CN109232607A - 劳拉替尼的合成方法 - Google Patents

劳拉替尼的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109232607A
CN109232607A CN201811099565.4A CN201811099565A CN109232607A CN 109232607 A CN109232607 A CN 109232607A CN 201811099565 A CN201811099565 A CN 201811099565A CN 109232607 A CN109232607 A CN 109232607A
Authority
CN
China
Prior art keywords
laura
buddhist nun
methyl
synthetic method
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811099565.4A
Other languages
English (en)
Inventor
沙宇
陈家奇
蒋清乾
赵庆孟
孙维全
郭奥锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201811099565.4A priority Critical patent/CN109232607A/zh
Publication of CN109232607A publication Critical patent/CN109232607A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及劳拉替尼(PF‑06463922)的合成方法，即5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮与1‑甲基‑3–((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼(PF‑06463922)，或者(S)‑5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮与1‑甲基‑3–((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经过氨解、取代、偶联等反应步骤最终合称成劳拉替尼(PF‑06463922),为抗肿瘤药物劳拉替尼(PF‑06463922)的合成提供了新的方法。

Description

劳拉替尼的合成方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及药物劳拉替尼(PF-06463922)的合成方法。具体涉及5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼，或者(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼的方法。
背景技术
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在其发表的专利WO 2013132376，US 8680111，JP 2015510879，EP2822953，CN 104169286，US 2016115178，WO 2014207606中，介绍了该药物及其中间体的四条合成路线，有关劳拉替尼最终的合成方法，给出了一种合成方法，但是其合成路线长，成本高，耗时长，收率低。因此，有必要开发一种新的制备方法，具有原料易得、步骤短、成本低、后处理操作简便的优点，易于工业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种劳拉替尼的合成方法。
本发明通过如下方法实现：
5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼；
或者(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼。
本发明包括如下步骤：
(1)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(9)或(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(9S)与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈(IX)开环得中间体(18)或(18R)；
(2)中间体(18)或(18R)在MTBE(甲基叔丁基醚)中经过取代反应得中间体(19)或(19R)；温度范围-5-40℃，优选0-20℃。
(3)中间体(19)或(19R)在以DMF为溶剂，碱性的条件下与化合物(20)经过取代反应得中间体(21)或(21R)；
(4)中间体(21)或(21R)在cataCXium A(氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基-联苯)]钯(II),Pd(OAc)2,KOAc,t-AmOH(叔戊醇)条件下发经过偶联反应得到中间体(22)或(22R)；
(5)中间体(22)或(22R)在酸性条件下进行去-Boc基团分别得到中间体(23)和劳拉替尼；
进一步地，中间体23在Whelk-O1(R,R)、MeOH条件下进行手性拆分，最终得到劳拉替尼。
其中，步骤(1)中，中间体(18)或(18R)的制备方法如下：将无水三氯化铝溶于有机溶剂中，搅拌，控温5-25℃，优选10-15℃，缓慢滴加少量DCE溶液，滴加完毕，5-30℃反应30min-60min，优选15-20℃，然后加入(9)或(9S)，反应3-4h，将反应液用冰水淬灭，硅藻土过滤，DCM洗涤，滤液用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得产品，柱层析。无水三氯化铝：9或(9S)：IX＝0.8:2:1--2.2：2：1，优选1：2：1。所述的有机溶剂选自DCE(临二氯乙烷)、1,3-二氧杂环己烷或甲苯，萃取所用有机溶剂选自DCM、石油醚、***或乙酸乙酯。
步骤(2)中，中间体(19)或(19R)的制备方法如下：将中间体(18)或(18R)溶于有机溶剂中，冰浴下，加入碱，滴加甲磺酰氯，加毕，升至室温，反应30min-60min，TLC检测反应完毕，反应完毕，用冰水淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。18或18R:三乙胺：甲磺酰氯＝1：2：1.5--1：2：3，优选1：2：1.8。所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、烷基化油、改产异辛烷、聚异丁烯，所述碱选自三乙胺、三乙醇胺或吡啶。
步骤(3)中，中间体(21)或(21R)的制备方法如下：将碱，化合物(20)溶解分散于有机溶剂中，氮气保护下，10-30℃，优选20-25℃，滴加中间体(19)或(19R)的DMF溶液，加毕，升温至35-50℃下反应4h左右，优选温度40-45℃。然后向反应液中加入DCM稀释，缓慢倾入冰水中淬灭，有机溶剂萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤5遍，无水硫酸钠干燥。19:20＝1:1.2-1:3,优选1：1.5。所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或吡啶，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、NMP、或二氧六环，萃取所用有机溶剂选自DCM、石油醚、或乙酸乙酯。
步骤(4)中，中间体(22)或(22R)的制备方法，中间体(21)或(21R)在cataCXium A(氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基-联苯)]钯(II)),Pd(OAc)2,KOAc,t-AmOH(叔戊醇)中,130-150℃的条件下反应2-3h，优选温度140-145℃，最终得到中间体(22)或中间体(22R)。
步骤(5)中，劳拉替尼的制备方法中，中间体(22)或(22R)在酸性条件下进行去-Boc基团得到中间体(23)和劳拉替尼，进一步地，中间体(23)在Whelk-O1(R,R)30％MeOH120bar,4mL/min条件下进行手性拆分，最终得到劳拉替尼。
本发明相对于现有技术的方法，具有合成步骤短，操作简单，产率有明显提高的优势。
具体实施方式
实施例1
(1)N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成
或
(R)-N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成
50mL三颈瓶，配有温度计，搅拌子，滴液漏斗，将无水三氯化铝0.11g(0.79mmol)溶于8mL DCE，搅拌下，控温10-15℃，缓慢滴加0.23g(1.51mmol)IX的DCE溶液4mL，滴加完毕，20℃反应30min，然后加入0.1g(0.61mmol)中间体(9)或(9S)，反应3h，将反应液用冰水淬灭，硅藻土过滤，DCM洗涤，滤液用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.15g，收率78.9％。柱层析得0.12g。ESI-MS(m/z)：317.1[M+H]+，339.1[M+Na]+。
(2)1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成
(R)-1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成
将0.95g(3.01mmol)中间体(18)或(18R)溶于甲基叔丁基醚15mL中，冰浴下，加入三乙胺0.83mL(6.02mmol)，滴加0.4mL(5.19mmol)甲磺酰氯，加毕，升至室温，反应10min，TLC检测反应完毕，反应完毕，用冰水淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得到0.73g，产率为65.7％。ESI-MS(m/z)：395.1[M+H]+，811.2[2M+Na]+。
(3)溴-3-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
(5-溴-3-(R)-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将0.55g(4mmol)碳酸钾，0.43g(1.5mmol)化合物(20)溶解分散于20mL DMF中，氮气保护下，20℃，滴加0.395g(1.0mmol)中间体(19)或(19R)的DMF溶液，加毕，升温至40℃下反应4h左右。然后向反应液中加入DCM稀释，缓慢倾入冰水中淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤5遍，无水硫酸钠干燥，收率较低为15-30％之间。ESI-MS(m/z)：587.1[M+H]+，609.1[M+Na]+。
(4)(Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成
(R,Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成
将1g中间体(21)或(21R)在20mol％cataCXium A,20mol％Pd(OAc)2,5当量的KOAc,t-AmOH,140℃的条件下反应2h，最终得到中间体22。得到0.78g，产率为58.2％。ESI-MS(m/z)：508.2[M+H]+。
(5)中间体23的合成
劳拉替尼的合成
将1g中间体(22)与(22R)和HCl充分混合，脱去保护基团-Boc，最终得到中间体23和劳拉替尼，得到0.83g产物，收率95.3％(质谱数据同下一步劳拉替尼合成相同)。ESI-MS(m/z)：408.1[M+H]+，430.1[M+Na]+。
劳拉替尼(PF-06463922)的合成
中间体23在Whelk-O1(R,R)30％MeOH 120bar,4mL/min条件下进行手性拆分，最终得到劳拉替尼。ESI-MS(m/z)：408.1[M+H]+。

Claims (10)

1.劳拉替尼的合成方法，其特征在于，5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分反应合成劳拉替尼；
或者(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联反应合成劳拉替尼。
2.如权利要求1所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(9)或(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(9S)与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈(IX)开环得中间体(18)或(18R)；
(2)中间体(18)或(18R)在甲基叔丁基醚中经过取代反应得中间体(19)或(19R)；
(3)中间体(19)或(19R)在以DMF为溶剂，碱性的条件下与化合物(20)经过取代反应得中间体(21)或(21R)；
(4)中间体(21)或(21R)在氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基-联苯)]钯(II),Pd(OAc)2,KOAc,叔戊醇条件下发经过偶联反应得到中间体(22)或(22R)；
(5)中间体(22)或(22R)在酸性条件下进行去-Boc基团分别得到中间体(23)和劳拉替尼；进一步地，中间体23进行手性拆分，最终得到劳拉替尼；
3.如权利要求2所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中，中间体(18)或(18R)的制备方法如下：将无水三氯化铝溶于有机溶剂中，搅拌，控温5-25℃，缓慢滴加少量DCE溶液，滴加完毕，反应，然后加入(9)或(9S)，反应，淬灭，过滤，洗涤，萃取，干燥，浓缩，柱层析；无水三氯化铝：9或(9S)：IX＝0.8:2:1-2.2：2：1；所述的有机溶剂选自临二氯乙烷、1,3-二氧杂环己烷或甲苯，萃取所用溶有机溶剂选自DCM、石油醚、***或乙酸乙酯。
4.如权利要求2所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，
步骤(2)中，中间体(19)或(19R)的制备方法如下：将中间体(18)或(18R)溶于有机溶剂中，冰浴下，加入碱，滴加甲磺酰氯，加毕，升温，反应，TLC检测反应完毕，反应完毕，淬灭，DCM萃取，洗涤，干燥；18或18R:三乙胺：甲磺酰氯＝1：2：1.5--1：2：3，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、烷基化油、改产异辛烷、聚异丁烯，所述碱选自三乙胺、三乙醇胺或吡啶。
5.如权利要求2所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，
步骤(3)中，中间体(21)或(21R)的制备方法如下：将碱，化合物(20)溶解分散于有机溶剂中，氮气保护下，滴加中间体(19)或(19R)的DMF溶液，加毕，升温至35-50℃下反应，DCM稀释，淬灭，有机溶剂萃取，洗涤，干燥；中间体19:中间体20＝1:1.2-1:3,所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或吡啶，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、NMP、或二氧六环，萃取所用有机溶剂选自DCM、石油醚、或乙酸乙酯。
6.如权利要求2所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，
步骤(4)中，中间体(22)或(22R)的制备方法，中间体(21)或(21R)在氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基-联苯)]钯(II),Pd(OAc)2,KOAc,叔戊醇中,130-150℃的条件下反应，得到中间体(22)或中间体(22R)。
7.如权利要求2所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，
步骤(5)中，中间体(22)或(22R)在酸性条件下进行去-Boc基团得到中间体(23)和劳拉替尼。
8.如权利要求2或7所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，中间体(23)在Whelk-O1(R,R)、MeOH条件下进行手性拆分，得到劳拉替尼。
9.如权利要求2或4所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度范围-5-40℃，优选0-20℃。
10.如权利要求2或8所述的劳拉替尼的合成方法，其特征在于，中间体(23)在Whelk-O1(R,R)30％MeOH条件下进行手性拆分。
CN201811099565.4A 2018-09-20 2018-09-20 劳拉替尼的合成方法 Pending CN109232607A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811099565.4A CN109232607A (zh) 2018-09-20 2018-09-20 劳拉替尼的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811099565.4A CN109232607A (zh) 2018-09-20 2018-09-20 劳拉替尼的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109232607A true CN109232607A (zh) 2019-01-18

Family

ID=65059813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811099565.4A Pending CN109232607A (zh) 2018-09-20 2018-09-20 劳拉替尼的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109232607A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651418A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼原料药合成中间体及有机金属钯催化偶联制备劳拉替尼的方法
CN110530998A (zh) * 2019-09-16 2019-12-03 山东省药学科学院 一种劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测方法
CN111943885A (zh) * 2020-07-01 2020-11-17 西华大学 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法
CN112724077A (zh) * 2020-12-29 2021-04-30 武汉利昌医药科技有限公司 一种劳拉替尼中间体的合成方法
CN112824417A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 上海天慈国际药业有限公司 一种劳拉替尼的制备方法
CN113278027A (zh) * 2021-06-02 2021-08-20 浙江合聚生物医药有限公司 一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法
CN113603661A (zh) * 2021-08-11 2021-11-05 沈阳药科大学 (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410389A (zh) * 2006-03-29 2009-04-15 诺瓦提斯公司 有机化合物
CN104169286A (zh) * 2012-03-06 2014-11-26 辉瑞大药厂 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物
CN107849060A (zh) * 2015-07-31 2018-03-27 辉瑞公司 劳拉替尼游离碱的结晶形式

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410389A (zh) * 2006-03-29 2009-04-15 诺瓦提斯公司 有机化合物
CN104169286A (zh) * 2012-03-06 2014-11-26 辉瑞大药厂 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物
CN107849060A (zh) * 2015-07-31 2018-03-27 辉瑞公司 劳拉替尼游离碱的结晶形式

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHENGQUAN DUAN ET AL.: "Developing an Asymmetric Transfer Hydrogenation Process for (S)‑5-Fluoro-3-methylisobenzofuran-1(3H)‑one, a Key Intermediate to Lorlatinib", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651418A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼原料药合成中间体及有机金属钯催化偶联制备劳拉替尼的方法
CN110530998A (zh) * 2019-09-16 2019-12-03 山东省药学科学院 一种劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测方法
CN112824417A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 上海天慈国际药业有限公司 一种劳拉替尼的制备方法
CN111943885A (zh) * 2020-07-01 2020-11-17 西华大学 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法
CN111943885B (zh) * 2020-07-01 2023-08-04 西华大学 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法
CN112724077A (zh) * 2020-12-29 2021-04-30 武汉利昌医药科技有限公司 一种劳拉替尼中间体的合成方法
CN112724077B (zh) * 2020-12-29 2023-07-11 武汉利昌医药科技有限公司 一种劳拉替尼中间体的合成方法
CN113278027A (zh) * 2021-06-02 2021-08-20 浙江合聚生物医药有限公司 一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法
CN113278027B (zh) * 2021-06-02 2022-05-31 浙江合聚生物医药有限公司 一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法
CN113603661A (zh) * 2021-08-11 2021-11-05 沈阳药科大学 (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法
CN113603661B (zh) * 2021-08-11 2024-04-09 沈阳药科大学 (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109232607A (zh) 劳拉替尼的合成方法
Mori Activation of nitrogen for organic synthesis
CN101765590B (zh) 1，(3)，5-取代的咪唑、它们在治疗高血压中的用途以及它们的制备方法
EP2548868B1 (en) Method and process for preparation and production of deuterated omega -diphenylurea
CN106420743A (zh) C‑met调节剂药物组合物
CN107406430B (zh) 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
CN102675297B (zh) 拉帕替尼的制备方法
Takahashi et al. Practical synthesis of precursor of [N-methyl-11C] vorozole, an efficient PET tracer targeting aromatase in the brain
CN103864774B (zh) 一种鲁拉西酮的制备方法
CN104447934B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN103242303B (zh) 阿法替尼的制备方法
CN102276586B (zh) 氯沙坦钾及其制剂的制备方法
UA70997C2 (uk) Антагоністи рглг з поліпшеними властивостями розчинності, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі
CN110092779A (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
CN102911164A (zh) 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法
CN109912569B (zh) 艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法
CN102871955B (zh) 包含莫匹罗星的软膏药物组合物
CN104926901A (zh) 一种卡培他滨关键中间体的合成方法
CN102858330B (zh) 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法
CN110078781A (zh) α-鼠胆酸的制备方法以及用于制备α-鼠胆酸的中间体及其制备方法
CN102885763B (zh) 一种新颖的莫匹罗星软膏剂药物组合物
Zhang et al. N-heterocyclic carbene-mediated formal [3+ 3] annulation of isatin-derived α, β-unsaturated acids: Access to functionalized 3, 4′-spirooxindole δ-lactones
CN106967058A (zh) 一种替沃扎尼的制备方法
Chen et al. Synthesis of Vixotrigine, a Voltage-and Use-Dependent Sodium Channel Blocker. Part 2: Development of a Late-Stage Process
CN111233834B (zh) 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190118

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication