ES2972010T3 - Forma cristalina de base libre de lorlatinib - Google Patents
Forma cristalina de base libre de lorlatinib Download PDFInfo
- Publication number
- ES2972010T3 ES2972010T3 ES20202336T ES20202336T ES2972010T3 ES 2972010 T3 ES2972010 T3 ES 2972010T3 ES 20202336 T ES20202336 T ES 20202336T ES 20202336 T ES20202336 T ES 20202336T ES 2972010 T3 ES2972010 T3 ES 2972010T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- free base
- ppm
- lorlatinib
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N lorlatinib Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 229950001290 lorlatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 239000012458 free base Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 42
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 28
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 21
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 21
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 7
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- LEHJCMYPLJNJNF-UHFFFAOYSA-N 15-oxa-3,6,7,12-tetrazatricyclo[15.4.0.05,9]henicosa-1,3,5,7,9,11,13,16,18,20-decaene-8-carbonitrile Chemical compound O1C=CN=CC=C2C(C#N)=NN=C2C=NC=C2C=CC=CC2=C1 LEHJCMYPLJNJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004319 19F solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 7
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 7
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 4
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 3
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- -1 etc. Substances 0.000 description 3
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710203446 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000956807 Homo sapiens Leukocyte tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100038420 Leukocyte tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- GFAJOMHUNNCCJQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxetane Chemical compound C1OCO1 GFAJOMHUNNCCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010067917 Inflammatory myofibroblastic tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000003841 Raman measurement Methods 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150035397 Ros1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002065 inelastic X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
- G01N23/20—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials
- G01N23/20075—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials by measuring interferences of X-rays, e.g. Borrmann effect
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
- G01N24/08—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects by using nuclear magnetic resonance
- G01N24/087—Structure determination of a chemical compound, e.g. of a biomolecule such as a protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8. Base libre de 4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclo-tetradecina-3-carbonitrilo (lorlatinib) (Forma 7) y métodos para usar tales composiciones en el tratamiento del crecimiento celular anormal, como el cáncer, en un mamífero. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de base libre de lorlatinib
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende nueva forma cristalina de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(metano)pirazolo[4,3-fi][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecina-3-carbonitrilo (lorlatinib) base libre (Forma 7) y a esta composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos.
Antecedentes de la Invención
Al compuesto (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno) pirazolo[4,3-fi][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecina-3-carbonitrilo (PF-06463922), representado por la fórmula (I):
se le ha asignado la International Nonproprietary Name (INN) lorlatinib, como se describe en la WHO Drug Information, Vol. 29, No. 4, página 541 (2015). El lorlatinib es un inhibidor macrocíclico potente de las formas mutantes de resistencia y de tipo salvaje de la quinasa del linfoma anaplásico (KLA) y del receptor de tirosina quinasa del oncogén c-ros 1 (ROS1).
La preparación de la base libre de lorlatinib como un sólido amorfo se describe en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2013/132376 y en la Patente Estadounidense No. 8,680,111. Las formas solvatadas de la base libre de lorlatinib se describen en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2014/207606.
Los cánceres humanos comprenden una gama diversa de enfermedades que, en conjunto, son una de las principales causas de muerte en los países desarrollados de todo el mundo (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005). La progresión de los cánceres es causada por una serie compleja de múltiples eventos genéticos y moleculares que incluyen mutaciones genéticas, translocaciones cromosómicas y anomalías cariotípicas (Hanahan & Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Aunque las causas genéticas subyacentes del cáncer son diversas y complejas, se ha observado que cada tipo de cáncer exhibe rasgos comunes y capacidades adquiridas que facilitan su progresión. Estas capacidades adquiridas incluyen el crecimiento celular desregulado, la capacidad sostenida para reclutar vasos sanguíneos (es decir, angiogénesis) y la capacidad de las células tumorales para diseminarse localmente y hacer metástasis en sitios de órganos secundarios (Hanahan y Weinberg 2000). Por lo tanto, la capacidad de identificar nuevos agentes terapéuticos que inhiben dianas moleculares que se alteran durante la progresión del cáncer o se dirigen a múltiples procesos que son comunes a la progresión del cáncer en una variedad de tumores presenta una necesidad insatisfecha significativa.
Los receptores de tirosina quinasas (RTQ) desempeñan funciones fundamentales en los procesos celulares, incluida la proliferación, migración, metabolismo, diferenciación y supervivencia celular. La actividad de RTQ está estrictamente controlada en células normales. Las actividades de RTQ constitutivamente mejoradas a partir de la mutación puntual, la amplificación y el reordenamiento de los genes correspondientes se han implicado en el desarrollo y progresión de muchos tipos de cáncer. (Gschwind et al., The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2004; 4, 361-370; Krause & Van Etten, Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N. Engl. J. Med.
2005; 353: 172-187).
La quinasa del linterna anaplásico (ALK) es un receptor de tirosina quinasa, agrupado junto con la tirosina quinasa de leucocitos (LTK) en una subfamilia dentro de la superfamilia de receptores de insulina (IR). ALK se descubrió por primera vez como una proteína de fusión con nucleofosmina (NPM) en líneas celulares de linterna anaplásico de células grandes (ALCL) en 1994. (Morris et al., Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science 1994; 263:1281-1284). NPM-ALK, que resulta de una translocación cromosómica, está implicada en la patogenia del linterna anaplásico de células grandes (ALCL) humano (Pulford et al., Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J. Cell Physiol., 2004; 199: 330-58). Se han definido las funciones de la expresión aberrante de las proteínas quiméricas ALK constitutivamente activas en la patogénesis del ALCL (Wan et. al., Anaplastic lymphoma kinase activity is essential forthe proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells. Blood, 2006; 107:1617-1623). Posteriormente se han detectado otros reordenamientos cromosómicos que dan lugar a fusiones de ALK en ALCL (50-60 %), tumores miofibroblásticos inflamatorios (27 %) y cáncer de pulmón de células-no-pequeñas (NSCLC) (2-7 %). (Palmer et al., Anaplastic lymphoma kinase: signaling in development and disease. Biochem. J. 2009; 420:345-361).
El gen de fusión EML4-ALK, que comprende partes del gen de tipo proteína 4 (EML4) asociado a microtúbulos de equinodermo y el gen ALK, se descubrió por primera vez en muestras clínicas y líneas celulares archivadas de NSCLC. (Soda et al., Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer. Nature 2007; 448:561-566; Rikova et al., Cell 2007; 131:1190-1203). Se demostró que las variantes de fusión EML4-ALK transforman los fibroblastos NIH-3T3 y causan adenocarcinoma de pulmón cuando se expresan en ratones transgénicos, lo que confirma la potente actividad oncogénica de la quinasa de fusión EML4-ALK. (Soda et al., Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer. Nature 2007; 448:561-566; Rikova et al., Cell 2007; 131:1190-1203). También se han reportado mutaciones oncogénicas de ALK en casos familiares y esporádicos de neuroblastoma. (Caren et al., High incidence of DNA mutations and gene amplifications of the ALK gene in advanced sporadic neuroblastoma tumors. Biochem. J. 2008; 416:153-159).
ROS1 es un receptor de tirosina quinasa protooncogénico que pertenece a la subfamilia de receptores de insulina y está involucrado en los procesos de proliferación y diferenciación celular. (Nagarajan et al. Proc Natl Acad Sci 1986; 83:6568-6572). ROS1 se expresa, en humanos, en células epiteliales de una variedad de tejidos diferentes. Se han encontrado defectos en la expresión y/o activación de ROS1 en glioblastoma, así como en tumores del sistema nervioso central (Charest et al., Genes Chromos. Can. 2003; 37(1): 58-71). Se han descrito alteraciones genéticas que involucran a ROS1 que dan como resultado proteínas de fusión aberrantes de la quinasa ROS1, incluida la translocación por eliminación de FIG-ROS1 en el glioblastoma ((Charest et al. (2003); Birchmeier et al. Proc Natl Acad Sci 1987; 84:9270-9274; y NSCLC (Rimkunas et al., Analysis of Receptor Tyrosine Kinase ROS1-Positive Tumors in Non-Small Cell Lung Cancer: Identification of FIG-ROS1 Fusion, Clin Cancer Res 2012; 18:4449-4457), la translocación de CD74-ROS1 en NSCLC (Rikova et al. (2007)) y colangiocarcinoma (Gu et al. PLoS ONE 2011; 6(1): e15640), y una forma activa truncada de ROS1 conocida por impulsar el crecimiento tumoral en ratones (Birchmeier et al. Mol. Cell. Bio. 1986; 6(9):3109-3115). Se han reportado fusiones adicionales, incluyendo TPM3-ROS1, SDC4-ROS1, EZR-ROS1 y LRIG3-ROS1, en muestras de tumores de pacientes con cáncer de pulmón (Takeuchi et al., RET, ROS1 and ALKfusions in lung cancer, Nature Medicine 2012; 18(3):378-381).
El inhibidor de ALK/ROS1/c-MET crizotinib fue aprobado en 2011 para el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico que es ALK positivo detectado por una prueba aprobada por la FDA. El crizotinib también ha demostrado eficacia en el tratamiento del NSCLC con translocaciones de ROS1. (Shaw et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. Presented at the Annual Meeting ofthe American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 1-5, 2012). Clínicamente para otros inhibidores de tirosina quinasa, se han descrito mutaciones en ALK y ROS1 que confieren resistencia a los inhibidores de ALK (Choi et al., EML4-ALK Mutations in Lung Cancer than Confer Resistance to ALK Inhibitors, N Engl J Med 2010; 363:1734-1739; Awad et al., Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74-ROS1, N Engl J Med 2013; 368:2395-2401).
Por tanto, ALK y ROS1 son dianas moleculares atractivas para la intervención terapéutica del cáncer. Sigue existiendo la necesidad de identificar compuestos que tengan perfiles de actividad novedosos contra formas mutantes y de tipo salvaje de ALK y ROS1.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una nueva forma cristalina de base libre de lorlatinib (Forma 7) que tiene propiedades deseables, tales como alta cristalinidad, alta pureza, baja higroscopicidad y disolución y propiedades mecánicas favorables. En particular, la Forma 7 proporciona una estabilidad física mejorada en la formulación del producto farmacéutico con respecto al solvato de ácido acético descrito en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2014/207606. Tales formas solvatadas pueden presentar desafíos para el desarrollo de fármacos, en particular con respecto a la estabilidad física. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan formas nuevas que tengan propiedades fisicoquímicas deseables.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una nueva forma cristalina de base libre de lorlatinib (Forma 7). La Forma 7 de la base libre de lorlatinib se caracteriza por uno o más de los siguientes procedimientos: (1) difracción de rayos X en polvo (DRXP) (20); (2) espectroscopia Raman (cm-1); (3) espectroscopia de RMN en estado sólido de 13C (ppm); o (4) espectroscopia de RMN en estado sólido de 19F (ppm).
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina anhidra, no solvatada de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-fr][2,5,11]benzoxadiaza-cclotetradecin-3-carbonitrilo (lorlatinib) en base libre (Forma 7), que se caracteriza por tener un espectro de RMN en estado sólido de 19F que comprende valores de resonancia (ppm) de -108,2 y -115,2 ppm ± 0,2 ppm, con respecto aun patrón externo de 50/50 volumen/volumen de ácido trifluoroacético y agua, estableciendo sus resonancias en -76,54 ppm, y un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico.
La forma anhidra, no solvatada de la base libre de lorlatinib (Forma 7) comprendida en la composición farmacéutica de la invención también se caracteriza por tener:
(1) un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) (20) que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco picos seleccionados del grupo que consta de los picos en la Tabla 1 en °20 ± 0,2° 20; b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco picos seleccionados del grupo que consta de los picos característicos de la Tabla 1 en °20 ± 0,2 °20; o (c) picos a valores 20 esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 1; o
(2) un espectro Raman que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consta de los valores de la Tabla 2 en cirr1 ± 2 cirr1; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 2 en cm-1 ± 2 cm-1; o (c) los valores del número de onda (cm-1) son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 2; o
(3) un espectro de RMN de 13C en estado sólido (ppm) que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consta de los valores de la Tabla 3 en ppm ± 0,2 ppm; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 3 en ppm ± 0,2 ppm; o (c) valores de resonancia (ppm) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 3;
o una combinación de cualquiera, dos o tres de las realizaciones anteriores (1)(a)-(c), (2)(a)-(c), o (3)(a)-(c), con el espectro de RMN en estado sólido de 19F como se describe en este documento, siempre que no sean incompatibles entre sí.
En otro aspecto, la invención proporciona una base libre de lorlatinib (Forma 7), de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluido un humano.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la base libre de lorlatinib (Forma 7), de acuerdo con cualquiera de los aspectos o realizaciones descritos en el presente documento, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer. En una realización, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por ALK o ROS1. En algunas de tales realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por ALK. En otras de tales realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por ROS1. En realizaciones adicionales, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por al menos una tirosina quinasa alterada genéticamente, tal como una ALK alterada genéticamente o una quinasa ROS1 alterada genéticamente.
En algunas de estas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago. cáncer, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma de tronco encefálico, o adenoma pituitario, y combinaciones de los mismos.
En otras de tales realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células nopequeñas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata refractario a hormonas, carcinoma papilar de células renales, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastoma, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) y cáncer gástrico. En realizaciones específicas, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). En realizaciones particulares, el cáncer es NSCLC mediado por ALK o ROS1, y más particularmente, NSCLC mediado por una ALK genéticamente alterada o una ROS1 alterada genéticamente.
Breve Descripción de los Dibujos
Figura 1. Patrón DRXP de base libre de lorlatinib (Forma 7).
Figura 2. Espectro FT-Raman de la base libre de lorlatinib (Forma7).
Figura 3. Espectro de carbono CPMAS de la base libre de lorlatinib (Forma 7).
Figura 4. Espectro MAS de flúor de base libre de lorlatinib (Forma 7).
Figura 5. Patrón DRXP de comprimido de lactosa de base libre de lorlatinib (Forma 7).
Figura 6. Patrón DRXP del comprimido de fosfato de calcio dibásico (DCP) de base libre de lorlatinib (Forma 7).
Figura 7. Espectro FT-Raman del comprimido de lactosa de base libre de lorlatinib (Forma 7).
Figura 8. Espectro FT-Raman del comprimido DCP de base libre de lorlatinib (Forma 7).
Descripción detallada de la invención
La presente invención puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones de la invención y los Ejemplos incluidos en este documento. Debe entenderse que la terminología usada en este documento tiene el propósito de describir realizaciones específicas solamente y no pretende ser limitante. Además, debe entenderse que, a menos que se defina específicamente en el presente documento, la terminología utilizada en el presente documento debe recibir su significado tradicional como se conoce en la técnica relevante.
El término "aproximadamente" significa que tiene un valor que cae dentro de un estándar aceptado de error de la media, cuando lo considera un experto en la técnica.
Como se usa aquí, el término "esencialmente el mismo" significa que se tiene en cuenta la variabilidad típica de un procedimiento particular. Por ejemplo, con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X, el término "esencialmente el mismo" significa que se tiene en cuenta la variabilidad típica en la posición y la intensidad de los picos. Un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) mostrarán alguna variabilidad, típicamente hasta ± 0,2°. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos mostrarán variabilidad entre aparatos así como variabilidad debido al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y deberían ser tomadas únicamente como medidas cualitativas. De manera similar, los valores del número de onda del espectro Raman (cirr 1) muestran variabilidad, típicamente hasta ± 2 c irr1, mientras que el espectro de RMN en estado sólido (ppm) de 13C y 19F muestra variabilidad, típicamente hasta ± 0,2 ppm.
El término "cristalino", como se usa en este documento, significa que tiene una disposición de moléculas o planos de caras externas que se repiten regularmente. Las formas cristalinas pueden diferir con respecto a la estabilidad termodinámica, los parámetros físicos, la estructura de rayos x y los procesos de preparación.
El término "amorfo" se refiere a un estado sólido desordenado.
El término "solvato", como se usa en este documento, significa que tiene en una superficie, en una red o en una superficie y en una red, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente tal como agua, ácido acético, metanol, etc., o mezclas de los mismos, unidos por fuerzas intermoleculares no covalentes. El término "hidrato" puede usarse específicamente para describir un solvato que comprende agua.
El término "anhidro", como se usa en este documento, significa una forma cristalina que contiene menos de aproximadamente 1 % (p/p) de humedad adsorbida de acuerdo con se determina mediante procedimientos estándar, tales como un análisis de Karl Fisher.
La invención descrita en el presente documento se puede poner en práctica de manera adecuada en ausencia de cualquier elemento o elementos no descritos específicamente en el presente documento. Así, por ejemplo, en cada caso de la presente memoria, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende base libre de lorlatinib (Forma 7) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se describe en este documento, la Forma 7 es una forma cristalina anhidra, no solvatada de base libre de lorlatinib que tiene estabilidad física, capacidad de fabricación y propiedades mecánicas que son favorables para su uso en formulaciones farmacéuticas. Los procedimientos descritos en el presente documento proporcionan una base libre de lorlatinib (Forma 7) que es sustancialmente pura y está libre de formas alternativas, incluidas las formas solvatadas descritas anteriormente.
Como se describe en el presente documento, la Forma 7 se caracterizó por DRXP, espectroscopía Raman y espectroscopía de RMN en estado sólido 13C y 19F. Dichas formas cristalinas se pueden caracterizar adicionalmente mediante técnicas adicionales, tales como Espectroscopía Infrarroja con Transformadas de Fourier (IRTF), Calorimetría Diferencial de Barrido (CDB), Análisis Termogravimétrico (ATG) o Análisis Térmico Diferencial (ATD).
En algunas realizaciones de cada uno de los aspectos de la invención, la base libre de lorlatinib (Forma7) secaracteriza por su patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP). En otras realizaciones de cada uno de los aspectos de la invención, la base libre de lorlatinib (Forma 7) se caracteriza por su espectro Raman. En otras realizaciones de cada uno de los aspectos de la invención, la base libre de lorlatinib (Forma 7) se caracteriza por su espectro de RMN de 13C en estado sólido. En otras realizaciones más de cada uno de los aspectos de la invención, la base libre de lorlatinib (Forma 7) se caracteriza por su espectro de RMN en estado sólido 19F.
En realizaciones adicionales, la base libre de lorlatinib (Forma 7) se caracteriza por una combinación de dos, tres o cuatro de estos procedimientos. Aquí se proporcionan combinaciones ejemplares que incluyen dos o más de las siguientes: patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) (20); valores del número de onda del espectro Raman (cm-1); espectro de RMN en estado sólido de 13C (ppm); o espectro de RMN en estado sólido de 19F (ppm). Se entenderá que pueden usarse otras combinaciones de dos, tres o cuatro técnicas para caracterizar de forma única la base libre de lorlatinib (Forma 7) descrita en el presente documento.
En una realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón DRXP que comprende uno o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consta de: 9,6, 10,1, 14,3, 16,2 y 17,3° 20 ± 0,2 °20. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón DRXP que comprende dos o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consta de: 9,6, 10,1, 14,3, 16,2 y 17,3° 20 ± 0,2 °20. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón DRXP que comprende tres o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consiste en: 9,6, 10,1, 14,3, 16,2 y 17,3° 20 ±0,2 °20.
En otra realización, la Forma 7 tiene un patrón DRXP que comprende picos a valores 20 de: 9,6, 10,1 y 16,2 °20 ± 0,2 °20. En algunas de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un patrón DRXP que comprende además un pico en el valor 20 de: 17,3° 20 ± 0,2 °20. En otras de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un patrón DRXP que comprende además un pico en el valor 20 de: 14,3°20 ± 0,2 °20.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que comprende un pico a un valor 20 de: 9,6 ± 0,2 °20. En otra realización, la Forma 7 tiene un patrón de DRXP que comprende un pico a un valor 20 de: 10,1°20 ± 0,2 °20. En otra realización, la Forma 7 tiene un patrón de DRXP que comprende un pico a un valor 20 de: 16,2 °20 ± 0,2 °20. En otra realización, la Forma 7 tiene un patrón de DRXP que comprende un pico a valores 20 de: 17,3 °20 ± 0,2 °20. En otra realización, la Forma 7 tiene un patrón de DRXP que comprende un pico a valores 20 de: 9,6 y 10,1 °20 ± 0,2 °20.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que comprende picos a valores 20 de: 9,6, 10,1, 16,2 y 17,3 °20 ± 0,2 °20. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que comprende picos a valores 20 de: 9,6, 10,1, 14,3 y 16,2 °20 ± 0,2 °20. En aún otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que comprende picos a valores 20 de: 9,6, 10,1, 14,3, 16,2 y 17,3 °20 ± 0,2 °20. En algunas de tales realizaciones, el patrón de DRXP además comprende uno o más picos adicionales a valores 20 seleccionados del grupo que consiste en los picos de la Tabla 1.
En realizaciones específicas, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que comprende: picos a valores 20 esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 1.
En una realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende dos o más valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consta de: 774, 1553, 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende dos o más valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consta de: 774, 1553, 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende tres o más valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consta de: 774, 1553, 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende un valor de número de onda (cm-1) de: 2229 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende un valor de número de onda (cm-1) de: 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En algunas de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende además el valor del número de onda (cm-1) de: 1619 cm-1 ± 2 cm-1. En otras de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende además el valor del número de onda (cm-1) de: 1553 cm-1 ± 2 cm-1. En todavía otras de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende además el valor del número de onda (cm-1) de: 774 cm-1 ± 2 cm-1
En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 1553, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización más, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 774, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En una realización adicional, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 774, 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm1) de: 774, 1553, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1. En otra realización más, la Forma 7 tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 774, 1553, 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1.
En realizaciones específicas, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 2.
En una realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende uno o más valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consta de: 25,8, 39,1, 112,3, 117,7 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende dos o más valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en: 25,8 39,1, 112,3, 117,7 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende tres o más valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consta en 25,8, 39,1, 112,3, 117,7 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm.
En algunas realizaciones, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 39,1 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm. En algunas de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende además el valor de resonancia (ppm) de: 112,3 ppm ± 0,2 ppm. En otras de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende además el valor de resonancia (ppm) de: 25,8 ppm ± 0,2 ppm. En aún otras de tales realizaciones, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende además el valor de resonancia (ppm) de: 117,7 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 39,1, 112,3 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm. En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 25,8, 39,1 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm. En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 39,1, 117,7 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm. En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 25,8, 39,1, 112,3, 117,7 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm.
En realizaciones específicas, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C (ppm) que comprende valores de resonancia (ppm) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 3.
En una realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido 19F que comprende uno o más valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consta en: -108,2 y -115,2 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido 19F que comprende un valor de resonancia (ppm) de: -115,2 ppm ± 0,2 ppm. En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido 19F (ppm) que comprende un valor de resonancia (ppm) de: -108,2 ppm ± 0,2 ppm. En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido 19F que comprende valores de resonancia (ppm) de: -108,2 y -115,2 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la Forma 7 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 19F (ppm) que comprende valores de resonancia (ppm) esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 4.
En realizaciones adicionales, la base libre de lorlatinib (Forma 7) se caracteriza por una combinación del espectro de RMN en estado sólido de 19F como se describe en este documento con una, dos o tres de las realizaciones descritas anteriormente que no son incompatibles entre sí. Más adelante se proporcionan realizaciones ejemplares que pueden usarse para caracterizar de forma única la Forma 7 de la base libre de lorlatinib.
En una realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN en estado sólido de 19F que comprende valores de resonancia (ppm) de-115,2 y -108,2 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a valores 2 of de: 9,6, 10,1 y 16,2 °20 ± 0,2 °20.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a valores 20 de: 9,6, 10,1, 16,2 y 17,3°20 ± 0,2 °20.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en un valor 20 de: 9,6, 10,1, 16,2, 14,3 y 17,3°20 ± 0,2 °20.
En una realización adicional, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene además: (a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a un valor 20 de: 9,6, 10,1, 16,2 °20 ±0,2 °20; y (b) un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1.
En otra realización más, la base libre de lorlatinib (Forma7)tiene además: (a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a valores 20 de: 9,6, 10,1 y 16,2 °20 ± 0,2 °20; y (b) un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende valores de resonancia (ppm) de: 39,1 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un espectro a Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1.
En otra realización más, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 1553, 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1.
En otra realización más, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 774, 1553, 1619, 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene además: (a) un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 2229 y 2240 cm-1 ± 2 cm-1; y (b) un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende valores de resonancia (ppm) de: 39,1 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene además un espectro de RMN de 13C en estado sólido que comprende valores de resonancia (ppm) de: 39,1 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende valores de resonancia (ppm) de: 39,1, 112,3 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene además un espectro de RMN de 13C en estado sólido que comprende valores de resonancia (ppm) de: 25,8, 39,1, 112,3 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm.
En otra realización más, la base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene adicionalmente un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende valores de resonancia (ppm) de: 25,8, 39,1, 112,3, 117,7 y 142,1 ppm ±0,2 ppm.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una base libre de lorlatinib (Forma 7) caracterizada de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, preferiblemente un humano.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de un compuesto que se administra y que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. En referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño del tumor, (2 ) inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto, preferiblemente detener) la metástasis del tumor, (3) inhibir hasta cierto punto (es decir, ralentizar hasta cierto punto, preferiblemente detener) el crecimiento del tumor o la invasividad del tumor, y/o (4) aliviar en cierto grado (o, preferiblemente, eliminar) uno o más signos o síntomas asociados con el cáncer.
Como se usa en este documento, "mamífero" se refiere a un sujeto humano o animal. En determinadas realizaciones preferidas, el mamífero es un humano.
El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección a los que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar en el sentido de "tratar" como se define inmediatamente más arriba. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.
"Crecimiento celular anormal", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). El crecimiento celular anormal puede ser benigno (no canceroso) o maligno (canceroso). En realizaciones frecuentes de los procedimientos proporcionados en este documento, el crecimiento celular anormal es cáncer.
Como se usa en este documento, "cáncer" se refiere a cualquier crecimiento o tumor maligno y/o invasivo causado por un crecimiento celular anormal. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, un cáncer primario que se origina en un sitio específico del cuerpo, un cáncer metastásico que se ha diseminado desde el lugar donde comenzó a otras partes del cuerpo, una recurrencia del cáncer primario original después de la remisión, y un segundo cáncer primario que es un nuevo cáncer primario en una persona con antecedentes de cáncer previo de tipo diferente al anterior.
En algunas realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por una quinasa de linfoma anaplásico (ALK). En algunas de tales realizaciones, la ALK es una ALK alterada genéticamente. En otras realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por la quinasa ROS1. En algunas de tales realizaciones, la quinasa ROS1 es una quinasa ROS1 alterada genéticamente. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer, en particular NSCLC. En algunas de tales realizaciones, el NSCLC está mediado por ALK o ROS1. En realizaciones específicas, el cáncer de NSCLC está mediado por ALK alterado genéticamente o ROS1 alterado genéticamente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral tal como comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como pomada o crema o para administración rectal como supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o agentes de relleno inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el lauril sulfato de sodio y el talco son a menudo útiles para la formación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elíxires acuosos para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos o serán evidentes para los expertos en esta técnica. Para buscar ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Ejemplos
Los ejemplos y preparaciones proporcionados más adelante ilustran y ejemplifican adicionalmente aspectos y realizaciones particulares de la invención.
Procedimiento General 1. Difracción de rayos X en polvo (DRXP)
Los datos de DRXP en la Figura 1 se recopilaron de acuerdo con el siguiente protocolo general.
Procedimiento instrumental:
Los patrones de DRXP se recolectaron en un difractómetro de rayos X en polvo Bruker-AXS Ltd. D4 equipado con un cambiador automático de muestras, un goniómetro theta-theta, una rendija de divergencia automática del haz y un detector PSD Vantec-1. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se establecieron en 40 kV y 40 mA respectivamente. El difractómetro se alineó y se realizó una verificación de calibración utilizando un material de referencia de corindón el día de la recolección de datos. Los datos se recolectaron en la longitud de onda de Cu usando un tamaño de paso de 0,018 grados y un tiempo de exploración de 11,3 horas de exploración de 2,0 a 65,0 grados 2-theta. Los polvos de muestra se prepararon colocando el polvo en un soporte de fondo bajo ligeramente engrasado. El polvo de la muestra se prensó con un portaobjetos de vidrio para garantizar que se lograra una altura de muestra adecuada y se girara durante la recolección. Los datos se recopilaron utilizando el software Bruker DIFFRAC y el análisis se realizó con el software DIFFRAC EVA (Versión 3,1).
Los patrones de DRXP recopilados se importaron al software Bruker DIFFRAC EVA. El patrón de DRXP medido para la Forma 7 del ingrediente farmacéutico activo (API) se alineó con el patrón simulado de los datos de monocristales antes de seleccionar las posiciones de los picos. Se realizó una búsqueda de picos utilizando el software Bruker. La selección de picos se verificó cuidadosamente para asegurar que todos los picos habían sido capturados y todas las posiciones de los picos se habían asignado con precisión.
Procedimiento de recolección de picos:
La selección de picos se logró utilizando el algoritmo de búsqueda de picos en el software EVA (Versión 3,1). Se utilizó un valor de umbral de 1 y un valor de anchura de 0,27 (máximo 0,55, mínimo 0,02) para realizar asignaciones de picos preliminares. El resultado de las asignaciones automatizadas se verificó visualmente para asegurar su validez y los ajustes se hicieron manualmente si era necesario. Las intensidades de los picos se normalizaron en relación con el pico de intensidad más alta que equivale al 100 %. Generalmente se eligieron picos con una intensidad relativa de > 2 %. Se aplica a estos datos un error típico de ± 0,2° 2-theta en la posición máxima. El error menor asociado con esta medición puede ocurrir como resultado de una variedad de factores que incluyen: (a) preparación de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra), (b) instrumento, (c) calibración, (d) operador (incluidos los errores presentes) al determinar las ubicaciones de los picos), y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, orientación preferida y errores de transparencia). Por lo tanto, se considera que los picos tienen un error asociado típico de ± 0,2 ° 2-theta. Cuando se considera que dos picos de la lista se superponen (± 0,2 ° 2-theta), el pico menos intenso se ha eliminado de la lista. Los picos que existen como hombros, en un pico adyacente de mayor intensidad, también se han eliminado de la lista de picos.
Idealmente, el patrón en polvo debe alinearse con una referencia. Este podría ser el patrón en polvo simulado de la estructura cristalina de la misma forma, o un patrón interno, por ejemplo sílice. El patrón DRXP medido para la Forma 7 de la API usado para generar el listado de picos en la Tabla 1 se alineó con el patrón simulado de la estructura monocristalina.
Procedimiento General 2. Espectroscopía Raman
Los datos espectrales Raman de la Figura 2 se recopilaron de acuerdo con el siguiente protocolo general.
Procedimiento instrumental:
Los espectros Raman se recolectaron usando un módulo RAM II FT Raman conectado a un espectrómetro Vertex 70 IRTF (Bruker, Reino Unido). El instrumento está equipado con un láser Nd:YAG de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido. Antes de la adquisición de datos, se realizaron verificaciones de rendimiento y calibración del instrumento utilizando una fuente de luz blanca y referencias de poliestireno y naftaleno.
Las muestras se analizaron en tubos de RMN truncados (5 mm de diámetro) que se centrifugaron durante la recolección espectral. La señal Raman retrodispersada de la muestra en el rotador se optimizó y los espectros de cada muestra se adquirieron utilizando los siguientes parámetros:
Potencia del láser: 500 mW
Resolución espectral: 2 ciTI'1
Rango de colección: 4000 - 50 cm-1
Número de escaneos: 512
Función de apodización: Blackman-Harris 4 períodos
La variabilidad en las posiciones de los picos en esta configuración experimental está dentro de ± 2 cm'1.
Procedimiento de recolección de picos
Antes de la selección de picos, la escala de intensidad de la señal Raman dispersa de Stokes se normalizó a 1,00. Más adelante, se identificaron las posiciones de los picos utilizando la función de selección de picos en el software GRAMS/AI v,9,1 (Thermo Fisher Scientific) con el umbral establecido en 0,007.
Los picos con intensidades relativas entre 1,00 y 0,75, 0,74 y 0,30 e inferiores a 0,29 se etiquetaron como fuerte, medio y débil, respectivamente.
Se espera que, dado que FT-Raman y Raman dispersivo son técnicas similares, las posiciones de los picos informadas aquí para los espectros FT-Raman serían consistentes con las que se observarían usando una medición Raman dispersiva, asumiendo una calibración apropiada del instrumento.
Procedimiento General 3. Espectroscopía de RMN en estado sólido (ssRMN):
Los datos de carbono CPMAS y flúor MAS ssRMN en las Figuras 3 y 4 se recolectaron de acuerdo con el siguiente protocolo general.
Procedimiento instrumental:
El análisis de RMN en estado sólido (ssRMN) se realizó a temperatura y presión ambiente en una sonda CPMAS Bruker-BioSpin colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (frecuencia 1H). El rotor empaquetado se orientó en el ángulo mágico y se hizo girar a 14,5 kHz. El espectro de carbono ssRNM se recogió usando un experimento de giro de ángulo mágico de polarización cruzada desacoplado de protones. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones modulado en fase de 80-90 kHz durante la adquisición espectral. El tiempo de contacto de polarización cruzada se estableció en 2 ms y el retardo de reciclado en 5 segundos. Se ajustó el número de exploraciones para obtener una relación señal/ruido adecuada. Se hizo referencia al espectro de carbono usando un estándar externo de adamantano cristalino, estableciendo su resonancia de campo ascendente en 29,5 ppm (de acuerdo con se determina a partir de TMS puro). El espectro de ssRMN de flúor se recolectó usando un experimento de giro de ángulo mágico de polarización directa desacoplado de protones. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones modulado en fase de 80-90 kHz durante la adquisición espectral. La demora de reciclaje se estableció en 60 segundos. Se ajustó el número de exploraciones para obtener una relación señal/ruido adecuada. Se hizo referencia a la escala de desplazamiento químico del flúor usando un experimento de polarización directa en un patrón externo de 50/50 volumen/volumen de ácido trifluoroacético y agua, estableciendo sus resonancias en -76,54 ppm.
Procedimiento de recolección de picos:
La selección automática de picos se realizó utilizando el software Bruker-BioSpin TopSpin versión 3,2. Generalmente, se utilizó un valor umbral del 5 % de intensidad relativa para seleccionar picos de forma preliminar. La salida de la selección automática de picos se verificó visualmente para garantizar la validez y se realizaron ajustes manualmente si era necesario.
Aunque en este documento se informan valores máximos de RMN en estado sólido de 13C y 19F específicos, existe un rango para estos valores máximos debido a diferencias en los instrumentos, las muestras y la preparación de las muestras. Esta es una práctica común en la técnica de la RMN en estado sólido debido a la variación inherente a los valores máximos. Una variabilidad típica para un valor del eje x de desplazamiento químico de 13C y 19F es del orden de más o menos 0,2 ppm para un sólido cristalino. Las alturas de los picos de RMN en estado sólido indicadas en el presente documento son intensidades relativas. Las intensidades de RMN en estado sólido pueden variar de acuerdo con la configuración real de los parámetros experimentales y el historial térmico de la muestra.
Ejemplo 1
Preparación a Escala de Laboratorio de la Forma 7 de (10R)-7-ammo-12-fluoro-2,10,16-tnmetN-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)p¡razolo[4,3-ft][2,5,11]benzoxad¡azac¡clotetradecma-3-carbomtrMo (lorlatinib) Base libre
La Forma 7 de la base libre de lorlatinib se preparó por desolvatación del solvato de ácido acético de lorlatinib (Forma 3), preparado como se describe en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2014/207606, a través de una forma intermedia de solvato de metanol hidrato de lorlatinib (Forma 2).
El solvato de ácido acético de lorlatinib (Forma 3) (5 g, 10,72 mmol) se suspendió en metanol (10 mL/g, 1235,9 mmol) a temperatura ambiente en un matraz Easymax con agitación magnética al que se le añadió trietilamina (1,2 equiv., 12,86 mmol) se añadió durante 10 minutos. La solución resultante se calentó a 60°C y se añadió agua (12,5 mL/g, 3469,3 mmol) durante 10 minutos, mientras se mantenía una temperatura de 60°C. La cristalización se inició raspando el interior del recipiente de vidrio para formar una suspensión de rápida precipitación que se trituró para hacer móvil el sistema. Después, la suspensión se enfrió a 25°C durante 1 hora, luego se enfrió a 5°C y se granuló durante 4 horas. La suspensión blanca se filtró y se lavó con 1 mL/g de agua helada/metanol (1:1) y después se secó al vacío a 50°C durante la noche para proporcionar la Forma 2 de solvato hidrato de metanol de lorlatinib.
Más adelante, se preparó la Forma 7 mediante una nueva suspensión de la Forma 2 hidrato de solvato de metanol de lorlatinib en heptano. Se pesaron 100 mg de lorlatinib Forma 2 en un vial de 7,088 g y se añadieron 3 mL de heptano. La mezcla se suspendió a temperatura ambiente en un mezclador de rodillo durante 2 horas. La conversión de forma se confirmó mediante DRXP que reveló un cambio de forma completo a la Forma 7 de la base libre de lorlatinib.
Preparación Alternativa de la Forma 7 de (10R)-7-ammo-12-fluoro-2,10,16-trimetiM5-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-fr][2,5,11]benzoxadiazaddotetradecma-3-carbomtrMo(lorlatmib) Base Libre
En un reactor Easymax de 100 mL equipado con un agitador superior, se añadió el macrociclo1protegido con bis-Boc (preparado como se describe en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2014/207606 en el Ejemplo 4) (7 g, 10 mmol) y metanol (28 mL; 4 mL/g de PF-06668559). La suspensión se calentó a 60°C y se trató con ácido clorhídrico 6N (9 mL, 54 mmol) y se mantuvo durante 3 horas. Una vez que se determinó que la reacción se había completado, la mezcla se enfrió a 40°C y se trató con hidróxido de sodio 1N (39mL, 39 mmol) para neutralizar parcialmente la mezcla. La mezcla se trató con 2-metiltetrahidrofurano (53 mL), seguido de neutralización a pH7 con hidróxido de sodio 1 N (13,5 mL, 13,5 mmol). La mezcla se trató con cloruro de sodio (10,1 g, 173 mmol) y se calentó a 60°C. La capa acuosa del fondo se eliminó usando un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) a 60°C. El lavado con agua se eliminó mediante un embudo de decantación. La capa orgánica se filtró sin manchas en un reactor limpio de 125 mL equipado con un agitador superior y un cabezal de destilación. Se añadió más 2-metiltetrahidrofurano (70 mL) a la mezcla orgánica y la mezcla se concentró por destilación atmosférica hasta un volumen de aproximadamente 30 mL. La solución se trató con 2-metiltetrahidrofurano (12 mL) y se ajustó a 60°C. La solución se trató con n-heptano (10,5 mL), seguido de la siembra con la Forma 7 de la base libre de lorlatinib (45 mg, 0,11 mmol). Después de envejecer la suspensión durante 1 hora, se añadió heptano (73,5 mL) durante 2 horas a 60°C. La suspensión resultante se mantuvo durante 1 hora a 60°C seguido de enfriamiento a 20°C durante 1 hora y se granuló durante 16 horas. La suspensión se filtró y la torta de producto se lavó con n-heptano (12 mL). Los sólidos se secaron en el horno a 60°C durante 12 horas para dar la Forma 7 de la base libre PF-0463922 (8,24 mmol, 3,36 g) como un sólido blanco con un rendimiento del 82%con una pureza >98 %.
Caracterización de la base libre de lorlatinib (Formulario 7)
Datos de DRXP
La Figura 1 muestra los datos de DRXP para la base libre de lorlatinib (Forma 7), recopilados de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se proporciona en la Tabla 1 una lista de picos de DRXP en ángulos de difracción 2-Theta ° (°20) ± 0,2 °20 y sus intensidades relativas. Los picos característicos de DRXP que distinguen la Forma 7 se indican con un asterisco (*).
Tabla 1: Lista de picos de DRXP para la Forma 7 (2-Theta °)
continuación
Datos FT-Raman
La Figura 2 muestra el espectro FT-Raman de la base libre de lorlatinib (Forma 7), recopilado de acuerdo con el Procedimiento General 2. En la Tabla 2 se proporciona una lista de picos FT-Raman (cm-1) e intensidades cualitativas en cm-1 ± 2 cm-1. Los picos característicos de FT-Raman (cm-1) que distinguen la Forma 7 se indican con un asterisco (*). Las intensidades de pico normalizadas se indican como sigue: W= débil; M= medio; S= fuerte.
Tabla 2: Lista de picos FT Raman para la Forma 7 (cm-1)
continuación
continuación
Datos ssRMN
La Figura 3 muestra el espectro CPMAS de carbono de la base libre de lorlatinib (Forma 7), que se recogió de acuerdo con el Procedimiento General 3. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) y se refieren a una muestra externa de adamantano en fase sólida a 29,5 ppm. En la Tabla 3 se proporciona una lista de cambios químicos ssRMN 13C (ppm) para la Forma 7 en ppm ± 0,2 ppm. Los desplazamientos químicos (ppm) característicos de ssRMN 13C que distinguen a la Forma 7 se indican con un asterisco (*).
Tabla 3: Desplazamientos químicos ssRMN 13C para la Forma 7 (ppm)
continuación
La Figura 4 muestra el espectro MAS de flúor (ssRMN) de la base libre de lorlatinib (Forma7),recogido de acuerdo con el Procedimiento General 3. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) con referencia a una muestra externa de ácido trifluoroacético (50 % V/V en H2O) a -76,54 ppm.
El desplazamiento químico de ssRMN 19F (ppm) para la Forma 7 se proporciona en la Tabla 4 en ppm ± 0,2 ppm. Los desplazamientos químicos (ppm) característicos de ssRMN 19F que distinguen a la Forma 7 se indican con un asterisco (*).
Tabla 4: Desplazamientos Químicos ssRMN 19F para la Forma 7 (ppm)
Ejemplo de Referencia 3
Formulaciones Representativas de Productos Farmacéuticos de Base Libre de Lorlatinib (Forma 7)
Los comprimidos de liberación inmediata (IR) que comprenden una base libre de lorlatinib (Forma 7) se pueden preparar usando excipientes convencionales comúnmente usados en formulaciones en comprimidos.
Los comprimidos contienen típicamente de 1 a 30 % de lorlatinib p/p. Se pueden utilizar celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro (DCP) y lactosa monohidrato como agentes de relleno de comprimidos, y se puede utilizar almidón glicolato de sodio como desintegrante. Se puede utilizar estearato de magnesio como lubricante.
En la Tabla 5 se proporciona una formulación de comprimido IR típica de la Forma 7 que contiene fosfato de calcio dibásico anhidro (DCP) como relleno de comprimido (comprimido DCP).
Tabla 5. Composición Típica del comprimido IR que usa fosfato de calcio dibásico anhidro (DCP) como relleno de comprimido
continuación
En la Tabla 6 se proporciona una formulación de IR típica de la Forma 7 que contiene lactosa como relleno del comprimido (comprimido de lactosa).
Tabla 6. Composición Típica del comprimido IR usando lactosa como relleno de comprimido
Los comprimidos de IR de base libre de lorlatinib (Forma 7) pueden fabricarse mediante un proceso de granulación en seco antes de la compresión. En este proceso, el material cristalino se mezcla con alguna proporción de los excipientes que se encuentran dentro de los rangos descritos anteriormente y la mezcla se granula en seco usando un compactador de rodillo. El gránulo se muele como parte de este proceso. Los gránulos se mezclan con el resto de cualquiera de los excipientes (por ejemplo, estearato de magnesio) antes de la compresión.
Las Figuras 5 y 6 muestran los patrones de DRXP de un comprimido de lactosa prototipo y un comprimido de DCP, respectivamente, que comprenden 10 % p/p de base libre de lorlatinib (Forma 7). Las Figuras 7 y 8 muestran el espectro FT-Raman de un comprimido de lactosa prototipo y un comprimido de DCP, respectivamente, que comprenden 10 % p/p de base libre de lorlatinib (Forma 7).
Ejemplo 4
Estabilidad Termodinámica de la Base Libre de Lorlatinib (Forma 7)
Se evaluó la estabilidad termodinámica de la base libre de lorlatinib anhidro (Forma 7) empleando experimentos de suspensión en un rango de condiciones de actividad en agua y temperatura. Las suspensiones de la Forma 7 se equilibraron durante dos semanas en diversos sistemas de disolventes a tres temperaturas diferentes: 5°C, temperatura ambiente y 40°C y actividades de agua de 0,25 a 1,00. Después de 2 semanas, se aislaron los sólidos en equilibrio y se evaluó la forma sólida mediante DRXP.
Los resultados resumidos en la Tabla 7 demuestran que la Forma 7 API anhidra podría formar formas solvatadas en varios sistemas de disolventes y un hidrato en agua pura, pero no se convierte en un estado sólido anhidro diferente en las condiciones exploradas.
Tabla 7. Rendimiento de suspensión para lorlatinib anhidro Forma 7. Las Formas 5, 13, 16 y 20 son formas solvatadas de la base libre de lorlatinib y la Forma 18 es un hidrato.
continuación
Ejemplo 5
Estabilidad Física en estado sólido de la base libre de lorlatinib anhidro (Forma 7) y producto farmacéuticoSe investigó la estabilidad física de la API base libre de lorlatinib anhidro (Forma 7) a humedades relativas elevadas ( %HR) durante un período de tiempo prolongado y en condiciones de estabilidad acelerada durante un período más corto. La Forma 7 almacenada a temperatura ambiente y niveles de humedad de 75 % de RH y 90 % de RH durante 12 meses y a 70°C/75 % de RH y 80°C/75 % de RH durante 1 semana no sufrió ningún cambio físico. Los resultados se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8. Estabilidad a largo plazo de la API Forma 7
Una formulación de producto farmacéutico representativa de la Forma 7 demostró una estabilidad física superior con respecto al solvato de ácido acético de la base libre de lorlatinib descrito en el documento WO 2014/207606.
Se investigaron las estabilidades físicas de la Forma 7 de lorlatinib y el solvato de ácido acético en el producto farmacológico en una variedad de condiciones usando FT-Raman y espectroscopía de RMN en estado sólido. Los resultados se resumen en la Tabla 9.
Tabla 9. Estabilidad física del producto farmacéutico Forma 7 frente al solvato de ácido acético comparando la cantidad de impureza física
Tabla 10. Resumen de estudios de estabilidad física para Lorlatinib Forma base libre 7 para varias formulaciones de producto farmacéutico
continuación
Ejemplo de Referencia 6
Formulaciones Representativas de Comprimidos
Se prepararon comprimidos recubiertos con película de liberación inmediata en dosis inmediatas de 25 mg, 50 mg y 100 mg utilizando un proceso de fabricación de granulación en seco. Las composiciones de los comprimidos se proporcionan en la Tabla 11.
Tabla 11. Composiciones de comprimidos IR de tres concentraciones diferentes
'
'
'
'
'
'
'
'
continuación
Ejemplo 7
Estabilidad química de la formulación de comprimidos representativa
Los datos de estabilidad química se generaron a 25°C/60 % de RH y 30°C/75 % de RH durante 12 meses y a 40°C/ 75 % de RH durante 6 meses para los comprimidos de 25 mg preparados de acuerdo con el Ejemplo 6. Se monitorizaron tres productos de degradación principales (amida, dímero de formaldehído y fotodegradante oxidativo) para evaluar la estabilidad química de la formulación de prueba. Los datos de estabilidad química para estas impurezas químicas se proporcionan en la Tabla 12.
Tabla 12. Resumen de los datos de estabilidad química para el comprimido recubierto con película IR de 25 mg de lorlatinib Forma 7
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina anhidra, no solvatada de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-fr]
[2,5,11]benzoxadiazacidotetradecin-3-carbonitrilo (lorlatinib) en base libre (Forma 7), que tiene un espectro de RMN en estado sólido 17 *9F que comprende valores de resonancia (ppm) de: -108,2 y -115,2 ppm ±0,2 ppm, en relación con un estándar externo de 50/50 volumen/volumen de ácido trifluoroacético y agua, estableciendo sus resonancias en -76,54 ppm, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha forma cristalina anhidra no solvatada de base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) medido usando radiación de longitud de onda de cobre que comprende dos o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consiste en: 9,6, 10,1, 14,3, 16,2 y 17,3°20 ± 0,2 °20.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha forma cristalina anhidra no solvatada de base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que comprende picos al valor 20 de: 9,6, 10,1 y 16,2 °20 ± 0,2 °20.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha forma cristalina anhidra no solvatada de base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que además comprende un pico al valor 20 de: 17,3 °20 ± 0,2 °20.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en la que dicha forma cristalina anhidra no solvatada de base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un patrón de DRXP que además comprende un pico al valor 20 de: 14,3 °20 ± 0,2 °20.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que dicha forma cristalina anhidra no solvatada de base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 2229 y 2240 cirr1 ± 2 cm-1.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 , en la que dicha forma cristalina anhidra no solvatada de base libre de lorlatinib (Forma 7) tiene un espectro de RMN de 13C en estado sólido que comprende valores de resonancia (ppm) de: 39,1 y 142,1 ppm ± 0,2 ppm, en relación con un estándar externo de adamantano cristalino, estableciendo su resonancia de campo ascendente a 29,5 ppm.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que está en una forma de dosificación unitaria.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la que la forma de dosificación unitaria es un comprimido.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende 1-30% de dicha base libre de lorlatinib (Forma 7) en una base p/p.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de diluyentes inertes, materiales de relleno, agua y disolventes orgánicos.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que es un comprimido que comprende además desintegrantes, agentes aglutinantes y/o agentes lubricantes.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende materiales de relleno seleccionados de celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro y lactosa monohidrato.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende glicolato de almidón sódico como un desintegrante.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende estearato de magnesio como un lubricante.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición es un comprimido que comprende del 1 % al 30 % en peso de dicha base libre de lorlatinib (Forma 7), del 35 % al 60 % en peso de celulosa microcristalina, del 10 % al 35 % en peso de fosfato cálcico dibásico anhidro, del 2% a 5% en peso de glicolato de almidón sódico y del 0,5% al 1,5% en peso de estearato de magnesio.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición es un comprimido que comprende del 1 % al 30 % en peso de dicha base libre de lorlatinib (Forma 7), del 35 % al 60 % en peso de celulosa microcristalina, del 10 % al 35 % en peso de lactosa monohidrato, del 2% al 5% en peso de glicolato de almidón sódico y del 0,5% al 1,5% en peso de estearato de magnesio.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
19. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el crecimiento celular anormal es cáncer.
20. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el cáncer está mediado por la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) o la tirosina quinasa del receptor del oncogén 1 c-ros (ROS1).
21. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en la que el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562199418P | 2015-07-31 | 2015-07-31 | |
| US201662352349P | 2016-06-20 | 2016-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2972010T3 true ES2972010T3 (es) | 2024-06-10 |
Family
ID=56686850
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16751665T Active ES2842302T3 (es) | 2015-07-31 | 2016-07-27 | Forma cristalina de base libre de lorlatinib |
| ES20202336T Active ES2972010T3 (es) | 2015-07-31 | 2016-07-27 | Forma cristalina de base libre de lorlatinib |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16751665T Active ES2842302T3 (es) | 2015-07-31 | 2016-07-27 | Forma cristalina de base libre de lorlatinib |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10420749B2 (es) |
| EP (2) | EP3798222B1 (es) |
| JP (1) | JP6218253B2 (es) |
| KR (1) | KR102088188B1 (es) |
| CN (3) | CN107849060A (es) |
| AU (1) | AU2016304420B2 (es) |
| BR (1) | BR112017028604A2 (es) |
| CA (1) | CA2937257C (es) |
| CY (1) | CY1123689T1 (es) |
| DK (2) | DK3798222T3 (es) |
| ES (2) | ES2842302T3 (es) |
| FI (1) | FI3798222T3 (es) |
| HK (1) | HK1252845A1 (es) |
| HU (2) | HUE052790T2 (es) |
| MX (2) | MX2018001324A (es) |
| PL (2) | PL3328867T3 (es) |
| PT (2) | PT3798222T (es) |
| RU (1) | RU2018101363A (es) |
| SG (1) | SG10201913200XA (es) |
| SI (2) | SI3798222T1 (es) |
| TW (1) | TWI616449B (es) |
| WO (1) | WO2017021823A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2998885C (en) | 2015-09-24 | 2020-09-01 | Cyclenium Pharma Inc. | Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| EP3770164A1 (en) | 2016-04-08 | 2021-01-27 | Pfizer Inc | Crystalline forms of lorlatinib maleate |
| CA3066499A1 (en) * | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Cyclenium Pharma Inc. | Libraries of pyridine-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| SI3694863T1 (sl) * | 2017-10-10 | 2023-10-30 | Pfizer Inc. | Kristalna oblika hidrata proste baze lorlatiniba |
| US11179412B2 (en) | 2017-12-04 | 2021-11-23 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response |
| WO2019209633A1 (en) | 2018-04-23 | 2019-10-31 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of lorlatinib and their preparation |
| CN109232607A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-01-18 | 沈阳药科大学 | 劳拉替尼的合成方法 |
| KR20210114996A (ko) * | 2019-01-17 | 2021-09-24 | 화이자 인코포레이티드 | Cdk 억제제의 결정질 형태 |
| WO2021011345A1 (en) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Pliva Hrvatska D.O.O | Crystalline lorlatinib : fumaric acid and solid state form thereof |
| CN110483551B (zh) * | 2019-08-30 | 2021-10-22 | 北京赛思源生物医药技术有限公司 | 一种劳拉替尼游离碱的晶体 |
| CN110530998A (zh) * | 2019-09-16 | 2019-12-03 | 山东省药学科学院 | 一种劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测方法 |
| EP4041396A1 (en) | 2019-10-10 | 2022-08-17 | Sandoz AG | Polymorph of lorlatinib |
| CN112824417A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种劳拉替尼的制备方法 |
| US20230117684A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-04-20 | Pfizer Inc. | Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8916593B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-12-23 | Pfizer Inc. | Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors |
| JP5808818B2 (ja) | 2010-11-25 | 2015-11-10 | ラツィオファーム・ゲーエムベーハー | アファチニブの新規塩及び多形形態 |
| GEP201606560B (en) | 2012-03-06 | 2016-10-25 | Pfizer | Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases |
| ES2656189T3 (es) | 2013-06-28 | 2018-02-26 | Pfizer Inc. | Formas sólidas de un inhibidor macrocíclico de quinasa |
| CN104513253A (zh) * | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
| EP3770164A1 (en) | 2016-04-08 | 2021-01-27 | Pfizer Inc | Crystalline forms of lorlatinib maleate |
| SI3694863T1 (sl) | 2017-10-10 | 2023-10-30 | Pfizer Inc. | Kristalna oblika hidrata proste baze lorlatiniba |
-
2016
- 2016-07-27 CN CN201680042321.5A patent/CN107849060A/zh active Pending
- 2016-07-27 PT PT202023362T patent/PT3798222T/pt unknown
- 2016-07-27 TW TW105123769A patent/TWI616449B/zh active
- 2016-07-27 RU RU2018101363A patent/RU2018101363A/ru unknown
- 2016-07-27 SI SI201631780T patent/SI3798222T1/sl unknown
- 2016-07-27 DK DK20202336.2T patent/DK3798222T3/da active
- 2016-07-27 EP EP20202336.2A patent/EP3798222B1/en active Active
- 2016-07-27 CN CN202310197825.6A patent/CN116063322A/zh active Pending
- 2016-07-27 CN CN202310214099.4A patent/CN116063323A/zh active Pending
- 2016-07-27 MX MX2018001324A patent/MX2018001324A/es unknown
- 2016-07-27 PL PL16751665T patent/PL3328867T3/pl unknown
- 2016-07-27 CA CA2937257A patent/CA2937257C/en active Active
- 2016-07-27 KR KR1020187002904A patent/KR102088188B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-27 PT PT167516657T patent/PT3328867T/pt unknown
- 2016-07-27 WO PCT/IB2016/054483 patent/WO2017021823A1/en active Application Filing
- 2016-07-27 PL PL20202336.2T patent/PL3798222T3/pl unknown
- 2016-07-27 EP EP16751665.7A patent/EP3328867B9/en active Active
- 2016-07-27 ES ES16751665T patent/ES2842302T3/es active Active
- 2016-07-27 HU HUE16751665A patent/HUE052790T2/hu unknown
- 2016-07-27 SG SG10201913200XA patent/SG10201913200XA/en unknown
- 2016-07-27 ES ES20202336T patent/ES2972010T3/es active Active
- 2016-07-27 SI SI201631027T patent/SI3328867T1/sl unknown
- 2016-07-27 MX MX2021002220A patent/MX2021002220A/es unknown
- 2016-07-27 FI FIEP20202336.2T patent/FI3798222T3/fi active
- 2016-07-27 US US15/743,894 patent/US10420749B2/en active Active
- 2016-07-27 AU AU2016304420A patent/AU2016304420B2/en active Active
- 2016-07-27 HU HUE20202336A patent/HUE065536T2/hu unknown
- 2016-07-27 JP JP2016146928A patent/JP6218253B2/ja active Active
- 2016-07-27 DK DK16751665.7T patent/DK3328867T3/da active
- 2016-07-27 BR BR112017028604A patent/BR112017028604A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-09-21 HK HK18112176.1A patent/HK1252845A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-08 US US16/535,747 patent/US11020376B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-30 CY CY20201101227T patent/CY1123689T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2972010T3 (es) | Forma cristalina de base libre de lorlatinib | |
| ES2819676T3 (es) | Formas cristalinas de maleato de lorlatinib | |
| ES2656189T3 (es) | Formas sólidas de un inhibidor macrocíclico de quinasa | |
| ES2952985T3 (es) | Forma cristalina de hidrato de base libre de lorlatinib | |
| ES2634866T5 (es) | Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos | |
| WO2016079313A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate |