JP6218253B2 - ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態 - Google Patents
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Description
(1)(a)表1にある°2θ±0.2°2θのピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超のピーク、(b)表1にある°2θ±0.2°2θの特徴的なピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超のピーク、または(c)図1に示すのと実質的に同じ2θ値の箇所にあるピークを含む、粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)、または
(2)(a)表2にあるcm−1±2cm−1の値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超の波数(cm−1)値、(b)表2にあるcm−1±2cm−1の特徴的な値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超の波数(cm−1)値、または(c)図2に示すのと実質的に同じ波数(cm−1)値を含む、ラマンスペクトル、または
(3)(a)表3にあるppm±0.2ppmの値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超の共鳴(ppm)値、(b)表3にあるppm±0.2ppmの特徴的な値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超の共鳴(ppm)値、または(c)図3に示すのと実質的に同じ共鳴(ppm)値を含む、13C固体NMRスペクトル(ppm)、または
(4)(a)表4にあるppm±0.2ppmの値からなる群から選択される1つもしくは2つの共鳴(ppm)値、または(b)図4に示すのと実質的に同じ共鳴(ppm)値を含む、19F固体NMRスペクトル(ppm)、
または、互いに矛盾しないという前提で、前述の実施形態(1)(a)〜(c)、(2)(a)〜(c)、(3)(a)〜(c)、もしくは(4)(a)〜(b)のいずれか2つ、3つ、もしくは4つの組合せ。
(a)表1にある°2θ±0.2°2θのピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超のピーク、(b)表1にある°2θ±0.2°2θの特徴的なピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超のピーク、または(c)図1に示すのと実質的に同じ2θ値の箇所にあるピークを含む、PXRDパターンを有する。
図1のPXRDデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
PXRDパターンは、自動試料交換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびPSD Vantec−1検出器を備えた、Bruker−AXS Ltd.のD4粉末X線回折計で収集した。X線管ボルト数およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。データ収集当日に、回折計を最終調整し、コランダム基準材料を使用して較正チェックを行った。データは、Cu波長で、0.018°のステップサイズおよび11.3時間の走査時間を使用し、2.0〜65.0°2θを走査して収集した。試料粉末は、わずかにグリースが塗られた低バックグラウンド保持器に入れて調製した。試料粉末をガラススライドで押し付けて、試料の高さが確実に適正になるようにし、収集する間回転させた。Bruker DIFFRACソフトウェアを使用してデータを収集し、DIFFRAC EVAソフトウェア(バージョン3.1)によって分析を行った。
ピーク選択は、EVAソフトウェア(バージョン3.1)で、ピーク検索アルゴリズムを使用して実施した。閾値1および幅の値0.27(最大0.55、最小0.02)を使用して、予備的なピーク割当てを行った。自動化による割当ての出力を目視によって確認して妥当性を保証し、必要なら、調整を手作業で行った。ピーク強度は、100%に相当する最高強度ピークを基準として正規化した。一般に、相対強度が2%以上であるピークを選択した。ピーク位置の±0.2°2θの典型的な誤差が、このデータに適用される。この測定に伴う軽微な誤差は、(a)試料調製(たとえば、試料の高さ)、(b)計器、(c)較正、(d)操作者(ピーク位置決定の際に存在する誤差を含める)、および(e)材料の性質(たとえば、好ましい配向および透明性の誤差)を含めた様々な要素の結果として生じうる。したがって、ピークは、±0.2°2θの典型的な関連誤差を有するとみなされる。一覧では、2つのピークが部分的に重なる(±0.2°2θ)とみなされる場合、強度が小さい方のピークを掲載項目から除外してある。強度のより大きい近傍ピークのショルダーとして存在するピークも、ピーク一覧から除外してある。
図2のラマンスペクトルデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
ラマンスペクトルは、Vertex70 FTIR分光計(Bruker、英国)に取り付けたRAM II FT−ラマンモジュールを使用して収集した。この計器は、1064nm Nd:YAGレーザーと液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、白色光源、ポリスチレンおよびナフタレン基準物質を使用して、計器を運転させ、較正を検証した。
レーザー出力:500mW
スペクトル分解:2cm−1
収集範囲:4000〜50cm−1
走査数:512
アポダイゼーション関数:Blackmann−Harris 4項
この実験設定におけるピーク位置のばらつきは、±2cm−1内である。
ピーク選択の前に、ストークス散乱ラマンシグナルの強度スケールを1.00に正規化した。次いで、GRAMS/AI v.9.1ソフトウェア(Thermo Fisher Scientific)においてピーク選択機能を使用し、閾値を0.007に設定して、ピーク位置を特定した。
図3および4の炭素CPMASおよびフッ素MAS ssNMRデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
固体NMR(ssNMR)分析は、Bruker−BioSpin Avance III 500MHz(1H振動数)NMR分光計の中に配置されたBruker−BioSpin CPMASプローブを用い、周囲温度および圧力で行った。装填されたローターをマジック角に配向させ、14.5kHzで回転させた。炭素ssNMRスペクトルは、プロトン脱カップリング交差偏波マジック角スピン実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、80〜90kHzの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。交差偏波接触時間は2msに、リサイクルディレイは5秒に設定した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。結晶質アダマンタンの外部標準を使用し、その高磁場共鳴を29.5ppm(無希釈TMSから求めた)に設定した炭素スペクトルを基準とした。フッ素ssNMRスペクトルは、プロトン脱カップリング直線偏波マジック角スピン実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、80〜90kHzの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。リサイクルディレイは、60秒に設定した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。50/50体積/体積のトリフルオロ酢酸および水からなる外部標準での直線偏波実験を使用し、その共鳴を−76.54ppmに設定したフッ素化学シフトスケールを基準とした。
Bruker−BioSpin TopSpinバージョン3.2ソフトウェアを使用して、自動ピーク選択を行った。一般に、相対強度5%の閾値を使用して、ピークを予備選択した。自動化によるピーク選択の出力を目視によって確認して妥当性を保証し、必要なら、調整を手作業で行った。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリル(ロルラチニブ)遊離塩基の形態7の実験室規模での調製
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリル(ロルラチニブ)遊離塩基の形態7の代替調製例
PXRDデータ
図1に、一般法1に従って収集した、ロルラチニブ遊離塩基(形態7)のPXRDデータを示す。回折角度2θ°(°2θ)±0.2°2θの箇所のPXRDピークおよびその相対強度の一覧を表1に示す。形態7の弁別になる特徴的なPXRDピークをアステリスク(*)で示す。
図2に、一般法2に従って収集した、ロルラチニブ遊離塩基(形態7)のFT−ラマンスペクトルを示す。FT−ラマンピーク(cm−1)および定性的な強度の一覧を、表2に、cm−1±2cm−1で示す。形態7の弁別になる特徴的なFT−ラマンピーク(cm−1)をアステリスク(*)で示す。正規化したピーク強度を、W=弱、M=中、S=強として示す。
図3に、一般法3に従って収集した、ロルラチニブ遊離塩基(形態7)の炭素CPMASスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率(ppm)で示し、29.5ppmでの固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態7のssNMR13C化学シフト(ppm)の一覧を、表3にppm±0.2ppmで示す。形態7の弁別になる特徴的なssNMR13C化学シフト(ppm)をアステリスク(*)で示す。
ロルラチニブ遊離塩基(形態7)の代表的な医薬品製剤
ロルラチニブ遊離塩基(形態7)を含む即時放出(IR)錠剤は、打錠製剤に一般に使用される従来の添加剤を使用して調製することができる。
ロルラチニブ遊離塩基(形態7)の熱力学的安定性
無水ロルラチニブ遊離塩基(形態7)の熱力学的安定性を、一定範囲の水分活性および温度条件下でのスラリー実験を用いて評価した。形態7の懸濁液を、多様な溶媒系において、5℃、室温、および40℃の3通りの異なる温度、および0.25〜1.00の水分活性で、2週間平衡化した。2週間後、平衡状態の固体を単離し、固体形態をPXRDによって評価した。
無水ロルラチニブ遊離塩基(形態7)および医薬品の固体状態での物理的安定性
無水ロルラチニブ遊離塩基(形態7)APIの物理的安定性を、高めの相対湿度(%RH)で長期間、また促進安定性条件でより短い期間調べた。周囲温度、75%RHおよび90%RHの湿度レベルで12か月、また70℃/75%RHおよび80℃/75%RHで1週間貯蔵した形態7は、いかなる物理的変化も被らなかった。結果を表8に示す。
代表的な錠剤製剤
即時放出フィルムコーティング錠剤を、乾式造粒製造工程を使用して、25mg、50mg、および100mgの即時投薬量で調製した。錠剤の組成を表11に示す。
代表的な錠剤製剤の化学的安定性
実施例6に従って調製した25mg錠剤について、25℃/60%RHおよび30℃/75%RHで12か月間ならびに40℃/75%RHで6か月間の化学的安定性データを生成した。3種の主要分解生成物(アミド、ホルムアルデヒド二量体、および酸化的光分解物)をモニターして、試験製剤の化学的安定性を評価した。これらの化学的不純物に関する化学的安定性データを表12に示す。
Claims (26)
- 9.6、10.1、および16.2°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリル(ロルラチニブ)遊離塩基の結晶形態。
- 17.3°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークをさらに含むPXRDパターンを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 14.3°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークをさらに含むPXRDパターンを有する、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 2229および2240cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 39.1および142.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の結晶形態。
- −108.2および−115.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体NMRスペクトルを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 2229、および2240cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。
- 1619cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項7に記載の結晶形態。
- 1553cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項7または8に記載の結晶形態。
- 774cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項7、8、または9に記載の結晶形態。
- 39.1および142.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項7から10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- −108.2および−115.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体NMRスペクトルを有する、請求項7から11のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 25.8、39.1、112.3、117.7、および142.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体NMRスペクトルを有する、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。
- −115.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体NMRスペクトルを有する、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。
- −108.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体NMRスペクトルを有する、請求項14に記載の結晶形態。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
- 異常な細胞成長を治療するための、請求項1から15のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 異常な細胞成長ががんである、請求項17に記載の医薬組成物。
- がんが、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)またはc−ros癌遺伝子1受容体チロシンキナーゼ(ROS1)によって媒介される、請求項18に記載の医薬組成物。
- がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- (a)16.2°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン、
(b)2240cm −1 ±2cm −1 の波数(cm −1 )値を含むラマンスペクトル、
(c)142.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む 13 C固体NMRスペクトル、または
(d)−115.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む 19 F固体NMRスペクトル、
のいずれか2つ以上を有することを特徴とする、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。 - 請求項21に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
- 異常な細胞成長を治療するための、請求項21に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 異常な細胞成長ががんである、請求項23に記載の医薬組成物。
- がんが、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)またはc−ros癌遺伝子1受容体チロシンキナーゼ(ROS1)によって媒介される、請求項24に記載の医薬組成物。
- がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項24または25に記載の医薬組成物。
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