от каких-либо конкретных теорий, полагают, что добавление О1у-Рго-8ег-8ег-О1уА1а-Рго-Рго-Рго-8ег, О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег или Рго-8ег8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-8ег в положении 29 либо после него, или в положении 30 либо после него у нативного О1Р или у аналога О1Р может увеличить активность рецептора ОЬР1.

АЛ в положении аминокислоты 2 может привести к образованию пептида О1Р, имеющего длину от 42до 29 аминокислот, который устойчив к расщеплению ЭРР-ГУ.

АЛ в аминокислотном положении 13 и/или 29 будет способствовать повышению устойчивости пептида к ферментативному расщеплению. Кроме того, вне зависимости от каких-либо конкретных теорий, полагают, что присутствие АЛ может усилить спиральную структуру пептида, и, следовательно, повысить активность рецептора ОЬР-1.

Кроме того, №11 в положении 22 может также сделать пептид устойчивым к ферментативному расщеплению.

- 9 028665

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения аналог ΘΙΡ согласно настоящему изобретению содержит

О1и в положении 24 и/или А1а в положении 21, укороченный или полноразмерный, который может быть объединен с любым из следующих:

ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, укороченный или полноразмерный;

ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, А1а в положении 18, укороченный или полноразмерный; ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, укороченный или полноразмерный; ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, укороченный или полноразмерный;

ΑΪ6 в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, укороченный или полноразмерный;

АШ в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, (АГЬ в положении 13 и/или 29), укороченный или полноразмерный;

ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, А1а в положении 19, укороченный или полноразмерный; ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 19, укороченный или полноразмерный;

АШ в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, А1а в положении 19, укороченный или полноразмерный;

АШ в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, А1а в положении 19, (АШ в положении 13 и/или 29), укороченный или полноразмерный;

ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, О1п в положении 19, укороченный или полноразмерный; ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, О1п в положении 19, укороченный или полноразмерный;

АШ в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, О1п в положении 19, укороченный или полноразмерный; или

АШ в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, О1п в положении 19, (АШ в положении 13 и/или 29), укороченный или полноразмерный;

АШ в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, А1а в положении 19, Ьеи в положении 27, Зег в положении 28 и А1а в положении 29, укороченный или полноразмерный; или

АШ в положении 2, ТЬг в положении 7, Ьеи в положении 14, Ьуз в положении 17, А1а в положении 18, А1а в положении 19, О1и в положении 27, Зег в положении 28 и А1а в положении 29, укороченный или полноразмерный.

Приведены некоторые варианты реализации настоящего изобретения:

1. Аналог ΘΙΡ, представленный общей формулой (I)

К^ХЕХг-ХЗ-О^-ТЪг-РЬе-ХУ-Зег-Хд-ХШ-ХП-Пе-Х^-ХМ-Х^-ХЩ-ХИ-Ак-ХЩ-ХгОХ21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42-К² (I) (8Е<2 ГО N0. 59) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

XI представляет собой Ηίδ или Туг;

Х2 представляет собой А1а, АЛ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Азр;

Х7 представляет собой ТЬг, Зег или 11е;

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

XII представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ме1, Ьеи или Зег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1у, Зег или О1и;

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой О1п, Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РЬе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

- 10 028665

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, 11е, Ьу§, О1и или Зег;

Х28 представляет собой А1а, Зег, Агд или Άΐϋ;

Х29 представляет собой Θ1π, Άΐϋ, О1и, Ьу§, О1у или Туг;

Х30 представляет собой Ьу§, О1у, Рго или отсутствует;

Х32 представляет собой Ьу§, Зег или отсутствует;

Х33 представляет собой Ьу§, Зег, О1и или отсутствует;

Х34 представляет собой Άδη, О1у, А1а, Ьуб или отсутствует;

Х35 представляет собой Άδρ, А1а, Рго, О1и или отсутствует;

Х38 представляет собой Ηΐδ, Рго, Зег, ^уδ или отсутствует;

Х39 представляет собой Аδη, Зег или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

2. Аналог О1Р по 1 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог О1Р представлен общей формулой (1(а)):

К¹- Х1-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-Х9-Х10-Х11-11е-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42-К² (1(а)) (5Е<2 ГО N0. 33) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

XI представляет собой Ηΐδ или Туг;

Х2 представляет собой А1а, Λώ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Аδρ;

Х7 представляет собой ТЬг, Зег или 11е;

Х9 представляет собой Аδρ или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

XII представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АШ;

Х14 представляет собой Ме!, Ьеи или Зег;

Х15 представляет собой Аδρ или О1и;

Х16 представляет собой ^уδ, О1у, Зег или О1и;

Х17 представляет собой 11е, ^уδ, Θ1η, Агд или О1и;

Х19 представляет собой Θ1η, А1а, О1и или ^уδ;

Х20 представляет собой Θ1η, ^уδ или Агд;

Х21 представляет собой Аδρ, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РЬе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Аδη, О1и, Агд или ^уδ;

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, 11е, ^уδ, О1и или Зег;

Х28 представляет собой А1а, Зег, Агд или АШ;

Х29 представляет собой Θ1η, АШ, О1и, Ρνδ или Туг;

Х34 представляет собой Аδη, О1у, А1а, ^уδ или отсутствует;

Х35 представляет собой Аδρ, А1а, Рго, О1и или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

Х42 представляет собой Θ1η или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

- 11 028665

3. Аналог ОГР по 1 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог О1Р представлен общей формулой (1(Ь)):

Κ^ΧΙ^-Χβ-ΟΙγ-ΤΗΓ-ΡΗε-ΧΪ-δεΓ^-ΧΙΟ-ΧΙΙ-ΙΙε-ΧΙβ-ΧΜ-ΧΙί-ΧΙό-ΧΠ-ΑΐΗ-ΧΙΘ^ΟХ21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42-К² (1(Ь)) (8Ε0ΙΌΝΟ. 1) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

XI представляет собой Ηίδ или Туг;

Х2 представляет собой А1а, АТ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Азр;

Х7 представляет собой ТЬг или Зег;

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

XII представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ме!, Ьеи или Зег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1у, Зег или О1и;

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой О1п, Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РЬе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, 11е, Ьуз или Зег;

Х28 представляет собой А1а или АТ;

Х29 представляет собой О1п, О1у, АТ или Туг;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

4. Аналог ОГР, представленный общей формулой (II):

К¹ -Туг-Х2-О1 и-О1 у-ТНг- РНс-Х7-8сг- А§р-Х 10-Х 11 -Пе-Х 13 -X14-Х 15-Х 16-Х 17-А1а-Х 19-Х20Х21-РЬг-Х23-Х24-Тгр-Ьги-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (II) (3Εζ) ГО N0: 60) где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой АТ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, 11е или Зег;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АТ;

Х14 представляет собой Ьеи;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или Ьуз;

Х17 представляет собой 11е или Ьуз;

Х19 представляет собой О1п, Ьуз, А1а или О1и;

Х20 представляет собой Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой А1а или О1и;

- 12 028665

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Άδη или О1и;

Х28 представляет собой АШ, А1а, Зег или Агд;

Х29 представляет собой АШ, О1и, О1у или Ьуз;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

5. Аналог О1Р по 4 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог О1Р представлен общей формулой (11(а)):

К¹ -Туг-Х2-О1и-О1у-ТЪг-РЬе-Х7-5ег- Азр-Х 10-Х 11 -Пе-Х 13 -X14-Х 15-Х 16-Х 17-А1а-Х 19-Χ20Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (П(а)) (δΕζ) ГО N0: 34) где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой А|Ъ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, 11е или Зег;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ьеи;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или Ьуз;

Х17 представляет собой 11е или Ьуз;

Х19 представляет собой Θ1η, Ьуз, А1а или О1и;

Х20 представляет собой Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой А1а или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп или О1и;

Х28 представляет собой АШ, А1а, Зег или Агд;

Х29 представляет собой АШ, О1и или Ьуз;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

6. Аналог О1Р по 4 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог О1Р представлен общей формулой (11(Ъ)):

К¹-Ту_Г-А1Ь-01и-01у-ТЬг-И1е-Х7-8ег-А8р-Туг-8ег-11е-Х13-Х14-Х15-Еу8-Х17-А1а-01п-Х20Χ21 -РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-А1а-Х29-Х30- Υ1 -К² (П(Ь)) (5Е<2 ГО N0. 2) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТЬг или Зег;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АШ;

Х14 представляет собой Ьеи;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х17 представляет собой 11е или Ьуз;

Х20 представляет собой Ьуз или Агд;

Х21 представляет собой А1а или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи или Уа1;

Х29 представляет собой А|Ъ или О1у;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

- 13 028665

7. Аналог О1Р, представленный общей формулой (I'):

К¹- Туг-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-8ег-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьу8-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (Г) (δΕζΗϋΝΟ: 61) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой А1а, АШ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Азр;

Х7 представляет собой ТЬг, Зег или 11е;

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ме1, Ьеи или Зег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1у, Зег или О1и;

Х19 представляет собой Θ1η, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой Θ1η, Ьуз, Агд или I Пз;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РЬе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

Х28 представляет собой А1а, Зег, Агд или АЛ;

Х29 представляет собой Θ1η, АЛ, Ьуз, О1у или А1а;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

8. Аналог О1Р по 7 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог О1Р представлен общей формулой (1(а)):

К¹- Туг-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-Р11е-Х7-8ег-Х9-Х10-ХП-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьу8-А1а-Х19-Х20Х21-Х22-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х3о-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (1(а)’) (8Εζ) ГО N0. 62) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой А1а, АШ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Азр;

Х7 представляет собой ТЬг, Зег или 11е;

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ьеи или Зег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1у, Зег или О1и;

- 14 028665

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой О1п, Ьуз, Агд или Н1з;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х22 представляет собой РНе или 1Ыа1;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

Х28 представляет собой А1а, 8ег, Агд или АЛ;

Х38 представляет собой Н1з, Рго, 8ег, Ьуз или отсутствует;

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТНг или отсутствует;

9. Аналог О1Р по 7 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог О1Р представлен общей формулой (Ι(Η)'):

К¹- Туг-Х2-ХЗ-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьу§-А1а-Х19-Х20Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х30-Х31-Х32-ХЗЗ-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39Х40-Х41-Х42- К² (1(Ь)’) (8Е<2 ГО N0. 63) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой А1а, АЛ или О1у;

Х3 представляет собой О1и или Азр;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х9 представляет собой Азр или О1и;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой 8ег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х14 представляет собой Ьеи или 8ег;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, 8ег или О1и;

Х19 представляет собой О1п, А1а, О1и или Ьуз;

Х20 представляет собой О1п, Ьуз, Агд или Н1з;

Х21 представляет собой Азр, А1а или О1и;

Х23 представляет собой Уа1, 11е или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, О1и, Агд или Ьуз;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Уа1 или 11е;

Х28 представляет собой А1а, 8ег, Агд или АЛ;

Х29 представляет собой О1п, О1у, АЛ или А1а;

- 15 028665

Х40 представляет собой 11е или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

10. Аналог О1Р, представленный общей формулой (II'):

К¹- Туг- Х2-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-5ег-А₈р-Х10-Х11-Х12-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу8-А1а-Х19Х20-Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (ΙΤ) (8Е<2 ГО N0: 64) где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой АЛ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, 11е или Зег;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой 11е или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или Ьуз;

Х19 представляет собой О1п или А1а;

Х20 представляет собой Ьуз, Из или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп, Ьуз или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Уа1 или 11е;

Х28 представляет собой АЛ, А1а, Зег или Агд;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

11. Аналог О1Р по 10 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог О1Р представлен общей формулой (11(а)'):

К¹- Туг- Х2-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-8ег-А§р-Х10-Х11-11е-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу8-А1а-Х19-Х20Х21-РЬе-Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (П(а)’) (8Εζ) ГО N0: 65), где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х2 представляет собой АЛ или О1у;

Х7 представляет собой ТЬг, 11е или Зег;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Зег, О1и или Ьуз;

Х19 представляет собой О1п, Ьуз, А1а или О1и;

Х20 представляет собой Ьуз, Из или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х24 представляет собой Азп, Ьуз или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Уа1 или 11е;

Х28 представляет собой АЛ, А1а, Зег или Агд;

Х29 представляет собой О1п, АЛ, А1а, или О1у;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

- 16 028665

12. Аналог С1Р по 10 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог С1Р представлен общей формулой (Н(Ъ)'):

К¹- Туг- А1Ъ-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-8ег-А8р-Туг-8ег-11е-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу8-А1а-О1п-Х20Х21-РЬе-Х23-О1и-Тгр-Ьеи-Х27-Х28- А1а-Х30-У1-К² (П(Ь)’) (5Εζ)ΙΟΝΟ.: 66) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рС1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х15 представляет собой Азр или С1и;

Х16 представляет собой С1и Ьуз, С1и или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, I Пз или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или С1и;

Х23 представляет собой Уа1 или 11е;

Х27 представляет собой Ьеи, С1и или Уа1;

Х28 представляет собой Агд или 8ег;

Х30 представляет собой Ьуз, С1у или отсутствует;

Υ1 представляет собой С1у-Рго-8ег-8ег-С1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, С1у-Рго-8ег-8ег-С1у-А1а-Рго-Рго8ег, Рго-8ег-8ег-С1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, Рго-8ег-8ег-С1у-А1а-Рго-Рго-8ег или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

13. Аналог С1Р по 10 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог С1Р представлен общей формулой (11(с)):

К¹- Туг- А1Ъ-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-Зег-А8р-Туг-Зег-11е-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьу8-А1а-О1п-Х20Х21-РЬе-Уа1-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-А1а- Χ29-Χ30-Υ1-Κ² (П(с)) (δΕΟΙϋΝΟ.: 67) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рС1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а, АЛ или Туг;

Х15 представляет собой Азр или С1и;

Х16 представляет собой С1и, Ьуз или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, I Пз или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или С1и;

Х24 представляет собой С1и или Азп Х27 представляет собой Ьеи, С1и или Уа1;

Х29 представляет собой С1п или АЛ;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

14. Аналог С1Р по 13 варианту реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что аналог С1Р представлен общей формулой (ΙΙ(ά)):

К¹- Туг- А1Ъ-О1и-О1у-ТЬг-РЬе-Х7-Зег-А8р-Туг-Зег-11е-Х13-Ееи-Х15-Х16-Еу8-А1а-О1п-Х20А1а-РЬе-Уа1-О1и-Тгр-Ееи-Х27-А1а-О1п-Х30-У1-К² (11(4)) (δΕΟΙϋΝΟ.: 68) или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рС1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а, АЛ или Туг;

Х15 представляет собой Азр или С1и;

Х16 представляет собой С1и, Ьуз или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, I Пз или Агд;

Х27 представляет собой Ьеи, С1и или Уа1;

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.

15. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 14, отличающееся тем, что Х24 представляет собой С1и и/или Х21 представляет собой А1а.

- 17 028665

16. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х7 представляет собой ТНг и Х14 представляет собой ΑΠ

17. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи и Х18 представляет собой ΑΠ

18. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи и Х17 представляет собой ^уδ.

19. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ и Х18 представляет собой ΑΠ

20. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи и Х17 представляет собой ^уδ.

21. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ и Х13 и/или Х29 представляет собой ΑΐΒ.

22. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ, Х27 представляет собой Ьеи или С1и и Х28 представляет собой 8ег.

23. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ и Х24 представляет собой С1и.

24. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ, Х24 представляет собой С1и и Х29 представляет собой Θ1η.

25. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ, Х21 представляет собой Л1а, Х24 представляет собой С1и и Х29 представляет собой Θ1η.

26. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ, Х24 представляет собой С1и, Х27 представляет собой Ьеи и Х28 представляет собой 8ег.

27. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ, Х24 представляет собой С1и, Х27 представляет собой С1и и Х28 представляет собой 8ег.

28. Соединение - аналог С1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 15, отличающееся тем, что Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х17 представляет собой ^уδ, Х20 представляет собой Ηΐδ, Х24 представляет собой С1и, Х27 представляет собой Ьеи и Х28 представляет собой 8ег.

29. Аналог С1Р, выбранный из

Ηγ-Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΙδΟΥδΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΝλνΕΕΑΟΚ-ΝΞΤ;

Ηγ-Υ-Αί6-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙ-Αΐ6-ΕΟΚΚΑ(3ΚΑΡνΕλνΕΕΑ(2ΟΡδδΟΑΡΡΡδ-ΝΗ2;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΑΕΟΚΙΑ0ΚΑΡνΝλνΕνΑ-ΑΐΕ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΙδΟΥδΙΥΕΕΚΙΑΑΚΕΡνΚ\νΕΕΑ0Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΒ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑρΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑΐΒ-Κ-ΝΗ2, ρΟ1υ-ΥΑΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑ0ΚΑΡνΚ\νΕΕΑ-ΑΐΕ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-ΥΟΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑΟΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑΛ-Κ-ΝΞΤ;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡδδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑ0ΚΑΡνΝΑνΕΕΑ-ΑΐΕ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΕδΙΥΕϋΚΚΑζίΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑίΕ-Κ-ΝΞΤ;

Ηγ-Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤδΟΥΕΙΥΕΟΚΚΑΟΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑΛ-Κ-ΝΞΤ;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΑΕΟΚΚΑ0ΚΑΡνΝΑνΕΕΑ-ΑΐΕ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥδΟΚΚΑ0ΚΑΡνΝΑνΕΕΑ-ΑΐΕ-Κ-ΝΗ₂;

- 18 028665

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤδϋΥδΙΥΕΕΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αί6-Κ-ΝΗ2;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΑΕΕΚΚΑΟΚΑΡνΚ\νΕΕΑ-ΑΐΕ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟδΚΑΟΚΑΡνΚ\νΕΕΑ-ΑΐΕ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑίΗ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΡΟΕΚΑΟΕΑΡνΝ\νΡΕΑ-ΑίΗ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟδΚΑΚΚΑΡνΝλνΡΡΑ-ΑίΡ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ5ΟΥ5ΙΥΕΟΚΚΑ(3ΚΕΡνΝλνΡΡΑ-ΑίΡ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑίΗ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΡΟΚΚΑρΕΑΡνΚ\νΡΕΑ-ΑίΗ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΟΚΚΑ0ΚΑΡνΝλνΕνΑ-ΑΛ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑΟΚΑΡνΝλνΕΚΑ-Αΐ6-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(3ΚΑΡνΝλνΡΡ-ΑίΡ-Κ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑς)ΚΑΡνΝλνΡΡΑ-ΑίΡ-ΚΥΟ-1ΝΗΐ-ΡΟΡ-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(3ΚΑΡνΝλνΡΡΑΥΟ-1ΝΗΐ-ΡΟΡ-ΝΗ₂;

ΡΙγ-Υ-ΑίΗ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΡΟΚΚΑΕΚΑΡνΝ\νΡΕΑ-ΑίΗ-Κ-ΝΡΙ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(3ΚΑΡνΝλνΡΡΑ-ΑίΡ-ΟΡ33ΟΑΡΡΡ3-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(3ΚΑΡνΝλνΡΡΑ-ΑίΡ-ΟΡ33ΟΑΡΡ3-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΝλνΕΕΑ(3Κ-ΝΗ₂;

Ну-А-А1Ъ-ЕОТРТЗОА81УЕОК-К(15-карбокси-пентадеканоил-изоО1и)-А(2КАРУК\УЕЕА

ΑΐΕ-Κ-ΝΉ₂;

Ну-У-А1Ь-ЕОТРТ8ОУ81-А1Ь-ЕОК-К(гексадеканоил-изоО1и)Αζ)ΡΑΡνΕ\¥ΕΕΑ()ΟΡ33ΟΑΡΡΡ3-ΝΡΙ₂;

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУЗГГЕОК-К(гексадеканоил-изоО1и)ΑΟΚΑΡνΕλνΕΕΑΟΟΡδδΟΑΡΡΡδ-ΝΗ₂;

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУЗГРЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААКЕРШ\УЕЕЗА-КН₂;

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ81УРОК-К(гексадеканоил-изоС111)-АрРАРУЫ\УРЕА-АФΚΡ88ΟΑΡΡΡ8-ΝΗ₂;

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ81АРОК-К(гексадеканоил-изоС111)-АрРАРУЫ\УРУА-АФΚΡ88ΟΑΡΡΡ8-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΕ-ΚΚΑΑΚΟΡνΕλνΕΕ8Α-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΕ-ΚΚΑΑΗΟΡνΕλνΕΕ8Α-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΕΚΚΑ(3ΚΕΡνΕλνΡΡ3Α-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΟΕΚΑΑΚΟΡνΕλνΕΕ8Α-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑίΗ-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΡΕ3ΚΑΑΗΟΡνΕ\νΡΡ8Α-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΟΚΚΑΑΗΟΡνΕλνΕΕ8Α-ΝΗ₂;

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΕλνΕΕ8Α-ΝΗ₂;

ΡΙγ-Υ-ΑίΗ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΡΟ8ΚΑΑΡΙΟΡνΕ\νΡΕΡΑ-ΝΡΙ₂;

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ8КУРО8Ж(гексадеканоил-изоС111)-ААРГОРУЕ\УРЕ8А-ЫР1₂;

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ81УРЕКЖ(гексадеканоил-изоС111)-ААКЕРУЕ\УРЕ8А-ЫРР;

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ81УРО8Ж(гексадеканоил-изоС111)-ААРГОРУЕ\УРЕРА-ЫРР;

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ81УЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААКОРУЕУ/ЕЕЗА-КН₂;

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУЗКУЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААКОР1ЕУ/ЕЕЗА-КН₂;

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ81УЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААКОР1ЕУ/ЕЕЗА-КН₂;

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ8КУРО8Ж(гексадеканоил-изоС111)-ААРГОРУЕ\УРЕРА-ЫР1₂;

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ81УРОЕЖ(гексадеканоил-изоС111)-ААКОРУЕ\УРЕ8А-ЫРЕ;

Е[у-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕОЗ-К(гексадеканоил-изоО1и)ААРГОРУЕ\УРЕ8АСР88САРРР8-ЫР1₂;

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ81УЕЕК-К-(гексадеканоил-изоО1и)ААКЕРУЕХУРЕЗАСРЗЗСАРРРЗ-ЫРЕ;

Ηγ-Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΟ8ΚΑΑΗΟΡνΕλνΕΕ8ΑΟΡ88ΟΑΡΡΡ8-ΝΗ₂; и

Р1у-У-АФ-ЕС}ТРТ8ОУ81УРОЕЖ(гексадеканоил-изоС111)-ААРГОРУЕ\УРЕ8А-ЫРЕ_;

- 19 028665 или их фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.

30. Аналог ΟΙΡ согласно любому из предшествующих вариантов реализации настоящего изобретения с липофильным заместителем, конъюгированным с одним или более положением 15, 16, 17, 19, 20, 24, 27, 28 и 30.

31. Аналог ΟΙΡ согласно любому из предшествующих вариантов реализации настоящего изобретения для применения в терапевтических способах.

32. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог ΟΙΡ согласно любому из предшествующих вариантов реализации настоящего изобретения или его соль, его сольват или его производное, в смеси с носителем.

33. Фармацевтическая композиция по варианту 32 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что аналог ΟΙΡ представляет собой фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

34. Фармацевтическая композиция по варианту 32 реализации настоящего изобретения или 33 варианту реализации настоящего изобретения, приготовленная в виде жидкости, пригодной для введения путем инъекции или инфузии, или приготовленная так, чтобы вызвать медленное высвобождение указанного аналога ΟΙΡ.

35. Применение аналога ΟΙΡ согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний.

36. Применение аналога ΟΙΡ согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики диабета или связанного с диабетом расстройства.

37. Применение аналога ΟΙΡ согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики ожирения или связанного с ожирением расстройства.

38. Применение согласно варианту 37 реализации настоящего изобретения, отличающееся тем, что связанное с диабетом расстройство выбрано из резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, повышении уровня глюкозы натощак, преддиабетического состояния, диабета Ι типа, диабета ΙΙ типа, гестационной диабетической гипертензии, дислипидемии или их комбинаций.

39. Применение согласно варианту 37 реализации настоящего изобретения, отличающееся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из группы, включающей атеросклероз, артериосклероз, ишемическую болезнь сердца, заболевание периферических артерий и инсульт; или связано с состоянием, выбранным из группы, включающей атерогенную дислипидемию, расстройства, связанные с липидами в крови, повышенное кровяное давление, гипертензию, протромботическое состояние, провоспалительное состояние или их комбинации.

40. Применение согласно варианту 39 реализации настоящего изобретения, отличающееся тем, что расстройство, связанное с липидами в крови, выбрано из высокого уровня триглицеридов, низкого уровня холестерина-ЛПВП, высокого уровня холестерина-ЛПНП, осаждения бляшек на стенках артерий или их сочетания.

41. Применение согласно варианту 39 реализации настоящего изобретения, отличающееся тем, что протромботическое состояние выбрано из высокого уровня фибриногена в крови и высокого уровня ингибитора-1 активатора плазминогена в крови.

42. Применение согласно варианту 39 реализации настоящего изобретения, отличающееся тем, что провоспалительное состояние представляет собой повышенный уровень С-реактивного белка в крови.

43. Применение согласно варианту 37 реализации настоящего изобретения, отличающееся тем, что связанное с ожирением расстройство выбрано из воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением и с апноэ во сне, вызванного ожирением, или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций.

44. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аналог ΟΙΡ согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения.

45. Вектор экспрессии, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты по варианту 44 реализации настоящего изобретения, в комбинации с регуляторными последовательностями для управления ее экспрессией.

46. Клетка-хозяин, трансформированная вектором экспрессии согласно варианту 45 реализации настоящего изобретения.

47. Способ получения аналога ΟΙΡ согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, включающий культивирование клеток-хозяев согласно варианту 46 реализации настоящего изобретения в условиях, подходящих для экспрессии аналога ΟΙΡ, и очистку аналога ΟΙΡ, полученного таким образом.

- 20 028665

48. Молекула нуклеиновой кислоты согласно варианту 44 реализации настоящего изобретения, вектор экспрессии согласно варианту 45 реализации настоящего изобретения или клетка-хозяин согласно варианту 46 реализации настоящего изобретения для применения в терапии.

49. Применение молекулы нуклеиновой кислоты согласно варианту 44 реализации настоящего изобретения, вектора экспрессии согласно варианту 45 реализации настоящего изобретения или клеткихозяина согласно варианту 46 реализации настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения метаболического расстройства.

50. Применение согласно варианту 49 реализации настоящего изобретения, отличающееся тем, что метаболическое расстройство выбрано из диабета и ожирения.

51. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением работы желудка и/или кишечника у нуждающегося в этом пациента, путем введения эффективного количества аналога СГР согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, молекулы нуклеиновой кислоты согласно варианту 44 реализации настоящего изобретения, вектора экспрессии согласно варианту 45 реализации настоящего изобретения или клетки-хозяина согласно варианту 46 реализации настоящего изобретения.

52. Способ лечения и/или предотвращения метаболического заболевания или расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества аналога СР согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, молекулы нуклеиновой кислоты согласно варианту 44 реализации настоящего изобретения, вектора экспрессии согласно варианту 45 реализации настоящего изобретения или клетки-хозяина по варианту 46 реализации настоящего изобретения.

53. Способ по варианту 52 реализации настоящего изобретения, отличающейся тем, что метаболическое заболевание или расстройство выбрано из диабета и ожирения.

54. Способ лечения и/или предотвращения расстройства, связанного с диабетом, у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап введения указанному пациенту эффективного количества аналога СР согласно любому из 1-30 вариантов реализации настоящего изобретения, молекулы нуклеиновой кислоты по 44 варианту реализации настоящего изобретения, вектора экспрессии по 45 варианту реализации настоящего изобретения или клетки-хозяина по 46 варианту реализации настоящего изобретения.

55. Способ лечения и/или предотвращения расстройства, связанного с ожирением, у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап введения указанному пациенту эффективного количества аналога СР согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, молекулы нуклеиновой кислоты согласно варианту 44 реализации настоящего изобретения, вектора экспрессии согласно варианту 45 реализации настоящего изобретения или клетки-хозяина согласно варианту 46 реализации настоящего изобретения.

56. Способ по варианту 54 реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, повышения уровня глюкозы натощак, преддиабетического состояния, диабета I типа, диабета II типа, гестационной диабетической гипертензии, дислипидемии или их комбинаций.

57. Способ по варианту 54 реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и инсульта; или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций.

58. Способ согласно варианту 57 реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что расстройство, вызванное липидами в крови, выбрано из высокого уровня триглицеридов, низкого уровня холестерина-ЛПВП, высокого уровня холестерина-ЛПНП, осаждения бляшек на стенках артерий или их сочетания.

59. Способ согласно варианту 57 реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что протромботическое состояние выбрано из высокого уровня фибриногена в крови и высокого уровня ингибитора-1 активатора плазминогена в крови.

60. Способ согласно варианту 57 реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что провоспалительное состояние представляет собой повышенный уровень С-реактивного белка в крови.

61. Способ согласно варианту 55 реализации настоящего изобретения, отличающийся тем, что расстройство, связанное с ожирением, выбрано из воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, и с апноэ во сне, вызванного ожирением.

62. Терапевтический набор, содержащий аналог СР согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, молекулу нуклеиновой кислоты согласно 44 варианту реализации настоящего изобретения, вектор экспрессии согласно 45 варианту реализации настоящего изобретения или клеткухозяина согласно 46 варианту реализации настоящего изобретения, каждый из них необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

- 21 028665

63. Устройство, содержащее аналог О1Р согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, молекулу нуклеиновой кислоты согласно варианту 44 реализации настоящего изобретения, вектор экспрессии согласно варианту 45 реализации настоящего изобретения или клетку-хозяина согласно варианту 46 реализации настоящего изобретения для доставки аналога О1Р пациенту.

64. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог О1Р согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, для применения в лечении расстройств, связанных с желудком и/или кишечником у пациента, нуждающегося в этом.

65. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог О1Р согласно любому из вариантов 1-30 реализации настоящего изобретения, для применения при лечении и/или предотвращении метаболической болезни или расстройства у нуждающегося в этом пациента.

66. Фармацевтическая композиция согласно варианту 65 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что метаболическое расстройство выбрано из диабета и ожирения.

67. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог О1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 30, для применения при лечении и/или предотвращении связанного с диабетом расстройства, у пациента, нуждающегося в этом.

68. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог О1Р согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения с 1 по 30, для применения при лечении и/или предотвращении расстройства, связанного с ожирением, у пациента, нуждающегося в этом.

69. Фармацевтическая композиция согласно варианту 67 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, повышения уровня глюкозы натощак, преддиабетического состояния, диабета I типа, диабета II типа, гестационной диабетической гипертензии, дислипидемии или их комбинаций.

70. Фармацевтическая композиция согласно варианту 67 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и инсульта; или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций.

71. Фармацевтическая композиция согласно варианту 70 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что расстройство, связанное с липидами в крови, выбрано из высокого уровня триглицеридов, низкого уровня холестерина-ЛПВП, высокого уровня холестерина-ЛПНП, осаждения бляшек на стенках артерий или их сочетания.

72. Фармацевтическая композиция по варианту 70 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что протромботическое состояние выбрано из высокого уровня фибриногена в крови и высокого уровня ингибитора-1 активатора плазминогена в крови.

73. Фармацевтическая композиция согласно варианту 70 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что провоспалительное состояние означает повышенный уровень С-реактивного белка в крови.

74. Фармацевтическая композиция согласно варианту 68 реализации настоящего изобретения, отличающаяся тем, что расстройство, связанное с ожирением, выбрано из воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением и с апноэ во сне, вызванного ожирением.

В формулах (I), (1а), (ГЬ), (I'), (1а') и (1Ь') остатки от Х30 до Х42 могут присутствовать или отсутствовать. Они присутствуют или отсутствуют в зависимости друг от друга. Если какой-либо один из этих остатков отсутствует, то все остатки, располагающееся в направлении С-конца от этого остатка, также отсутствуют. Таким образом, возможные комбинации остатков, которые могут отсутствовать, это: Х42; Х41-Х42; Х40-Х41-Х42; Х39-Х40-Х41-Х42; Х38-Х39-Х40-Х41-Х42; Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42; Х36Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42; Х35-Х36-Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42; Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39-Х40Х41-Х42; ХЗЗ-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42; Х32-ХЗЗ-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39-Х40Х41-Х42; Х31-Х32-ХЗЗ-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42; Х30-Х31-Х32-ХЗЗ-Х34-Х35-Х36Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42. Иными словами, если остаток ΑΝ присутствует (где N представляет собой целое число от 30 до 42), то остаток Х(№1) также присутствует.

Для всех вариантов реализации настоящего изобретения, описанных выше, может быть желательно, чтобы аминокислотная последовательность Х1-Х29 отличалась бы не более чем на 6 аминокислот от последовательности У-АФ-ЕСТРТЗОУЗШЬИККАОКАРУЕХУЬГАО (ЗЕЦ ГО ΝΟ: 70). Аминокислотная последовательность Х1-Х29 может отличаться, например, не более чем на 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислоту от этой последовательности.

Для всех вариантов реализации настоящего изобретения, описанных выше, может быть желательно, чтобы аминокислотная последовательность Х1-Х29 отличалась бы не более чем на 6 аминокислот от последовательности У-АФ-ЕСТЕТЗОУЗ^ЕЕККААКЕБУЕХУЕТЗА (ЗЕЦ ГО ΝΟ: 71). Аминокислотная последовательность Х1-Х29 может отличаться, например, не более чем на 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислоту от этой последовательности.

Для всех вариантов реализации настоящего изобретения, описанных выше, может быть желательно,

- 22 028665 чтобы аминокислотная последовательность Х1-Х29 отличалась бы не более чем на 5 аминокислот от последовательности У-А|Ь-ЕСТЕТЗЭУЗ1УЕЭЕКААКЕЕ1Е^ЕЕЗА (ЗЕО ГО N0: 72). Аминокислотная последовательность Х1-Х29 может отличаться, например, не более чем на 4, 3, 2 или 1 аминокислоту от этой последовательности.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1. Влияние соединений 32 и 33 на толерантность к глюкозе. Соединение 32, соединение 33 и лираглутид достоверно увеличили переносимость глюкозы по сравнению с носителем во всех временных точках (р < 0,05). Во временной точке ΐ = 60 мин соединение 33 вызвало достоверно большее снижение (р < 0,05) в крови глюкозы, чем лираглутид. *, р < 0,05 по сравнению с носителем; #, р < 0,05 по сравнению с лираглутидом. Для статистического анализа был использован двухфакторный дисперсионный анализ (ΑN0VΑ) с последующим применением пост-теста Бонферрони. Данные представляют собой среднее ± ЗЕМ; п = 2-6.

Фиг. 2. Масса тела в течение 21-дневного периода лечения (А) и абсолютные изменения массы тела (дельта Δ = масса тела на 21 день - масса тела на день 0). (В). Данные представляют собой среднее ± ЗЕМ; п = 7-10.

Фиг. 3. Масса жировых тканей в организме в процентах (дельта Δ = масса жировых тканей на 19 день - масса жировых тканей до лечения) (А) и процент массы нежировых тканей тела (дельта А = масса нежировых тканей тела на 19 день - масса нежировых тканей тела до лечения) (В) на 19 день. Данные представляют собой среднее ± ЗЕМ;п = 7-10.

Фиг. 4. Суммированное потребление пищи. Потребление пищи не измеряли на 14-й день. Данные представляют собой среднее + ЗЕМ; п = 7-10.

Фиг. 5. Уровни глюкозы в крови (А) и инсулина в плазме (В) на 13 день. Образцы крови были взяты у мышей после 4-часового голодания. Мышам не вводили дозы утром, перед забором крови. Данные представляют собой среднее ± ЗЕМ; п = 7-10.

Фиг. 6. Уровни глюкозы в крови (А) и инсулина в плазме (В) на 21 день. За 2 ч до отбора образцов крови мышам вводили носитель, лираглутид или тестовое вещество. Данные представляют собой среднее ± ЗЕМ; п = 7-10.

Фиг. 7. Общий холестерин плазмы (А), холестерин ЛННП плазмы (В), холестерин ЛНВП плазмы (С) и триглицериды плазмы (Ό) на 21 день. Данные представляют собой среднее ± ЗЕМ; п = 7-10.

Подробное описание изобретения

Если не оговорено иное, научные и технические термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, которые понятны среднему специалисту в данной области. Как правило, номенклатура и методики, используемые в химии, молекулярной биологии, клеточной биологии и биологии рака, иммунологии, микробиологии, фармакологии и химии белка и нуклеиновых кислот, описанные здесь, являются хорошо известными и часто используемыми в данной области техники.

Все публикации, патенты и опубликованные патентные заявки, упомянутые в настоящем документе, отдельно включены в настоящий документ посредством ссылки. В случае конфликта настоящее описание, включая его конкретные определения, имеет преимущественную силу.

Каждый вариант реализации настоящего изобретения, описанный в настоящем документе, может быть взят по отдельности или в комбинации с одним или несколькими другими вариантами реализации настоящего изобретения.

Определения.

Если не указано иное, следующие определения предназначены для специальных терминов, которые используются в приведенном выше описании.

В настоящем описании слово содержать или его вариации, такие как содержит или содержащий, нужно понимать как подразумевающие включение указанного целого числа (или компонентов) или группу целых чисел (или компонентов), но не как исключение любого другого целого (или компонентов) или группы целых чисел (или компонентов).

Формы единственного числа включают множественное число, если из контекста явно не следует иное.

Термин включает используется для обозначения включает, но не ограничивается ими. Включает и включает, но не ограничивается используются взаимозаменяемо.

Термины пациент, субъект и индивид могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся либо к человеку, либо к животному, который не является человеком. Эти термины включают млекопитающих, таких как люди, приматы, сельскохозяйственные животные (например, коровы, свиньи), домашние животные (например, собаки, кошки) и грызуны (например, мыши и крысы).

Термин сольват в контексте настоящего изобретения относится к комплексу с определенной стехиометрией, образованному растворенным веществом (в данном случае, конъюгатом пептида или его фармацевтически приемлемой солью в соответствии с настоящим изобретением) и растворителем. В связи с этим растворитель может представлять собой, например, воду, этанол или другое фармацевтически приемлемое, обычно низкомолекулярное органическое соединение, уксусная кислота или молочная ки- 23 028665 слота, но не ограничиваясь только ими. Когда указанный растворитель представляет собой воду, такой сольват обычно называют гидратом.

Термин агонист, используемый в контексте настоящего изобретения, относится к веществу (лиганду), который активирует рецептор указанного типа.

В описании и в формуле настоящего изобретения используются общепринятые однобуквенные и трехбуквенные коды природных аминокислот, а также общепринятые трехбуквенные коды для других ос-аминокислот, таких как саркозин (8аг), норлейцин (Ме), α-аминоизомасляная кислота (АЛ) и β-(1нафтил)-аланин (Ша1). Все аминокислотные остатки в пептидах по настоящему изобретению предпочтительно имеют I .-конфигурацию. Тем не менее, аминокислоты Ό-конфигурации также могут присутствовать.

Среди последовательностей, опубликованных в настоящем описании, присутствуют последовательности, содержащие остаток Ну- на аминоконце (Ν-конце) последовательности, и либо -ОН группу либо -ΝΗ₂ группу на карбоксильном конце (С-конце) последовательности. В таких случаях, и если не указано иное, остаток Ну- на Ν-конце указанной последовательности обозначает атом водорода [например, К¹⁼ Ну- в формулах (I), (1(а)), (1(Ъ)), (II), (11(а)) или (11(Ъ)); что соответствует наличию свободной первичной или вторичной аминогруппы на Ν-конце], в то время как группа -ОН или -ΝΗ2 на С-конце последовательности обозначает гидроксильную группу [например, К²= ОН в формулах (I), (1(а)), (1(Ъ)), (II), (П(а)) или (П(Ъ)); соответствующая присутствию карбокси группы (СООН) на С-конце] или аминогруппы [например, К² = ΝΗ 2 в формулах (I), (^а)), (ЩЪ)), (II), (Н(а)) или (Н(Ъ)); соответствующая присутствию амидогруппы (СО\11 ₂) на С-конце] соответственно. В каждой последовательности согласно настоящему изобретению, С-концевая -ОН группа может быть замещена на С-концевую -ΝΗ₂ группу, и наоборот. Используемый здесь термин консервативная замещена означает, что аминокислотный остаток, находящийся в определенном положении последовательности нативного пептида О4Р человека был заменен на аминокислотный остаток, принадлежащий к той же группе (I, II, III, IV, У, 1, 2, 3), в соответствии со следующей таблицей:

В приведенной ниже схеме консервативные замены аминокислот сгруппированы по физикохимическим свойствам. I: нейтральные или гидрофобные, II: кислые, III: основные, ГУ: полярные, У: ароматические.

Термин неконсервативная замена в данном документе означает другое замещение аминокислотного остатка нативной последовательности ОЗР человека, например, такая как замена на небелковую аминокислоту (8аг, Ме, АЛ, Ша1) или замещение аминокислотой, которая не принадлежит к той же группе.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения конъюгат пептида по изобретению может содержать функциональные фрагменты или их варианты, которые имеют не более 34, 33, 32, 31 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 амино- 24 028665 кислотных замен по сравнению с одной или более специфической последовательностью, указанной ниже.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют биологическую активность, по крайней мере, по отношению к одному ΟΙΡ и одному ΟΕΡ-1, в частности, при лечении метаболических заболеваний, таких как диабет и ожирение. Это может быть оценено, например, в тестах в условиях ίη νίνο, что описано в примерах, в которых уровень глюкозы в крови или другая биологическая активность определяется после того, как тестируемое животное лечили или воздействовали на него аналогом ΟΙΡ. В частности, соединения по изобретению могут быть способны улучшить контроль над гликемическим индексом при введении субъекту с диабетом. Дополнительно или альтернативно они могут быть способны вызывать снижение массы тела при введении в организм субъекта с избыточной массой или ожирением. В любом из этих случаев эффект может быть выше, чем эффект, полученный с эквивалентным количеством (по массе или по молярному соотношению) человеческого ΟΙΡ дикого типа или ΟΕΡ-1 у сопоставимых субъектов при введении в соответствии с сопоставимым режимом дозирования.

Активность в тестах в условиях ίη νίΐτο также можно использовать для измерения активности этих соединений. Обычно эти соединения имеют активность как по отношению к рецептору ΟΕΡ-1, так и по отношению к рецептору ΟΙΡ. Значения ЕС₅₀ можно применять в качестве численной меры активности агониста по отношению к заданному рецептору. Значение ЕС₅₀ представляет собой меру концентрации соединения, необходимой для достижения половины максимальной активности этого соединения в конкретном тесте. Таким образом, можно считать, например, что соединение, имеющее ЕС₅₀ [ΟΕΡ-1Κ] ниже, чем ЕС₅₀ [ΟΕΡ-1Κ] нативного глюкагона в определенном тесте, имеет более высокий потенциал по отношению ΟΕΡ-1Κ, чем глюкагон. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ЕС₅₀ ΟΕΡ1-К и/или ЕС₅₀ ΟΙΡ-К составляет значение менее 1,0, менее 0,9, менее 0,8, менее 0,7, менее 0,6, менее 0,5, менее 0,4, менее 0,3, менее 0,2, менее 0,1, менее 0,09, менее 0,08, менее 0,07, менее 0,06, менее 0,05, менее 0,04, менее 0,03, менее 0,02, менее 0,01, менее 0,009, менее 0,008, менее 0,007, менее 0,006 или менее 0,005 нМ, например, при оценке с помощью анализа, описанного в примере 2. В любом том или ином анализе значение ЕС₅₀ соединения в данном анализе можно оценить по отношению к ЕС₅₀ ΟΙΡ человека. Таким образом, отношение значения ЕС₅₀ исследуемого соединения к значению ЕС₅₀ дикого типа ΟΙΡ человека (ЕС₅₀[тестового соединения^СзДОШ]) для рецептора ΟΙΡ человека может быть менее 10, менее 5, менее 1, менее 0,1, менее 0,05 или менее 0,01. Отношение значения ЕС₅₀ исследуемого соединения к значению ЕС₅₀ ΟΙΡ человека дикого типа (ЕС₅₀[тестового соединения^СзДОШ]) в ΟΕΡ-1 рецепторе может быть менее 10, менее 5, менее 1, менее 0,1, менее 0,05 или менее 0,01. Также может быть желательным сравнение соотношения значений ЕС50 по отношению к двум рецепторам для тестируемого соединения и для ΟΙΡ человека. Предпочтительно тестовое соединение имеет ЕС5₀[ΟIΡ]/ЕС5₀[Ο^Ρ-1] больше, чем эквивалентное соотношение для ΟΙΡ в тех же тестах.

Соединения - аналоги ΟΙΡ по настоящему изобретению имеют одну или несколько аминокислотных замен, делеций, инверсий или дополнений по сравнению с нативным ΟΙΡ, как определено выше. Эта формулировка также включает синонимичные термины миметики ΟΙΡ и/или агонисты ΟΙΡ-ΟΕΡ1. Кроме того, аналоги по настоящему изобретению могут дополнительно иметь химическую модификацию одного или более: своих аминокислотных боковых групп, атомов α-углерода, концевой аминогруппы или концевой группы карбоновой кислоты. Химическая модификация включает, но не ограничивается, добавлением химических фрагментов, созданием новых связей и удалением химических фрагментов. Модификации на боковых группах аминокислот включают, без ограничения, ацилирование ε-амино групп лизина, Ν-алкилирование аргинина, гистидина или лизина, алкилирование глутаминовой или аспарагиновой групп карбоновых кислот и деамидирование глутамина или аспарагина. Модификации концевой аминогруппы включают, без ограничения, дез-амино, Ν-низший алкил, Ν-ди-низший алкил и Ν-ацил модификации. Модификации концевой карбоксильной группы включают, без ограничения, модификации амида, низшего алкильного амида, диалкиламида и низшего алкильного эфира. Предпочтительно в настоящем документе низший алкил представляет собой С1-С4 алкил. Кроме того, одна или несколько боковых групп или концевых групп могут быть защищены защитными группами, известными специалисту среднего уровня по пептидной химии. α-Углерод аминокислоты может быть моно- или диметилированным.

- 25 028665

Примеры соединений - аналогов ОГР по настоящему изобретению (формулы Г, ГГ, ГГГ или ГУ) описаны ниже, где указанные соединения могут быть модифицированы на Ν-конце и С-конце, как описано для К1 и К2, и включают их фармацевтически приемлемую соль, сольват или их производное:

Υ-Αί6-ΕΟΤΡΙ3ΟΥ3ΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΝλ¥ΕΕΑ(2Κ	3Εζ) ГО N0. 3
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3Ι-Αΐ6- ΕΟΚΚΑζ)ΚΑΡνΕλ¥ΕΕΑζ)ΟΡ33ΟΑΡΡΡ3	3Εζ) ГО N0. 4
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΑΕΟΚΙΑ(2ΚΑΡνΝλνΕνΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 5
Υ-Αί6-ΕΟΤΡΙ3ΟΥ3ΙΥΕΕΚΙΑΑΚΕΡνΝλ¥ΕΕΑ(2Κ	3Εζ) ГО N0. 6
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 7
ΥΑΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 8
ΥΟΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 9
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡ33ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 10
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΕ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 11
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3Ο33ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 12
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥΕΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 13
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΑΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 14
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥ3ΟΚΚΑς)ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 15
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΕΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 16
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΑΕΕΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 17
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟ3ΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 18
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΕΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 19
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟ3ΚΑΚΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 20
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ0ΚΕΡνΝλνΕΕΑ-Αί6-Κ	δΕΟΙΌΝΟ. 21
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΚλνΕΕΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 22
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕνΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 23
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕ3Α-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 24
Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ0ΚΑΡνΝλνΕΚΑ-Αΐ6-Κ	3Εζ) ГО N0. 25

Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑζ)ΚΑΡνΝλνΕΕ-Αΐ6-Κ 3Εζ) ГО N0. 26

- 26 028665

Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑζ)ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐ6-ΚΥΟ- ШаЕЬОР	3Εζ) ГО ΝΟ. 27
Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑ0ΚΑΡνΚ\νΕΕΑΥΟ-1Ν3ΐ- ЬОР	3Εζ) ГО ΝΟ. 28
Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤ8ΟΥ8ΙΥΕΟΚΚΑΕΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑΛ-Κ	3Εζ) ГО ΝΟ. 29
Υ-Αΐυ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑρΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αΐυ- ΟΡδδΟΑΡΡΡδ	ЗЕО ГО ΝΟ. 30
Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑΟΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑΛ- ΟΡδδΟΑΡΡδ	ЗЕО ГО ΝΟ. 31
Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΝλνΕΕΑ0Κ	3Εζ) ГО ΝΟ. 32
У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕОК-К(15-карбокси-пентадеканоил- изоО1и)-АрКАР\Ъ^т\УЕЕА-А1Ь-К	3Εζ) ГО ΝΟ. 35
У-А1Ь-ЕОТРТ8ОУ81-А1Ь-ЕОК-К(гексадеканоил-изоО1и)- ΑΟΚΑΡνΕλνΕΕΑΟΟΡδδΟΑΡΡΡδ	3Εζ) ГО ΝΟ. 36
У-А1Ь-ЕОТРТ8ОУ81УЕОК-К(гексадеканоил-изоО1и)- ΑΟΚΑΡνΕλνΕΕΑΟΟΡδδΟΑΡΡΡδ	3Εζ) ГО ΝΟ. 37
У-А1Ь-ЕОТРТ8ОУ81УЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)- ΑΑΚΕΡΙΕννΕΕδΑ	3Εζ) ГО ΝΟ. 38
У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕОК-К(гексадеканоил-изоО1и)- АЦКАРУК\УЕЕА-А1Ь-КР88ОАРРР8	3Εζ) ГО ΝΟ. 39
У-А1Ь-ЕОТРТ8ОУ81АЕОК-К(гексадеканоил-изоО1и)- ΑΟΚΑΡνΝλνΕνΑ-ΑΛ-ΚΡδδΟΑΡΡΡδ	3Εζ) ГО ΝΟ. 40
Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΕ-ΚΚΑΑΚϋΡνΕλνΕΕδΑ	3Εζ) ГО ΝΟ. 41
У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕЕ-ККАА1ГОРУЕУГОЕЗА
Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΕΚΚΑΟΚΕΡνΕλνΕΕδΑ	3Εζ) ГО ΝΟ. 42
Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΕΚΑΑΚΟΡνΕλνΕΕδΑ	3Εζ) ГО ΝΟ. 43
Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΕδΚΑΑΗϋΡνΕλνΕΕδΑ	3Εζ) ГО ΝΟ. 44
У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕОККАА1ГОРУЕУГОЕЗА	3Εζ) ГО ΝΟ. 45
Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤδϋΥδΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΕλνΕΕδΑ	3Εζ) ГО ΝΟ. 46
У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕОЗКАА1ГОРУЕУГОЕКА	3Εζ) ГО ΝΟ. 47
У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУЗКУЕОЗ-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААРГОРУЕХУЕЕЗА	3Εζ) ГО ΝΟ. 48

- 27 028665

¥-А1Ъ-ЕОТЕТ5ОУ51УЕЕК-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААКЕРУЕХУЕЕЗА	5Εζ) ГО N0. 49
У-А1Ъ-ЕОТЕТ5ОУ51УЕО5-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААРГОРУЕХУЕЕРА	5Εζ) ГО N0. 50
У-А1Ь-ЕОТЕТ8ОУ81УЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААРГОРУЕХУЕЕЗА	ЗЕр ГО N0. 51
У-АхЪ-ЕОТЕТЗОУЗКУЪОЕ-КСгексадеканоил-изоСНи)- ААКЕ>Е1ЕУГОЕ8А	5Εζ) ГО N0. 52
У-А1Ъ-ЕОТЕТ5ОУ51УЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААКЕ)Е1ЕХУЕЕ5А	5Εζ) ГО N0. 53
У-А1Ь-ЕОТЕТ8ОУ8КУЕО8-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААРГОРУЕХУЕЕРА	5Εζ) ГО N0. 54
У-А1Ъ-ЕОТЕТ5ОУ51УЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААКОРУЕХУЕЕЗА	5Εζ) ГО N0. 55
¥-А1Ъ-ЕОТЕТ5ОУ51УЕО5-К(гексадеканоил-изоО1и)- ААРГОЕУЕУГОЕ5АОР55ОАРРР5	5Εζ) ГО N0. 56
У-А1Ъ-ЕОТЕТ5ОУ51УЕЕК-К-(гексадеканоил-изоО1и)- ААКЕРУЕХУЕЕЗАСгРЗЗСгАРРРЗ	5Εζ) ГО N0. 57
Υ-ΑΪ6- ЕОТЕТ5ОУ51УЕО5КААРГОЕУЕХУЕЕ5АОР55ОАРРР5	5Εζ) ГО N0. 58

У-А1Ъ-ЕОТЕТ5ОУ51УЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)- ЗЕ(2 ГО N0. 69

ААРГОРУЕХУЕЕЗА

Липофильные заместители.

Одна или более из аминокислотных боковых цепей в соединении, используемом в рамках настоящего изобретения, могут быть конъюгированы с липофильным заместителем Ζ¹. Не желая быть связанными какой-либо теорией, полагают, что липофильный заместитель связывает альбумин в кровотоке, таким образом защищая соединения, используемые в контексте настоящего изобретения, от ферментативной деградации, что может увеличить период полувыведения соединений. Липофильный заместитель может также модулировать активность соединения, например, по отношению к рецептору О1Р и/или рецептору ОЬР-1.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения только одна аминокислотная боковая цепь конъюгирована с липофильным заместителем. В других вариантах реализации настоящего изобретения каждая из двух боковых аминокислотных цепей конъюгирована с липофильным заместителем. В других вариантах реализации настоящего изобретения каждая из трех или даже более боковых аминокислотных цепей конъюгирована с липофильным заместителем. В случае если соединение содержит два или более липофильных заместителя, то они могут быть одинаковыми или различными.

Липофильный заместитель Ζ¹ может быть ковалентно связан с атомом в боковой цепи аминокислоты или, альтернативно, может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты одним или несколькими спейсерами Ζ .

Термин конъюгирован используется в настоящем документе для описания ковалентного присоединения одного идентифицируемого химического фрагмента к другому, и для описания структурной взаимосвязи между такими фрагментами. Это не должно рассматриваться так, будто подразумевается какой-либо конкретный метод синтеза. Спейсер Ζ², если присутствует, используется для обеспечения расстояния между соединением и липофильным фрагментом.

Липофильный заместитель может быть присоединен к боковой цепи аминокислоты или к спейсеру с помощью сложного эфира, сульфонилового сложного эфира, тиоэфира, амида или сульфонамида. Соответственно следует понимать, что предпочтительно липофильный заместитель включает ацильную группу, сульфонильную группу, атом Ν, атом О или атом 8, который является частью сложного эфира, сульфонилового сложного эфира, тиоэфира, амида или сульфонамида. Предпочтительно ацильная группа в липофильном заместителе является частью амида или сложного эфира с боковой цепью аминокислоты или спейсера.

Липофильный заместитель может содержать углеводородную цепь, содержащую от 10 до 24 атомов углерода (С), например от 10 до 22 атомов углерода, например от 10 до 20 атомов углерода. Предпочтительно она содержит по меньшей мере 11 атомов углерода, и предпочтительно содержит 18 атомов углерода или менее. Например, углеводородная цепь может содержать 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов углерода. Углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной и может быть насыщенной или ненасыщенной. Кроме того, она может включать функциональную группу на конце липофильной цепи,

- 28 028665 например карбоновую кислоту, которая может быть защищенной или не защищенной в процессе синтеза. Из обсуждения выше следует понимать, что углеводородная цепь предпочтительно замещена фрагментом, который образует часть присоединения к боковой цепи аминокислоты или спейсеру, например ацильную группу, сульфонильную группу, N атом, О атом или З атом. Наиболее предпочтительно углеводородная цепь замещена ацилом, и соответственно углеводородная цепь может быть частью алканоильной группы, например додеканоильной, 2-бутилоктаноильной, тетрадеканоильной, гексадеканоильной, гептадеканоильной, октадеканоильной или эйкозаноильной группы. Примером функционализированной углеводородной цепи является 15-карбоксипентадеканоил. Как упоминалось выше, липофильный заместитель Ζ¹ может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты одним или несколькими спейсерами Ζ². В случаях, когда он присутствует, спейсер прикреплен к липофильному заместителю и к боковой цепи аминокислоты. Спейсер может быть прикреплен к липофильному заместителю и к боковой цепи аминокислоты независимо при помощи сложного эфира, сульфонилового сложного эфира, тиоэфира, амида или сульфонамида. Соответственно он может содержать два фрагмента, независимо выбранных из ацила, сульфонила, N атома, О атома или З атома. Спейсер может состоять из линейной углеводородной цепи С1-10 или, более предпочтительно линейной углеводородной цепи С1-5. Кроме того, спейсер может быть заменен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6 алкила, С1-6 алкиламина, С1-6 алкилгидрокси и С1-6 алкилкарбокси.

Спейсер может представлять собой, например, остаток любой природной или искусственной аминокислоты. Например, спейсер может представлять собой остаток О1у, Рго, А1а, Уа1, Ьеи, 11е, Ме!, Суз, РЬе, Туг, Тгр, 1Пз, Ьуз, Агд, О1п, Азп, а-С1и, у-С1и, ε-Ьуз, Азр, Зег, ТЬг, ОаЬа, АТ, р-А1а (т.е. 3аминопропаноила), 4-аминобутаноила, 5-аминопентаноила, 6-аминогексаноила, 7-аминогептаноила, 8аминооктаноила, 9-аминононаноила, 10-аминодеканоила или 8-амино-3,6-диоксаоктаноила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения спейсер представляет собой остаток О1и, у-О1и, ε-Ьуз, βА1а (т.е. 3-аминопропаноила), 4-аминобутаноила, 8-аминооктаноила или 8-амино-3,6-диоксаноила. В данном контексте у-С1и и изо-О1и взаимозаменяемы. Боковая цепь аминокислоты, к которой конъюгирован липофильный заместитель, представляет собой боковую цепь, например, остатка О1и, Ьуз, Зег, Суз, ЬЬи, Орг или Огп. Например, это может быть боковая цепь остатка Ьуз, О1и или Суз. Если две или более боковые цепи несут липофильный заместитель, они могут быть независимо выбраны из этих остатков. Таким образом, боковая цепь аминокислоты включает карбоксильную, гидроксильную, тиольную, амидную или аминную группу, для образования сложного эфира, сульфонилового сложного эфира, тиоэфира, амида, или сульфонамида со спейсером или липофильным заместителем.

Пример липофильного заместителя, содержащего липофильный фрагмент Ζ¹ и спейсер Ζ², показан в приведенной ниже формуле

Здесь боковая цепь остатка Ьуз ковалентно присоединена к спейсеру γ-ΘΤ (Ζ²) при помощи амидной связи. Гексадеканоильная группа (Ζ¹, К=СН₃) присоединена ковалентно к спейсеру γ-ΘΤ при помощи амидной связи. Такое сочетание липофильного фрагмента и спейсера, конъюгированного с остатком Ьуз, может упоминаться с помощью сокращения К(гексадеканоил^-О1и), например, тогда, когда оно изображается в формулах конкретных соединений. γ-ΘΤ может также упоминаться как изо-О1и, и гексадеканоильная группа как пальмитоильная группа. Таким образом, будет очевидно, что обозначение (гексадеканоил^-О1и) эквивалентно обозначению (изо-О1и(палм)) или (изо-О1и(пальмитоил)), используемому, например, в РСТ/ОВ2008/004121. В различных вариантах реализации настоящего изобретения 15карбоксипентадеканоильная группа (Ζ², К=СООН) присоединена ковалентно к спейсеру γ-ΘΤ при помощи амидной связи. Сочетание липофильной части с функциональной группой, такой как СООН и спейсер, конъюгированный с остатком Ьуз, может упоминаться как К(15-карбоксипентадеканоил^-О1и) или К( 15-карбоксипентадеканоил-изо-О1и).

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналог О1Р по настоящему изобретению конъюгирован с липофильным заместителем, в одном или более аминокислотном положении 16, 17, 19, 20, 24, 27, 28, 30 и 32.

Специалист в данной области техники будет осведомлен о подходящих методиках для получения соединений, используемых в контексте настоящего изобретения. Для подходящих химических примеров

- 29 028665 см., например, №098/08871, №000/55184, №000/55119, Мабзеп е! а1. (1. Меб. СЬет. 2007, 50, 6126-32) и Кпибзеп е! а1. 2000 (1. Меб СЬет. 43, 1664-1669).

Непротеиногенные аминокислоты.

Одна или несколько из аминокислот соединения - аналога 01Р может представлять собой непротеиногенную (не встречающуюся в природе) аминокислоту. Непротеиногенные аминокислоты могут включать аминокислоты, которые не входят в 20 стандартных аминокислот, используемых при синтезе белка, например аланин, аргинин, аспартат, аспарагин, цистеин, глутамат, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин и валин. Примеры непротеиногенных аминокислот включают, но не ограничиваются ими, пара-аминобензойную кислоту (РАВА), 2-аминобензойнойную кислоту, антраниловую кислоту, п-гидроксибензойную кислоту (РНВА), 3-аминобензойную кислоту, 4-аминометил бензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту (РАЗ), 4-аминоциклогексановую кислоту, 4-аминофенил уксусную кислоту, 4-амино-гиппуровую кислоту, 4-амино-2-хлорбензойную кислоту, 6-аминоникотиновую кислоту, метил-6-аминоникотинат, 4аминометилсалицилат, 2-амино-тиазол-4-уксусную кислоту, 2-амино-4-(2-аминофенил)-4оксобутановую кислоту (Ъ-кинуренин), О-метилсерин, ацетиламиноаланин, β-аланин, β(ацетиламино)аланин, β-аминоаланин, β-хлороаланин, цитруллин, гомоцитруллин, гидроксипролин, гомоаргинин, гомосерин, гомотирозин, гомопролин, орнитин, 4-амино-фенилаланин, саркозин, бифенилаланин, гомофенилаланин, 4-нитро-фенилаланин, 4-фтор-фенилаланин, 2,3,4,5,6-пентафтор-фенилаланин, норлейцин, циклогексилаланин, Ν-метилаланин, Ν-метилглицин, Ν-метилглутаминовую кислоту, третбутилглицин, α-аминомасляную кислоту, α-аминоизомасляную кислоту (А1В), 2-аминоизомасляную кислоту, 2-аминоиндан-2-карбоновую кислоту, селенометионин, лантионин, дегидроаланин, γаминомасляную кислоту, нафтилаланин, аминокапроновую кислоту, фенилглицин, пипеколиновую кислоту, 2,3-диаминопроприоновую кислоту, тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, таурин, третлейцин, трет-бутилаланин, циклогексилглицин, диэтилглицин и дипропилглицин.

Амидирование С-конца.

Основной биологически активный фрагмент аналога 01Р получают в виде 42-аминокислотного пептида со свободной карбоновой кислотой на С-конце. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, используемое в контексте настоящего изобретения, также может содержать укороченный или полноразмерный аналог 01Р естественного происхождения и дополнительно содержать модификацию С-конца, например амидирование.

Клиническая применимость.

Соединения - аналоги 01Р, используемые в контексте настоящего изобретения, могут стать перспективным вариантом лечения метаболических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет (диабет), расстройств, связанных с ожирением, и связанных с диабетом заболеваний. Под термином диабет подразумевается группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией в результате дефектов в секреции инсулина, действии инсулина, либо и того и другого. Диабет подразделяют на сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа и гестационный диабет на основе на патогенетических признаков. Диабет I типа составляет 5-10% всех случаев диабета и обусловлен аутоиммунным разрушением секретирующих инсулин β-клеток поджелудочной железы. Острые признаки диабета включают чрезмерное образование мочи, появляющиеся в результате компенсаторную жажду и повышенное потребление жидкости, затуманенное зрение, необъяснимую потерю массы, вялость и также изменения в энергетическом метаболизме. Тем не менее, симптомы диабета II типа часто не являются тяжелыми или могут отсутствовать. Хроническая гипергликемия при диабете сопровождается хроническим повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, в частности глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Диабет II типа составляет 90-95% случаев диабета и является результатом сложного комплекса метаболических нарушений. Тем не менее, симптомы часто не являются тяжелыми или могут отсутствовать. Диабет II типа является следствием того, что эндогенной выработки инсулина становится недостаточно для поддержания уровня глюкозы в плазме ниже диагностических порогов.

Гестационный диабет относится к непереносимости к глюкозе любой степени, выявленной в ходе беременности.

Нарушения метаболизма, предшествующие диабету, включают изменение уровня глюкозы натощак и нарушение толерантности к глюкозе и относятся к тем состояниям, которые проявляются, когда уровень глюкозы в крови повышен, но находится ниже уровней, которые установлены для клинической диагностики диабета. Большая часть людей с сахарным диабетом II типа и нарушениями метаболизма, предшествующими диабету, подвергаются повышенному риску заболеваемости и смертности в связи с высокой распространенностью дополнительных метаболических факторов риска, в том числе абдоминального ожирения (избыточной жировой ткани вокруг внутренних органов живота), атерогенной дислипидемии (нарушения липидов в крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий уровень ЛИВП холестерина и/или высокий уровень ЛПНП холестерина, которые способствуют наращиванию бляшек на стенках артерий), повышенного кровяного давления (гипертензии), протромботического состояния (например, высокого уровеня ингибитора-1 активатора фибриногена или плазминогена в крови),

- 30 028665 и/или провоспалительного состояния (например, повышенный уровень С-реактивного протеина в крови).

Верно и обратное, ожирение дает повышенный риск развития нарушений метаболизма, предшествующих диабету (преддиабета), сахарного диабета II типа, а также, например, некоторых видов рака, обструктивного апноэ во сне и заболеваний желчного пузыря. Дислипидемия связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Липопротеин высокой плотности (ЛПВП) имеет клиническое значение, так как существует обратная корреляция между концентрацией ЛПВП в плазме и риском атеросклероза. Большая часть холестерина, аккумулированного в атеросклеротических бляшках, происходит из ЛПНП и, следовательно, повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛИНИ) тесно связаны с атеросклерозом. Уровень ЛПВП/ЛПНП является показателем клинического риска атеросклероза и, в частности, коронарного атеросклероза.

Соединения, используемые в контексте настоящего изобретения, действуют как двойные агонисты С1Р-СЬР1. Двойной агонист может сочетать влияние С1Р, например, на метаболизм липидов и потерю массы тела, а также на уровень глюкозы в крови с влиянием СЬР-1, например, на уровень глюкозы в крови и прием пищи. Поэтому они могут ускорять ликвидацию излишней жировой ткани, вызывать устойчивое снижение массы и улучшать контроль за гликемией. Двойные агонисты С1Р-СЬР1 могут также вызывать уменьшение сердечно-сосудистых факторов риска, такого как высокий уровень холестерина, такого как высокий уровень холестерина.)ЛПНП.

Следовательно, соединения - двойные агонисты С1Р-СЬР1 по настоящему изобретению можно применять в качестве фармацевтических агентов для профилактики увеличения массы, способствующих потере массы, уменьшающих избыточную массу тела или лечащих ожирение (например, путем контроля аппетита, кормления, потребления пищи, потребления калорий и/или расхода энергии и липолиза), в том числе патологическое ожирение, а также сопутствующих заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, воспаление, связанное с ожирением, заболевание желчного пузыря, связанное с ожирением и апноэ во сне, вызванное ожирением. Соединения - двойные агонисты О1Р-ОБР1, используемые в контексте настоящего изобретения, также можно применять для лечения резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, преддиабета, увеличения уровня глюкозы натощак, диабета II типа, гипертензии, дислипидемии (или комбинаций этих метаболических факторов риска), атеросклероза, атериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и инсульта. Все эти состояния могут быть связаны с ожирением. Тем не менее, действие соединений, применяемых в контексте настоящего изобретения, при этих условиях может быть опосредовано в целом или частично с помощью воздействия на массу тела или могут быть независимыми от этого. Соединения - двойные агонисты СГРСЬР1, применяемые в контексте настоящего изобретения, также можно применять для лечения расстройств, связанных с желудком и/или кишечником.

Соединения - двойные агонисты С1Р-СЬР1, нуклеиновые кислоты, векторы, клетки-хозяева и их фармацевтические композиции также можно применять для лечения и/или профилактики любого из заболеваний, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, в том числе метаболических болезней, диабета или расстройств, связанных с диабетом, расстройств, связанных с желудком и/или кишечником, и/или ожирения или расстройств, связанных с ожирением. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения - двойные агонисты С1Р-СЬР1, нуклеиновые кислоты, векторы, клетки-хозяева также можно применять для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики любого из заболеваний, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, в том числе метаболических болезней, диабета или расстройств, связанных с диабетом, и/или ожирения или расстройств, связанных с ожирением. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения расстройство, связанное с диабетом, выбрано из резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, повышения уровня глюкозы натощак, преддиабетического состояния, диабета I типа, диабета II типа, гестационной диабетической гипертензии, дислипидемии или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения расстройство, связанное с диабетом, выбрано из атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и инсульта; или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения расстройство, связанное с липидами в крови, выбрано из высокого уровня триглицеридов, низкого уровня холестерина-ЛПВП, высокого уровня холестерина-ЛПНП, осаждения бляшек на стенках артерий или их сочетания. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения протромботическое состояние выбрано из высокого уровня фибриногена в крови и высокого уровня ингибитора-1 активатора плазминогена в крови. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения провоспалительное состояние представляет собой повышенный уровень С-реактивного белка в крови. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения расстройство, связанное с ожирением, выбрано из воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением и апноэ во сне, вызванного ожирением. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения это изобретение также предоставляет лекарственный набор, содержащий аналог СР по изобретению, молекулу нуклеиновой кислоты по изобретению, вектор экспрессии по изобретению или клетку-хозяина по изобретению, каждый из которых

- 31 028665 возможно находится в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения настоящее изобретение предоставляет устройство, содержащее аналог ΟΙΡ по изобретению, молекулу нуклеиновой кислоты по изобретению, вектор экспрессии по изобретению или клетку-хозяина по изобретению для доставки аналога ΟΙΡ субъекту.

Фармацевтические композиции.

Соединения - двойные агонисты ΟΙΡ-ΟΕΡ1 по настоящему изобретению или их соли или сольваты можно изготавливать в виде фармацевтических композиций, подготовленных для хранения или введения, которые обычно содержат терапевтически эффективное количество соединения, используемого в контексте настоящего изобретения, или его соль или сольват, в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция приготовлена в виде жидкости, пригодной для введения путем инъекции или инфузии, или приготовленная так, чтобы вызвать медленное высвобождение соединения - двойного агониста ΟΙΡ.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, будет зависеть, например, от способа введения, типа млекопитающего, подвергаемого лечению, и физических характеристик конкретного рассматриваемого млекопитающего. Эти факторы и их взаимосвязь для определения этого количества хорошо известны квалифицированным специалистам в области медицины. Это количество и способ введения могут быть адаптированы для достижения оптимальной эффективности, и могут зависеть от таких факторов, как масса, диета, сопутствующие препараты и других факторов, хорошо известных специалистам в области медицины. Объем дозирования и режим дозирования, наиболее подходящие для применения у человека, могут быть определены, исходя из результатов, полученных с помощью настоящего изобретения, и могут быть подтверждены клиническими испытаниями, разработанными должным образом.

Эффективное дозирование и порядок лечения могут быть определены с помощью обычных средств, начиная с низкой дозы у лабораторных животных и затем увеличивая дозу, контролируя результаты и также систематически изменяя режим дозирования. При определении оптимальной дозы для конкретного субъекта многочисленные факторы могут быть приняты врачом во внимание. Такие факторы известны специалистам в данной области. Термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой из стандартных фармацевтических носителей. Фармацевтически приемлемые носители для терапевтического применения хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в КепипдЮп'з ΡЬа^тасеиПса1 Заепсез. Маек Ρώ^Μ^ Со. (А.К. Сеппаго ебб. 1985). Например, можно применять стерильный физиологический раствор и физиологический раствор с фосфатным буфером со слегка кислотным или физиологическим рН. Подходящие для поддержания рН буферные агенты могут представлять собой, например, фосфат, цитрат, ацетат, лактат, малеат, трис-(гидроксиметил)аминометан (ТК1З), Ν-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфоновую кислоту (ТΑΡЗ), бикарбонат аммония, диэтаноламин, гистидин, которые в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представляют собой предпочтительный буфер, аргинин, лизин или ацетат или их смеси. Термин также охватывает любые агенты, перечисленные в ИЗ ΡЬа^тасоре^а для применения у животных, включая человека.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, такие как, например, кислотно-аддитивные соли и основные соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидрохлоридные соли, соли лимонной кислоты и ацетатные соли. Примеры основных солей включают соли, где катионы выбраны из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, и аммонийных ионов +Ν(Κ³)3(Κ⁴), где К³ и К⁴ независимо представляют собой возможно замещенный С1-6-алкил, возможно замещенный С_2-6алкенил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Кеш1п§1ои ΡЬа^тасеиΐ^са1 Зиепсез, 17ΐ1ι ебШоп. Еб. А1£опзо К. Сеппаго (Еб.), Магк Ρώ^Μ^ Сотрапу, Еаз1оп, ΡΑ, и.З.А., 1985 и более ранние редакции, и в Епсус1ораеб1а о£ ΡЬа^тасеиΐ^са1 ТесЬпо1оду.

Термин лечение описывает способ получения полезных или желаемых клинических результатов. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е., не ухудшение) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), которые обнаруживаются или обнаруживаются. Термин лечение может также означать продление жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения. Лечение представляет собой вмешательство, осуществленное с целью предотвращения развития или изменения патологии расстройства. Соответственно термин лечение относится как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или превентивным мерам в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, которые уже имеют расстройства, и также тех, у кого нарушение должно быть предотвращено. Лечение подразумевает ингибирование или снижения увеличения патологии или симптомов (например, увеличения массы, гипергликемии) по сравнению с отсутствием лечения, и не обязательно подразумевает полное прекращение соответствующего состояния.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в дозированной лекарственной форме.

- 32 028665

В такой форме композиция разделена на стандартные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Дозированная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретное количество препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Дозированная лекарственная форма также может быть в виде капсулы, облатки или самой таблетки, или это может быть соответствующее количество любой из этих упакованных форм. Дозированная лекарственная форма также может быть в виде однократной дозы в виде, пригодном для инъекций, например, в виде шприца-ручки. Композиции могут быть приготовлены для любого подходящего пути и средства введения. Фармацевтически приемлемые носители или разбавители включают те, которые используются в препаратах, подходящих для перорального, ректального, назального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и трансдермальное) введения. Препараты могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Подкожные или трансдермальные способы введения могут лучше всего подходить для некоторых соединений, описанных в настоящем документе.

Комплексная терапия.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение - двойной агонист С1РСЬР-1, используемое в контексте настоящего изобретения, можно вводить как часть комплексной терапии по меньшей мере с еще одним другим агентом для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или гипертензии.

В таких случаях по меньшей мере два активных агента могут быть предоставлены вместе или по отдельности, и как часть одной и той же фармацевтической композиции или в виде отдельных препаратов. Таким образом, соединение - двойной агонист С1Р-СЬР-1, используемое в контексте настоящего изобретения, (или его соль или сольват) можно применять в сочетании с антидиабетическим агентом, включая, но не ограничиваясь ими, метформин, сульфонилмочевину, меглитинид, ингибитор ЭРР-ГУ, глитазон или инсулин. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, его соль или сольват применяют в комбинации с инсулином, ингибитором ЭРР-1У. сульфонилмочевиной или метформином, в частности сульфонилмочевиной или метформином, для достижения адекватного контроля за уровнем глюкозы в крови. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения соединение, его соль или сольват применяют в комбинации с инсулином или аналогом инсулина для достижения адекватного контроля за уровнем глюкозы в крови. Примеры аналогов инсулина включают, но не ограничиваются ими, ЬаШиз®, №уоКарШ®, Нита1од®, №уоМ1х®, АсйарЬаие НМ®, Ьеуеш1г® и АрШга®.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение - двойной агонист СГРСЬР-1 или его соль или сольват также можно применять в комбинации с одним или более агентов против ожирения, включая, но не ограничиваясь ими, агонист рецептора-1 глюкагоноподобного пептида, пептид ΥΥ или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, агонист рецептора 4 меланокортина или антагонист рецептора 1 меланин-концентрирующего гормона.

В некоторых вариантах реализации соединение - двойной агонист СГР-СЬР-1 или его соль или сольват можно применять в комбинации с антигипертензивным агентом, включая, но не ограничиваясь ими, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретики, бета-блокатор или блокатор кальциевых каналов.

В некоторых вариантах реализации соединение - двойной агонист ИР-ИЕР-1 или его соль можно применять в комбинации с антидислипидемическим агентом, включая, но не ограничиваясь ими, статин, фибрат, ниацин и/или ингибитор абсорбции холестерина.

Нуклеиновые кислоты, векторы и клетки-хозяева.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к молекуле нуклеиновой кислоты, содержащей последовательность нуклеиновых кислот, кодирующей аналог ИР по изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает вектор экспрессии, содержащий последовательность нуклеиновых кислот, кодирующую аналог ИР по изобретению в комбинации с контрольными последовательностями, для управления его экспрессией. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предоставляет клетку-хозяина, трансформированную таким вектором экспрессии. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу получения аналога ИР по изобретению, при этом способ включает культивирование клеток-хозяев, описанных выше, в условиях, подходящих для экспрессии аналога ИР, и очистку аналога ИР, полученного таким образом. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предоставляет молекулу нуклеиновой кислоты, вектор экспрессии или клетку-хозяина, как описано выше, для применения в терапии. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает применение молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению, вектора экспрессии или клетки-хозяина, как описано выше, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики метаболического расстройства.

Следует иметь в виду, что обычно нуклеиновая кислота в состоянии лишь кодировать полипептид согласно изобретению, когда последовательность полипептида полностью состоит из 20 аминокислот

- 33 028665 естественного происхождения (протеиногенных). Тем не менее, можно применять нуклеиновые кислоты, которые кодируют фрагмент или предшественник соединения по настоящему изобретению.

Пептидные соединения по настоящему изобретению можно получать с применением стандартных способов пептидного синтеза, с применением рекомбинантных систем экспрессии или любым другим подходящим способом. Таким образом, соединения можно синтезировать несколькими способами, в том числе, например, способами, включающими:

(a) синтез пептидного соединения с помощью стандартных твердофазных или жидкофазных способов, либо ступенчатой либо пофрагментной сборкой, и выделение и очистка окончательного продукта пептидного соединения;

(b) экспрессию конструкции нуклеиновой кислоты, которая кодирует пептидное соединение или фрагмент или его предшественник в клетке-хозяине и выделение продукта экспрессии из культуры клеток-хозяев; или (c) осуществление бесклеточной экспрессии в условиях ίη уйго конструкции нуклеиновой кислоты, кодирующей пептидное соединение или его фрагмент или его предшественника, и выделение продукта экспрессии;

или любую комбинацию методов (а), (Ъ) или (с) для получения фрагментов пептидного соединения с последующим присоединением (например, лигированием) фрагментов с получением пептидного соединения и выделением пептидного соединения.

Способ синтеза может включать этап химической модификации одной из нескольких боковых цепей аминокислот в предшественнике пептида с получением соединения по настоящему изобретению. Такая модификация может, например, ввести неприродные аминокислоты, преобразовать одну или более аминокислот в невстречающиеся в природе аминокислоты, ввести внутримолекулярной мостик между двумя боковыми цепями аминокислот, например, путем формирования лактамного кольца между остатками О1и и Ьуз, или ввести липофильный заместитель на остатке лизина.

Может быть предпочтительным синтезировать пептидные соединения по настоящему изобретению с помощью твердофазного или жидкофазного пептидного синтеза. В этом контексте можно сделать ссылку на №О 98/11125 или, в том числе, на Ие1бз, О.В. е! а1., Ргшар1ез апб Ргасйсе ок 8ойб-РЬазе Рерйбе 8уп1йез1з; в: 8уп1йейс Рерйбез, Огедогу А. Огап! (еб.), Охкогб Ишуегзйу Ргезз (2пб ебйюп, 2002) и приведенные в настоящем документе примеры синтеза.

Соответственно настоящее изобретение также обеспечивает способы получения полипептида согласно изобретению в соответствии с вышеперечисленными способами; кодирующую часть молекулы нуклеиновой кислоты или всех полипептидов по изобретению или их предшественников, вектор, содержащий по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту по настоящему изобретению, векторы экспрессии, содержащие по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту по настоящему изобретению, способные производить полипептид по настоящему изобретению при введении в клетку-хозяина, и клетку-хозяина, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, вектор или вектор экспрессии по настоящему изобретению.

Примеры

Следующие примеры демонстрируют определенные варианты реализации настоящего изобретения. Тем не менее, следует понимать, что эти примеры не задуманы как полностью определяющие и не являются полностью определяющими условия и объем настоящего изобретения. Примеры осуществлены с использованием стандартных способов и процедур, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, за исключением случаев, описанных подробно. Следующие примеры представлены только для иллюстративных целей и не должны быть истолкованы никоим образом как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Раскрыты соединения - двойные агонисты ОкР-ОЬР1, которые проявляют селективность сигнализации и способы скрининга этих соединений. Селективность сигнализация может представлять собой, например, активацию преимущественного пути или ингибирование преимущественного пути или то и другое. Соединения - двойные агонисты ОкР-ОЬР1 могут быть полезны для лечения и/или профилактики заболеваний или состояний, вызванных или характеризующихся избыточной массой тела, включая, но не ограничиваясь ими, ожирения, патологического ожирения, воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ во сне, вызванного ожирением, метаболического синдрома, преддиабета, резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, диабета II типа, диабета I типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, атериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и инсульта или микрососудистого заболевания.

Поскольку некоторые варианты реализации настоящего изобретения были описаны с помощью иллюстрации, становится очевидно, что изобретение можно применять на практике с различными модификациями, вариациями и адаптациями, а также с использованием многочисленных эквивалентов или альтернативных решений, которые находятся в пределах объема знаний специалистов в данной области техники, без отхождения от сущности настоящего изобретения или выхода за пределы объема формулы изобретения.

- 34 028665

Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем документе, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте в той же мере, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и индивидуально указаны как включенные в качестве ссылки во всей своей полноте.

Пример 1.

Способы, используемые в настоящем изобретении, описаны ниже, за исключением случаев, где отдельно указано иное.

Основной синтез ацилированных аналогов ΟΙΡ.

Твердофазный пептидный синтез проводили на устройстве СЕМ ЫЪебу ΡορΙί6ο ЗугиксП/сг с использованием стандартной Ртос химии. Смолу Теп1аОе1 δ Кат перед использованием (1 г; 0,25 ммоль/г) подвергали набуханию в ΝΜΡ (10 мл) и транспортировали между пробиркой и реакционным сосудом с помощью ОСМ и ΝΜΡ.

Связывание.

Ртос-аминокислоту в ΝΜΡ/ΌΜΡ/ПСМ (1:1:1; 0,2 М; 5 мл) добавляли к смоле в микроволновый блок СЕМ Эпсоуег вместе с НАТИ/ОМР или СОМИ/ЭМР (0,5 М; 2 мл) и ΟΙΡΗΛ/ΝΜ? (2,0 М; 1 мл). Смесь для образования пептидной связи нагревали до 75°С в течение 5 мин, в это время барботировали азот через смесь. Затем смолу промывали с помощью ΝΜΡ (4x10 мл).

Снятие защитных групп.

Пиперидин/ОМЕ(20%; 10 мл) добавляли к смоле для начального снятия защитных групп и смесь нагревали с помощью микроволн (30 с; 40°С). Реакционный сосуд осушали и добавляли вторую часть пиперидина/ΝΜΡ (20% 10 мл) и снова нагревали (75°С, 3 мин). Затем смолу промывали с помощью ΌΜΡ (6x10 мл).

Ацилирование боковой цепи.

В положении ацилирования вводили Ртос-Еу5(1уОбе)-ОН или альтернативно другую аминокислоту с ортогональной боковой цепью защитной группы. Ν-конец пептидной основной цепи был затем Восзащищен с применением Вос2О или, альтернативно, с применением Вос-защищенной аминокислоты в последнем связывании. В то время как пептид был еще присоединен к смоле, защитную группу ортогональной боковой цепи селективно расщепляли с использованием свежеприготовленного гидрата гидразина (2-4%) в ΝΜΡ в течение 2x15 мин. Незащищенную боковую цепь лизина сначала соединяли с РтосО1и-О1Ви или другой спейсерной аминокислотой, с которая была снята защита с помощью пиперидина и которую ацилировали липофильным фрагментом с использованием способов пептидного связывания, как описано выше. В качестве альтернативы, ацилирующий фрагмент был введен в качестве готового строительного блока, например Ртос-Ьу8 (гексадеканоил-гамма-О1и)-ОН, где гамма-О1и представляет собой связывание глутаминовой кислоты с помощью боковой цепи.

Используемые сокращения:

СОМИ - 1-[(1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолинометилен)]метанаминиум гексафторфосфат,

КЭбе - 1-(4,4-диметил-2,6-диоксициклогексилиден)3-метилбутил,

Обе - 1-(4,4-диметил-2,6-диоксициклогексилиден)этил,

ОСМ - дихлорметан,

ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид,

ΌΙΡΗΛ - диизопропилэтиламин,

ЕЮН - этанол,

ЕьО - диэтиловый эфир,

НАТИ - ^[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ъ] пиридин-1-илметилен]-Ы-метилметанаминиум гексафторфосфата Ν-оксид,

ΜеСN - ацетонитрил,

ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон,

ТРА - трифторуксусная кислота,

ΤΙδ - триизопропилсилан.

Расщепление.

Смолу промывали ЕЮН (3x10 мл) и ЕьО (3x10 мл) и сушили до постоянной массы при комнатной температуре (КТ). Сырой пептид отщепляли от смолы путем обработки ΤΡΛ/ΤΙδ/вода (95/2,5/2,5; 40 мл, 2 ч; КТ). Большую часть ТРА удаляли при пониженном давлении и сырой пептид осаждали и промывали три раза диэтиловым эфиром и сушили до постоянной массы при комнатной температуре.

Очистка неочищенного пептида ВЭЖХ.

Сырой пептид очищали до более чем 90% с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием системы Ρе^δеρί^νе Вюхуйепп VIδЮN ХУогкйабоп. снабженной колонкой С-18 (5 см; 10 мкм) и коллектором фракций, запускали при 35 мл/мин с градиентом буфера А (0,1% ТРА, водн.) и буфера В (0,1% ТРА, 90% МеСН водн.). Фракции анализировали с помощью аналитической ВЭЖХ и МС и соответствующие фракции собирали и лиофилизировали. Конечный продукт характеризовали с помо- 35 028665 щью ВЭЖХ и МС.

Синтезированные соединения представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Соединение Последовательность №

Ηγ-Υ-ΑΐΒ-ΕΟΤΡΙδΟΥδΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΝΑνίΧΑρΚ-ΝΙΤ

Ηγ-Υ-ΑΐΒ-ΕΟΤΕΤδϋΥδΙ-ΑίΒΕΟΚΚΑρΚΑΕνΕν/ΕΕΑΟΟΡδδΟΑΡΡΡδ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΑΕΟΚΙΑ0ΚΑΡνΝλνΕνΑ-ΑΛ-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΛ-ΕΟΤΕΙδΟΥδΙΥΕΕΚΙΑΑΚΕΡνΝλνΕΕΑ0Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑίΒ-ΕΟΤΕΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑ(3ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑίΒ-Κ-ΝΗ₂

Таблица 2

Соединение Последовательность

Хе ρΟ1υ-ΥΑΕΟΤΡΤδϋΥδΙΥΕϋΚΚΑρΚΑΡνΝλνΕΕΑ-ΑΠ Κ-ΝΗ₂

Ηγ-ΥΟΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕϋΚΚΑζ)ΚΑΡνΝλνΕΕΑ-Αί6-] ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡ53ΟΥδΙΥΕϋΚΚΑζ)ΚΑΡνΝλνΕΡΑΑΐΡ-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΡαΤΡΤδΟΡδΙΥΡϋΚΚΑρΚΑΡνΝλνΡΡΑΑΐΡ-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΡΟΤΡΤδϋδδΙΥΡΟΚΚΑρΚΑΡνΝλνΡΡΑΛιΙί-Κ-ΝΙΡ

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΡΟΤΡΤδϋΥΡΙΥΡΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΡΡΑΑΐΡ-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΪΡ-ΡΟΤΡΤδΟΥδΙΑΡΟΚΚΑΟΗΑΡνΝλνΡΡΑΑϊΗ-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΡΟΤΡΤδΟΥδΙΥδΌΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΡΡΑΛιΙί-Κ-ΝΙΡ

Ηγ-Υ-ΑΐΡ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΡΡΚΚΑΟΚΑΡνΝλνΡΡΑΛίΟ-Κ-ΝΙΡ

Ну-Υ-ΑίΡ-ΕΟΤΡΤδϋ ΥδΙΑΕΕΚΚΑρΚΑΡνΝλνΕΕΑΛιΙί-Κ-ΝΙΡ

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕϋδΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑΑΐΡ-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑίΡ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΕΚΑρΚΑΡνΝλνΡΕΑ- 36 028665

Αΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟ3ΚΑΚΚΑΡνΝλνΕΕΑΑΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑζ)ΚΕΡνΝλνΕΕΑΑΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΐΕ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑΟΚΑΡνΚλνΕΕΑΑΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑΟΚΑΡνΝλνΕνΑΑΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑζ)ΚΑΡνΝλνΕ3ΑΑΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-ΑΛ-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑΟΚΑΡνΝλνΕΚΑΑΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑζ)ΚΑΡνΝλνΕΕ-Αΐ6Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑΑΐΒ-ΚΥΟ- 1Νη1-ΕΟΡ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑΥΟ 1Νη1-ΕΟΡ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤδΟΥδΙΥΕΟΚΚΑΕΚΑΡνΝλνΕΕΑΑΐ6-Κ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑΑΐ6-ΟΡδδΟΑΡΡΡδ-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚΚΑ(2ΚΑΡνΝλνΕΕΑΑΐ6-ΟΡδδΟΑΡΡ5-ΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αΐ6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΕΚΚΑΑΚΕΡνΝλνΕΕΑ(2ΚΝΗ₂

Ηγ-Υ-Αί6-ΕΟΤΡΤ3ΟΥ3ΙΥΕΟΚ-Κ(15-καρ6οκ0Ηпентадеканоил-изоО1и)-А0КАРУЕГ\¥ЕЕА-А1Ъ-К-КН₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31-А1Ъ-ЕОК-К(гексадеканоилизоО1и)-А(2КАРУЕ!¥ЕЕА(2ОРЗЗОАРРРЗ-КН₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУЗПЪОК-К(гексадеканоилизоО1и)-А(2КАРУЕ!¥ЕЕА(2ОРЗЗОАРРРЗ-КН₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕОЕ-К(гексадеканоилΗ3θΟΙιΟ-ΑΑΚΕΡΙΕ\νΕΕ8Α-ΝΗ₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ31УЕОК-К(гексадеканоил- 37 028665 изоС1и)-АОКАРУК\УЬЬА-А1Ь-КР88САРРР8-КН2

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТ8ОУ81АЕОК-К(гексадеканоилизоО1и)-А0КАРУЮУЕУА-А1Ь-КР88ОАРРР8-КН₂

Ну-У-АШ-ЕОТРТЗОУЗГРЕЕ-ККААКОРУЕАУЕЕЗАΝΗ₂

Ну-У-АхЪ-ЕОТРТЗОУЗГРЕЕ-ККААНОРУЕУЪЕЗАΝΗ₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТ8ОУ8ГРЕЕККАС)КЕРУЕУЪЕ8АΝΗ₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТ8ОУ8ГРЕОЕКААКЕ>РУЕ\УЕЕ8АΝΗ₂

Ну-У-АТ-ЕСРГРТЗОУЗНЕЕЗКААНОРУЕУЪЕЗАΝΗ₂

Ну-У-АхЪ-ЕОТРТЗОУЗГРЕОККААРПЭРУЕУЪЕЗАΝΗ₂

Ну-У-АШ-ЕОТРТЗОУЗГРЕЕККААКЕРУБУГОЕЗАΝΗ₂

Ну-У-АТ-ЕСРГРТ5ОУ51УЕО5КААРГОРУЕ\УЕЕРАΝΗ₂

Ну-У-А1Ь-ЕОТРТ80У8КУЕ08-К(гексадеканоилизоСНирААНОРУЕХУЕЕЗА-ЫРБ

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТ8ОУ8ГРЕЕК-К(гексадеканоилΜ3θΟ1ιι)-ΑΑΚΕΡνΕ\νΕΕ3Α-ΝΗ₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТЗОУ8ГРЕО8-К(гексадеканоилизоО1и)-ААНОРУЕ\УЕЕКА-МН2

Ну-У-А1Ь-ЕОТРТ8ОУ81УЕОЕ-К(гексадеканоилизоО1и)-ААКЕ)РУЕ\УЕЕ8А-ХР[₂

Ну-У-А1Ь-ЕОТРТ80У8КУЕОЕ-К(гексадеканоилμ3οΟ1ιι)-ΑΑΚΟΡΙΕ\ΥΕΕ5Α-ΝΗ₂

Ну-У-А1Ь-ЕОТРТ8ОУ81УЕОЕ-К(гексадеканоилизоО1и)-ААКОР1ЕУГОЕ8А-КН₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТ80У8КУЕ08-К(гексадеканоилизоО1и)-ААНОРУЕУ/ЕЕКА-КН₂

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТ8ОУ8ГРЕОЕ-К(гексадеканоилизоСг111)-ААКОРУЕ\УЕЕ5А-ЫН₂

Ну-У-А1Ъ-Е0ТРТЗОУ8ГУЕОЗ-К(гексадеканоилизоСНирААРГОРУЕХУЕЕЗАСгРЗЗСгАРРРЗ-УРБ

Ну-У-А1Ъ-ЕОТРТ8ОУ8ГУЕЕК-К-(гексадеканоилизоО1и)-ААКЕРУЕУ/ЕЕ8АОР88ОАРРР8-КН₂

Ну-У-АЛЕОТРТЗОУЗГРЕОЗКААЕПЭРУЕУЪЕЗАОРЗЗОАРРРЗ

-ΝΗ₂

У-А1Ъ-ЕОТРТ8О¥8ГРЕОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)ААРГОРУЕХУЕЕЗА

Синтез соединения № 36.

Твердофазный пептидный синтез проводили на устройстве СЕМ ЫЪег1у РерЁбе ЗуШИезщег с использованием стандартной Ртос химии. Смолу Теп1аОе1 З Кат З перед использованием (1,05 г; 0,25 ммоль/г) подвергали набуханию в ОМР (10 мл) и транспортировали между пробиркой и реакционным сосудом с помощью ЭСМ и ОМР.

- 38 028665

Связывание.

Ртос-аминокислоту в ЭМР/ЭСМ (1:1; 0,2 М; 5 мл) добавляли к смоле в микроволновый блок СЕМ О1зсоуег вместе с СОМЬ/ЭМР (0,5 М; 2 мл) и ОШЕА&ОМР (2,0 М; 1 мл). Смесь для образования пептидной связи нагревали до 75°С в течение 5 мин, в это время барботировали азот через смесь. Затем смолу промывали с помощью ЭМР (4x10 мл). Псевдопролин Ртос-Туг(О1Би)-Зег(Рз1 Ме,Ме)-ОН был использован для аминокислоты номер 29 и 30, считая от С-конца. Ртос-Ьуз(Ьехабесаиоу1-датта-С1и)-ОН (2:1; 0,2 М; 5 мл) был включен в качестве готового строительного блока с использованием стандартной химии для связывания Ртос. Первые 9 аминокислот и аминокислота номер 24 (если считать от С-конца) представляли собой двойное связывание, т. е. строительный блок был присоединен дважды перед удалением защитной группы.

Снятие защитных групп.

Пиперидин/ЭМР (20%; 10 мл) добавляли к смоле для начального снятия защиты и смесь нагревали с помощью микроволн (30 сек; 40°С). Реакционный сосуд сливали и добавляли вторую часть пиперидина/ЭМР (20%; 10 мл) и снова нагревали (75°С, 3 мин) Затем смолу промывали ЭМР (6x10 мл).

Смолу промывали Е1ОН (3x10 мл) и Ы₂О (3x10 мл) и сушили до постоянной массы при комнатной температуре (КТ). Сырой пептид отщепляли от смолы путем обработки ТРА/ПЗ/Н₂О (95/2,5/2,5; 60 мл, 2 ч; КТ). Большую часть ТРА удаляли при пониженном давлении и сырой пептид осаждали и промывали три раза диэтиловым эфиром и сушили до постоянной массы при комнатной температуре.

Очистка неочищенного пептида ВЭЖХ.

Сырой пептид сначала очищали до 45% с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием системы РегЗерИуе Вюзуз1етз УIЗIОN ^огкз1айои, оснащенной Сет1ш NX 5μ С-18 110А, 10x250 мм колонкой и коллектором фракций, и запускали при 35 мл/мин с градиентом буфера А (0,1% ТРА, водн.) и буфера В (0,1% ТРА, 90% МеСН водн.). Фракции анализировали с помощью аналитической ВЭЖХ и МС и соответствующие фракции собирали и лиофилизировали. Продукт (138 мг) анализировали с получением 96% чистоты, что охарактеризовано методами ВЭЖХ и МС. Расчетная моноизотопная масса = 4534,42, полученная 4534,43.

Пример 2. Анализ активности рецептора ПР (ИР К) и рецептора СЬР-1 (СЬР-1К) человека.

Эффекты пептидных конъюгатов в условиях ίη νίϋΌ по изобретению оценивали путем измерения индукции сАМР после стимуляции соответствующего рецептора с помощью ИР, СЬР1 или их аналогов, как описано в настоящем изобретении, с использованием набора А1рЬаЗсееи® сАМР от компании РегкшЕ1тег в соответствии с инструкцией. Кратко, клетки НЕК293, экспрессирующие человеческий ИР К или СЬР-1 К (стабильные клеточные линии, генерируемые посредством трансфекции сЭНА ИР К или СЬР-1 человека и отбором стабильных клонов) высевали по 30000 клеток/лунку в 96-луночные микротитровальные планшеты, покрытые 0,01% поли-Ь-лизином, и выращивали в течение 1 дня в культуре в 200 мкл питательной среды (ЭМЕМ, 10% РСЗ, пенициллин (100 МЕ/мл), стрептомицин (100 мкг/мл)). В день анализа питательную среду удаляли и клетки промывали один раз 150 мл буфера Тирода (соли Тирода (9,6 г/л), 10 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4). Затем клетки инкубировали в 100 мл буфера для анализа (0,1% мас./об., казеина, обработанного щелочью, и 100 мкМ ГОМХ в буфере Тирода), содержащем контрольные и тестовые соединения в возрастающих концентрациях, в течение 15 мин при 37°С. Буфер для анализа удаляли и клетки лизировали с помощью 80 мкл буфера для лизиса (0,1% мас./об. ВЗА, 5 мМ НЕРЕЗ, 0,3% об./об. Твин-20) на каждую лунку. Из каждой лунки переносили 10 мкл лизированных клеток в 384-луночный планшет и смешивали с 15 мкл смеси шариков (1 ед./15 мкл анти-сАМР акцепторные шарики, 1 ед./15 мкл донорные шарики и 1 ед./15 мкл биотинилированного сАМР в буфере для анализа). Планшеты перемешивали и инкубировали в темноте в течение 1 ч при комнатной температуре перед проведением измерений с помощью планшет-ридера Еш1зюи™ (Регкш-Е1тег). Результаты приведены в табл. 3.

- 39 028665

Таблица 3

Средние значения ЕС₅₀ соединений ΟΙΡ-К и ΟΕΡ1-Κ по сравнению с контрольными пептидами

ниями, приведенными в заявке на патент США № 61/642439 за счет дополнительных определений. Все значения основаны на множественных определениях.

- 40 028665

Пример 3. Фармакокинетика соединений 32 и 33 у мышей.

Способ.

Мышам линии С57ВИ/61 подкожно вводили одну дозу тестируемого пептида в количестве 200 нМоль/кг массы тела каждого. Образцы крови отбирали через 0,5, 2, 4, 6, 8, 16, 24 и 36 ч после введения дозы путем сублингвального забора крови. В каждый момент времени брали образцы у двух мышей, то есть на каждое соединение приходилось 16 мышей. Мышей умерщвляли сразу же после забора крови путем смещения шейных позвонков. Образцы плазмы анализировали после твердофазной экстракции (8РЕ) с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Фармакокинетические исследования выполняли с помощью подхода без учета компартментов (см. табл. 4).

Таблица 4

Конечный период полувыведения (ч) у мышей после подкожного введения 200 нмоль/кг массы тела

Соединение	Т._/2(ч)
32	3,4
33	3,7

Пример 4. ШОТТ (интраперитонеальный тест толерантности к глюкозе) у мышей.

Самцы мышей линии С57ВЕ/66 (Сйаг1ез Ктуег, Германия) содержались на обычном корме (АЙгошт 1324, Вгодаагбеп А/8, Оепкойе, Дания) и на местной воде, используемой для хозяйственно-бытовых нужд, с добавлением лимонной кислоты до рН ~3,6. Животных содержали попарно в комнате с контролируемым светом, температурой и влажностью (12:12 ч цикл свет-темнота, причем свет включали на период 06.00-18.00 ч; 20-22°С; относительная влажность 50-80%). Мышей не кормили в течение 5 ч перед ШОТТ. Пептиды и носитель вводили подкожно перед внутрибрюшинной инъекцией глюкозы (ΐ=0 мин; 2 г/кг; 5 мл/кг). Образцы крови отбирали из хвостовой вены в момент времени !=0 (до введения глюкозы), 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин для измерения глюкозы в крови. Результаты показаны на фиг. 1.

Пример 5. Субхронические эффекты агонистов двойного действия рецепторов ОШ-ОЕР-1 на массу тела, конституцию тела, потребление пищи, уровень глюкозы в крови, уровень инсулина в плазме крови, уровни холестерина и триглицеридов у мышей С57ВЕ/61 с вызванным диетой ожирением.

Использовали самцов мышей линии С57ВЕ/66 (полученных от баскзоп ЕаЪз, США), которых в течение примерно 6 месяцев держали на диете с высоким содержанием жиров (60% общей энергии от жиров, Ώ12492, Кезеагсй Э1ек Шс.). Мышей содержали индивидуально, при 12:12-часовом цикле светтемнота (свет включали на период 05.00-17.00). Все мыши проходили имитацию лечения (один раз в день производилась подкожная инъекция носителя) в течение недели для акклиматизации животных к обращению и инъекциям. Затем мышей разделяли в соответствии с массой жировых тканей тела (измеряли с помощью методики магнитного резонанса) и массой тела на пять групп (п=10). Животным затем дважды в день подкожно инъекцировали (5 мл/кг) носителя (группа 1: 50 мМ фосфатный буфер, рН 7,5), аналог ОЕР-1 лираглутид (группа 2: 2-25 нмоль/кг) или тестовое вещество (группа 3,2-5 нмоль/кг; группа 4,2-25 нмоль/кг или группа 5,2-100 нмоль/кг) в общей сложности в течение 21 дня. Ежедневные инъекции вводили утром (с 8.00-9.00) и во второй половине дня (15.00-16.00 ч). Массу тела, потребление пищи и воды в сутки определяли на протяжении всего исследования. На 8-й день лечения доза 2-100 нмоль/кг испытуемого вещества была уменьшена вдвое в связи со значительной потерей массы тела. Эта доза (2-50 нмоль/кг) была использована в течение всего оставшегося периода лечения. На 13 день животных подвергали голоданию в течение 4 ч, и брали образцы крови для измерения уровня глюкозы в крови и инсулина в плазме. Животным не вводили дозы утром, перед забором крови. На 19 день состав тела измеряли с использованием МР-сканера. На 21-й день отбирали образцы крови для измерения уровня глюкозы в крови, уровня инсулина в плазме, уровней холестерина в плазме и триглицеридов в плазме. За 2 ч до отбора образцов крови животным вводили носитель, лираглутид или тестовое вещество. После конечного отбора проб крови мышей умерщвляли.

Статистический анализ проводили с использованием Огарй Раб Рпзш, версия 5. Измеренные параметры сравнивали с использованием однофакторного или двухфакторного дисперсионного анализа (АNОVА) с последующими многочисленными сравнительными тестами Тьюки или пост-тестами Бонферрони. Двусторонний непарный !-тест Стьюдента использовали для сравнения средних двух независимых групп. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ИЕИ), представленный общей формулой (I'):

К¹-Туг-Х2-Х3-СТу-ТЬг-РЬе-Х7-Зег-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьуз-А1а-Х19-Х20-Х21-Х22Х23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х30-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42-К² (I') (ЗЕО ГО ΝΟ: 61), или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рИ1и;

Х2 представляет собой А1а, МЬ или И1у;

Х3 представляет собой И1и или Азр;

Х7 представляет собой ТЬг, Зег или Не;

Х9 представляет собой Азр или И1и;

Х10 представляет собой Туг, Ьеи или Зег;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой Не или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или МЬ;

Х14 представляет собой Ме1, Ьеи или Зег;

Х15 представляет собой Азр или И1и;

Х16 представляет собой Ьуз, И1у, Зег или И1и;

Х19 представляет собой И1п, А1а, И1и или Ьуз;

Х20 представляет собой И1п, Ьуз, Агд или Н1з;

Х21 представляет собой Азр, А1а или И1и;

Х22 представляет собой РЬе или Ша1;

Х23 представляет собой Уа1, Не или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, И1и, Агд или Ьуз;

Х27 представляет собой Ьеи, Уа1, Не , Ьуз, И1и или Зег;

Х28 представляет собой А1а, Зег, Агд или МЬ;

Х29 представляет собой И1п, МЬ, Ьуз, И1у или А1а;

Х30 представляет собой Ьуз, И1у, Рго или отсутствует;

Х31 представляет собой И1у, Рго, Зег, И1и или отсутствует;

Х32 представляет собой Ьуз, Зег или отсутствует;

Х33 представляет собой Ьуз, Зег, И1и или отсутствует;

Х34 представляет собой Азп, И1у, А1а, Ьуз или отсутствует;

Х35 представляет собой Азр, А1а, Рго, И1и или отсутствует;

Х36 представляет собой Тгр, Рго, Ьуз или отсутствует;

Х37 представляет собой Ьуз, Рго, И1и или отсутствует;

Х38 представляет собой Н1з, Рго, Зег, Ьуз или отсутствует;

Х39 представляет собой Азп, Зег или отсутствует;

Х40 представляет собой Не или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

Х42 представляет собой И1п или отсутствует и К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН, причем указанный аналог обладает агонистической активностью в отношении рецепторов СТР и ИЬР-1.
2. Аналог ИР по п.1, отличающийся тем, что указанный аналог ИР представлен общей формулой №)'):

К¹-Туг-Х2-Х3-СТу-ТЬг-РЬе-Х7-Зег-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Ьуз-А1а-Х19-Х20-Х21-РЬеХ23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х30-Х31-Х32-Х33-Х34-Х35-Х36-Х37-Х38-Х39-Х40-Х41-Х42-К² ДО)') (ЗЕО ГО ΝΟ: 63), или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рСТи;

Х2 представляет собой А1а, МЬ или И1у;

Х3 представляет собой И1и или Азр;

Х7 представляет собой ТЬг или Зег;

Х9 представляет собой Азр или И1и;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой Не или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или А1Ь;

Х14 представляет собой Ьеи или Зег;

- 42 028665

Х15 представляет собой Азр или С1и;

Х16 представляет собой Ьуз, Зег или С1и;

Х19 представляет собой С1п, А1а, С1и или Ьуз;

Х20 представляет собой С1п, Ьуз, Агд или Шз;

Х21 представляет собой Азр, А1а или С1и;

Х23 представляет собой Уа1, Не или Ьеи;

Х24 представляет собой Азп, С1и, Агд или Ьуз;

Х27 представляет собой Ьеи, С1и, Уа1 или Не;

Х28 представляет собой А1а, Зег, Агд или АЛ;

Х29 представляет собой С1п, С1у, АЛ или А1а;

Х30 представляет собой Ьуз, С1у, Ριό или отсутствует;

Х31 представляет собой С1у, Ριό, Зег, С1и или отсутствует;

Х32 представляет собой Ьуз, Зег или отсутствует;

Х33 представляет собой Ьуз, Зег, С1и или отсутствует;

Х34 представляет собой Азп, С1у, А1а, Ьуз или отсутствует;

Х35 представляет собой Азр, А1а, Ργό, С1и или отсутствует;

Х36 представляет собой Тгр, Ργό, Ьуз или отсутствует;

Х37 представляет собой Ьуз, Ργό, С1и или отсутствует;

Х38 представляет собой Шз, Ργό, Зег, Ьуз или отсутствует;

Х39 представляет собой Азп, Зег или отсутствует;

Х40 представляет собой Не или отсутствует;

Х41 представляет собой ТЬг или отсутствует;

Х42 представляет собой С1п или отсутствует и К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.
3. Аналог ΟΙΡ, представленный общей формулой (ΙΙ'):

К¹-Ту^-X2-Ο1и-Ο1у-ТЬ^-ΡЬе-X7-Зе^-Αзр-X10-X11-X12-X13-^еи-X15-X16-^уз-Α1а-X19-X20-X21-ΡЬеХ23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х30-У1-К² (ΙΙ') (ЗЕО ГО N0: 64), где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рС1и;

Х2 представляет собой АЛ или С1у;

Х7 представляет собой ТЬг, Не или Зег;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х12 представляет собой Не или Ьуз;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х15 представляет собой Азр или С1и;

Х16 представляет собой Зег, С1и или Ьуз;

Х17 представляет собой Не или Ьуз;

Х19 представляет собой С1п или А1а;

Х20 представляет собой Ьуз, Шз или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или С1и;

Х23 представляет собой Уа1 или Не;

Х24 представляет собой Азп, Ьуз или С1и;

Х27 представляет собой Ьеи, С1и, Уа1 или Не;

Х28 представляет собой АЛ, А1а, Зег или Агд;

Х29 представляет собой С1п, АЛ, А1а, С1у или Ьуз;

Х30 представляет собой Ьуз, С1у или отсутствует;

Υ1 представляет собой 06^10^6^6-06^13^10^10^10^1: 06^60^6^6-06^13^60^60Зег, Ρ^Ό-Зе^-Зе^-Ο1у-Α1а-Ρ^Ό-Ρ^Ό-Ρ^Ό-Зе^, Ρ^Ό-Зе^-Зе^-Ο1у-Α1а-Ρ^Ό-Ρ^Ό-Зе^ или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН, причем указанный аналог обладает агонистической активностью в отношении рецепторов 0ΙΡ и 0ΕΡ-1.
4. Аналог 0ΙΡ по п.3, отличающийся тем, что указанный аналог 0ΙΡ представлен общей формулой (Н(а)'):

К¹-Ту^-X2-01и-01у-ТЬ^-ΡЬе-X7-Зе^-Αзр-X10-X11-Πе-X13-^еи-X15-X16-^уз-Α1а-X19-X20-X21-ΡЬеХ23-Х24-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-Х29-Х30^1-К² (Н(а)') (ЗЕО ГО N0: 65), где К¹ представляет собой Ну-, Ас или р01и;

Х2 представляет собой АЛ или 01у;

Х7 представляет собой ТЬг, Не или Зег;

Х10 представляет собой Туг или Ьеи;

Х11 представляет собой Зег или Ьеи;

Х13 представляет собой А1а, Туг или АЛ;

Х15 представляет собой Азр или 01и;

- 43 028665

Х16 представляет собой 8ег, О1и или Ьуз;

Х19 представляет собой О1п, Ьуз, А1а или О1и;

Х20 представляет собой Ьуз, Шз или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или Не;

Х24 представляет собой Азп, Ьуз или О1и;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и, Уа1 или Не;

Х28 представляет собой А1Ъ, А1а, 8ег или Агд;

Х29 представляет собой О1п, АШ, А1а или О1у;

Х30 представляет собой Ьуз, О1у или отсутствует;

Υ1 представляет собой О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-8ег или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.
5. Аналог О1Р по п.4, отличающийся тем, что указанный аналог О1Р представлен общей формулой (11(Ъ)'):

К¹-Туг-А1Ъ-О1и-О1у-ТНг-РЬе-Х7-8ег-Азр-Туг-8ег-11е-Х13-Ьеи-Х15-Х16-Ьуз-А1а-О1и-Х20-Х21-РЬеХ23-О1и-Тгр-Ьеи-Х27-Х28-А1а-Х30^1-К² (Н(Ъ)') (81+) ΙΌ ΝΟ: 66), или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а или Туг;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой Ьуз, О1и или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, Шз или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х23 представляет собой Уа1 или Не;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и или Уа1;

Х28 представляет собой Агд или 8ег;

Х30 представляет собой Ьуз, О1у или отсутствует;

Υ1 представляет собой О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-8ег или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.
6. Аналог О1Р по п.4, отличающийся тем, что указанный аналог О1Р представлен общей формулой (11(с)):

К¹-Ту^-А^Ъ-Ο1и-Ο1у-ТН^-РЬе-X7-8е^-Азр-Ту^-8е^-Πе-X13-^еи-X15-X16-^уз-А1а-Ο1и-X20-X21-РЬеУа1-Х24-Ттр-Ьеи-Х27-А1а-Х29-Х30^1-К² (Н(с)) (81+) ГО ΝΟ: 67), или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а, АШ или Туг;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой О1и, Ьуз или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, Шз или Агд;

Х21 представляет собой А1а, Азр или О1и;

Х24 представляет собой О1и или Азп;

Х27 представляет собой Ьеи, О1и или Уа1;

Х29 представляет собой О1п или А1Ъ;

Х30 представляет собой Ьуз, О1у или отсутствует;

Υ1 представляет собой О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, О1у-Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-Рго-8ег, Рго-8ег-8ег-О1у-А1а-Рго-Рго-8ег или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.
7. Аналог О1Р по п.3, отличающийся тем, что указанный аналог О1Р представлен общей формулой (ΙΙ(ά)):

Р¹-Туг-А1Ь-С1и-С1у-Т11г-Р11е-Х7-8ег-Азр-Туг-8ег-Пе-Х13-Реи-Х15-Х16-Руз-А1а-С1п-Х20-А1а-Р11еУа1-Ο1и-Т^р-^еи-X27-А1а-Ο1и-X30-Υ1-К² (ΙΙ(ά)) (81+) ΙΌ ΝΟ: 68), или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К¹ представляет собой Ну-, Ас или рО1и;

Х7 представляет собой ТНг или 8ег;

Х13 представляет собой А1а, АШ или Туг;

Х15 представляет собой Азр или О1и;

Х16 представляет собой О1и, Ьуз или 8ег;

Х20 представляет собой Ьуз, Шз или Агд;

- 44 028665

Х27 представляет собой Ьеи, О1и или Уа1;

Х30 представляет собой Е-Υδ. О1у или отсутствует;

Υ1 представляет собой О1у-Ρ^о-8е^-8е^-О1у-Α1а-Ρ^о-Ρ^о-Ρ^о-8е^, О1у-Ρ^о-8е^-8е^-О1у-Α1а-Ρ^о-Ρ^о8ег, Ρ^о-8е^-8е^-О1у-Α1а-Ρ^о-Ρ^о-Ρ^о-8е^, Рго-8ег-8ег-С1у-Л1а-Рго-Рго-8ег или отсутствует и

К² представляет собой -ΝΗ₂ или -ОН.
8. Аналог О1Р согласно любому из пп.1-7, отличающийся тем, что аминокислотная последовательность Х1-Х29 отличается не более чем на 6 аминокислот от последовательности Υ-ΑίΒЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^I<I<Л^КЛΡVЕ\V^^Л^ (8ЕО ΙΌ ΝΟ: 70), не более чем на 6 аминокислот от последовательности Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^ЕΚΚΑЛΚЕΡVЕ^^^8Α (8ЕО ΙΌ ΝΟ: 71) или не более чем на 5 аминокислот от последовательности Υ-Α^Β-ЕΟТΡТ8^Υ8IΥ^^ЕΚΑЛΚЕΡIЕ^^Е8Α (8ЕО ГО ΝΟ: 72).
9. Аналог ОГР согласно любому из пп.1-7, отличающийся тем, что Х24 представляет собой О1и и/или Х21 представляет собой Α1;·ι.
10. Аналог О1Р согласно любому из пп.1-9, отличающийся тем, что:

(ί) Х7 представляет собой ТНг и Х14 представляет собой ΑΕι;

(ίί) Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи и Х18 представляет собой Α1;·ι;

(ίίί) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг и Х14 представляет собой Ьеи;

(ίν) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТЬг, Х14 представляет собой Ьеи и Х13 и/или Х29 представляют собой ΑΐΒ;

(ν) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи и Х24 представляет собой О1и;

(νί) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х24 представляет собой О1и и Х29 представляет собой Ο1η;

(νίί) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х21 представляет собой ΑΠ, Х24 представляет собой О1и и Х29 представляет собой Ο1η;

(νίίί) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х24 представляет собой О1и, Х27 представляет собой Ьеи и Х28 представляет собой 8ег;

(ίχ) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х24 представляет собой О1и, Х27 представляет собой О1и и Х28 представляет собой 8ег или (х) Х2 представляет собой ΑΐΒ, Х7 представляет собой ТНг, Х14 представляет собой Ьеи, Х20 представляет собой Ηΐδ, Х24 представляет собой О1и, Х27 представляет собой Ьеи и Х28 представляет собой 8ег.
11. Аналог О]Р, выбранный из

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡI8^Υ8IΥ^ЕΚΚΑЛΚЕΡVN№^^Α^Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8I-Α^Β-^^ΚΚΑ^КЛΡVЕ№^^Α^ОΡ88ОЛΡΡΡ8-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КΑΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

ρО1и-ΥЛЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-ΥОЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡ88^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^^8IΥ^^ΚΚΑ^КΑΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ^IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΑ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ8^ΚΚΑ^КЛΡVNΨ^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^ЕΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IЛ^ЕΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^8ΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ЕΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^8ΚЛΚКЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^ΚЕΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КΑΡVΚ№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^VΑ-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^ΚΑ-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVNΨ^^-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑЕΚЛΡVN№^^Α-Α^Β-Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-ОΡ88ОЛΡΡΡ8-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^ΚΚΑ^КЛΡVN№^^Α-Α^Β-ОΡ88ОЛΡΡ8-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^ЕΚΚΑЛΚЕΡVN№^^Α^Κ-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^Κ-Κ(15-карбоксипентадеканоил-изо-О1и)-Α^КЛΡVN^^^Α-Α^Β-ΚΝΗ2;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8I-Α^Β-^^Κ-Κ(гексадеканоил-изо-О1и)-Α^КЛΡVЕ№^^Α^ОΡ88ОЛΡΡΡ8ΝΗ2;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^Κ-Κ(гексадеканоил-изо-О1и)-Α^КЛΡVЕ№^^Α^ОΡ88ОЛΡΡΡ8-NΗ₂;

Ηу-Υ-Α^Β-ЕОТΡТ8^Υ8IΥ^^Е-Κ(гексадеканоил-изо-О1и)-ΑЛΚЕΡIЕ^^Е8Α-NΗ₂;

- 45 028665

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^Κ-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-А^КАРVN№^^А-А^Ъ-ΚΡδδΟАΡΡΡδΝΠ₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIА^^Κ-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-А^КАРVN№^VА-А^Ъ-ΚΡδδΟАΡΡΡδΝΠ₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^Е-ΚΚААΚ^РVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^Е-ΚΚААН^РVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^ЕΚΚА^ΚЕРVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^ЕΚААΚ^РVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^ЕδΚААН^РVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^ΚΚААН^РVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^ЕΚΚААΚЕРVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^δΚААН^РVЕ№^^КА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδΚΥ^^δ-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААН^РVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^ЕΚ-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААΚЕРVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^δ-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААН^РVЕ№^^КА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^Е-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААΚ^РVЕ№^ЕδА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδΚΥ^^Е-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААΚ^РIЕ№^ЕδА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^Е-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААΚ^РIЕ№^ЕδА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδΚΥ^^δ-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААН^РVЕ№^^КА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^Е-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААΚ^РVЕ№^^δА-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^δ-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААН^РVЕ№^^δАΟΡδδΟАΡΡΡδ-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^ЕΚ-Κ-(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААΚЕРVЕ№^^δАΟΡδδΟАΡΡΡδ-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^δΚААН^РVЕ№^^δАΟΡδδΟАΡΡΡδ-NН₂;

Ну-Υ-А^Ъ-ЕΟΤРΤδ^ΥδIΥ^^Е-Κ(гексадеканоил-изо-Ο1и)-ААН^РVЕ№^^δА-NН₂, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем указанный аналог обладает агонистической активностью в отношении рецепторов ΟΙΡ и ΟΕΡ-1.
12. Аналог ΟΙΡ согласно любому из пп.1-11, который имеет липофильный заместитель, конъюгированный в одном или более положениях 15, 16, 17, 19, 20, 24, 27, 28 и 30.
13. Применение аналога ΟΙΡ согласно любому из пп.1-12 в способе терапии метаболического заболевания.
14. Фармацевтическая композиция для лечения метаболического заболевания, содержащая аналог ΟΙΡ согласно любому из пп.1-12, или его соль, или его производное в смеси с носителем.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что аналог ΟΙΡ представляет собой фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
16. Фармацевтическая композиция по п.14 или 15, приготовленная в виде жидкости, пригодной для введения путем инъекции или инфузии, или приготовленная так, чтобы приводить к медленному высвобождению указанного аналога ΟΙΡ.
17. Применение аналога ΟΙΡ согласно любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний.
18. Применение согласно п.17, отличающееся тем, что указанное метаболическое заболевание представляет собой диабет или связанное с диабетом расстройство, ожирение или связанное с ожирением расстройство.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, повышения уровня глюкозы натощак, преддиабетического состояния, диабета Ι типа, диабета ΙΙ типа, гестационной диабетической гипертензии, дислипидемии или их комбинаций.
20. Применение по п.18, отличающееся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и инсульта или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций.
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что расстройство, связанное с липидами в крови, выбрано из высокого уровня триглицеридов, низкого уровня холестерина-ЛПВП, высокого уровня холестерина-ЛПНП, осаждения бляшек на стенках артерий или их сочетания.
22. Применение по п.20, отличающееся тем, что протромботическое состояние выбрано из высокого уровня фибриногена в крови и высокого уровня ингибитора-1 активатора плазминогена в крови.
23. Применение по п.20, отличающееся тем, что провоспалительное состояние представляет собой повышенный уровень С-реактивного белка в крови.
24. Применение по п.18, отличающееся тем, что расстройство, связанное с ожирением, выбрано из воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, и апноэ во сне, вызванного ожирением, или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботи- 46 028665 ческого состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций.
25. Способ лечения метаболического заболевания у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту аналога СТР согласно любому из пп.1-12.
26. Способ согласно п.25, отличающийся тем, что указанное метаболическое заболевание представляет собой диабет или связанное с диабетом расстройство, ожирение или связанное с ожирением расстройство.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, повышения уровня глюкозы натощак, преддиабетического состояния, диабета I типа, диабета II типа, гестационной диабетической гипертензии, дислипидемии или их комбинаций.
28. Способ по п.26, отличающийся тем, что расстройство, связанное с диабетом, выбрано из атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий и инсульта или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что расстройство, связанное с липидами в крови, выбрано из высокого уровня триглицеридов, низкого уровня холестерина-ЛПВП, высокого уровня холестеринаЛИНП, осаждения бляшек на стенках артерий или их сочетания.
30. Способ по п.28, отличающийся тем, что протромботическое состояние выбрано из высокого уровня фибриногена в крови и высокого уровня ингибитора-1 активатора плазминогена в крови.
31. Способ по п.28, отличающийся тем, что провоспалительное состояние представляет собой повышенный уровень С-реактивного белка в крови.
32. Способ по п.26, отличающийся тем, что расстройство, связанное с ожирением, выбрано из воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, и апноэ во сне, вызванного ожирением, или связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, расстройств, связанных с липидами в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния, провоспалительного состояния или их комбинаций.
33. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность нуклеиновых кислот, кодирующую аналог СТР по любому из пп.1-11.
34. Вектор экспрессии, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты по п.33 в комбинации с регуляторными последовательностями, чтобы управлять ее экспрессией.
35. Клетка-хозяин, трансформированная вектором экспрессии по п.34.
36. Способ получения аналога СТР согласно любому из пп.1-11, включающий культивирование клетки-хозяина по п.35 в условиях, подходящих для экспрессии аналога СТР, и очистку аналога СТР, полученного таким образом.
37. Терапевтический набор, содержащий аналог СТР согласно любому из пп.1-12 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
38. Устройство, содержащее аналог СТР согласно любому из пп.1-12, для доставки аналога СТР пациенту.