JP6215238B2 - N−エチル−n−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用 - Google Patents
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Description
R1がメチル、エチル、または−CF3である場合には、酸化剤と;
R1がハロゲンである場合には、塩基と;または
R1がMeO−、EtO−もしくはpF−PhO−、MeS−、−NO2、もしくは−N(CH3)2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法を提供する。
a)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを無水物と、第1の溶媒中で反応させる工程と;
b)第1の溶媒を、工程a)の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と;
c)残留オイルを第2の溶媒に溶解する工程と;
d)塩基性溶液を、工程c)からの溶液に加える工程と;
e)精製されたN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを、工程d)の反応混合物から得る工程と
を含む方法を提供する。
a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと;
b)適切な装置を使用して、バッチ中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの量を決定することと;
c)バッチが、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチから医薬組成物を調製することと
を含む方法を提供する。
a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと;
b)医薬組成物を、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと;
c)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満である場合にのみ、医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することと
を含む方法を提供する。
a)医薬組成物のバッチを得ることと;
b)安定性試験を、バッチの試料で行うことと;
c)安定性試験後に、適切な装置によって、バッチの試料中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと;
d)安定性試験後のバッチの試料が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチを流通について認証することと;
e)認証されたバッチを流通させることと
を含む方法を提供する。
を有するN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド(「5−HLAQ」)であると同定されている。
R1がメチル、エチル、または−CF3である場合には、酸化剤と;
R1がハロゲンである場合には、塩基と;または
R1がMeO−、EtO−もしくはpF−PhO−、MeS−、−NO2、もしくは−N(CH3)2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法を提供する。
a)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを無水物と、第1の溶媒中で反応させる工程と;
b)第1の溶媒を、工程a)の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と;
c)残留オイルを第2の溶媒に溶解する工程と;
d)塩基性溶液を、工程c)からの溶液に加える工程と;
e)精製されたN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを、工程d)の反応混合物から得る工程と
を含む方法を提供する。
a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと;
b)適切な装置を使用して、バッチ中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの量を決定することと;
c)バッチが、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチから医薬組成物を調製することと
を含む方法を提供する。
a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと;
b)医薬組成物を、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと;
c)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満である場合にのみ、医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することと
を含む方法を提供する。
a)医薬組成物のバッチを得ることと;
b)安定性試験を、バッチの試料で行うことと;
c)安定性試験後に、適切な装置によって、バッチの試料中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと;
d)安定性試験後のバッチの試料が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチを流通について認証することと;
e)認証されたバッチを流通させることと
を含む方法を提供する。
表1中の結果は、蛍光灯または太陽光を包含する光源への曝露は、溶液中か、固形粉末形態か、または顆粒形態であるかにかかわらず、ラキニモドナトリウムの5−HLAQへの転換の原因となり得ることを示している。ラキニモドナトリウムの水性および非水性溶液は両方とも、固形形態よりも、この転換を受けやすい。
1.光を遮断された環境下または弱光環境下で、ラキニモドまたはその塩を水または他の溶媒と組み合わせる工程。
無水酢酸(40ml)を、先行する工程からの粗製の表題化合物(14.5g)のピリジン(100ml)中の溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ピリジンを蒸発乾固させ、残渣のオイルをDCM(300ml)に溶かした。有機溶液を1NのHCl(200ml)で、続いて、水(200ml×2)で洗浄した。粗製の化合物3(3−(エチル(フェニル)カルバモイル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4,5−ジイルジアセタート)(15.5g)を、DCM中1%のMeOHの移動相を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:化合物3 10.2g(2工程で収率71%)。
1NのNaOH溶液(190ml)を、EtOH(130ml)中に懸濁された化合物3 5.6g(0.013mol)に加えた。反応混合物を40分間撹拌し、EtOHを蒸発させた(約150ml)。残渣を5NのHClでpH=1〜2まで酸性化し、白色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド(5−HLAQ)は、多くの有機溶媒中で、さらには水性酸性条件下で安定的ではない。したがって、通常の精製方法は極めて困難である。ジアセタート誘導体化合物3は、塩基による加水分解、酸による沈殿、および迅速な濾過だけが続く、材料を精製するための優れた経路である。
カプセル剤1個あたりラキニモド酸0.3mg(ラキニモドナトリウム0.32mg、マンニトール(USP)151.08mg、メグルミン(USP)5.0mg、フマル酸ステアリルナトリウム(NF)1.6mg)およびカプセル剤1個当たりラキニモド酸0.6mg(ラキニモドナトリウム0.64mg、マンニトール(USP)302.16mg、メグルミン(USP)10.0mg、フマル酸ステアリルナトリウム(NF)3.2mg)に対応するカプセル剤を、以下に記載の手順に従って製造した:
1.唯一の光源が黄色の蛍光ランプである室内で、所望のメグルミン全体の90%およびマンニトールを高せん断造粒ミキサー中で30秒間混ぜ合わせた。
例3によって、ラキニモドの商業規模での生産で、非検出レベルの5−HLAQを含む原薬を弱光環境下で調製することができることが実証された。
4バッチのラキニモドナトリウム原薬を製造した。これらのバッチでの不純物含有率の規格値は、全不純物の1.0%以下(NMT:not more than)であり、いずれの単一の不純物でも0.05%未満(LT:less than)であった。分析の間、試料溶液に不十分な光保護を施した。結果として、測定された4バッチのうちの3つについての5−HLAQ含有率が、規格値を超えた(5−HLAQ含有率は、0.04%、0.11%、0.06%、および0.05%であった)。
例4および5によって、ラキニモド原薬およびラキニモド薬物製品のバッチは、5−HLAQ含有率についての規格値を満たして一貫して生産することができることが実証されている。
この研究の目的は、アルミニウムホイルで覆ったガラスプレートと比較して、ガラスプレート(ペトリ皿)中での人工太陽光への曝露の後の、ラキニモド0.6mg白色不透明カプセル剤の光分解を試験することであった。
白色不透明カプセルのシェルにラキニモドナトリウム0.6mgを充填し、2つのペトリ皿に入れて光安定性チャンバー内に置き、一方のプレートは開放しておき、一方はアルミニウムホイルで覆った。
1.白色蛍光ランプ、25℃/60%相対湿度で11日間。
人工太陽光への曝露は、カプセル本体および含有物の外観に影響を及ぼさなかった。非極性HPLCシステムにおけるラキニモドの主な分解生成物は、RRT1.41で、開放プレートにおいてのみ出現する。
表3に示された結果に基づき、人工太陽光に曝露されたラキニモド0.6mg白色不透明カプセル剤は、光に対して不安定的であり、白色不透明ゼラチンカプセルによって提供される薬物製品の保護には十分ではないと結論付けることができる。
この研究の目的は、様々な材料のブリスター中に包装された0.6mgのラキニモドナトリウムカプセル剤の光分解を試験することである。
1バッチのラキニモドナトリウムカプセル剤、0.6mg/カプセル剤を、4種の異なる種類のブリスター:PVC/AC/PVDC/PVLE/P058 504 142(透明)、PVC/PE−EVOH/AC(A 300)G03 140 MM(透明)、A−/PVC/PE−EVOH/AC−PC(不透明)、およびKPMAX WH(不透明)中に包装した。対照は、HDPE 50cc DUMA(商標)ボトル内にあって太陽光に曝露されない同じバッチであった。
結果を表4に示す。
ラキニモドは、光に対して不安定的である。透明ブリスターと比較して、不透明ブリスターは、その光分解に対して、光からラキニモドをより良好に保護する。
概略
このセクションにまとめた研究では、即時包装(immediate pack)から出した状態で光に曝露した後のラキニモド0.6mgカプセル剤の安定性、及び複数の即時包装材構造中に包装した場合での、光に暴露した後のキニモド0.6mgカプセル剤の安定性を評価した。研究結果によって、即時包装から出した状態で光に直接曝露された場合、ラキニモド0.6mgカプセル剤薬物製品は不安定的であることが実証されている。対照的に、ラキニモド0.6mgカプセル剤薬物製品が、試験される即時容器密封システム中に包装されている場合(チャイルドレジスタントキャップを備えた3種類のHDPEボトルおよびアルミニウム/アルミニウムブリスター)、これは、光に直接曝露された場合に光安定的である。光安定性研究を行ったところ、試験された包装材構造すべてについての分析パラメーターすべてが十分に、薬物製品の規格値限界内であった。チャイルドレジスタントキャップを備えた3種類のHDPEボトルおよびアルミニウム/アルミニウムブリスターは、ラキニモド0.6mgカプセル剤を光から保護するために適性かつ適切な容器密封システムであると判断され得ると結論付けることができる。
行った2つの光安定性研究のそれぞれにおいて、それぞれ試験する包装材構造を、人工太陽光に直接曝露するか、または「ダークコントロール」としてアルミニウムホイルに包んで、光の加熱作用によって起こり得る効果を排除した。試験する容器密封システムを、白色蛍光(約5KLUX)に11日間(264時間)曝露し、続いて、近紫外線(UV)光にさらに5日間(120時間)曝露した。曝露限界を、以下の表5に示す:
第1の研究では、薬物製品が、それを即時包装から出した状態で光に曝露した場合に光安定的であるかを試験した。透明および不透明ブリスター中に包装されたカプセル剤の光安定性も以下のとおり試験した:
1.カプセル剤を、密封された透明石英皿に取り出した。カプセル剤を石英皿に挿して、互いに接触しないように、一層のカプセル剤を形成した。
第2の光安定性研究では、様々な即時容器密封システム内に包装されたラキニモド0.6mgカプセル剤の光からの保護を試験した:
容器システム1:シリカ乾燥剤挿入物が装着された白色円形ポリプロピレンチャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた白色50cc円形不透明高密度ポリエチレン容器(DUMA(商標)システム)。ボトルに、カプセル剤30個を充填し、カプセル剤とキャップとの間に位置させた脱脂綿を収めた。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] 以下の構造式を有する単離化合物またはその塩。
[4] R 1 がMeO−である、[3]に記載の方法。
[5] 前記ルイス酸がAlCl 3 である、[3]または[4]に記載の方法。
[6] 前記溶媒が無水溶媒である、[3]〜[5]のいずれか一項に記載の方法。
[7] N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを精製するための方法であって:a)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを無水物と、第1の溶媒中で反応させる工程と;b)前記第1の溶媒を、工程a)の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と;c)前記残留オイルを第2の溶媒に溶解する工程と;d)塩基性溶液を、工程c)からの溶液に加える工程と;e)精製されたN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを、工程d)の反応混合物から得る工程とを含む方法。
[8] 前記無水物が無水酢酸である、[7]に記載の方法。
[9] 前記第1の溶媒が無水酢酸である、[7]または[8]に記載の方法。
[10] 前記第2の溶媒がジクロロメタンである、[7]〜[9]のいずれか一項に記載の方法。
[11] 前記塩基性溶液がNaOH溶液である、[7]〜[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12] ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドが前記組成物中に、HPLC法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約0.02重量%超および約0.50重量%未満の量で存在する医薬組成物。
[13] 前記組成物中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの量が、ラキニモドの量に対して約0.10重量%未満である、[12]に記載の医薬組成物。
[14] N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの総量が、ラキニモドの量に対して約0.05重量%超である、[12]または[13]に記載の医薬組成物。
[15] ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、[12]〜[14]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[16] 少なくとも1種の薬学的に許容される担体をさらに含む、[12]〜[15]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[17] 前記少なくとも1種の薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、[16]に記載の医薬組成物。
[18] カプセル剤形態の、[12]〜[17]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[19] 錠剤形態の、[12]〜[17]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[20] 前記錠剤が耐光性コーティングでコーティングされている、[19]に記載の医薬組成物。
[21] 前記耐光性コーティングが二酸化チタンを含むコーティングである、[20]に記載の医薬組成物。
[22] ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングが、310〜400nmの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物。
[23] 前記耐光性コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングである、[22]に記載の医薬組成物。
[24] 固形医薬組成物である、[22]または[23]に記載の医薬組成物。
[25] 錠剤形態の、[22]〜[24]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[26] カプセル剤形態の、[22]〜[24]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[27] 耐光性包装材の中にある、[12]〜[27]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[28] 前記耐光性包装材が、不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン(HPDE)容器である、[27]に記載の医薬組成物。
[29] ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するための方法であって、弱光環境下でラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と混合して、前記医薬組成物を形成させることを含む方法。
[30] 前記医薬組成物が、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを、ラキニモドの量に対して0.5重量%未満の量でさらに含む、[29]に記載の方法。
[31] 前記ラキニモドまたは前記薬学的に許容されるその塩を液体と混合して、溶液を形成させる、[29]または[30]に記載の方法。
[32] 前記液体が水である、[31]に記載の方法。
[33] 前記溶液を、少なくとも1種の固形医薬品賦形剤と組み合わせて、湿潤な顆粒を形成させる、[31]または[32]に記載の方法。
[34] 弱光環境下で、前記湿潤な顆粒を乾燥させることをさらに含む、[33]に記載の方法。
[35] 弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤にすることをさらに含む、[34]に記載の方法。
[36] 弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒をカプセルに充填することをさらに含む、[34]に記載の方法。
[37] 前記弱光環境が、非透過性容器内の環境または黄色の蛍光のみが存在する環境である、[34]〜[36]のいずれか一項に記載の方法。
[38] ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む認証された医薬組成物を調製するための方法であって:a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと;b)適切な装置を使用して、前記バッチ中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの量を決定することと;c)前記バッチが、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製することとを含む方法。
[39] 工程c)において、前記バッチがラキニモドの量に対して約0.10重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、[38]に記載の方法。
[40] 工程c)において、前記バッチがラキニモドの量に対して約0.05重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、[39]に記載の方法。
[41] 工程c)において、前記バッチがラキニモドの量に対して約0.02重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、[40]に記載の方法。
[42] ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって:a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと;b)前記医薬組成物を、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと;c)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することとを含む方法。
[43] 工程c)において、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約0.10重量%未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、[42]に記載の方法。
[44] 工程c)において、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約0.05重量%未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、[43]に記載の方法。
[45] 工程c)において、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約0.02重量%未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、[44]に記載の方法。
[46] 前記耐光性包装材がブリスター包装材である、[42]〜[45]のいずれか一項に記載の方法。
[47] 前記ブリスター包装材が不透明である、[46]に記載の方法。
[48] 前記耐光性包装材が、不透明高密度ポリエチレン(HPDE)容器である、[42]〜[45]のいずれか一項に記載の方法。
[49] ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって:a)前記医薬組成物のバッチを得ることと;b)安定性試験を、前記バッチの試料で行うことと;c)安定性試験後に、適切な装置によって、前記バッチの試料中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと;d)安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを流通について認証することと;e)前記認証されたバッチを流通させることとを含む方法。
[50] 工程d)において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約0.10重量%未満の量で存在するN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、[49]に記載の方法。
[51] 工程d)において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約0.05重量%未満の量で存在するN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、[50]に記載の方法。
[52] 工程d)において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約0.02重量%未満の量で存在するN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、[51]に記載の方法。
[53] 前記医薬組成物が、ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、[49]〜[52]のいずれか一項に記載の方法。
[54] ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するための、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドまたはその塩。
[55] 患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、前記患者における多発性硬化症を治療するために有効な量の、[12]〜[26]のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
[56] 患者における多発性硬化症を治療する際に使用するための、[12]〜[26]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[57] ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、前記密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージ。
[58] 前記耐光性包装材が、不透明アンプル、不透明バッグ、不透明ブリスターパック、不透明ボトル、不透明缶、不透明カートン、不透明ドラム缶、不透明ジャー、不透明パウチ、または不透明管である、[57]に記載の密閉パッケージ。
[59] 前記耐光性包装材が不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン(HPDE)容器である、[57]に記載の密閉パッケージ。
[60] 前記不透明ブリスターパックがアルミニウムおよびアルミニウム−銀のブレンドを含む、[59]に記載の密閉パッケージ。
[61] 前記不透明ブリスターパックが、アルミニウムおよびポリ−クロロ−トリフルオロ−エチレンのブレンドを含む、[59]に記載の密閉パッケージ。
[62] 前記不透明ブリスターパックが、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニリデン、およびエチレンビニルアルコールのうちの2種以上のブレンドを含む、[59]に記載の密閉パッケージ。
[63] 前記不透明高密度ポリエチレン(HPDE)容器が、不透明高密度ポリエチレン(HPDE)ボトルである、[59]に記載の密閉パッケージ。
[64] 前記不透明高密度ポリエチレン(HPDE)ボトルが、シリカ乾燥剤挿入物が装着されたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、[63]に記載の密閉パッケージ。
[65] 前記不透明高密度ポリエチレン(HPDE)ボトルが、アルミニウム誘導シールを備えたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、[63]に記載の密閉パッケージ。
Claims (24)
- a)R1がMeO−であり、および/または
b)前記ルイス酸がAlCl3であり、および/または
c)前記反応がさらに無水溶媒を含む、
請求項3に記載の方法。 - N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを精製するための方法であって:
a)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを無水物と、第1の溶媒中で反応させる工程と;
b)前記第1の溶媒を、工程a)の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と;
c)前記残留オイルを第2の溶媒に溶解する工程と;
d)塩基性溶液を、工程c)からの溶液に加える工程と;
e)精製されたN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを、工程d)の反応混合物から得る工程と
を含む方法。 - a)前記無水物が無水酢酸であり、および/または
b)前記第1の溶媒が無水酢酸であり、および/または
c)前記第2の溶媒がジクロロメタンであり、および/または
d)前記塩基性溶液がNaOH溶液である、
請求項5に記載の方法。 - ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングが、310〜400nmの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物。
- a)前記耐光性コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングであり、および/または
b)錠剤形態であり、および/または
c)耐光性包装材の中にある、
請求項7に記載の医薬組成物。 - 前記耐光性包装材が、不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン(HDPE)容器である、請求項8に記載の医薬組成物。
- ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するための方法であって、弱光環境下でラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と混合して、前記医薬組成物を形成させることを含む方法。
- 前記医薬組成物が、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを、ラキニモドの量に対して0.5重量%未満の量でさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記ラキニモドまたは前記薬学的に許容されるその塩を液体と混合して、溶液を形成させる、請求項10または11に記載の方法。
- 前記溶液を、少なくとも1種の固形医薬品賦形剤と組み合わせて、湿潤な顆粒を形成させる、請求項12に記載の方法。
- 弱光環境下で、前記湿潤な顆粒を乾燥させることをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤にすること、または、弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒をカプセルに充填することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記弱光環境が、非透過性容器内の環境または黄色の蛍光のみが存在する環境である、請求項10〜15のいずれか一項に記載の方法。
- ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む認証された医薬組成物を調製するための方法であって:
a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと;
b)適切な装置を使用して、前記バッチ中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの量を決定することと;
c)前記バッチが、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製することと
を含む方法。 - ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって:
a)ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと;
b)前記医薬組成物を、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと;
c)N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することと
を含む方法。 - ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって:
a)前記医薬組成物のバッチを得ることと;
b)安定性試験を、前記バッチの試料で行うことと;
c)安定性試験後に、適切な装置によって、前記バッチの試料中のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと;
d)安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約0.50重量%未満のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを流通について認証することと;
e)前記認証されたバッチを流通させることと
を含む方法。 - ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するための、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドまたはその塩。
- 多発性硬化症を患う患者における多発性硬化症を治療するための、請求項7〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症を患う患者における多発性硬化症を治療するための医薬組成物の製造における、請求項7〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、前記密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージ。
- 請求項23に記載の密閉パッケージであって、前記耐光性包装材が不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン(HDPE)容器であり、
a)前記耐光性包装材が不透明ブリスターパックである場合には、前記不透明ブリスターパックは、
i.アルミニウムおよびアルミニウム−銀のブレンド、もしくは
ii.アルミニウムおよびポリ−クロロ−トリフルオロ−エチレンのブレンド、もしくは
iii.ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニリデン、およびエチレンビニルアルコールのうちの2種以上のブレンドを含み、
または、
b)前記耐光性包装材が不透明高密度ポリエチレン(HDPE)容器である場合には、前記HDPE容器は、
i.シリカ乾燥剤挿入物が装着されたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトル、もしくは
ii.アルミニウム誘導シールを備えたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、
密閉パッケージ。
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