CN105944081A - 用拉喹莫德与醋酸格拉替雷的组合治疗多发性硬化症 - Google Patents

用拉喹莫德与醋酸格拉替雷的组合治疗多发性硬化症 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的患者的方法，所述方法包含向所述患者投与拉喹莫德作为醋酸格拉替雷的附加疗法或与醋酸格拉替雷组合。本发明还提供一种包含拉喹莫德和醋酸格拉替雷的封装和药物组合物，所述封装和药物组合物用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的患者。本发明还提供拉喹莫德，所述拉喹莫德在治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的患者中用作醋酸格拉替雷的附加疗法或与醋酸格拉替雷组合。本发明进一步提供一种拉喹莫德和醋酸格拉替雷的用途，所述拉喹莫德和醋酸格拉替雷用于制备治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的患者的组合。

Description

用拉喹莫德与醋酸格拉替雷的组合治疗多发性硬化症
本申请要求2011年7月28日提交的美国临时申请第61/512,808号的权益，其全部内容特此以引用的方式并入本文中。
在本申请通篇，各个公开文献都通过第一著者和发表年份来提及。这些公开文献的完整引用呈现在紧接权利要求书前的参考文献部分中。所引用的文献和公开文献的揭露内容特此以其全文引用的方式并入本申请中，以便更充分地描述截至本文中所述的本发明的日期为止的技术现状。
背景技术
多发性硬化症(MS)是一种影响了全世界超过一百万人的神经病。它是引起年轻和中年成人神经失能的最常见原因，并且对个体和其家人、朋友及负责健康护理的人造成重大的身体、心理、社会和财政影响(EMEA指南，2006)。
普遍认为，MS是由可能由感染引发的某种自体免疫过程加上遗传倾向性所介导。它是一种损伤中枢神经***(CNS)的髓磷脂的慢性发炎性病况。MS发病机理的特征在于，自体反应性T细胞从针对髓磷脂抗原的循环浸润到CNS中(比亚特马尔(Bjartmar)，2002)。除MS的发炎阶段之外，轴突损失也在疾病过程的早期出现，并且范围会随时间扩大，导致后续发生进行性、永久性神经功能缺损并且经常导致重度残疾(诺伊豪斯(Neuhaus)，2003)。与此疾病相关的症状包括疲劳、强直、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、震颤、突发性表现、视觉障碍、心理问题和认知功能障碍(EMEA指南，2006)。
MS疾病活动性、残疾累积以及复发的比率和强度可以由颅脑扫描(包括脑磁共振成像(MRI))来监测。波塞尔准则(Poser criteria)(波塞尔，1983)确定的临床确诊MS的诊断需要至少两个表明CNS中脱髓鞘在时间上和部位上分离的神经活动。临床孤立综合症(CIS)是单次单症状的暗示MS的发作，例如视神经炎、脑干症状和部分脊髓炎。一般认为经历二次临床发作的CIS患者患有临床确诊多发性硬化症(CDMS)。超过80％的CIS和MRI损伤患者进一步发展为MS，而约20％的患者具有自限性病程(布雷克斯(Brex)，2002；弗罗曼(Frohman)，2003)。
各种MS疾病阶段和/或类型描述于多发性硬化症治疗学(Multiple Sclerosis Therapeutics)中(邓茨(Duntiz)，1999)。其中，复发缓解型多发性硬化症(RRMS)是在最初诊断时最常见的形式。许多患有RRMS的个体最初经历5-15年的复发缓解过程，然后发展为继发进展型MS(SPMS)疾病过程。复发是由炎症和脱髓鞘引起，而神经传导的恢复和缓解伴随有炎症消退、脱髓鞘轴突上钠通道的再分配和髓鞘再生(诺伊豪斯，2003；诺斯沃西(Noseworthy)，2000)。
在2001年4月，国际专家小组联合美国国家MS学会(National MS Society ofAmerica)介绍了多发性硬化症的诊断准则。这些准则后来被称为麦克唐纳准则(McDonaldCriteria)。麦克唐纳准则利用了MRI技术，并且旨在代替波塞尔准则和更早的舒马赫准则(Schumacher Criteria)(麦克唐纳(McDonald)，2001)。麦克唐纳准则由国际专家小组于2005年3月修订(波尔曼(Polman)，2005)，并且于2010年再次更新(波尔曼，2011)。
在MS的复发阶段用疾病缓解疗法进行干预被认为能减少和/或防止神经退化累积(霍菲尔德(Hohlfeld)，2000；德斯特凡诺(De Stefano)，1999)。当前多种疾病缓解药物经批准用于复发性MS(RMS)，包括RRMS和SPMS(疾病缓解药物手册(The Disease ModifyingDrug Brochure)，2006)。这些药物包括干扰素β1-a(和)、干扰素β1-b()、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)()、米托蒽醌(mitoxantrone)()、那他珠单抗(natalizumab)()和芬戈莫德(Fingolimod)()。认为其中的大多数充当免疫调节剂。认为米托蒽醌和那他珠单抗充当免疫抑制剂。然而，每一者的作用机制仅得到部分阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂用于在常规疗法失败之后的一些个体。然而，由这些药剂诱导的免疫反应的变化与MS的临床疗效之间的关系远未得到确定(EMEA指南，2006)。
其他治疗方法包括对症治疗，它是指用以改善由疾病造成的症状的所有疗法(EMEA指南，2006)；和用皮质类固醇进行的急性复发的治疗。虽然类固醇不能长时间影响MS的过程，但对于一些个体，它们可减小发作的持续时间和严重程度。
拉喹莫德(Laquinimod)
拉喹莫德是一种具有高口服生物可用性的新颖合成化合物，它经建议作为治疗多发性硬化症(MS)的口服制剂(波尔曼，2005；桑德伯格-沃尔海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)。拉喹莫德和其钠盐形式描述于例如美国专利第6,077,851号中。
拉喹莫德的作用机制未得到充分理解。动物研究显示它造成Th1(T辅助1细胞，产生促炎性细胞因子)到Th2(T辅助2细胞，产生抗炎性细胞因子)的具有抗炎性特征的改变(杨(Yang)，2004；布鲁克(Brück)，2011)。另一研究展示(主要经由NFkB路径)拉喹莫德诱导抑制关于抗原表达和相应发炎性路径的基因(古列维奇(Gurevich)，2010)。其他提出的潜在的作用机制包括抑制白细胞电子迁移到CNS中、增加轴突完整性、调节细胞因子产生和增加脑衍生神经营养因子(BDNF)水平(伦斯特龙()，2006；布鲁克，2011)。
在两个III期试验中拉喹莫德显示有利的安全性和耐受性特征(III期BRAVO试验的结果加强拉喹莫德用于多发性硬化症治疗的独特特征(Results of Phase III BRAVOTrial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple SclerosisTreatment)；梯瓦制药(Teva Pharma),活性生物技术(Active Biotech)阳性拉喹莫德3期ALLEGRO后结果(Post Positive Laquinimod Phase 3ALLEGRO Results))。
醋酸格拉替雷(GA)
也称为共聚物-1的醋酸格拉替雷(GA)已经显示可有效治疗多发性硬化症(MS)(兰珀特(Lampert)，1978)。每天皮下注射醋酸格拉替雷(20毫克/注射)降低复发率、减少残疾进展、减少通过磁共振成像(MRI)所得的新病变出现(约翰逊(Johnson)，1995)并且减少“黑洞”出现(菲利皮(Filippi)，2001)。
是一种含有醋酸格拉替雷作为活性成分的制剂的商标名称。醋酸格拉替雷经批准用于降低复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的复发频率。醋酸格拉替雷由合成多肽的醋酸盐组成，所述合成多肽分别以0.141、0.427、0.095和0.338的于中的平均摩尔分数含有四种天然存在氨基酸：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。在中，醋酸格拉替雷的平均分子量是4,700-11,000道尔顿。醋酸格拉替雷被化学上命名为L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸盐(盐)。其结构式是：
(Glu,Ala,Lys,Tyr)xACH3COOH
(C5H9NO4AC3H7NO2AC6H14N2O2AC9H11NO3)PAPC2H4O2
CAS-147245-92-9。
的所推荐的用于复发缓解型多发性硬化症的给药时程是每天皮下注射20mg(医师案头参考(Physician's Desk Reference)；还参看美国专利第3,849,550号、第5,800,808号、第5,858,964号、第5,981,589号、第6,048,898号、第6,054,430号、第6,214,791号、第6,342,476号和第6,362,161号，所述文献全部特此以引用的方式并入)。
尽管其作用机制尚未得到完全阐明，但GA被认为结合到并且呈现为主要组织相容性复合体(MHC)分子的槽内的抗原。或者，GA被认为由抗原呈现细胞(APC)吞噬并且然后呈现片段。以任一方式，GA的呈现都导致产生GA特异性T细胞。虽然机制仍不清楚，但GA特异性T细胞主要是T辅助2(Th2)偏倚的。Th2细胞产生Th2细胞因子，所述细胞因子抑制Th1细胞或巨噬细胞的细胞因子产生，并且倾向于具有抗炎性。不同于明显对血脑屏障(BBB)具有有力活性并且削弱发炎性细胞运输到CNS中的干扰素-β，GA对BBB具有可忽略的作用，使GA特异性Th2淋巴细胞可进入CNS以通过旁路抑制减少炎症(勇(Yong)，2002)。
附加/组合疗法
对MS患者使用拉喹莫德和醋酸格拉替雷的附加或组合疗法的作用尚未经报道。
投与两种药物以治疗既定病况(例如多发性硬化症)引起多个潜在的问题。两种药物之间的体内相互作用是复杂的。任何单一药物的效果都与其吸收、分布和消除相关。当将两种药物引入到体内时，每种药物可以影响其他药物的吸收、分布和消除，并且因此改变其他药物的效果。举例来说，一种药物可能抑制、活化或诱导与其他药物的消除的代谢途径有关的酶的产生(工业指南(Guidance for Industry)，1999)。在一个实例中，实验上已显示组合投与GA与干扰素(IFN)废除任一疗法的临床有效性(布罗德(Brod)，2000)。在另一实验中，据报道在与IFN-β的组合疗法中添加***(prednisone)对抗其正向调节作用。因此，当投与两种药物以治疗同一病况时，不可预知每种药物在人类个体中是否将补足、不影响或干扰另一药物的治疗活性。
两种药物之间的相互作用不仅可以影响每种药物的预期治疗活性，而且所述相互作用还可以增加毒性代谢物的水平(工业指南，1999)。所述相互作用还可以加强或减轻每种药物的副作用。因此，当投与两种药物以治疗疾病时，不可预知每种药物的负面特征中将发生何种变化。在一个实例中，观测到那他珠单抗与干扰素β-1的组合增加非预期副作用的风险(沃尔默(Vollmer)，2008；拉迪克(Rudick)，2006；克兰施米特-德马斯特斯(Kleinschmidt-DeMasters)，2005；兰格-古尔德(Langer-Gould)，2005)。
另外，难以精确预测何时两种药物之间的相互作用的效果将变得明显。举例来说，当初始投与第二药物时、在两种药物达到稳态浓度之后或当中止其中一种药物时，药物之间的代谢相互作用可能变得显而易见(工业指南，1999)。
因此，在提交时技术现状无法预测两种药物(尤其拉喹莫德与GA)的附加或组合疗法的效果直到可得到正式组合研究的结果。
发明内容
本发明提供一种治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的方法，所述方法包含向所述患者经口投与日剂量的0.6mg拉喹莫德，和向所述患者皮下注射日剂量的20mg醋酸格拉替雷，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂单独投与时更有效治疗所述人类患者。
本发明还提供一种治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投与一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量当结合在一起时有效治疗所述人类患者。
本发明还提供一种治疗受免疫疾病折磨的人类患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投与一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷(GA)，其中所述量当结合在一起时有效治疗所述人类患者，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)或全身性红斑狼疮症。
本发明还提供一种封装，所述封装包含a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载剂；b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一定量的醋酸格拉替雷和药学上可接受的载剂；和c)第一和第二药物组合物一起治疗受复发性多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的使用说明书。
本发明还提供拉喹莫德，所述拉喹莫德在治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者中用作醋酸格拉替雷的附加疗法或与醋酸格拉替雷组合。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述药物组合物用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者，其中所述拉喹莫德与所述醋酸格拉替雷同步或同时投与。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述药物组合物用于治疗受免疫疾病折磨的人类患者，其中所述拉喹莫德与所述醋酸格拉替雷同步或同时投与，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮症。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷。
本发明还提供一种一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷的用途，所述一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷用于制备治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的组合，其中所述拉喹莫德与所述醋酸格拉替雷同步或同时投与。
本发明还提供包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，所述药物组合物作为醋酸格拉替雷的附加疗法或与醋酸格拉替雷组合用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的个体，这通过向所述个体定期投与所述药物组合物和所述醋酸格拉替雷来进行。
本发明进一步提供包含一定量的醋酸格拉替雷的药物组合物，所述药物组合物作为拉喹莫德的附加疗法或与拉喹莫德组合用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的个体，这通过向所述个体定期投与所述药物组合物和所述拉喹莫德来进行。
附图说明
图1：图1是来自实例2.1的实验结果的图形表示。图展示每一组中EAE啮齿动物的临床分数(在y轴上)相对于疾病诱导之后的天数(在x轴上)。
图2：图2是来自实例2.2的实验结果的图形表示。图展示每一组中EAE啮齿动物的临床分数(在y轴上)相对于疾病诱导之后的天数(在x轴上)。
图3：图3是来自实例2.3的实验结果的图形表示。图展示每一组中EAE啮齿动物的临床分数(在y轴上)相对于疾病诱导之后的天数(在x轴上)。
图4：图4是概述来自实例2.1-2.3的实验结果的图形表示。图4A展示每一组中EAE啮齿动物的临床分数(在y轴上)相对于疾病诱导之后的天数(在x轴上)。图4B展示每一组中EAE啮齿动物的抑制百分比。
图5：图5是来自实例2.8的实验结果的图形表示。图展示每一组中EAE啮齿动物的每天平均临床分数(在y轴上)相对于观测的天数(在x轴上)。
具体实施方式
本发明提供一种治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的方法，所述方法包含向所述患者经口投与日剂量的0.6mg拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和向所述患者皮下注射日剂量的20mg醋酸格拉替雷，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂单独投与时更有效治疗所述人类患者。
在一个实施例中，多发性硬化症是复发性多发性硬化症。在另一实施例中，复发性多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症。
在一个实施例中，拉喹莫德与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时有效减少人类患者中多发性硬化症的症状。在另一实施例中，症状是MRI监测的多发性硬化症疾病活动性、复发率、身体残疾累积、复发频率、临床恶化频率、脑萎缩、确定的进展的风险或达到确定的疾病进展的时间。
在一个实施例中，根据通过库茨科(Kurtzke)扩展的残疾状态量表(EDSS)分数测量的达到确定的疾病进展的时间来评估身体残疾累积。在另一实施例中，患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是0-5。在另一实施例中，患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是1-5.5。在另一实施例中，患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是0-5.5。在另一实施例中，患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是5.5或更大。在另一实施例中，确定的疾病进展是EDSS分数的1分增加。在另一实施例中，确定的疾病进展是EDSS分数的0.5分增加。
在一个实施例中，达到确定的疾病进展的时间增加10-100％。在另一实施例中，达到确定的疾病进展的时间增加20-80％。在另一实施例中，达到确定的疾病进展的时间增加20-60％。在另一实施例中，达到确定的疾病进展的时间增加30-50％。在另一实施例中，达到确定的疾病进展的时间增加至少50％。
在一个实施例中，拉喹莫德是拉喹莫德钠。
在一个实施例中，患者经0.5ml药物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一实施例中，患者经1.0ml药物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。在一个实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是次最佳的。
在一个实施例中，醋酸格拉替雷肌内投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷皮下投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷一个月投与1-5次。
在另一实施例中，醋酸格拉替雷一个月投与1-3次。
在另一实施例中，醋酸格拉替雷一周投与1-5次。在另一实施例中，醋酸格拉替雷一周投与1-3次。在另一实施例中，醋酸格拉替雷一天投与1-5次。在另一实施例中，醋酸格拉替雷一天投与1-3次。在另一实施例中，醋酸格拉替雷每隔一天投与。在另一实施例中醋酸格拉替雷每天投与。
在一个实施例中，拉喹莫德的投与实质上先于醋酸格拉替雷的投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷的投与实质上先于拉喹莫德的投与。
在一个实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少24周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法约24周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少28周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法约28周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少48周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法约48周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少52周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法约52周。
在一个实施例中，拉喹莫德在早晨投与。在另一实施例中，拉喹莫德在夜晚投与。在一个实施例中，拉喹莫德与食物一起。在另一实施例中，拉喹莫德不与食物一起投与。
在一个实施例中，醋酸格拉替雷在早晨投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷在夜晚投与。在一个实施例中，醋酸格拉替雷与食物一起投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷不与食物一起投与。
在一个实施例中，拉喹莫德与醋酸格拉替雷同步投与。在另一实施例中，拉喹莫德与醋酸格拉替雷同时投与。在另一实施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前即刻或之后即刻投与。在另一实施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后1小时内投与。在另一实施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后3小时内投与。在另一实施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后6小时内投与。在另一实施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后12小时内投与。在另一实施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后24小时内投与。
在一个实施例中，所述方法进一步包含投与非类固醇抗炎性药物(NSAID)、水杨酸酯、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物的组合、皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫抑制药物和/或抗体。
在一个实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续超过30天。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续超过42天。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续6个月或更久。
在一个实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少20％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少30％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少40％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少50％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过100％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过300％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过1000％。
在一个实施例中，拉喹莫德的量当单独服用时和醋酸格拉替雷的量当单独服用时中的每一者有效治疗人类患者。在另一实施例中，拉喹莫德的量当单独服用时、醋酸格拉替雷的量当单独服用时或每种所述量当单独服用时并不有效治疗人类患者。
本发明还提供一种治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投与一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量当结合在一起时有效治疗所述人类患者。在一个实施例中，拉喹莫德的量与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时比当每种药剂单独投与时更有效治疗所述人类患者。
在一个实施例中，多发性硬化症是复发性多发性硬化症。在另一实施例中，复发性多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症。
在一个实施例中，拉喹莫德的量与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时有效减少人类患者中多发性硬化症的症状。在另一实施例中，症状是MRI监测的多发性硬化症疾病活动性、复发率、身体残疾累积、复发频率、减少的达到确定的疾病进展的时间、减少的达到确定的复发的时间、临床恶化频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元变性、神经元细胞凋亡、确定的进展的风险、视觉功能、疲劳、减弱的活动能力、认知障碍、脑体积减小、全脑MTR直方图中观测到的异常、一般健康状况的退化、功能状态、生活品质和/或工作中症状严重程度。
在一个实施例中，拉喹莫德的量与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时有效减少或抑制脑体积减小。在另一实施例中，脑体积通过脑体积变化百分比(PBVC)来测量。
在一个实施例中，拉喹莫德的量与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时有效增加达到确定的疾病进展的时间。在另一实施例中，达到确定的疾病进展的时间增加20-60％。在另一实施例中，达到确定的疾病进展的时间增加至少50％。
在一个实施例中，拉喹莫德的量与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时有效减少全脑MTR直方图中观测到的异常。在另一实施例中，身体残疾累积通过库茨科扩展的残疾状态量表(EDSS)分数来测量。在另一实施例中，根据通过库茨科扩展的残疾状态量表(EDSS)分数测量的达到确定的疾病进展的时间来评估身体残疾累积。在另一实施例中，患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是0-5.5。在另一实施例中，患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是1.5-4.5。在另一实施例中，患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是5.5或更大。在另一实施例中，确定的疾病进展是EDSS分数的1分增加。在另一实施例中，确定的疾病进展是EDSS分数的0.5分增加。
在一个实施例中，减弱的活动能力通过定时25英尺行走测试(Timed-25 FootWalk test)来评估。在另一实施例中，减弱的活动能力通过12项多发性硬化症行走量表(12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale，MSWS-12)自陈问卷来评估。在另一实施例中，减弱的活动能力通过步行指数(Ambulation Index，AI)来评估。在另一实施例中，减弱的活动能力通过六分钟行走(Six-Minute Walk，6MW)测试来评估。在另一实施例中，减弱的活动能力通过下肢徒手肌力测试(Lower Extremity Manual Muscle Test，LEMMT)测试来评估。
在一个实施例中，拉喹莫德的量与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时有效减少认知障碍。在另一实施例中，认知障碍通过符号数字模式测试(Symbol Digit ModalitiesTest，SDMT)分数来评估。
在一个实施例中，一般健康状况通过EuroQoL(EQ5D)问卷、个体总体印象(SubjectGlobal Impression，SGI)或临床医生总体印象变化(Clinician Global Impression ofChange，CGIC)来评估。在另一实施例中，功能状态通过患者的简短形式的一般健康状况调查(Short-Form General Health survey，SF-36)个体报告的问卷分数来测量。在另一实施例中，生活品质通过SF-36、EQ5D、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)来评估。在另一实施例中，患者的SF-36心理方面总分(mental component summary score，MSC)提高。在另一实施例中，患者的SF-36身体方面总分(physical component summary score，PSC)提高。
在一个实施例中，疲劳通过EQ5D、患者的经修改的疲劳影响量表(ModifiedFatigue Impact Scale，MFIS)分数或法国有效版的疲劳影响量表(EMIF-SEP)分数来评估。在另一实施例中，工作中症状严重程度通过工作效率和活动能力损害-一般健康状况(workproductivity and activities impairment General Health，WPAI-GH)问卷来测量。
在一实施例中，拉喹莫德是拉喹莫德钠。在另一实施例中，拉喹莫德经由经口投与来投与。在另一实施例中，拉喹莫德每天投与。在另一实施例中，拉喹莫德以多于每天一次的频率投与。在另一实施例中，拉喹莫德以少于每天一次的频率投与。
在一个实施例中，所投与的拉喹莫德量是少于0.6毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.1-40.0毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.1-2.5毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.25-2.0毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.5-1.2毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.25毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.3毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.5毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是0.6毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是1.0毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是1.2毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是1.5毫克/天。在另一实施例中，所投与的拉喹莫德量是2.0毫克/天。
在一个实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是0.1-1000毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是50-150毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是0.1-70毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是10-80毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是1毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是5毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是15毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是20毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是30毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是40毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是50毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是100毫克/天。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是10-600毫克/周。在另一实施例中，所投与的醋酸格拉替雷量是300毫克/周。
在一个实施例中，醋酸格拉替雷的投与每天实现。在另一实施例中，醋酸格拉替雷的投与以一半量一天实现两次。在另一实施例中，醋酸格拉替雷的投与每5到9天实现一次。
在一个实施例中，醋酸格拉替雷经口投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷经鼻投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷被吸入。在另一实施例中，醋酸格拉替雷通过皮下注射投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷在七天时间内投与，每次皮下注射之间有至少一天。在另一实施例中，醋酸格拉替雷经由静脉内、腹膜内、肌内、鼻内、颊内、经***、经直肠、眼内、鞘内、局部或皮内途径投与。
在一个实施例中，患者经0.5ml药物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一实施例中，在定期投与开始时投与不同于预期剂量的起始剂量的量一段时间。在另一实施例中，起始剂量是预期剂量的量的两倍。在另一实施例中，在定期投与开始时投与起始剂量两天。
在一个实施例中，拉喹莫德的投与实质上先于醋酸格拉替雷的投与。在另一实施例中，醋酸格拉替雷的投与实质上先于拉喹莫德的投与。
在一个实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少24周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少28周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少48周。在另一实施例中，人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少52周。
在一实施例中，所述方法进一步包含投与非类固醇抗炎性药物(NSAID)、水杨酸酯、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物的组合、皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫抑制药物和/或抗体。
在一个实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续至少3天。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续超过30天。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续超过42天。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续8周或更久。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续至少12周。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续至少24周。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续超过24周。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与持续6个月或更久。
在一个实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少20％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少30％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少50％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少70％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过100％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过300％。在另一实施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过1000％。
在一个实施例中，拉喹莫德的量当单独服用时和醋酸格拉替雷的量当单独服用时中的每一者有效治疗人类患者。在另一实施例中，拉喹莫德的量当单独服用时、醋酸格拉替雷的量当单独服用时或每种所述量当单独服用时并不有效治疗人类患者。
在一个实施例中，患者已经被鉴别为针对格拉替雷治疗的反应者。在另一实施例中，患者已经被鉴别为针对格拉替雷治疗的非反应者。
本发明还提供一种治疗受免疫疾病折磨的人类患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投与一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷(GA)，其中所述量当结合在一起时有效治疗所述人类患者，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮症。
本发明还提供一种封装，所述封装包含a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载剂；b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一定量的醋酸格拉替雷和药学上可接受的载剂；和c)第一和第二药物组合物一起治疗受复发性多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的使用说明书。
在一个实施例中，第一药物组合物呈气雾剂或可吸入散剂形式。在另一实施例中，第一药物组合物呈液体形式。在另一实施例中，第一药物组合物呈固体形式。在另一实施例中，第一药物组合物呈胶囊形式。在另一实施例中，第一药物组合物呈片剂形式。在另一实施例中，片剂经抑制氧气接触核心的包衣包覆。在另一实施例中，包衣包含纤维素聚合物、脱粘剂、光亮剂和色素。
在一个实施例中，第一药物组合物进一步包含甘露糖醇。在另一实施例中，第一药物组合物进一步包含碱化剂。在另一实施例中，碱化剂是葡甲胺。在另一实施例中，第一药物组合物进一步包含氧化还原剂。
在一实施例中，第一药物组合物是稳定的并且不含碱化剂或氧化还原剂。在另一实施例中，第一药物组合物不含碱化剂并且不含氧化还原剂。
在一个实施例中，第一药物组合物是稳定的并且不含崩解剂。在另一实施例中，第一药物组合物进一步包含润滑剂。在另一实施例中，润滑剂以固体颗粒形式存在于组合物中。在另一实施例中，润滑剂是硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁。
在一实施例中，第一药物组合物进一步包含填充剂。在另一实施例中，填充剂以固体颗粒形式存在于组合物中。在另一实施例中，填充剂是乳糖、单水合乳糖、淀粉、异麦芽糖、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、经干燥的乳糖喷雾、无水乳糖或其组合。在另一实施例中，填充剂是甘露糖醇或单水合乳糖。
在一个实施例中，封装进一步包含干燥剂。在另一实施例中，干燥剂是硅胶。
在一个实施例中，第一药物组合物是稳定的，水分含量不超过4％。在另一实施例中，拉喹莫德以固体颗粒形式存在于组合物中。
在一个实施例中，封装是水分渗透性每升不超过15毫克/天的密封封装。在另一实施例中，密封封装是最大水分渗透性不超过0.005毫克/天的泡罩包装。在另一实施例中，密封封装是瓶。在另一实施例中，瓶经热感应衬垫封闭。在另一实施例中，密封封装包含HDPE瓶。在另一实施例中，密封封装包含氧气吸收剂。在另一实施例中，氧气吸收剂是铁。
在一个实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是少于0.6mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.1-40.0mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是0.1-2.5mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是0.25-2.0mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是0.5-1.2mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是0.25mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是0.3mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是0.5mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是0.6mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是1.0mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是1.2mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是1.5mg。在另一实施例中，第一组合物中拉喹莫德的量是2.0mg。
在一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是0.1-1000mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是50-150mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是10-600mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是0.1-70mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是10-80mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是1mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是5mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是15mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是20mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是30mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是40mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是50mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是100mg。在另一实施例中，第二组合物中醋酸格拉替雷的量是300mg。
在一个实施例中，第二组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。在另一实施例中，第二组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一实施例中，第二组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。在另一实施例中，第二组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的40mg醋酸格拉替雷。在另一实施例中，第二组合物呈包覆肠溶包衣的形式。
本发明还提供拉喹莫德，所述拉喹莫德在治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者中用作醋酸格拉替雷的附加疗法或与醋酸格拉替雷组合。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述药物组合物用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者，其中所述拉喹莫德与所述醋酸格拉替雷同步或同时投与。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述药物组合物用于治疗受免疫疾病折磨的人类患者，其中所述拉喹莫德与所述醋酸格拉替雷同步或同时投与，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮症。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷。
在一实施例中，药物组合物呈气雾剂或可吸入散剂形式。在另一实施例中，药物组合物呈液体形式。在另一实施例中，药物组合物呈固体形式。在另一实施例中，药物组合物呈胶囊形式。在另一实施例中，药物组合物呈片剂形式。在另一实施例中，片剂经抑制氧气接触核心的包衣包覆。在另一实施例中，包衣包含纤维素聚合物、脱粘剂、光亮剂和色素。
在一实施例中，药物组合物进一步包含甘露糖醇。在另一实施例中，药物组合物进一步包含碱化剂。在一实施例中，碱化剂是葡甲胺。在另一实施例中，药物组合物进一步包含氧化还原剂。
在一个实施例中，药物组合物不含碱化剂或氧化还原剂。在另一实施例中，药物组合物不含碱化剂并且不含氧化还原剂。
在一实施例中，药物组合物是稳定的并且不含崩解剂。在另一实施例中，药物组合物进一步包含润滑剂。在一个实施例中，润滑剂以固体颗粒形式存在于组合物中。在另一实施例中，润滑剂是硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁。
在一实施例中，药物组合物进一步包含填充剂。在另一实施例中，填充剂以固体颗粒形式存在于组合物中。在另一实施例中，填充剂是乳糖、单水合乳糖、淀粉、异麦芽糖、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、经干燥的乳糖喷雾、无水乳糖或其组合。在另一实施例中，填充剂是甘露糖醇或单水合乳糖。
在一个实施例中，组合物中拉喹莫德的量是少于0.6mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.1-40.0mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.1-2.5mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.25-2.0mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.5-1.2mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.25mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.3mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.5mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是0.6mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是1.0mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是1.2mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是1.5mg。在另一实施例中，组合物中拉喹莫德的量是2.0mg。
在一个实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是0.1-1000mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是50-150mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是10-600mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是0.1-70mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是10-80mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是1mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是5mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是15mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是20mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是30mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是40mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是50mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是100mg。在另一实施例中，组合物中醋酸格拉替雷的量是300mg。
在一个实施例中，组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。在另一实施例中，组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一实施例中，组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。在另一实施例中，组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的40mg醋酸格拉替雷。
本发明进一步提供一种一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷的用途，所述一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷用于制备治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的组合，其中所述拉喹莫德与所述醋酸格拉替雷同步或同时投与。
还披露一种治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的方法，所述方法包含向所述患者经口投与日剂量的0.6mg拉喹莫德，和向所述患者皮下注射日剂量的20mg醋酸格拉替雷，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂单独投与时更有效治疗所述人类患者。
还披露一种治疗受多发性硬化症折磨的人类患者或呈现多发性硬化症的临床孤立综合症暗示的患者的方法，所述方法包含向所述人类患者定期投与一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂单独投与时更有效治疗所述人类患者。在一个实施例中，患者已经经历了多发性硬化症的单一临床发作暗示并且已经具有多发性硬化症的至少一种病变暗示。在另一实施例中，拉喹莫德的量与醋酸格拉替雷的量当结合在一起时比当每种药剂单独投与时更有效延迟患者中向临床确诊多发性硬化症的转化。
本发明还提供包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，所述药物组合物作为醋酸格拉替雷的附加疗法或与醋酸格拉替雷组合用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的个体，这通过向所述个体定期投与所述药物组合物和所述醋酸格拉替雷来进行。
本发明进一步提供包含一定量的醋酸格拉替雷的药物组合物，所述药物组合物作为拉喹莫德的附加疗法或与拉喹莫德组合用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的个体，这通过向所述个体定期投与所述药物组合物和所述拉喹莫德来进行。
对于前述实施例来说，本文中所披露的每个实施例预期适用于其他所披露的实施例中的每一者。另外，封装和药物组合物实施例中所列举的要素可以用于本文中所述的方法实施例中。
醋酸格拉替雷
醋酸格拉替雷混合物、组合物、其制造方法、其用于治疗各种病况的用途和相应剂量和方案描述于例如PCT国际申请公开第WO 1998/30227号、第WO 2000/05250号、第WO2000/18794号、第WO 2004/103297号、第WO 2006/029393号、第WO 2006/029411号、第WO2006/083608号、第WO 2006/089164号、第WO 2006/116602号、第WO 2009/070298号、第WO2011/022063号、第WO 2012/051106号、第WO 2003/048735号和第WO 2011/008274号、美国专利申请公开第2011-0230413号和第2008-027526号和美国专利第8,008,258号和第7,556,767号中，其中每一者都特此以其全文引用的方式并入本申请中。
拉喹莫德
拉喹莫德混合物、组合物和其制造方法描述于例如美国专利第6,077,851号、美国专利第7,884,208号、美国专利第7,989,473号、美国专利第8,178,127号、美国申请公开第2010-0055072号、美国申请公开第2012-0010238号和美国申请公开第2012-0010239号中，其中每一者都特此以其全文引用的方式并入本申请中。
拉喹莫德用于治疗各种病况的用途和相应剂量和方案描述于美国专利第6,077,851号(多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病、全身性红斑狼疮症、类风湿性关节炎、发炎性肠病、牛皮癣、发炎性呼吸道病症、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默氏病(Alzhemier'sdisease))、美国申请公开第2011-0027219号(克罗恩氏病)、美国申请公开第2010-0322900号(复发缓解型多发性硬化症)、美国申请公开第2011-0034508号(脑衍生神经营养因子(BDNF)相关疾病)、美国申请公开第2011-0218179号(活性狼疮肾炎)、美国申请公开第2011-0218203号(类风湿性关节炎)、美国申请公开第2011-0217295号(活性狼疮关节炎)和美国申请公开第2012-0142730号(在MS患者中减少疲劳、提高生活品质和提供神经保护)中，其中每一者都特此以其全文引用的方式并入本申请中。
如本申请中所使用的拉喹莫德的药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐和铁盐。拉喹莫德的盐配制品和其制备方法描述于例如美国专利第7,589,208号和PCT国际申请公开第WO 2005/074899号中，所述文献特此以引用的方式并入本申请中。
拉喹莫德可以与针对既定投药形式并且按照常规药物实践适当选择的合适药物稀释剂、增量剂、赋形剂或载剂(在本文中统称为药学上可接受的载剂)混合投与。所述单位将呈适用于经口投与的形式。拉喹莫德可以单独投与，但一般与药学上可接受的载剂混合投与，并且以片剂或胶囊、脂质体形式或以聚结粉末形式共同投与。合适固体载剂的实例包括乳糖、蔗糖明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易被配制并且可以被制得以易于吞咽或咀嚼；其他固体形式包括颗粒剂和散装粉剂。
片剂可以含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解性试剂(崩解剂)、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔融剂。举例来说，对于以片剂或胶囊的单位剂型经口投与，活性药物组分可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性载剂组合，所述惰性载剂例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素等。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米淀粉、天然和合成胶(例如***胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、聚维酮(povidone)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石等。分解者(崩解剂)包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土(bentonite)、三仙胶(xanthan gum)、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等。
可以用于配制本发明的口服剂型的技术、药学上可接受的载剂和赋形剂的特定实例描述于例如美国专利第7,589,208号、PCT国际申请公开第WO 2005/074899号、第WO2007/047863号和第WO 2007/146248号中。
用于制造适用于本发明中的剂型的一般技术和组合物描述于以下参考文献中：现代药剂学(Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(班克和罗兹(Banker&Rhodes)编,1979)；药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人,1981)；安塞尔(Ansel),药物剂型导论(Introduction to Pharmaceutical DosageForms),第2版(1976)；雷明顿药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences),第17版(麦克出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1985)；制药科学进展(Advances in Pharmaceutical Sciences)(大卫甘德顿(DavidGanderton),特雷弗琼斯(Trevor Jones)编,1992)；制药科学进展第7卷(大卫甘德顿,特雷弗琼斯,詹姆斯麦金蒂(James McGinity)编,1995)；用于药物剂型的水性聚合物包衣(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(药物与制药科学(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),系列36)(詹姆斯麦吉尼蒂编,1989)；颗粒药物载剂：治疗应用(Pharmaceutical Particulate Carriers:TherapeuticApplications)：药物与制药科学,第61卷(阿兰罗兰(Alain Rolland)编,1993)；胃肠道的药物递送(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(埃利斯霍伍德生物科学图书(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences).制药技术丛书(Series inPharmaceutical Technology)；J.G.哈迪(J.G.Hardy),S.S.戴维斯(S.S.Davis),克莱夫G.威尔逊(Clive G.Wilson)编)；现代药剂学(Modern Pharmaceutics),药物与制药科学,第40卷(吉尔伯特S.班克(Gilbert S.Banker),克里斯多佛T.罗兹(Christopher T.Rhodes)编)。这些参考文献特此以其全文引用的方式并入本申请中。
披露了一种使用拉喹莫德与醋酸格拉替雷治疗受复发性多发性硬化症折磨的个体的方法，所述方法提供比单独每种药剂更有效的治疗。拉喹莫德用于复发性多发性硬化症的用途先前已在例如美国专利第6,077,851号中提出。然而，本发明人已经意外地发现，对于治疗复发性多发性硬化症来说，拉喹莫德与醋酸格拉替雷(GA)的组合与单独的每种药剂相比特别有效。
术语
如本文中所用，并且除非另外说明，否则以下术语中的每一者都应具有下文所阐述的定义。
如本文中所用，“拉喹莫德”意指拉喹莫德酸或其药学上可接受的盐。
如本文中所用，拉喹莫德的如以毫克为单位测量的“量”或“剂量”是指不论制剂形式如何，制剂中存在的拉喹莫德酸的毫克数。“0.6mg拉喹莫德的剂量”意指制剂中拉喹莫德酸的量是0.6mg，与制剂形式无关。因此，当呈盐(例如拉喹莫德钠盐)形式时，提供0.6mg拉喹莫德的剂量所需的盐形式的重量由于存在另一盐离子而会多于0.6mg(例如0.64mg)。
如本文中所用，“约”在数值或范围的情况下意指所列举或所要求的数值或范围的±10％。
如本文中所用，“不含”化学实体的组合物意指组合物含有(如果有的话)一定量无法避免的化学实体，但所述化学实体不是配制品的一部分，并且在制造方法的任何部分期间肯定不被添加。举例来说，“不含”碱化剂的组合物意指碱化剂(如果存在的话)按重量计占组合物少数组分。当组合物“不含”一组分时，组合物优选地包含少于0.1重量％、0.05重量％、0.02重量％或0.01重量％的所述组分。
如本文中所用，“碱化剂”与术语“碱性反应组分”或“碱性剂”可互换地使用，并且是指中和使用其的药物组合物中的质子并且提升其pH值的任何药学上可接受的赋形剂。
如本文中所用，“氧化还原剂”是指一组包括“抗氧化剂”、“还原剂”和“螯合剂”的化学品。
如本文中所用，“抗氧化剂”是指选自由以下各者组成的群组的化合物：生育酚、蛋氨酸、谷胱甘肽、生育三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、姜黄提取物(turmerin)、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、甲磺酸去铁敏、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钠或亚硫酸钾、α生育酚或其衍生物、抗坏血酸钠、依地酸二钠(disodium edentate)、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、所提及化合物的药学上可接受的盐或酯和其混合物。
如本文中所用的术语“抗氧化剂”还指类黄酮(Flavonoid)，例如选自以下群组的那些：槲皮素、桑色素、柚皮素和桔皮素、紫杉叶素、阿福豆苷、栎素、杨梅树皮苷、染料木素、芹黄素和鹰嘴豆芽素A、黄酮、夫拉平度(flavopiridol)、异黄酮(例如大豆异黄酮)、染料木素、儿茶素(例如茶儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯)、黄酮醇、表儿茶素、桔皮素、白杨素、洋芫荽苷、桔皮苷、木犀草素和芸香苷。
如本文中所用，“还原剂”是指选自由以下各者组成的群组的化合物：含硫醇化合物、硫代甘油、巯基乙醇、硫代乙二醇、硫代二甘醇、半胱氨酸、硫代葡萄糖、二硫苏糖醇(DTT)、二硫基-双马来酰亚氨基乙烷(DTME)、2,6-双叔丁基-4-甲酚(BHT)、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲脒偏亚硫酸氢钠和亚硫酸氢铵。
如本文中所用，“螯合剂”是指选自由以下各者组成的群组的化合物：青霉胺、曲恩汀(trientine)、N,N'-二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、2,3,2'-四胺(2,3,2'-tet)、新亚铜试剂(neocuproine)、N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、1,10-菲罗啉(PHE)、四乙烯五胺、三乙烯四胺和三(2-羧乙基)膦(TCEP)、铁草铵、CP94、EDTA、甲烷磺酸盐形式的去铁胺B(DFO)(也称为甲磺酸去铁敏B(DFOM))、来自诺华(Novartis)(先前汽巴-嘉基(Ciba-Giegy))的甲碘酸去铁胺和去铁铁蛋白。
如本文中所用，当组合物在储存期间保持活性药物成分的物理稳定性/完整性和/或化学稳定性/完整性时，药物组合物是“稳定的”。此外，“稳定药物组合物”特征在于其降解产物的水平与其在时间零点的水平相比，在40℃/75％RH下6个月之后不超过5％或在55℃/75％RH下两周之后不超过3％。
如本文中所用，“组合”意指通过同步或同时投与用于治疗中的试剂的集合。同步投与是指投与拉喹莫德与GA的混杂物(真实混合物、悬浮液、乳液或其他物理组合)。在这种情况下，组合可以是仅在投与之前合并的拉喹莫德与GA的混杂物或各别容器。同时投与是指同时或在彼此足够接近的时间各别投与拉喹莫德与GA，使得相对于单独的拉喹莫德或GA的活性观测到协同活性。
如本文中所用，“附加”或“附加治疗”意指用于治疗的试剂的集合，其中接受治疗的个体开始一或多种试剂的第一治疗方案，随后除了所述第一治疗方案之外，开始一或多种不同试剂的第二治疗方案，以使得并非所有用于治疗的试剂都同时开始。举例来说，向已经接受GA治疗的患者增加拉喹莫德治疗。
如本文中所用，当提及拉喹莫德和/或醋酸格拉替雷(GA)的量时，“有效”是指当以本发明的方式使用时，拉喹莫德和/或醋酸格拉替雷(GA)的足以产生所要治疗反应而无过度不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)、与合理利益/风险比率相称的数量。
“向个体投与”或“向(人类)患者投与”意指向个体/患者给出、分配或施用药品、药物或治疗以减轻、治愈或减少与例如病理病况的病况相关的症状。
如本文中所用的“治疗”涵盖例如诱导疾病或病症(例如RMS)的抑制、消退或停滞，或减轻、抑止、抑制、降低疾病或病症的严重程度，将其消除或实质上消除，或改善其症状。“治疗”在应用于呈现CIS的患者时可以意指在经历了与多发性硬化症一致的第一次临床发病并且具有罹患CDMS的高风险的患者中延迟临床确诊多发性硬化症(CDMS)的发作，延迟向CDMS的进程，降低向CDMS转化的风险，或降低复发频率。
在个体中“抑制”疾病进展或疾病并发症意指在个体中预防或减少疾病进展和/或疾病并发症。
与RMS相关的“症状”包括任何与RMS相关的临床或实验室表现，并且不限于个体可以感觉或观测到的症状。
如本文中所用，“受复发性多发性硬化症折磨的个体”意指已经临床诊断为患有复发性多发性硬化症(RMS)的个体，所述复发性多发性硬化症包括复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和继发进行型多发性硬化症(SPMS)。
如本文中所用，针对GA治疗的“反应者”是指积极地反应的个体，即在GA疗法后患者的情况改善。如本文中所用，针对GA治疗的“非反应者”定义为对GA疗法不充分反应的个体。针对GA治疗的“反应者”和“非反应者”可以按所属领域中已知的任一方法测量，所述方法包括PCT国际申请第WO 2006/116602号、第WO 2012/051106号和美国申请公开第2011-0230413号中所披露的方法，所述文献特此以引用的方式并入本文中。
如本文中所用，“基线”处的个体是在投与拉喹莫德之前的个体。
如本文中所用的“有罹患MS风险的患者”(即临床确诊MS)是呈现MS的已知风险因素中任一者的患者。MS的已知风险因素包括以下中的任一者：临床孤立综合症(CIS)、在无病变情况下MS的单次发作暗示、在无临床发作情况下存在病变(在CNS、PNS或髓鞘中的任一者中)、环境因素(地理位置、气侯、饮食、毒素、日光)、遗传学(编码HLA-DRB1、IL7R-α和IL2R-α的基因的变异)和免疫组分(例如经艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)病毒感染、高亲合力CD4+T细胞、CD8+T细胞、抗NF-L、抗CSF 114(Glc))。
如本文中所用的“临床孤立综合症(CIS)”是指1)MS的单一临床发作(在本文中与“第一临床事件”和“第一脱髓鞘事件”可互换地使用)暗示，所述暗示例如呈现为以下的发作：视神经炎、视力模糊、复视、非自主快速眼球移动、失明、平衡缺失、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一或多个肢端虚弱、肌肉张力改变、肌肉僵硬、痉挛、发麻、感觉异常、灼热感、肌肉痛、面痛、三叉神经痛、刺痛(stabbing sharp pain)、灼麻痛(burningtingling pain)、说话迟缓、吐字不清、说话节奏改变、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括尿急、尿频、排尿不尽和失禁)、肠道问题(包括便秘和肠道控制缺失)、阳萎、性唤起减少、感觉缺失、对热敏感、短期记忆缺失、集中度缺失或判断或推理缺失；和2)MS的至少一个病变暗示。在一特定实例中，CIS诊断将基于单一临床发作和MS的至少2个经测量直径是6mm或更大的病变暗示。
“复发率”是每单位时间确定的复发的次数。“年复发率(Annualized relapserate)”是每个患者的确定的复发次数的平均值乘以365并且除以患者服用研究药物的天数。
“扩展的残疾状态量表”或“EDSS”是一种常用以将患有多发性硬化症的人的病况分类并且标准化的评级***。分数范围从0.0(表示正常的神经检查)到10.0(表示因MS而死亡)。分数是基于神经测试和对功能***(FS)的检查，所述功能***是中枢神经***中控制身体功能的区域。功能***是：锥体(行走能力)、小脑(协调)、脑干(语言和吞咽)、感觉(触觉和痛觉)、肠和膀胱功能、视觉、心理和其他(包括因MS所致的任何其他神经发现)(库茨科JF(Kurtzke JF)，1983)。
EDSS的“确定的进展”或如通过EDSS分数测量的“确定的疾病进展”定义为相对于基线EDSS增加1分持续至少3个月。另外，在复发期间不能确定进展。
“不良事件”或“AE”意指被投与医疗产品的临床试验个体发生的任何不幸的医学事件，并且它与治疗不具有因果关系。因此，不良事件可能是任何不利并且非预期的征象，包括与使用研究用医疗产品在时间上相关的异常实验室发现、症状或疾病，不管是否被视为与研究用医疗产品相关。
“Gd增强的病变”是指在使用钆造影剂的造影研究中出现的由血脑屏障破坏引起的病变。由于Gd增强的病变典型地在病变形成的六周时间内发生，故钆增强提供了关于病变时间的信息。
“磁化传递成像(Magnetization Transfer Imaging)”或“MTI”是基于体相水(bulk water)质子与大分子质子之间的磁化相互相用(经由两极和/或化学交换)。通过向大分子质子施加偏共振射频脉冲，这些质子的饱和度则被传递到体相水质子。结果是信号取决于组织大分子与体相水之间的MT幅度而减小(可见质子的净磁化减少)。“MT”或“磁化传递”是指纵向磁化从运动受限的水的氢核传递到以许多自由度移动的水的氢核。使用MTI，可以看到存在或不存在大分子(例如在膜或脑组织中)(梅塔(Mehta)，1996；格罗斯曼(Grossman)，1994)。
“磁化共振波谱法(Magnetization Resonance Spectroscopy)”或“MRS”是一种与磁共振成像(MRI)相关的专门技术。MRS被用以测量身体组织中不同代谢物的水平。MR信号产生对应于“被激发”的同位素的不同分子排列的共振波谱。这种特征被用以诊断某些代谢障碍、尤其是影响脑的代谢障碍(罗森(Rosen)，2007)，以及提供关于肿瘤代谢的信息(戈尔德(Golder)，2007)。
如本文中所用，“活动能力”是指任何涉及行走、行走速度、步态、腿部肌肉强度、腿部功能的能力和有或无帮助下移动的能力。活动能力可以由若干测试中的一或多者来评估，包括(但不限于)步行指数、定时25英尺行走、六分钟行走(6MW)、下肢徒手肌力测试(LEMMT)和EDSS。活动能力还可以由个体例如通过问卷报道，包括(但不限于)12项多发性硬化症行走量表(MSWS-12)。减弱的活动能力是指涉及活动能力的任何损伤、困难或残疾。
“T1加权的MRI影像”是指突出T1造影的MR影像，通过所述影像可以观测病变。T1加权的MRI影像中的异常区域是“低强度”并且呈现为暗点。这些点一般是较早的病变。
“T2加权的MRI影像”是指突出T2造影的MR影像，通过所述影像可以观测病变。T2病变表示新的发炎性活动。
“六分钟行走(6MW)测试”是经开发在COPD患者中评估运动能力的常用测试(盖亚特(Guyatt)，1985)。它还已经用于在多发性硬化症患者中测量活动能力(临床试验网站(Clinical Trials Website))。
“定时25英尺行走”或“T25-FW”是基于定时25行走的定量活动能力和腿部功能性能测试。患者被指引到清楚地标记的25英尺时程的一端，并且经指示尽可能快速但安全地行走25英尺。时间从起始指示开始计算，并且当患者到达25英尺标记时结束。通过使患者向回行走相同距离，即刻再次执行任务。当进行这个任务时，患者可以使用辅助装置。T25-FW的分数是两个完成的试验的平均值。这个分数可以个别地使用或用作MSFC复合分数的一部分(国家MS学会网站(National MS Society Website))。
多发性硬化症的一种主要症状是疲劳。疲劳可以通过若干测试来测量，包括(但不限于)法国有效版的疲劳影响量表(EMIF-SEP)分数降低和欧洲生活品质(EuroQoL)问卷(EQ5D)。其他测试，包括(但不限于)临床医生总体印象变化(CGIC)和个体总体印象(SGI)以及EQ-5D，可以用以评估MS患者的一般健康状况和生活品质。
“步行指数”或“AI”是一种由豪泽(Hauser)等人开发的通过评估行走25英尺所需的时间和辅助程度来评估活动能力的评级量表。分数范围从0(无症状并且完全能活动)到10(卧床不起)。患者被要求尽可能快速并且安全地行走标记的25英尺路程。检查人记录下所需要的时间和辅助类型(例如手杖、助行器、拐杖)。(豪泽，1983)
“EQ-5D”是一种用作适用于一系列健康状况和治疗的健康结果的量度的标准化问卷工具。它提供有关健康状况的简单描述性概评和单一指数值，可以用于健康护理的临床和经济评估以及群体健康调查中。EQ-5D是由“EuroQoL”小组所开发，这一小组包含来自英国、芬兰、荷兰、挪威和瑞典的七个中心的国际性多语种、多学科研究人员组成的网络。EQ-5D问卷是在公共领域中进行并且可以从EuroQoL获得。
“SF-36”是一个具有36个问题的多目的、简短形式的健康状况调查，它得到有关功能健康和幸福感分数的8项量表概评以及基于心理测量的身心健康概括性量度和基于偏好的健康效用指数(health utility index)。与针对特定年龄、疾病或治疗组的量度相对，它是一种通用量度。所述调查是由罗得岛州普罗维登斯(Providence,RI)的质量度量公司(QualityMetric,Inc.)开发，并且可以从所述公司获得。
“药学上可接受的载剂”是指适合用于人类和/或动物而没有过度不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)并且与合理的利益/风险比率相称的载剂或赋形剂。它可以是用于向个体递送本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂。
应了解，在提供参数范围时，这一范围内的所有整数和其十分位数也由本发明提供。举例来说，“0.1-2.5毫克/天”包括0.1毫克/天、0.2毫克/天、0.3毫克/天等直到2.5毫克/天。
参考以下实验详情将更好地理解本发明，但本领域的技术人员将易于理解，详述的具体实验仅说明本发明，而本发明更完整地描述于之前的权利要求书中。
实验详情
实例1：评估拉喹莫德在用醋酸格拉替雷(GA)或干扰素-β(IFN-β)治疗的小鼠中的 附加作用
将小鼠用单独的或附加醋酸格拉替雷(12.5mg/kg)或IFN-β(500,000IU/小鼠)的次最佳剂量的拉喹莫德(10mg/kg)治疗。在两种情况下，当与单独的每种治疗相比时，组合治疗都导致功效提高。
实例2：评估拉喹莫德与醋酸格拉替雷(GA)组合在啮齿动物EAE模型中的功效
实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)是人类CNS脱髓鞘疾病(包括MS)的动物模型(主要在啮齿动物情况下使用)。
实例2.1MOG研究
这一研究经设计以测试拉喹莫德在终止MOG诱导的EAE中的功效。对拉喹莫德单独(每天5和25mg/kg)和与GA阻断组合进行测试。
材料和方法：
EAE的诱导：
通过在右胁腹中皮下注射0.2ml/小鼠体积的致脑炎(encephalitogenic)乳液诱导EAE。在诱导当天，腹膜内(i.p.)注射0.2ml/小鼠体积剂量的百日咳(pertussis)毒素。在48小时之后重复百日咳毒素的注射。
测试程序：
第0天：皮下注射MOG到右胁腹中，腹膜内注射百日咳毒素。开始每天拉喹莫德治疗。
第2天：腹膜内注射百日咳毒素。
第10天：开始对小鼠EAE临床征象进行评估。
第30天：终止研究。
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)疾病诱导：在第0天，向所有小鼠注射致脑炎乳液(含有150μg髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和500μg结核分枝杆菌(M.tuberculosis)增浓的CFA)。用于GA阻断情况下的群组的乳液包括GA(250μg/小鼠)。乳液由等份的在两个通过鲁尔锁(Leur lock)彼此连接的注射器中的油和液体部分(1:1)制得，被转移到胰岛素注射器中，并且注射0.2ml到每只小鼠的右胁腹中。在诱导当天和此后48小时，向小鼠注射百日咳毒素(i.p.，100ng)。
CSJL/F1小鼠中MSCH诱导的EAE：通过注射致脑炎混合物(乳液)诱导EAE，所述混合物由含MSCH的PBS和含有1mg/mL结核分枝杆菌的市售CFA组成(比率是1:1)。在每只小鼠的左脚掌中注射50μl总体积的乳液。在诱导当天和48小时之后静脉内注射0.5ml/小鼠体积剂量的百日咳毒素。
小鼠的拉喹莫德治疗：每周一次制备高剂量(25mg/10ml/kg)溶液(150mg于60mlDDW中)，并且将其在室温下储存在琥珀色玻璃小瓶中。对于5mg/kg的剂量来说，添加12ml这一溶液到48ml DDW中。在整个实验(30天)期间每天一次通过管饲投与0.2ml/小鼠的体积的化合物。从EAE诱导后第10天每天观测小鼠，并且对EAE临床征象进行评估。
试剂：
MOG(TV-4915)，“诺韦泰德(Novetide)”
结核分枝杆菌H37RA(MT)
百日咳毒素，“西格马(Sigma)”
完全弗氏佐剂(Complete Freund's Adjuvant，CFA)，“西格马”
研究设计：根据下表1将92只8-10周大的雌性C57Bl/6小鼠随机分配到6个组中。
表1
在诱导当天，通过将GA***到致脑炎乳液中进行一次GA阻断。在整个实验期间每天投与拉喹莫德。
制备致脑炎乳液、百日咳毒素和拉喹莫德：
油部分：将CFA(含有1mg/ml MT)增浓到5mg/ml的浓度：添加52mg/MT到13ml CFA中。
液体部分：第1-3组：将10.5mg MOG稀释于7ml PBS中(1.5mg/ml，150mg/0.1ml/小鼠)。第4-6组：将20mg GA稀释于8ml PBS中(2.5mg/ml，250mg/0.1ml/小鼠)。添加12mg MOG到这一溶液中。乳液由等份的在两个通过鲁尔锁彼此连接的注射器中的油和液体部分(1:1)制得，被转移到胰岛素注射器中，并且注射0.2ml到每只小鼠的右胁腹中。添加50ml百日咳毒素(200mg/ml)到19.95ml生理食盐水中，得到500ng/ml(100ng/0.2ml/小鼠)。每周一次制备高剂量LAQ(25mg/10ml/kg)溶液(150mg于60ml DDW中)，并且将其在室温下储存。对于5mg/kg的LAQ剂量来说，添加12ml这一溶液到48ml DDW中。在整个实验(30天)期间每天一次通过管饲投与0.2ml/小鼠的体积的化合物。
EAE临床征象：从EAE诱导(第一次注射MOG)后第10天每天观测小鼠，并且根据以下呈现的表中所述的等级对EAE临床征象进行评估。
表2：评估EAE临床征象
分数 征象 描述
0 正常行为 无神经学征象。
1 末端尾部无力 尾部末端部分无力和下垂。
1.5 整个尾部无力 整个尾部无力和下垂。
2 正位反射 动物当仰卧时难以回到脚着地
3 共济失调 摇摆地行走-当小鼠行走时，后腿不稳定
4 早期麻痹 小鼠难以用后腿站立，但仍然有残余移动。
5 完全麻痹 小鼠根本无法移动其腿，它看上去更瘦弱和更憔悴。
6 垂死/死亡
结果：实验中疾病严重程度比预期极端得多。存在56％死亡率，并且组平均分数(GMS)达到3.27。
然而，拉喹莫德以剂量依赖性方式显著减小所有疾病参数(表3，图1A)。用GA阻断还有效，显示GMS的48％(p＝001)抑制。向同一组小鼠(通过GA阻断)补充经口投与两种剂量的拉喹莫德都导致协同作用，显示所有测试参数都可观并且非常显著减小。
体重增益的差异与疾病严重程度相关：严重程度越强，导致越大体重减轻。差异是统计上显著的(通过MANOVA)。逐对比较显示，在诱导后前十天期间，所有组都相当平等地增益体重。然而，当出现第一征象时，小鼠体重开始减轻。在第16和24天，对照小鼠的体重统计上不同于几乎所有其他小鼠(表4，图1B)。
表3：
*p<0.05；**p<0.005；***p<0.0005
表4：
*p<0.05；**p<0.005；***p<0.0005
结论：单独给予的拉喹莫德以剂量依赖性方式显著减小所有疾病参数。口服拉喹莫德与GA阻断的组合导致附加作用，其中疾病分数的抑制大于单独的每种化合物的情况。
尽管疾病相当严重，但两种剂量的拉喹莫德都延迟第一征象的发作并且改善病理学症状。与GA阻断组合给出时，拉喹莫德极其有效，显示GMS的高达80％抑制。
实例2.2MOG研究
这一研究经设计以测试单独的和与GA阻断组合的较低剂量拉喹莫德。MOG是在CNS髓鞘中专有地表达的免疫球蛋白总科的一个成员。它是致脑炎性最大的蛋白质之一，并且广泛用于在不同啮齿动物品系中诱导EAE。在C57BL/6小鼠中，用含MOG肽pMOG35-55的CFA免疫诱导慢性进行性EAE。在这一研究中，在GA阻断小鼠中测试拉喹莫德的递减剂量。
材料和方法：EAE诱导和测试程序与实例2.1中相同。试剂与实例2.1中相同。
研究设计：将105只8-10周大的雌性C57Bl/6小鼠根据下表5分成7组。
表5：
组 剂量(mg/kg) 途径 起始 数目
对照(DDW) 管饲 15
GA阻断 12.5 在第0天 15
拉喹莫德 5 管饲 在第0天 15
拉喹莫德+GA阻断12.5 5 管饲 在第0天 15
拉喹莫德 2.5 管饲 在第0天 15
拉喹莫德+GA阻断12.5 2.5 管饲 在第0天 15
拉喹莫德+GA阻断12.5 1.0 管饲 在第0天 15
制备致脑炎乳液、百日咳毒素和拉喹莫德：
油部分：将CFA(含有1mg/ml MT)增浓到4mg/ml的浓度：添加45mg MT到15ml CFA中。
液体部分：将24mg MOG稀释于8ml PBS中(3mg/ml，储备溶液)。第1、3和5组：将3.5ml储备溶液与PBS 1:1稀释。第2、4、6和7组：将22.5mg GA稀释于4.5ml PBS中(5mg/ml)。添加4.5ml MOG储备溶液到这一溶液中。
乳液由等份的在两个通过鲁尔锁彼此连接的注射器中的油和液体部分(1:1)制得，被转移到胰岛素注射器中，并且注射0.2ml到每只小鼠的右胁腹中。
添加41μl百日咳毒素(200μg/ml)到21.96ml生理食盐水中，得到375ng/ml(75ng/0.2ml/小鼠)。
每周一次制备高剂量LAQ(5mg/10ml/kg)溶液(40mg于80ml DDW中)，并且将其在室温下储存。对于2.5mg/kg的LAQ剂量来说，添加25ml这一溶液到25ml DDW中。对于1mg/kg剂量来说，添加5ml储备溶液(高剂量)到20ml DDW中。在整个实验(30天)期间每天一次通过管饲投与0.2ml/小鼠的体积的化合物。
EAE临床征象：从EAE诱导(第一次注射MOG)后第9天每天观测小鼠，并且根据以上表2中所述的等级对EAE临床征象进行评估。
结果：
在这一研究中，尽管CFA中结核分枝杆菌的浓度从5降低到4mg/ml，但对照组达到3.24的高GMS。然而，所有治疗都显著减小这一值(表6)。
表6：单独的和与GA阻断组合的拉喹莫德对疾病严重程度的作用
*p<0.05；**p<0.005；***p<0.0005
GA阻断在抑制所有测试参数方面非常有效。单独给予的拉喹莫德展示剂量依赖性功效(GMS有高达68％提高)。
如先前研究中所示，两种化合物的组合不展示任何协同作用。在本研究中，向GA阻断小鼠补充口服拉喹莫德似乎在疾病开始时改善神经学征象(图2)。
明显地，疾病发作剂量依赖性地延迟一到六天。然而，从第18-19天，GA阻断小鼠开始恢复，但经组合治疗的小鼠继续发展进行性疾病的征象。在最终计算之后，似乎GA阻断和口服拉喹莫德的组合治疗导致负相互作用(以递减剂量反应方式)。
单独给予的拉喹莫德展示剂量依赖性功效(组平均分数(GMS)有高达68％提高)。两种化合物的组合不展示任何协同作用，可以归因于GA阻断导致77.5％抑制，这使得难以看到组合研究的任何附加作用。在本研究中，向GA阻断小鼠添加口服拉喹莫德似乎在疾病开始时改善神经学征象。明显地，疾病发作剂量依赖性地延迟一到六天。
结论：
在先前研究中，发现向患有GA阻断EAE的小鼠每天给予口服拉喹莫德与单独GA阻断相比显著改善疾病表现。在这些研究中，测试拉喹莫德的相对高剂量(5和25mg/kg)。
本研究首次测试较小剂量。
总之，整体印象是，与GA阻断组合的高剂量拉喹莫德(25mg/kg)具有显著的附加作用(但由于毒理学发现而是不利的)，一次中间剂量(5mg/kg)是有效的(与GA阻断相比45％提高)并且这一次具有相当结果。小剂量(2.5和1mg/kg)仅在当前研究中进行测试，并且与GA阻断明显展示负相互作用。
实例2.3MOG研究-重复研究
在实例2.1和2.2中，较高剂量拉喹莫德具有明显协同作用，而较低剂量与GA阻断相比明显不提供任何附加作用。此处重复实例2.2。结果展示在表6和图3中。如实例2.1中进行疾病诱导和治疗。
材料和方法：EAE诱导和测试程序与实例2.1中相同。试剂与实例2.1中相同。
研究设计：120只8-10周大的雌性C57B1/6小鼠用于研究中。根据下表7将小鼠随机分配到8个组中。
表7
制备致脑炎乳液
油部分：将CFA(含有1mg/ml MT)增浓到2mg/ml的浓度：添加16mg/MT到16ml CFA中。
液体部分：将24mg MOG稀释于8ml PBS中(3mg/ml，储备溶液)。第1、3、5和7组：将4ml储备溶液与PBS 1:1稀释。第2、4、6和8组：将22.5mg GA稀释于4.5ml PBS中(5mg/ml)。将这一溶液与MOG储备溶液1:1混合。
乳液由等份的在两个通过鲁尔锁彼此连接的注射器中的油和液体部分(1:1)制得，被转移到胰岛素注射器中，并且注射0.2ml到每只小鼠的右胁腹中。
制备百日咳毒素
添加31.875μl百日咳毒素(200μg/ml)到25.468ml生理食盐水中，得到250ng/ml(50ng/0.2ml/小鼠)。
制备拉喹莫德
每周一次制备高剂量LAQ(25mg/10ml/kg)溶液(150mg于60ml DDW中)，并且将其在室温下储存在琥珀色玻璃杯中。每天制备较低LAQ剂量。对于5mg/kg的剂量来说，添加1.6ml储备溶液到6.4ml DDW中。对于1mg/kg剂量来说，添加1.3ml先前溶液(中间剂量)到5.2mlDDW中。在整个实验(30天)期间每天一次通过管饲投与0.2ml/小鼠的体积的化合物。
EAE临床征象
从EAE诱导(第一次注射MOG)后第10天每天观测小鼠，并且根据以上表2中所述的等级对EAE临床征象进行评估。
结果
如在先前研究中，GA阻断有效抑制所有测试的疾病参数(表8)。
一般来说，单独的拉喹莫德展示剂量依赖性功效，从1mg/kg剂量下的无作用到5mg/kg下的70％GMS降低和25mg/kg下的95％GMS抑制。
与GA阻断组合给出时，低剂量的拉喹莫德不展示附加作用，但两种较高剂量抑制GA的作用，降低对照组的GMS约90％(5mg/kg)或完全抑制疾病(没有小鼠患病，25mg/kg)。
表8：单独的和与GA阻断组合的拉喹莫德对疾病严重程度的作用
*p<0.05；**p<0.005；***p<0.0005
相继使用克鲁斯卡尔-沃利斯测试(Kruskal-Wallis test)和曼-惠特尼比较(Mann-Whitney comparison)对非参数变量进行统计分析。
单独的拉喹莫德展示剂量依赖性功效，从1mg/kg剂量下的无作用到5mg/kg下的70％GMS降低和25mg/kg下的95％GMS抑制。
尽管在单独的GA阻断情况下看到大作用(78.9％)，但组合给予的拉喹莫德在5mg/kg(89.5％)和25mg/kg的剂量下展示附加作用，其中较高剂量导致疾病的完全抑制。
因为GA阻断在这一研究中显著有效，所以难以通过用口服拉喹莫德组合治疗而获得这一结果的更显著改善。为了实现更好的组合作用，将GA的剂量减少到次最佳。
GA阻断+拉喹莫德在MOG诱导的EAE中的研究(实例2.1-2.3)的汇总
如表9中概述和图4A和4B中展示，在较高剂量(5和25mg/kg)下，拉喹莫德与GA阻断相比提供附加作用。
表9
实例2.4GA阻断和皮下(s.c.)每天GA情况下的MOG诱导的EAE
这一研究的目标是测试拉喹莫德和GA在C57Bl小鼠的EAE模型中的附加作用。选择C57Bl品系小鼠，这是由于它是一种确立的EAE模型。
每天经口投与5.0mg/kg或25.0mg/kg剂量水平的拉喹莫德30天。以250mg/kg剂量或一次与12.5mg/kg剂量水平的致脑炎物质一起皮下投与GA 10天。
为了研究拉喹莫德和GA的附加作用，向其中以250mg/kg的剂量或与12.5mg/kg剂量水平的致脑炎物质一起皮下投与GA的小鼠组投与拉喹莫德。
将组合治疗组的抑制活性与单独投与拉喹莫德或GA的组相比。
与致脑炎物质(阻断)一起以12.5mg/kg的剂量投与的GA充当阳性对照组。
一般设计
在小鼠中通过注射致脑炎乳液(MOG/CFA)来诱导疾病。从研究起始起经口投与拉喹莫德连续30天。从研究起始起皮下投与GA连续10天。
材料
拉喹莫德钠；醋酸格拉替雷；纯化水；百日咳毒素：西格马；MOG 35-55：MnfNovatide；完全弗氏佐剂(CFA)：西格马；生理食盐水：Mnf-DEMO S.A；和结核分枝杆菌H37RA(MT)：Mnf-Difco。
实验动物
物种、品系和供应商
称重为约15-22g的健康、未经产、非怀孕雌性C57Bl品系小鼠在到达时是约7-8周大。在交付当天记录动物的体重。
在治疗开始之前，将明显健康的动物任意分配到研究组。
测试程序
EAE诱导通过注射致脑炎混合物(乳液)诱导EAE，所述混合物由MOG(150.0μg/小鼠)组成。将0.2ml体积的乳液皮下注射到小鼠的胁腹中。在诱导当天和48小时之后腹膜内注射百日咳毒素(总量是0.300μg/小鼠于0.2ml剂量体积中)。
组分配将小鼠分配到如表10中所示的以下治疗组中：
表10：
制备和投与致脑炎乳液
油部分：将CFA(含有1mg/ml MT)增浓到2mg/ml的浓度：添加30.0mg/MT到30.0mlCFA中。
液体部分：第1、4-8组：将46.3mg MOG稀释于15.4ml标准生理食盐水(3.0mg/mlMOG储备溶液)中。将11.0mL 3.0mg/ml储备溶液稀释于11.0mL标准生理食盐水中，得到1.5mg MOG/mL。第2和3组：制备于标准生理食盐水中的5mg/mL GA储备溶液。将4.0mL这一溶液与4.0mL 3mg/ml MOG储备溶液混合，得到1.5mg MOG/mL和2.5mg GA/mL。
乳液(用于第2和3组和第1和4到8组)由等份的在两个通过鲁尔锁彼此连接的注射器中的油和液体部分(1:1)制得，被转移到胰岛素注射器中，并且注射0.2ml到每只小鼠的右胁腹中。所有组(1到8)中MOG的剂量都是150μg/小鼠。第2和3组中GA的剂量是250μg/小鼠。
制备和投与百日咳毒素
添加75μL百日咳毒素(200μg/ml)到40ml生理食盐水中，得到约375ng/ml。在致脑炎物质注射当天和48小时之后腹膜内投与百日咳毒素(75.0ng/0.2ml/小鼠)。
制备和投与测试制剂拉喹莫德：
制备于纯化水中的测试浓度的拉喹莫德。对于高剂量(25.0mg/kg)来说，制备2.5mg/mL储备溶液(第3、6和8组)。对于用于第5和7组的5.0mg/kg的剂量水平来说，1:5稀释储备溶液，得到0.5mg/mL。通过管饲向各别组投与0.2ml/小鼠体积的拉喹莫德。
醋酸格拉替雷：
制备于生理食盐水中的50.0mg/ml GA储备溶液。将8.0mL 50.0mg/mL GA等分到10个管中，并且在-20℃下储存。每天将一个管解冻并且使其达到室温。从研究起始起向第4、7和8组的小鼠每天皮下投与0.1mL的GA持续10天。
实验观测结果
发病率和死亡率每天一次检查所有动物以检测是否有死亡或垂死的。
临床征象从EAE诱导后第10天开始EAE临床征象的评估，并且每天继续直到第30天。根据下表11中所述的定级***记录临床征象。
表11评估EAE临床征象
分数 征象 描述
0 正常行为 无神经学征象。
1 尾部无力 小鼠尾部无力和下垂。
2 后腿虚弱 肢体轻瘫，摇摆地行走-当小鼠行走时，后腿不稳定。
3 后腿麻痹 小鼠无法移动其后腿，并且当它行走时拖动其。
4 完全麻痹 小鼠根本无法移动其腿，它看上去更瘦弱和更憔悴。
5 死亡 -
将分数是1和更高的小鼠视为患病。当出现第一临床征象时，向所有小鼠给予浸泡在水中的食物，其扩散到笼子的垫褥上的不同位置。继续具有4分持续三天的动物基于人道理由被杀死，并且在次日记为5分。出于计算目的，推进被杀死或死亡的动物的分数。
结果解释
疾病发病率(疾病率)的计算
·对每一组中患病动物的数目求和。
·如下计算疾病发病率：
·如下计算发病率的抑制百分比：
死亡/垂死率(死亡率)的计算
·对每一组中死亡或垂死动物的数目求和。
·如下计算疾病死亡率：
·如下计算死亡率的抑制百分比：
疾病持续时间的计算
·如下计算疾病的平均持续时间(以天数表示)：
疾病的平均发作延迟的计算
·如下计算疾病的平均发作(以天数表示)：
·通过从测试组减去对照组中疾病的平均发作，计算疾病的平均发作延迟(以天数表示)。
平均最大分数和抑制百分比的计算
·如下计算每一组的平均最大分数(MMS)：
·如下计算MMS的抑制百分比：
组平均分数和抑制百分比的计算
·对测试组中每只小鼠的每天分数求和，并且如下计算个体平均每天分数(IMS)：
·如下计算组平均分数(GMS)：
·如下计算抑制百分比：
结果
每一组根据发病率、MMS和GMS的发病率、死亡率、MMS、GMS、疾病持续时间、疾病发作和活动性的汇总展示在概述的表12中。
临床征象和死亡率在研究的前10天期间(在起始EAE的评估之前)未观测到临床症状。在EAE疾病发作之前不存在发病率和死亡率。
疾病的发病率、发作和持续时间媒剂治疗阴性对照组中疾病的发病率与GA阻断阳性对照组中的8/20相比是17/20。在其他治疗组中未观测到死亡率。
平均最大分数(MMS)和组平均分数(GMS)
媒剂治疗阴性对照组的MMS是3.4并且GA阻断阳性对照组的MMS是0.5。
用拉喹莫德(5mg/kg)与250mg/kg剂量水平的GA(皮下)一起治疗的组展现附加作用(根据GMS是85.2％)，所述附加作用由于由单独的拉喹莫德展现的高活动性(根据GMS是71.4％)而不显著。皮下投与的GA展现38.1％活动性。
根据GMS，GA阻断阳性对照组和拉喹莫德(25mg/kg)治疗组与阴性对照组相比分别抑制EAE 76.2％(p＝0.00001)和95.2％(p>0.00001)。在给予组合治疗(GA阻断和拉喹莫德-25mg/kg)的组中，观测到100％活动性。
结论
由于阴性对照组的计算参数发病率(85％)和平均最大分数(3.4)两者都符合验收准则，因此测试是有效的。在本研究中，用拉喹莫德(5mg/kg)与250mg/kg剂量水平的GA(皮下)一起治疗的组展现附加作用(85.2％)。然而，附加作用由于由单独的拉喹莫德展现的高活动性(71.4％)而不显著。
表12
实例2.5 GA阻断和皮下(s.c.)每天GA情况下的MOG诱导的EAE
这一研究的目标是测试单独的和与醋酸格拉替雷组合的拉喹莫德在C57Bl小鼠的EAE模型中的抑制作用。为了研究附加作用，单独或组合投与拉喹莫德和GA，并且将组合治疗组的抑制活动性与单独投与拉喹莫德或GA的组相比。皮下投与250mg/kg剂量的GA持续10天。经口投与2.5和5.0mg/kg剂量水平的拉喹莫德。与致脑炎物质(阻断)一起以12.5mg/kg的剂量投与的GA充当阳性对照组。
EAE是多发性硬化症的一种动物模型。选择了C57Bl品系小鼠，这是由于它是一种确立的EAE模型。
一般设计
在小鼠中通过注射致脑炎乳液(MOG/CFA)来诱导EAE。经口投与拉喹莫德连续30天。从研究起始起皮下投与GA连续10天。
材料
拉喹莫德钠；醋酸格拉替雷；纯化水；百日咳毒素：西格马；MOG 35-55：MnfNovatide；完全弗氏佐剂(CFA)：西格马；生理食盐水：Mnf-DEMO S.A；和结核分枝杆菌H37RA(MT)：Mnf-Difco。
实验动物
称重为约15-22g的健康、未经产、非怀孕雌性C57Bl品系小鼠在到达时是约7-8周大。在交付当天记录动物的体重。在治疗开始之前，将明显健康的动物任意分配到研究组。
测试程序
EAE诱导通过注射致脑炎混合物(乳液)诱导EAE，所述混合物由MOG(150.0mg/小鼠)组成。皮下注射0.2ml乳液到小鼠的胁腹中。在诱导当天和48小时之后腹膜内注射百日咳毒素(总量将是0.150+0.150＝0.300μg/小鼠于0.2ml剂量体积中)。
组分配
将小鼠分配到以下治疗组(表13)中：
表13
组 治疗组 投药时程
1 阴性对照-纯化水(口服) 每天，持续30天
2 GA阻断-12.5mg/kg(与致脑炎物质一起皮下) 一次
3 GA-250mg/kg(皮下) GA-每天，持续10天
4 GA-250mg/kg(皮下)+_LAQ-2.5mg/kg(口服) GA-每天，持续10天+LAQ-每天，持续30天
5 GA-250mg/kg(皮下)+LAQ 5.0mg/kg(口服) GA-每天，持续10天+LAQ-每天，持续30天
6 LAQ-2.5mg/kg LAQ-每天，持续30天
7 LAQ-5.0mg/kg LAQ-每天，持续30天
8 LAQ-25.0mg/kg LAQ-每天，持续30天
制备和投与致脑炎乳液
油部分：将CFA(含有1mg/ml MT)增浓到2mg/ml的浓度：添加33.5mg/MT到33.5mlCFA中。
液体部分：第1、3-8组：将45.9mg MOG稀释于15.3ml标准生理食盐水中(3.0mg/mlMOG储备溶液)。将12.5mL 3.0mg/ml储备溶液稀释于12.5mL标准生理食盐水中，得到1.5mgMOG/mL。第2组：制备于标准生理食盐水中的5mg/mL GA储备溶液。将2.5mL这一溶液与2.5mL3mg/ml MOG储备溶液混合，得到1.5mg MOG/mL和2.5mg GA/mL。乳液由等份的在两个通过鲁尔锁彼此连接的注射器中的油和液体部分(1:1)制得，被转移到胰岛素注射器中，并且注射0.2ml到每只小鼠的右胁腹中。所有组(1到8)中MOG的剂量都是150mg/小鼠。第2组中GA的剂量是250mg/小鼠。
制备和投与百日咳毒素添加60mL百日咳毒素(200mg/ml)到31.940ml生理食盐水中，得到约375ng/ml。在致脑炎物质注射当天和48小时之后腹膜内投与百日咳毒素(75.0ng/0.2ml/小鼠)。
制备和投与LAQ制剂：
制备于纯化水中的测试浓度的拉喹莫德。对于高剂量(25.0mg/kg)来说，制备2.5mg/mL储备溶液(第8组)。对于用于第5和7组的5.0mg/kg和用于第4和6组的2.5mg/kg的剂量水平来说，分别将2.5mg/mL储备溶液1:5和1:10稀释，得到0.5和0.25mg/mL。从研究起始起向各别组每天通过管饲投与0.2ml体积/小鼠的拉喹莫德。
醋酸格拉替雷：
制备于生理食盐水中的50.0mg/ml GA储备溶液。将5.0mL 50.0mg/mL GA等分到10个管中，并且在-20℃下储存。每天将一个管解冻并且使其达到室温。从研究起始起向第3、4和5组的小鼠每天皮下投与0.1mL体积的GA持续10天。
实验观测结果
发病率和死亡率每天一次检查所有动物以检测是否有死亡或垂死的。
临床征象从EAE诱导后第10天开始EAE临床征象的评估，并且每天继续直到第30天。根据上表2中所述的定级***记录临床征象。
将分数是1和更高的所有小鼠视为患病。当出现第一临床征象时，向所有小鼠给予浸泡在水中的食物，其扩散到笼子的垫褥上的不同位置。继续具有5分持续三天的动物基于人道理由被杀死，并且在次日记为6分。出于计算目的，推进被杀死或死亡(6)的动物的分数。
结果解释
与实例2.4中相同。
结果
每一组根据发病率、MMS和GMS的发病率、死亡率、MMS、GMS、疾病持续时间、疾病发作和活动性的汇总展示在概述的表14中。
临床征象和死亡率
在研究的前10天期间(在起始EAE的评估之前)未观测到临床症状。在EAE疾病发作之前不存在发病率和死亡率。在用2.5mg/kg拉喹莫德治疗的组中一只小鼠死亡。在其他治疗组中未观测到死亡率。
疾病的发病率、发作和持续时间
媒剂治疗阴性对照组中疾病的发病率与GA阻断阳性对照组中的6/15相比是14/15。与GA阻断阳性对照组中分别是26.1±7.0和12.1±5.3相比，疾病的发作和持续时间在媒剂治疗阴性对照组中分别是14.9±4.9和16.1±4.9。
平均最大分数(MMS)和组平均分数(GMS)
媒剂治疗阴性对照组的MMS是3.4+1.1并且GA阻断阳性对照组的MMS是1.3+1.8。根据GMS，GA阻断阳性对照(12.5mg/kg)和拉喹莫德(25mg/kg)治疗组与阴性对照组相比分别抑制EAE 66.7％(p＝0.0004)和100.0％(p>0.000001)。皮下投与的GA不展现抑制活动性：4.8％(p＝0.7)。用拉喹莫德(5mg/kg)与250mg/kg剂量水平的GA(皮下)一起治疗的组展现附加作用：根据GMS具有81.0％活动性(p＝0.000001)，所述附加作用由于由单独的拉喹莫德展现的高活动性：根据GMS是71.4％(p＝0.00001)而不显著。皮下投与的GA不展现抑制活动性：4.8％(p＝0.7)。用拉喹莫德(2.5mg/kg)与250mg/kg剂量水平的GA(皮下)一起治疗的组不展现附加作用：根据GMS具有76.2％活动性。
结论
由于阴性对照组的计算参数发病率(93.3％)和平均最大分数(3.4)两者都符合验收准则，因此测试是有效的。在本研究中，用拉喹莫德(2.5mg/kg)治疗的组与250mg/kg剂量水平的GA(皮下)不展现任何附加作用。在用拉喹莫德(5mg/kg)与皮下投与的250mg/kg剂量水平的GA一起治疗的组中，附加作用不显著。与由单独的拉喹莫德(5mg/kg)展现的71.4％活动性相比，具有81.0％活动性。
表14
MOG组合研究(实例2.1-2.5)中组平均分数(GMS)抑制的汇总
表15
实例2.6：Biozzi小鼠中的组合研究
这一研究的目标是在Biozzi小鼠的复发缓解型(RR)EAE(预防性模型)中遵循每天通过经口管饲投药一天一次持续59天，确定拉喹莫德的最佳有效剂量和研究拉喹莫德和GA单独和一起的抑制作用。
EAE是多发性硬化症的一种动物模型。在Biozzi AB/H EAE小鼠中，可以诱导RREAE。在这一模型中，不同于路易斯大鼠(Lewis rat)模型和小鼠的许多其他急性EAE模型，所述小鼠在单次急性发作之后不变得难以疾病诱导。再注射致脑炎物质可以诱导慢性复发性疾病，这使得能够测量对后续复发的长期作用而非即刻作用。
材料
醋酸格拉替雷药物；拉喹莫德药物；ICR小鼠的冻干小鼠脊髓匀浆(Mouse spinalcord homogenate，MSCH)；不完全弗氏佐剂(Incomplete Freund's Adjuvant，ICFA)“Difco”；Milli-Q纯化水(pH2O)；结核分枝杆菌，H37Ra(MT)；和Difco PBS，“西格马”。
实验动物
健康、无特定病原体的雌性Biozzi小鼠用于研究中。小鼠在诱导时是6-11周大的，并且称重为20g±15％。
测试程序
EAE诱导：根据“RR-EAE.Biozzi”程序执行EAE诱导。将Biozzi小鼠称重，并且用致脑炎药剂(MSCH乳液)皮下注射并且一周之后再注射。在每只小鼠的右胁腹中的两个部位(每个部位0.15mL)皮下注射0.3mL含有1.0mg MSCH和200.0μg MT的致脑炎药剂。一周之后，在左胁腹中以类似方式进行第二注射。
治疗组分配：在第一次注射致脑炎物质当天，如下将Biozzi小鼠随机分配到八个治疗组：表16-17。
表16
组 组识别 投药时程
1 25.0mg/kg LAQ+12.5mg/kg GA，经口投与 从注射致脑炎物质起每天持续59天
2 5.0mg/kg LAQ+12.5mg/kg GA，经口投与 从注射致脑炎物质起每天持续59天
3 25.0mg/kg LAQ，经口投与 从注射致脑炎物质起每天持续59天
4 12.5mg/kg LAQ，经口投与 从注射致脑炎物质起每天持续59天
5 5.0mg/kg LAQ，经口投与 从注射致脑炎物质起每天持续59天
6 GA 12.5mg/kg，经口投与 从注射致脑炎物质起每天持续59天
7 对照(纯化水) 从注射致脑炎物质起每天持续59天
表17
研究期间的程序的时程
制备测试制剂
制备于纯化水中的工作浓度的拉喹莫德和GA。
制备5.0mg/mL拉喹莫德储备溶液和1.25mg/mL GA储备溶液。对于25.0mg/kg、12.5mg/kg和5.0mg/kg拉喹莫德的剂量水平来说，将5.0mg/mL拉喹莫德储备溶液分别1:2、1:4和1:10稀释，得到2.5、1.25和0.5mg/mL。对于12.5mg/kg GA的剂量水平来说，将2.5mg/mL GA储备溶液1:2稀释，得到1.25mg/mL。对于12.5mg/kg GA和25mg/kg拉喹莫德的剂量水平来说，将2.5mg/mL GA储备溶液与5.0mg/mL拉喹莫德1:2稀释，得到1.25mg/mL GA和2.5mg/mL拉喹莫德。将5.0mg/mL拉喹莫德储备溶液1:5稀释，得到1mg/mL。对于12.5mg/kgGA和5.0mg/kg拉喹莫德的剂量水平来说，将2.5mg/mL GA储备溶液与1.0mg/mL拉喹莫德1:2稀释，得到1.25mg/mL GA和0.5mg/mL拉喹莫德。
测试物品投与
从小鼠被分配到治疗组的当天(第一次注射致脑炎物质)起持续连续59天直到终止研究，向所有组中的小鼠每天通过经口管饲投与250mL/小鼠体积剂量水平的各别测试制剂。
临床观测和评估
将小鼠根据下表进行检查和评估，直到终止研究(起始治疗之后第60天)。
表18：评估EAE临床征象
分数 征象 描述
0 正常行为 无神经学征象。
1 尾部无力 小鼠尾部无力和下垂。
2 正位反射 尾部无力伴有正位反射减弱
3 后腿虚弱 肢体轻瘫，摇摆地行走-当小鼠行走时，后腿不稳定(共济失调)。
4 后腿麻痹 小鼠无法移动其后腿，并且当它行走时拖动其。
5 完全麻痹(垂死)或死亡 小鼠根本无法移动其腿，它看上去更瘦弱和更憔悴。
*所有具有5分持续超过三天的小鼠基于人道理由被杀死。推进5分。将分数是1和更高的所有小鼠视为患病。
结果解释
通过将疾病发病率、死亡率、疾病的发作和持续时间、组平均分数和平均最大分数与对照组相比较来计算测试物品对于RR EAE的第一和第二期的活性。分开和一起进行第一和第二次复发的计算。计算如实例2.4中所示。
结果
在第一次发作、第二次发作期间和第一与第二次发作一起的发病率、平均最大分数、组平均分数/个别平均分数和平均疾病持续时间的汇总展示在汇总表19-21中。
在观测期间，在用GA(12.5mg/kg)和水(对照)治疗的组中分别有2只和3只小鼠死亡。
在第一和第二次发作期间，和当将第一与第二次EAE发作的分数一起计算时，用12.5mg/kg剂量水平的GA与25.0和5.0mg/kg剂量水平的拉喹莫德一起治疗的组最有效抑制EAE。
在第一次发作期间，这些组的个别平均分数比投与水的对照组低82.0％和66.3％(参看表20)。在第二次发作期间，这些组的个别平均分数比投与水的对照组低84.6％和64.5％(参看表21)。
当将第一与第二次EAE发作的分数一起计算时，这些组的组平均分数比投与水的对照组低82.6％和60.9％(参看表19)。
用单独的拉喹莫德治疗的组在第一次复发期间比在第二次复发期间更有效抑制EAE。
在第一次发作期间，用5、12.5和25.0mg/kg拉喹莫德治疗的组比投与水的对照组低38.2％、53.3％和42.8％(参看表20)。在第二次发作期间，用5、12.5和25.0mg/kg拉喹莫德治疗的组比投与水的对照组低18.4％、41.4％和29.2％(参看表21)。
在第一、第二次发作期间和第一与第二次发作一起，单独投与的12.5mg/kg剂量水平的GA比投与水的对照组分别低15.6％、35.5％和21.7％。
表19
表20
表21
实例2.7CSJL小鼠中MSCH诱导的EAE
这一研究的目标是比较拉喹莫德在CSJL/F1小鼠的EAE模型中遵循通过经口管饲单独和与GA一起每天投与的抑制活动性。
MS是一种免疫介导的CNS病症，所述病症导致运动和感觉功能进行性衰退，从而导致永久性残疾。选择CSJL/FI品系小鼠，这是由于它是一种确立的用于测试候选分子对MS治疗的功效的EAE模型。
一般设计在所有小鼠中通过注射致脑炎乳液(MSCH/CFA)来诱导疾病。一天两次经口投与测试物品和媒剂。
材料
醋酸格拉替雷；拉喹莫德；纯水(RO水)；百日咳毒素，“西格马”；冻干小鼠脊髓匀浆(MSCH)；和完全弗氏佐剂(CFA)，“西格马”。
实验动物
在到达时称重为约17-20g的健康、未经产、非怀孕雌性CSJL/FI品系小鼠是约10周大。在交付当天记录动物的体重。在治疗开始之前，将明显健康的动物任意分配到研究组。
测试程序
组分配将小鼠分配到表22中的以下八个治疗组中：
表22
制备和投与致脑炎乳液
油部分：CFA(含有1mg/ml MT)。
液体部分：对于第1和3到6组来说，将160.2mg MSCH悬浮于4.0ml PBS中，得到40mg/ml MSCH悬浮液。对于第2、7和8组来说，将GA溶解于PBS中，得到0.4mg/mL GA/ml。将60.0mg MSCH悬浮于1.5ml 0.4mg/ml GA溶液中，得到于0.4mg/ml GA溶液中的40mg/mlMSCH悬浮液。
乳液由等份的在两个通过鲁尔锁彼此连接的注射器中的油和液体部分制得，被转移到胰岛素注射器中。
将0.05ml注射到每只小鼠的左脚掌中。
所有组中乳液中MSCH的浓度都是20mg/mL。所有组中MSCH的剂量都是1.0mg/0.05ml/小鼠。所有组中乳液中MT的浓度都是0.5mg/mL。所有组中MT的剂量都是0.025mg/0.05ml/小鼠。所有组中乳液中GA的浓度都是0.2mg/mL。第2、7和8组中GA的剂量是10mg/0.05ml/小鼠，等效于0.5mg/kg。这是亚治疗剂量，所述剂量比12.5mg/kg(250mg/小鼠)的治疗剂量低25倍。
制备和投与百日咳毒素
添加70mL百日咳毒素(200mg/ml)到69.93ml PBS中，得到200ng/ml。在致脑炎物质注射当天和48小时之后静脉内投与百日咳毒素(100.0ng/0.5ml/小鼠)。
制备和投与工作浓度的拉喹莫德对于0.01、0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量水平来说，分别制备于水中的0.001、0.01、0.03和0.1mg/mL浓度的拉喹莫德溶液。将测试制剂在2到8℃下储存在琥珀色瓶中直到使用。向小鼠以200mL/小鼠的体积剂量水平投与各别剂量水平的拉喹莫德。将测试制剂涡旋，接着在注射器中分配。通过经口管饲向各别组投与测试物品制剂。向阴性对照组(第1组)和第2组以类似方式投与媒剂(纯化水)。一天一次向各别组投与不同剂量水平的拉喹莫德。
实验观测结果
发病率和死亡率每天一次检查所有动物以检测是否有死亡或垂死的。
临床征象从EAE诱导后第10天开始评估EAE临床征象，并且每天继续直到第23天。根据下表23中所述的定级***记录临床征象。
表23
分数 征象 描述
0 正常行为 无神经学征象。
1 尾部无力 小鼠尾部无力和下垂。
2 后腿虚弱 肢体轻瘫，摇摆地行走-当小鼠行走时，后腿不稳定。
3 后腿麻痹 小鼠无法移动其后腿，并且当它行走时拖动其。
4 完全麻痹 小鼠根本无法移动其腿，它看上去更瘦弱和更憔悴。
5 死亡
将分数是1和更高的所有小鼠视为患病。具有4分超过三天的动物被记为5分，并且出于人道原因被杀死。出于计算目的，推进被杀死或死亡的动物的分数。
结果解释
计算如实例2.4中所示。
结果
每一组根据发病率、MMS和GMS的发病率、死亡率、MMS、GMS、疾病持续时间、疾病发作和活动性的汇总展示在概述的表24中。
临床征象和死亡率
到研究的第16天，观测到严重EAE临床征象，导致对照组的所有10只小鼠死亡。在其他治疗组中0与8只之间的小鼠死亡。由于严重疾病，拉喹莫德的功效小于先前研究中所见的功效。
疾病的发病率、发作和持续时间
媒剂治疗阴性对照组中疾病的发病率是10/10。在用不同剂量水平的拉喹莫德单独治疗的组中观测到90到100％发病率。在用与致脑炎物质一起投与的次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)治疗的组中7/10只小鼠患病。
当向用次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)治疗的组投与拉喹莫德(0.1mg/kg)时，发病率是6/10(40％活动性)。与媒剂治疗阴性对照组中分别是12.2±0.8和11.8±0.8相比，这一组中疾病的发作和持续时间分别是18.8±4.9和4.1±4.5。
平均最大分数(MMS)和组平均分数(GMS)
由于所有小鼠都死亡，因此媒剂治疗阴性对照组的MMS是5.0±0.0。与其中向用次最佳剂量的GA治疗的组投与拉喹莫德(0.1mg/kg)的组的1.7±1.6相比(根据MMS，具有66％活动性)。根据GMS，这一组与阴性对照组相比抑制EAE 80.9％(p<0.000001)。
在用不同剂量水平的拉喹莫德治疗的组之中，根据GMS，1.0mg/kg的剂量水平与对照组相比是最有效的，具有38.1％活动性(p＝0.006)。用次最佳剂量的GA治疗的组展现61.9％活动性(p＝0.0002)。当向用次最佳剂量的GA治疗的组投与拉喹莫德(0.01mg/kg)时，与阴性对照组相比，根据GMS观测到57.1％活动性(p＝0.000001)。
结论
在测试条件下，每天通过管饲经口投与的1.0mg/kg剂量水平的拉喹莫德与次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)展现附加作用，并且比投与拉喹莫德(1.0mg/kg)或单独的次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)更有效抑制C57Bl小鼠的慢性MOG诱导的EAE。
表24
实例2.8 CSJL/F1小鼠中MSCH诱导的EAE
这一研究的目标是比较拉喹莫德在CSJL/F1小鼠的EAE模型中遵循通过经口管饲单独和与GA一起每天投与的抑制活动性。
MS是一种免疫介导的CNS病症，所述病症导致运动和感觉功能进行性衰退，从而导致永久性残疾。选择CSJL/FI品系小鼠，这是由于它是一种确立的用于测试候选分子对MS治疗的功效的EAE模型。
一般设计
在所有小鼠中通过注射致脑炎乳液(MSCH/CFA)来诱导疾病。一天两次经口投与测试物品和媒剂。
材料
醋酸格拉替雷；拉喹莫德；纯水(RO水)；百日咳毒素，“西格马”；冻干小鼠脊髓匀浆(MSCH)；完全弗氏佐剂(CFA)，“西格马”；不完全弗氏佐剂(ICFA)，Difco；和PBS，“西格马”。
实验动物
健康、未经产、非怀孕雌性CSJL/FI品系小鼠在到达时称重为约17-20g，并且是约9周大。在交付当天记录动物的体重。
在治疗开始之前，将明显健康的动物任意分配到研究组。
测试程序
组分配
将小鼠分配到表25中的以下八个治疗组中：
制备和投与致脑炎乳液
油部分：1:2比率的CFA(含有1mg/ml MT)+ICFA，得到0.5mg/mL结核分枝杆菌。
液体部分：对于第1和3到6组来说，将360.0mg MSCH悬浮于3.0ml PBS中，得到120mg/ml MSCH悬浮液。对于第2、7和8组来说，将GA溶解于PBS中，得到0.4mg/mL GA/ml。将180.0mg MSCH悬浮于1.5ml 0.4mg/ml GA溶液中，得到于0.4mg/ml GA溶液中的120mg/mlMSCH悬浮液。
乳液由等份的在两个通过鲁尔锁彼此连接的注射器中的油和液体部分制得，被转移到胰岛素注射器中。
将0.05ml注射到每只小鼠的左脚掌中。所有组中乳液中MSCH的浓度都是60mg/mL。所有组中MSCH的剂量都是3.0mg/0.05ml/小鼠。所有组中乳液中MT的浓度都是0.25mg/mL。所有组中MT的剂量都是0.0125mg/0.05ml/小鼠。所有组中乳液中GA的浓度都是0.2mg/mL。
第2、7和8组中GA的剂量是10μg/0.05ml/小鼠，等效于0.5mg/kg。这是亚治疗剂量，所述剂量比12.5mg/kg(250μg/小鼠)的治疗剂量低25倍。
制备和投与百日咳毒素
添加36μL百日咳毒素(200μg/ml)到44.964ml PBS中，得到160ng/ml。在致脑炎物质注射当天和48小时之后静脉内投与百日咳毒素(80.0ng/0.5ml/小鼠)。
制备和投与工作浓度的拉喹莫德
对于0.01、0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量水平来说，分别制备于水中的0.001、0.01、0.03和0.1mg/mL浓度的拉喹莫德溶液。将测试制剂在2到8℃下储存在琥珀色瓶中直到使用。
向小鼠以200μL/小鼠的体积剂量水平投与各别剂量水平的拉喹莫德。将测试制剂涡旋，接着在注射器中分配。
通过经口管饲向各别组投与测试物品制剂。向阴性对照组(第1组)和第2组以类似方式投与媒剂(纯化水)。
一天一次向各别组投与不同剂量水平的拉喹莫德。
实验观测结果
发病率和死亡率
每天一次检查所有动物以检测是否有死亡或垂死的。
临床征象
从EAE诱导后第10天开始评估EAE临床征象，并且每天继续直到第23天。将临床征象根据上表23中所述的定级***记录在观测结果卡上。具有4分超过三天的动物被记为5分，并且出于人道原因被杀死。出于计算目的，推进被杀死或死亡的动物的分数(5)。
结果解释
计算如实例2.4中所示。
结果
每一组根据发病率、MMS和GMS的发病率、死亡率、MMS、GMS、疾病持续时间、疾病发作和活动性的汇总展示在概述的表26中。
临床征象和死亡率
在媒剂治疗对照组中七只小鼠由于严重EAE临床征象而死亡。在其他治疗组中0与2只之间的小鼠死亡。
疾病的发病率、发作和持续时间
媒剂治疗阴性对照组中疾病的发病率是11/11。在拉喹莫德(0.01mg/kg)治疗组中观测到91％发病率。
在不同拉喹莫德剂量水平下与媒剂治疗对照组相比来观测活性的剂量依赖性。根据发病率，在用拉喹莫德治疗的组中，在0.01、0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量水平下，与媒剂治疗对照组相比，观测到9.1％、27.3％、36.4％、90.9％的活动性。
在用与致脑炎物质一起投与的次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)治疗的组中4/11只小鼠患病。
当向用次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)治疗的组投与拉喹莫德(0.1mg/kg)时，发病率是0/11(100％活动性)，指示一定附加作用。
然而，当向用次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)治疗的组投与拉喹莫德(0.01mg/kg)时，发病率是4/11，这类似于单独投与的GA(0.5mg/kg)，表明两种测试物品不干扰另一者的活性。
与对照组相比，在不同剂量水平的拉喹莫德下，疾病发作和疾病持续时间存在延迟，这是剂量依赖性的，但其中疾病的持续时间和发作是13.7±3.8和9.5±3.9的最低剂量的拉喹莫德(0.01mg/kg)分别类似于其中疾病的持续时间和发作是11.5±2.7和11.5±0.7的对照组的那些。
平均最大分数(MMS)和组平均分数(GMS)
媒剂治疗阴性对照组的MMS是4.5±0.8。
在用与致脑炎物质一起投与的次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)治疗的组中观测到1.1±15的MMS。
在用不同剂量水平的拉喹莫德治疗的组中，根据GMS，在0.01、0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量水平下观测到35.3％、55.9％、73.5％和97.1％的活动性。
根据GMS，用次最佳剂量的GA治疗的组展现79.4％活动性(p＝0.0002)。当向用次最佳剂量的GA治疗的组投与拉喹莫德(0.1mg/kg)时，与阴性对照组相比，观测到100.0％活动性(p<0.000001)。
结论
在测试条件下，在0.01、0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量水平下，观测每天通过管饲经口投与的拉喹莫德的活性的剂量依赖性。
每天通过管饲经口投与的1.0mg/kg拉喹莫德与次最佳剂量的GA(0.5mg/kg)展现附加作用，并且比单独投与1.0mg/kg拉喹莫德(55.9％)或次最佳剂量的0.5mg/kg GA(79.4％)更有效抑制C57Bl小鼠的慢性MOG诱导的EAE(100％活动性)。
表26
结果/讨论
需要注意，此处呈现的小鼠剂量无法通过针对体重简单调节而用以确定人类剂量，这是因为一克小鼠组织并不等效于一克人类组织。出于这一原因，国家卫生院(National Institutes of Health，NIH)提供了以下等效体表面积剂量转化因子表(表27)，它提供了考虑物种之间体表面积与体重比率的转化因子。
表27：等效体表面积剂量转化因子
实例3：临床试验(第II期)-评估拉喹莫德在经醋酸格拉替雷(GA)或干扰素-β (IFN-β)治疗的复发性多发性硬化症(RMS)个体中的附加作用
执行多国、多中心、随机化、双盲、平行组、安慰剂对照的研究，随后是双盲活性延长期，以评估附加于醋酸格拉替雷(GA)或干扰素-β(IFN-β)-1a/1b制剂的两种日剂量的口服拉喹莫德(0.6mg或1.2mg)在患有复发性多发性硬化症(RMS)的个体中的安全性、耐受性和功效。
研究持续时间
每一合格的个体的总研究持续时间将是最多19个月：
筛选期：最多约1个月。
双盲治疗期：约9个月，除当前疗法(即皮下GA 20mg或以下IFN-β制剂中任一者：或)之外，每天一次经口投与0.6毫克/天、1.2毫克/天拉喹莫德或安慰剂。
·双盲活性延长(DBAE)期：向所有完成了所有9个月DBPC治疗期的个体提供机会以继续进行DBAE期。在这一期期间，所有个体继续他们在DBPC期中所使用的相同背景可注射治疗。
·最初被分配到任一活性口服治疗组(拉喹莫德0.6mg或1.2mg)的个体继续其最初口服治疗分配。将最初分配到安慰剂的个体平等地随机分到拉喹莫德0.6mg或1.2mg。这一期的持续时间是9个月。
研究群体
复发性多发性硬化症(RMS)。
研究设计
将合格的个体平等地(1:1:1)随机分到以下治疗组之一中：
1.GA 20mg或任一IFN-β制剂+每天经口投与拉喹莫德胶囊0.6mg。
2.GA 20mg或任一IFN-β制剂+每天经口投与拉喹莫德胶囊1.2mg。
3.GA 20mg或任一IFN-β制剂+每天口服安慰剂。
0.6mg拉喹莫德胶囊可以根据2007年12月21日公开的PCT国际申请公开第WO/2007/146248号(参看第10页第5行到第11页第3行)中公开的方法制造。
随机化以如下方式阶层化：在每一组中，经GA治疗的个体的数目将等于经IFN-β制剂(或)治疗的个体的数目。
在DBAE期期间，个体继续他们在DBPC期中所使用的相同背景可注射治疗。最初被分配到任一活性口服组[拉喹莫德0.6mg(第1组)或1.2mg(第2组)]的个体继续其最初口服治疗分配。将最初分配到安慰剂的个体(第3组)平等地随机分到拉喹莫德0.6mg或1.2mg。
在DBPC期期间，在以下11个预定的随访月份在研究地点评估个体：-1(筛选)、0(基线)和此后每个月直到第9个月(终止/提早终止)。
在DBAE期期间，在以下6个预定的随访月份在研究地点评估个体：第9[基线EXT；终止DBPC期随访]、10/1AE、11/2AE、12/3AE、15/4AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)。
在以下规定时间点执行以下评估：
1.在DBPC和DBAE期两者期间，在每一次研究随访时测量生命体征。
2.在DBPC期期间，在第-1(筛选)、0(基线)、1、3、6和9个月(终止/提早终止DBPC期随访)执行身体检查。在DBAE期期间，在第9(基线EXT；终止DBPC期随访)、10/1AE、12/3AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)执行身体检查。
3.执行以下安全性临床实验室测试：
a.有差分的全血细胞计数(CBC)-DBPC和DBAE期两者的所有预定随访时。
b.在DBPC和DBAE期两者的所有预定随访时执行血清化学(包括电解质、肝酶、肌酐、直接和总胆红素和胰淀粉酶)检查和尿分析。在出现异常胰淀粉酶结果时，测试脂肪酶。在第-1月(筛选)和在每次MRI扫描之前计算肾小球滤过率(GFR)。
c.在空腹条件下，在DBPC期的第-1(筛选)或0(基线)个月执行脂质特征(总胆固醇、HDL、LDL和三酸甘油酯)检查。
d.在DBPC期期间，在第0(基线)、6和9个月(终止/提早终止DBPC期随访)执行甲状腺功能测试(TSH、T3和游离T4)。在DBAE期期间，在第9(基线EXT；终止DBPC期随访)、15/4AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)执行甲状腺功能测试(TSH、T3和游离T4)。
e.在筛选随访时执行尿分析。
f.在DBPC和DBAE期两者的每一预定研究随访时，对有生育可能的女性执行血清β-hCG(人绒膜***β)检查。
4.在DBPC和DBAE期两者期间，在所有筛选后研究随访和提早终止随访时，对有生育可能的女性执行尿试纸β-hCG检查。另外，在DBAE期期间，在预定随访之间在家执行两次尿β-hCG测试：
a.在第13AE和14AE个月(分别在第12AE个月随访后30±4天和60±4天)。
b.在第16AE和17AE个月(分别在第15AE个月随访后30±4天和60±4天)。
在预定测试执行之后的72小时内，由现场工作人员用电话联络个体并且询问关于测试的具体问题。在疑似怀孕(阳性尿β-hCG测试结果)的情况下，呼叫者指示个体停止服用研究药物并且尽快(但在10天内)带着所有研究药物到达现场。
5.在DBPC期期间，在第-1(筛选)、0(基线；三次记录，间隔10分钟，在第一剂量之前)、1、2、3、6和9个月(终止/提早终止DBPC期随访)执行心电图(ECG)检查。在DBAE期期间，在第9(基线EXT；终止DBPC期随访)、10/1AE、11/2AE、12/3AE、15/4AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)执行ECG检查。
6.在第-1月(筛选)(如果在筛选随访之前6个月内未执行的话)执行胸部X射线检查。
7.在整个研究期间监测不良事件(AE)。
8.在整个研究(两个期)期间监测伴随的药物治疗。
9.在DBPC期期间，在第-1(筛选)、0(基线)、3、6和9个月(终止/提早终止DBPC期)执行神经学评估，包括扩展的残疾状态量表(EDSS)、步行指数(AI)和功能***分数(FS)。在DBAE期期间，在第9(基线；终止DBPC期随访)、12/3AE、15/4AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期)执行神经学评估，包括EDSS、AI和FS分数。
10.在DBPC期期间，在第0(基线)、6和9个月(终止/提早终止DBPC期随访)执行符号数字模式测试(SDMT)。在DBAE期期间，在第9(基线EXT；终止DBPC期随访)、15/4AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)执行SDMT。
11.在DBPC期期间，每名个体在第0(基线)、3和9个月(终止/提早终止DBPC期随访)经历3次MRI扫描。在DBAE期期间，每名个体在第9(基线EXT；终止DBPC期随访扫描)和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)经历2次MRI扫描。
12.在DBPC期期间，在第-1(筛选)、0(基线)、3、6和9个月(终止/提早终止DBPC期)执行神经学评估，包括扩展的残疾状态量表(EDSS)、步行指数(AI)和功能***分数(FS)。在DBAE期期间，在第9(基线；终止DBPC期随访)、12/3AE、15/4AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期)执行神经学评估，包括EDSS、AI和FS分数。
13.在DBPC期期间，在第0(基线)、6和9个月(终止/提早终止DBPC期随访)执行符号数字模式测试(SDMT)。在DBAE期期间，在第9(基线EXT；终止DBPC期随访)、15/4AE和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)执行SDMT。
14.在DBPC期期间，每名个体在第0(基线)、3和9个月(终止/提早终止DBPC期随访)经历3次MRI扫描。在DBAE期期间，每名个体在第9(基线EXT；终止DBPC期随访扫描)和18/5AE个月(终止/提早终止DBAE期随访)经历2次MRI扫描。
15.在整个研究(两个期)期间确定/监测复发。
复发治疗
允许用于复发的治疗是每天1克静脉内甲基***龙(Methylprednisolone)，持续最多连续5天。
监测
在整个研究过程期间，由外部独立数据监测委员会(DMC)密切监测个体。
MRI活动性警报准则
倘若在MRI扫描上显示5个或更多GdE-T1病变，MRI读取中心向发起者、研究者和DMC发出通知书。MRI活动性参数不被视为停止规则，并且关于个别个体参与试验的决定由治疗医生决断。
辅助研究
遗传药理学(PGx)评估：在DBPC期期间，优选在第0月(基线)或第0月后的任一其他随访时从签署了尚待道德委员会(Ethics Committees)批准的知情同意书(与核心研究的知情同意书不同)的所有个体收集血液样品以获得PGx参数。
个体的数目
约600名个体。
入选/排除准则
入选准则
1.个体必须如修订的麦克唐纳准则[神经病学年鉴(Ann Neurol)2011:69:292-302]所定义备有文件记录为患有MS的诊断，处于复发疾病过程。
2.在随机化之前60天，个体必须无复发，处于稳定的神经状况，并且未用皮质类固醇治疗[静脉内(IV)、肌内(IM)和/或口服]。
3.在随机化之前至少6个月，个体必须经稳定剂量的GA()或IFN-β制剂(或)治疗(在随机化之前的6个月期间，IFN-β制剂之间的转换是允许的；任一IFN-β制剂与GA之间的或反过来的转换是排除在外的)，并且在研究过程期间不计划改变个体的可注射治疗(或IFN-β制剂)。
4.个体在随机化时的EDSS分数必须是1.5-4.5(包括1.5和4.5)。
5.个体年龄必须在18岁与55岁之间，包括18岁和55岁。
6.有生育可能的女性必须实施可接受的节育方法。这个研究中可接受的节育方法包括：手术绝育、子***(intrauterine device)、口服避孕药、避孕贴片、长效可注射避孕药、配偶的输精管切除术或双阻隔避孕法(具有杀***剂的避孕套或隔膜)。
7.在进入研究之前，个体必须能够签署一份书面知情同意书并且注明日期。
8.个体必须在研究持续时间内自愿并且能够遵照协议要求。
排除准则
1.患有非复发性进行性形式的MS(例如PPMS)(如卢布林(Lublin)和莱因戈尔德(Reingold)，1996定义)。
2.在随机化之前60天，发生复发、不稳定神经状况或经皮质类固醇[静脉内(iv)、肌内(im)和/或口服(po)]或促肾上腺皮质激素的任一治疗(类固醇治疗的最后一天应在随机化前60天当天或随机化前60天之中)。
3.在随机化之前的6个月内，使用实验或研究用药物和/或参与药物临床研究。
4.在随机化之前的6个月内，使用免疫抑制剂。
5.在随机化之前的2年内，使用那他珠单抗()、芬戈莫德()或抗B细胞疗法。
6.早先使用以下任一者：细胞毒性剂、米托蒽醌()、克拉屈滨(cladribine)、拉喹莫德、全身照射、总淋巴照射、干细胞治疗、自体骨髓移植或同种骨髓移植。
7.在随机化之前的2个月内，早先经静脉内免疫球蛋白(IVIG)或血浆取出法治疗。
8.在随机化之前的2周内，使用CYP3A4的中度/强抑制剂。
9.在随机化之前的2周内，使用CYP3A4的诱导剂。
10.怀孕或母乳哺育。
11.在筛选时，血清丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)≥2×ULN的升高。
12.在筛选时，血清直接胆红素≥2×ULN。
13.如通过病史、身体检查、ECG、实验室测试或胸部X射线所确定，个体患有不应参与安全和完整研究的可能在临床上显著或不稳定的医学病状或手术病状。所述病状可以包括：
a.不能通过研究协议所容许的标准治疗充分控制的心血管或肺部病症。
b.肾病。
c.任何形式的急性或慢性肝病。
d.已知的人类免疫缺乏病毒(HIV)阳性状态。
e.药物和/或酒精滥用史。
f.不稳定精神病症。
g.在过去5年中，任一恶性肿瘤，除基底细胞癌(BCC)外。
14.在筛选随访时，肾小球滤过率(GFR)小于60ml/min。
15.已知的钆(Gd)敏感史。
16.不能成功地经历MRI扫描。
17.早先血管内治疗慢性脑脊髓静脉功能不全(CCSVI)。
18.不能投与拉喹莫德的已知的药物过敏，例如对甘露糖醇、葡甲胺或硬脂基富马酸钠过敏。
途径和剂型
1.GA 20mg或任一干扰素-β(IFN-β)制剂+每天经口投与拉喹莫德胶囊0.6mg(一个拉喹莫德胶囊0.6mg和一个拉喹莫德的安慰剂胶囊)(适用于DBPC和DBAE期两者)。
2.GA 20mg/1mL或IFN-β制剂+每天经口投与拉喹莫德1.2mg(2个拉喹莫德胶囊0.6mg)(适用于DBPC和DBAE期两者)。
3.GA 20mg或IFN-β制剂+每天经口投与安慰剂(2个拉喹莫德的安慰剂胶囊)(仅适用于DBPC期)。
结果量度
研究的主要目标是评估附加于GA或IFN-β制剂( 或)的两种日剂量的口服拉喹莫德(0.6mg或1.2mg)在患有RMS的个体中的安全性、耐受性和功效。
DBPC期的主要功效终点：
·在第0月(基线)到第9个月(在DBPC期第6个月之后的终止/提早终止)之间脑体积变化百分比(PBVC)。
DBPC期的关键探索性功效终点：
·在第0月(基线)与第9个月(在DBPC期第6个月之后的终止/提早终止)之间全脑磁化传递率(MTR)直方图变化。
·达到确定的疾病进展(CDP)的时间。CDP定义为相对于基线EDSS持续增加≥1分持续至少3个月。在复发期间不能确定进展。
DBPC期的探索性终点
·在第0月(基线)与第9个月(在第6个月之后的终止/提早终止随访)之间皮质厚度变化百分比。
·在第3和9个月(在第6个月之后的终止/提早终止随访)的新T1低强度病变的累计数目。
·在第9个月(在第6个月之后的终止/提早终止随访)演变成黑洞的在第3个月的活性(新T2或GdE-T1)病变的数目。
·在第3和9个月(在第6个月之后的终止/提早终止随访)的GdE-T1病变的累计数目。
·从第0(基线)到9个月(在第6个月之后的终止/提早终止随访)的T2病变体积变化。
·从第0(基线)到9个月(在第6个月之后的终止/提早终止随访)的GdE-T1病变体积变化。
·从基线到第9个月(在第6个月之后的终止/提早终止随访)的SDMT分数变化。
·如通过EuroQoL(EQ5D)问卷评估的一般健康状况。
·使用工作效率和活动能力损害-一般健康状况(WPAI-GH)问卷，评估一般健康状况和症状严重程度对工作的作用。
·年复发率(ARR)。
·达到第一次确定的复发的时间。
·拉喹莫德的药物动力学。
DBAE期的探索性终点
对于DBAE期来说，分析一组类似终点。
DPBC期的安全性和耐受性终点
·在第3和9个月的GdE-T1病变的累计数目。
·在第3和9个月的组合独特活性(CUA)病变的累计数目。
·具有不良事件的个体的数目。
·在研究期间基于实验室测试和生命体征和ECG具有可能在临床上显著异常的个体的数目。
·过早地中断研究的个体的比例(％)、中断原因和退出的时间。
·由于不良事件(AE)而过早地中断研究的个体的比例(％)和退出的时间。
结果/讨论
这个研究评估附加于醋酸格拉替雷(GA)或干扰素-β(IFN-β)的拉喹莫德在复发性多发性硬化症(RMS)个体中的安全性、耐受性和功效。因为拉喹莫德和GA的作用机制尚未得到充分阐明，所以组合疗法的作用不能被预测并且必须在实验上评估。
每天投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)作为已经接受醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)的患者的附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)个体中提供增加的功效(提供附加作用或大于附加作用)而不过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
每天投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)作为醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)的附加疗法对于治疗复发性多发性硬化症(RMS)患者来说还是安全的。
在治疗复发性多发性硬化症(RMS)患者方面，投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)作为醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)的附加疗法比当GA单独投与(以相同剂量)时按以下方式提供临床上有意义的优势并且更有效(提供附加作用或大于附加作用)：
1.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少脑体积减小(通过脑体积变化百分比(PBVC)测定)方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
2.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在增加达到确定的疾病进展(CDP)的时间方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)，其中CDP定义为相对于基线EDSS持续增加≥1分持续至少3个月。在复发期间不能确定进展。
3.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少全脑MTR直方图中所观测到的异常方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
4.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少确定的复发次数和因此降低复发率方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
5.附加疗法还在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少如通过达到确定的EDSS进展的时间所测量的身体残疾累积方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
6.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在降低如通过以下各者所测量的MRI监测的疾病活动性方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)：T1加权的影像上T1Gd增强的病变的累计数目、新T1低强度病变的累计数目、新T2病变的累计数目、T1加权的影像上新T1低强度病变(黑洞)的累计数目、活性(新T2或GdE-T1)病变的数目、GdE病变存在与否、T1Gd增强的病变的总体积变化、T2病变的总体积变化和/或皮质厚度。
7.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少脑萎缩方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
8.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在降低复发频率、临床恶化频率和确定的进展的风险方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
9.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在增加达到确定的复发的时间方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
10.附加疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在改善一般健康状况(如通过EuroQoL(EQ5D)问卷评估)、工作中症状严重程度(如通过工作效率和活动能力损害-一般健康状况(WPAI-GH)问卷评估)和生活品质方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
11.附加疗法在双盲研究期期间在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少脑功能障碍/认知障碍(如通过符号数字模式测试(SDMT)评估)方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
在呈现MS的CIS暗示的患者中在延迟转化为临床确诊MS方面，投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)作为醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)的附加疗法比当GA单独投与(以相同剂量)时提供临床上有意义的优势并且更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
在处于罹患MS的高风险中的人员中在降低临床确诊MS的罹患率、降低脑中新MRI检测的病变的出现率、减少脑中病变区域累积和减少脑萎缩方面，投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)作为醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)的附加疗法比当GA单独投与(以相同剂量)时提供临床上有意义的优势并且更有效(提供附加作用或大于附加作用)，并且在这些人员中在降低临床确诊MS的出现率和预防不可逆脑损伤方面，更有效。
基于前文，预期使用拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)与醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)组合的疗法有类似结果。具体来说，在复发性多发性硬化症(RMS)个体中每天与醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)组合投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)比单独投与每种药剂提供增加的功效(提供附加作用或大于附加作用)而不过度地增加不良副作用或影响治疗的安全性。
每天与醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)组合投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天)对于治疗复发性多发性硬化症(RMS)患者来说还是安全的。
在治疗复发性多发性硬化症(RMS)患者方面，与醋酸格拉替雷(GA)(s.c.，20毫克/天)组合投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天)比当每种药剂单独投与(以相同剂量)时按以下方式提供临床上有意义的优势并且更有效(提供附加作用或大于附加作用)：
在治疗复发性多发性硬化症(RMS)患者方面，与醋酸格拉替雷组合投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)比当醋酸格拉替雷单独投与(以相同剂量)时按以下方式提供临床上有意义的优势并且更有效(提供附加作用或大于附加作用)：
12.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少脑体积减小(通过脑体积变化百分比(PBVC)测定)方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
13.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在增加达到确定的疾病进展(CDP)的时间方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)，其中CDP定义为相对于基线EDSS持续增加≥1分持续至少3个月。在复发期间不能确定进展。
14.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少全脑MTR直方图中所观测到的异常方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
15.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少确定的复发次数和因此降低复发率方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
16.组合疗法还在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少如通过达到确定的EDSS进展的时间所测量的身体残疾累积方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
17.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在降低如通过以下各者所测量的MRI监测的疾病活动性方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)：T1加权的影像上T1Gd增强的病变的累计数目、新T1低强度病变的累计数目、新T2病变的累计数目、T1加权的影像上新T1低强度病变(黑洞)的累计数目、活性(新T2或GdE-T1)病变的数目、GdE病变存在与否、T1Gd增强的病变的总体积变化、T2病变的总体积变化和/或皮质厚度。
18.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少脑萎缩方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
19.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在降低复发频率、临床恶化频率和确定的进展的风险方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
20.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在增加达到确定的复发的时间方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
21.组合疗法在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在改善一般健康状况(如通过EuroQoL(EQ5D)问卷评估)、工作中症状严重程度(如通过工作效率和活动能力损害-一般健康状况(WPAI-GH)问卷评估)和生活品质方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
22.组合疗法在双盲研究期期间在复发性多发性硬化症(RMS)患者中在减少脑功能障碍/认知障碍(如通过符号数字模式测试(SDMT)评估)方面更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
在呈现MS的CIS暗示的患者中在延迟转化为临床确诊MS方面，与醋酸格拉替雷组合投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)比当醋酸格拉替雷单独投与(以相同剂量)时提供临床上有意义的优势并且更有效(提供附加作用或大于附加作用)。
在处于罹患MS的高风险中的人员中在降低临床确诊MS的罹患率、降低脑中新MRI检测的病变的出现率、减少脑中病变区域累积和减少脑萎缩方面，与醋酸格拉替雷组合投与拉喹莫德(p.o.，0.6毫克/天和1.2毫克/天)比当醋酸格拉替雷单独投与(以相同剂量)时提供临床上有意义的优势并且更有效(提供附加作用或大于附加作用)，并且在这些人员中在降低临床确诊MS的出现率和预防不可逆脑损伤方面，更有效。
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104.美国专利申请公开第2011-0230413号,2011年9月22日公开(苏海勒德西尔-杰尔伯特(Suhayl Dhib-Jalbut))。
105.美国专利申请公开第2012-0010238号,2012年1月12日公开(弗里斯泰特(Fristedt))。
106.美国专利申请公开第2012-0010239号,2012年1月12日公开(皮里亚京斯基(Piryatinsky)等人)。
107.美国专利申请公开第2012-0142730号,2012年6月7日公开(塔西克(Tarcic)等人)。
108.美国专利第3,849,550号,1974年11月19日发布(泰特尔鲍姆(Teitelbaum)等人)。
109.美国专利第5,800,808号,1998年9月1日发布(孔菲诺(Konfino)等人)。
110.美国专利第5,858,964号,1999年1月12日发布(阿哈罗尼(Aharoni)等人)。
111.美国专利第5,981,589号,1999年11月9日发布(孔菲诺(Konfino)等人)。
112.美国专利第6,048,898号,2000年4月11日发布(孔菲诺(Konfino)等人)。
113.美国专利第6,054,430号,2000年4月25日发布(孔菲诺(Konfino)等人)。
114.美国专利第6,077,851号,2000年6月20日发布(比约克(Bjork)等人)。
115.美国专利第6,214,791号,2001年4月10日发布(阿尔农(Arnon)等人)。
116.美国专利第6,342,476号,2002年1月29日发布(孔菲诺(Konfino)等人)。
117.美国专利第6,362,161号,2002年3月26日发布(孔菲诺(Konfino)等人)。
118.美国专利第7,566,767号,2009年7月28日发布(施特罗明格(Strominger)等人)。
119.美国专利第7,589,208号,2009年9月15日发布(扬松(Jansson)等人)。
120.美国专利第7,884,208号,2011年2月8日发布(夫伦克尔(Frenkel)等人)。
121.美国专利第7,989,473号,2011年8月2日发布(帕塔什尼克(Patashnik)等人)。
122.美国专利第8,008,258号,2011年8月30日发布(阿哈罗尼(Aharoni)等人)。
123.美国专利第8,178,127号,2012年5月15日发布(萨法迪(Safadi)等人)。
124.沃尔默(Vollmer)等人(2008)“在复发性多发性硬化症中用米托蒽醌诱导疗法后使用醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate after induction therapy withmitoxantrone in relapsing multiple sclerosis)”多发性硬化症(Multiple Sclerosis),00:1-8。
125.杨(Yang)等人,(2004)“拉喹莫德(ABR-215062)在路易斯大鼠中抑制实验性自体免疫脑脊髓炎的发生、调节Th1/Th2平衡并且诱导Th3细胞因子TGF-β(Laquinimod(ABR-215062)suppresses the development of experimental autoimmuneencephalomyelitis,modulates the Th1/Th2balance and induces the Th3cytokineTGF-βin Lewis rats)”,神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)156:3-9。
126.勇(Yong)(2002)“干扰素-β和醋酸格拉替雷在MS中的不同作用机制(Differential mechanisms of action of interferon-βand glatiramer acetate inMS)”神经病学(Neurology),59:1-7。
127.勇(Yong)(2002)“干扰素-β和醋酸格拉替雷在MS中的不同作用机制(Differential mechanisms of action of interferon-βand glatiramer acetate inMS)”神经病学(Neurology),59:1-7。
128.邹(Zou)等人(2002)“通过ABR-215062抑制实验性自体免疫神经炎与Th1/Th2平衡改变和发炎细胞向周边神经组织中的迁移受抑制相关(Suppression ofexperimental autoimmune neuritis by ABR-215062 is associated with alteredTh1/Th2balance and inhibited migration of inflammatory cells into theperipheral nerve tissue)”,神经药理学(Neuropharmacology).42:731。

Claims (254)

1.0.6mg拉喹莫德(laquinimod)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受一种形式的多发性硬化症(MS)折磨或呈现临床孤立综合症(CIS)的个体的药物中的用途，其中所述药物经制备用作一定量的醋酸格拉替雷或其药学上可接受的盐的附加疗法或与一定量的醋酸格拉替雷或其药学上可接受的盐组合，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗所述个体。
2.0.6mg拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的醋酸格拉替雷在制备用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的药物中的用途，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗所述人类患者。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述多发性硬化症是复发性多发性硬化症。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述复发性多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中拉喹莫德的所述量与醋酸格拉替雷(glatirameracetate)的所述量当结合在一起时有效减少所述人类患者中多发性硬化症的症状。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述症状是MRI监测的多发性硬化症疾病活动性、复发率、身体残疾累积、复发频率、临床恶化频率、脑萎缩、确定的进展的风险或达到确定的疾病进展的时间。
7.如权利要求6所述的用途，其中根据通过库茨科(Kurtzke)扩展的残疾状态量表(EDSS)分数测量的所述达到确定的疾病进展的时间来评估所述身体残疾累积。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是0-5.5。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是5.5或更大。
10.如权利要求7到9中任一项所述的用途，其中确定的疾病进展是所述EDSS分数的1分增加。
11.如权利要求7到9中任一项所述的用途，其中确定的疾病进展是所述EDSS分数的0.5分增加。
12.如权利要求6所述的用途，其中达到确定的疾病进展的时间增加20-60％。
13.如权利要求12所述的用途，其中达到确定的疾病进展的时间增加至少50％。
14.如权利要求1或2所述的用途，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。
15.如权利要求1或2所述的用途，其中所述患者经0.5ml药物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
16.如权利要求1所述的用途，其中拉喹莫德的所述投与实质上先于醋酸格拉替雷的所述投与。
17.如权利要求1所述的用途，其中醋酸格拉替雷的所述投与实质上先于拉喹莫德的所述投与。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少24周。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少28周。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少48周。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少52周。
23.如权利要求1或2所述的用途，所述所述药物经制备为非类固醇抗炎性药物(NSAID)、水杨酸酯、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物的组合、皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫抑制药物和/或抗体的附加疗法或与非类固醇抗炎性药物(NSAID)、水杨酸酯、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物的组合、皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫抑制药物和/或抗体组合给药。
24.如权利要求1或2所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与超过30天。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与超过42天。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与6个月或更久。
27.如权利要求1或2所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少30％。
28.如权利要求27所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少50％。
29.如权利要求28所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过100％。
30.如权利要求29所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过300％。
31.如权利要求30所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过1000％。
32.一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受一种形式的多发性硬化症(MS)折磨或呈现临床孤立综合症(CIS)的患者的药物中的用途，其中所述药物经制备用作一定量的醋酸格拉替雷或其药学上可接受的盐的附加疗法或与一定量的醋酸格拉替雷或其药学上可接受的盐组合，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗所述个体。
33.一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的醋酸格拉替雷在制备用于治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的的药物中的用途，其中拉喹莫德的所述量和醋酸格拉替雷的所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗所述人类患者。
34.如权利要求32或33所述的用途，其中所述多发性硬化症是复发性多发性硬化症。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述复发性多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症。
36.如权利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德的所述量与醋酸格拉替雷的所述量当结合在一起时有效减少所述人类患者中多发性硬化症的症状。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述症状是MRI监测的多发性硬化症疾病活动性、复发率、身体残疾累积、复发频率、减少的达到确定的疾病进展的时间、减少的达到确定的复发的时间、临床恶化频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元变性、神经元细胞凋亡、确定的进展的风险、视觉功能、疲劳、减弱的活动能力、认知障碍、脑体积减小、全脑MTR直方图中观测到的异常、一般健康状况的退化、功能状态、生活品质和/或工作中症状严重程度。
38.如权利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量与醋酸格拉替雷的所述量当结合在一起时有效减少或抑制脑体积减小。
39.如权利要求38所述的用途，其中脑体积通过脑体积变化百分比(PBVC)来测量。
40.如权利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量与醋酸格拉替雷的所述量当结合在一起时有效增加达到确定的疾病进展的时间。
41.如权利要求40所述的用途，其中达到确定的疾病进展的时间增加20-60％。
42.如权利要求41所述的用途，其中达到确定的疾病进展的时间增加至少50％。
43.如权利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量与醋酸格拉替雷的所述量当结合在一起时有效减少全脑MTR直方图中观测到的异常。
44.如权利要求37所述的用途，其中所述身体残疾累积通过库茨科扩展的残疾状态量表(EDSS)分数来测量。
45.如权利要求37所述的用途，其中根据通过库茨科扩展的残疾状态量表(EDSS)分数测量的所述达到确定的疾病进展的时间来评估所述身体残疾累积。
46.如权利要求44或45所述的用途，其中所述患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是0-5.5。
47.如权利要求44或45所述的用途，其中所述患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是1.5-4.5。
48.如权利要求44或45所述的用途，其中所述患者在投与拉喹莫德之前的EDSS分数是5.5或更大。
49.如权利要求37所述的用途，其中确定的疾病进展是所述EDSS分数的1分增加。
50.如权利要求37所述的用途，其中确定的疾病进展是所述EDSS分数的0.5分增加。
51.如权利要求37所述的用途，其中减弱的活动能力通过定时25英尺行走测试(Timed-25Foot Walk test)来评估。
52.如权利要求37所述的用途，其中减弱的活动能力通过12项多发性硬化症行走量表(12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale，MSWS-12)自陈问卷来评估。
53.如权利要求37所述的用途，其中减弱的活动能力通过步行指数(AmbulationIndex，AI)来评估。
54.如权利要求37所述的用途，其中减弱的活动能力通过六分钟行走(Six-MinuteWalk，6MW)测试来评估。
55.如权利要求37所述的用途，其中减弱的活动能力通过下肢徒手肌力测试(LowerExtremity Manual Muscle Test，LEMMT)测试来评估。
56.如权利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量与醋酸格拉替雷的所述量当结合在一起时有效减少认知障碍。
57.如权利要求56所述的用途，其中认知障碍通过符号数字模式测试(Symbol DigitModalities Test，SDMT)分数来评估。
58.如权利要求37所述的用途，其中一般健康状况通过EuroQoL(EQ5D)问卷、个体总体印象(Subject Global Impression，SGI)或临床医生总体印象变化(Clinician GlobalImpression of Change，CGIC)来评估。
59.如权利要求37所述的用途，其中功能状态通过所述患者的简短形式的一般健康状况调查(Short-Form General Health survey，SF-36)个体报告的问卷分数来测量。
60.如权利要求37所述的用途，其中生活品质通过SF-36、EQ5D、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)来评估。
61.如权利要求59或60所述的用途，其中所述患者的SF-36心理方面总分(mentalcomponent summary score，MSC)提高。
62.如权利要求59或60所述的用途，其中所述患者的SF-36身体方面总分(physicalcomponent summary score，PSC)提高。
63.如权利要求37所述的用途，其中疲劳通过所述EQ5D、所述患者的经修改的疲劳影响量表(Modified Fatigue Impact Scale，MFIS)分数或法国有效版的疲劳影响量表(EMIF-SEP)分数来评估。
64.如权利要求37所述的用途，其中工作中症状严重程度通过工作效率和活动能力损害-一般健康状况(work productivity and activities impairment General Health，WPAI-GH)问卷来测量。
65.如权利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。
66.如权利要求32或33所述的用途，其中所述拉喹莫德经由经口投与来投与。
67.如权利要求32或33所述的用途，其中所述拉喹莫德每天投与。
68.如权利要求32或33所述的用途，其中所述拉喹莫德以多于每天一次的频率投与或少于每天一次的频率投与。
69.如权利要求32或33所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是少于0.6毫克/天。
70.如权利要求32或33所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.1-40.0毫克/天。
71.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.1-2.5毫克/天。
72.如权利要求71所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.25-2.0毫克/天。
73.如权利要求72所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.5-1.2毫克/天。
74.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.25毫克/天。
75.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.3毫克/天。
76.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.5毫克/天。
77.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是0.6毫克/天。
78.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是1.0毫克/天。
79.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是1.2毫克/天。
80.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是1.5毫克/天。
81.如权利要求70所述的用途，其中所投与的所述拉喹莫德量是2.0毫克/天。
82.如权利要求32或33所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是0.1-1000毫克/天。
83.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是50-150毫克/天。
84.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是0.1-70毫克/天。
85.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是10-80毫克/天。
86.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是1毫克/天。
87.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是5毫克/天。
88.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是15毫克/天。
89.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是20毫克/天。
90.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是30毫克/天。
91.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是40毫克/天。
92.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是50毫克/天。
93.如权利要求82所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是100毫克/天。
94.如权利要求32或33所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是10-600毫克/周。
95.如权利要求94所述的用途，其中所投与的所述醋酸格拉替雷量是300毫克/周。
96.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的投与每天实现。
97.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的投与以一半的所述量一天实现两次。
98.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的投与每5到9天实现一次。
99.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷经口投与。
100.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷经鼻投与。
101.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷被吸入。
102.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷通过皮下注射投与。
103.如权利要求102所述的用途，其中醋酸格拉替雷在七天时间内投与，每次皮下注射之间有至少一天。
104.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷经由静脉内、腹膜内、肌内、鼻内、颊内、经***、经直肠、眼内、鞘内、局部或皮内途径投与。
105.如权利要求32或33所述的用途，其中所述患者经0.5ml药物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
106.如权利要求32或33所述的用途，其中在所述定期投与开始时投与不同于所述预期剂量的起始剂量的量一段时间。
107.如权利要求106所述的用途，其中所述起始剂量是所述预期剂量的所述量的两倍。
108.如权利要求106所述的用途，其中在所述定期投与开始时投与所述起始剂量两天。
109.如权利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德的所述投与实质上先于醋酸格拉替雷的所述投与。
110.如权利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的所述投与实质上先于拉喹莫德的所述投与。
111.如权利要求32或33所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法。
112.如权利要求111所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少24周。
113.如权利要求112所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少28周。
114.如权利要求113所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少48周。
115.如权利要求114所述的用途，其中所述人类患者在开始拉喹莫德疗法之前接受醋酸格拉替雷疗法至少52周。
116.如权利要求32或33所述的用途，其中所述药物经制备为非类固醇抗炎性药物(NSAID)、水杨酸酯、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物的组合、皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫抑制药物和/或抗体的附加疗法或与非类固醇抗炎性药物(NSAID)、水杨酸酯、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物的组合、皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫抑制药物和/或抗体组合给药。
117.如权利要求32或33所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与至少3天。
118.如权利要求117所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与超过30天。
119.如权利要求118所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与超过42天。
120.如权利要求119所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与8周或更久。
121.如权利要求120所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与至少12周。
122.如权利要求121所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与至少24周。
123.如权利要求122所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与超过24周。
124.如权利要求123所述的用途，其中所述药物经制备用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投与6个月或更久。
125.如权利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少20％。
126.如权利要求125所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少30％。
127.如权利要求126所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少50％。
128.如权利要求127所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状至少70％。
129.如权利要求128所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过100％。
130.如权利要求129所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过300％。
131.如权利要求130所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投与抑制复发性多发性硬化症的症状超过1000％。
132.如权利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德的所述量当单独服用时和醋酸格拉替雷的所述量当单独服用时中的每一者有效治疗所述人类患者。
133.如权利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德的所述量当单独服用时、醋酸格拉替雷的所述量当单独服用时或每种所述量当单独服用时并不有效治疗所述人类患者。
134.如权利要求32或33所述的用途，其中所述患者已经被鉴别为针对格拉替雷治疗的反应者。
135.如权利要求32或33所述的用途，其中所述患者已经被鉴别为针对格拉替雷治疗的非反应者。
136.一定量的拉喹莫德在制备用于治疗受免疫疾病折磨的人类个体的药物中的用途，其中所述药物经制备用作一定量的醋酸格拉替雷的附加疗法或与一定量的醋酸格拉替雷组合，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗所述个体，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮症。
137.一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷在制备用于治疗受免疫疾病折磨的人类个体的药物中的用途，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗所述个体，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)或全身性红斑狼疮症。
138.一种封装，所述封装包含：
(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含一定量的拉喹莫德和药学上可接受的载剂；
(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一定量的醋酸格拉替雷和药学上可接受的载剂；和
(c)所述第一和第二药物组合物一起治疗受复发性多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的人类患者的使用说明书，
其中拉奎莫德的所述量和醋酸格拉替雷的所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗所述人类患者。
139.如权利要求138所述的封装，其中所述第一药物组合物呈气雾剂或可吸入散剂形式。
140.如权利要求138所述的封装，其中所述第一药物组合物呈液体形式
或呈固体形式。
141.如权利要求140所述的封装，其中所述第一药物组合物呈胶囊形式。
142.如权利要求140所述的封装，其中所述第一药物组合物呈片剂形式。
143.如权利要求142所述的封装，其中所述片剂经抑制氧气接触核心的包衣包覆。
144.如权利要求143所述的封装，其中所述包衣包含纤维素聚合物、脱粘剂、光亮剂和色素。
145.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物进一步包含甘露糖醇。
146.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物进一步包含碱化剂。
147.如权利要求146所述的封装，其中所述碱化剂是葡甲胺。
148.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物进一步包含氧化还原剂。
149.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物是稳定的并且不含碱化剂或氧化还原剂。
150.如权利要求149所述的封装，其中所述第一药物组合物不含碱化剂并且不含氧化还原剂。
151.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物是稳定的并且不含崩解剂。
152.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物进一步包含润滑剂。
153.如权利要求152所述的封装，其中所述润滑剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
154.如权利要求152所述的封装，其中所述润滑剂是硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁。
155.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物进一步包含填充剂。
156.如权利要求155所述的封装，其中所述填充剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
157.如权利要求155所述的封装，其中所述填充剂是乳糖、单水合乳糖、淀粉、异麦芽糖、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、经干燥的乳糖喷雾、无水乳糖或其组合。
158.如权利要求157所述的封装，其中所述填充剂是甘露糖醇或单水合乳糖。
159.如权利要求137到144中任一项所述的封装，所述封装进一步包含干燥剂。
160.如权利要求159所述的封装，其中所述干燥剂是硅胶。
161.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述第一药物组合物是稳定的，水分含量不超过4％。
162.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中拉喹莫德以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
163.如权利要求137到144中任一项所述的封装，其中所述封装是水分渗透性每升不超过15毫克/天的密封封装。
164.如权利要求163所述的封装，其中所述密封封装是最大水分渗透性不超过0.005毫克/天的泡罩包装。
165.如权利要求163所述的封装，其中所述密封封装是瓶。
166.如权利要求165所述的封装，其中所述瓶经热感应衬垫封闭。
167.如权利要求163所述的封装，其中所述密封封装包含HDPE瓶。
168.如权利要求163所述的封装，其中所述密封封装包含氧气吸收剂。
169.如权利要求168所述的封装，其中所述氧气吸收剂是铁。
170.如权利要求137所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是少于0.6mg。
171.如权利要求137所述的封装，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.1-40.0mg。
172.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.1-2.5mg。
173.如权利要求172所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.25-2.0mg。
174.如权利要求173所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.5-1.2mg。
175.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.25mg。
176.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.3mg。
177.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.5mg。
178.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.6mg。
179.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是1.0mg。
180.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是1.2mg。
181.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是1.5mg。
182.如权利要求171所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是2.0mg。
183.如权利要求137所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是0.1-1000mg。
184.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是50-150mg。
185.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是10-600mg。
186.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是0.1-70mg。
187.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是10-80mg。
188.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是1mg。
189.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是5mg。
190.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是15mg。
191.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是20mg。
192.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是30mg。
193.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是40mg。
194.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是50mg。
195.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是100mg。
196.如权利要求183所述的封装，其中所述第二组合物中醋酸格拉替雷的所述量是300mg。
197.如权利要求191所述的封装，其中所述第二组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。
198.如权利要求197所述的封装，其中所述第二组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
199.如权利要求191所述的封装，其中所述第二组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。
200.如权利要求193所述的封装，其中所述第二组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的40mg醋酸格拉替雷。
201.如权利要求137所述的封装，其中所述第二组合物呈包覆肠溶包衣的形式。
202.一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量当结合在一起时比当每种药剂在相同的量下单独投与时更有效治疗受多发性硬化症折磨或呈现临床孤立综合症的个体。
203.如权利要求202所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈气雾剂或可吸入散剂形式。
204.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物呈液体形式。
205.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物呈固体形式。
206.如权利要求205所述的药物组合物，所述药物组合物呈胶囊形式。
207.如权利要求205所述的药物组合物，所述药物组合物呈片剂形式。
208.如权利要求207所述的药物组合物，其中所述片剂经抑制氧气接触核心的包衣包覆。
209.如权利要求208所述的药物组合物，其中所述包衣包含纤维素聚合物、脱粘剂、光亮剂和色素。
210.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含甘露糖醇。
211.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含碱化剂。
212.如权利要求211所述的药物组合物，其中所述碱化剂是葡甲胺。
213.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含氧化还原剂。
214.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物不含碱化剂或氧化还原剂。
215.如权利要求214所述的药物组合物，所述药物组合物不含碱化剂并且不含氧化还原剂。
216.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物是稳定的并且不含崩解剂。
217.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含润滑剂。
218.如权利要求217所述的药物组合物，其中所述润滑剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
219.如权利要求217所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁。
220.如权利要求202所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含填充剂。
221.如权利要求220所述的药物组合物，其中所述填充剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
222.如权利要求220所述的药物组合物，其中所述填充剂是乳糖、单水合乳糖、淀粉、异麦芽糖、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、经干燥的乳糖喷雾、无水乳糖或其组合。
223.如权利要求222所述的药物组合物，其中所述填充剂是甘露糖醇或单水合乳糖。
224.如权利要求202所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是少于0.6mg。
225.如权利要求202所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.1-40.0mg。
226.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.1-2.5mg。
227.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.25-2.0mg。
228.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.5-1.2mg。
229.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.25mg。
230.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.3mg。
231.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.5mg。
232.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.6mg。
233.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是1.0mg。
234.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是1.2mg。
235.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是1.5mg。
236.如权利要求225所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是2.0mg。
237.如权利要求202所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是0.1-1000mg。
238.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是50-150mg。
239.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是10-600mg。
240.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是0.1-70mg。
241.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是10-80mg。
242.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是1mg。
243.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是5mg。
244.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是15mg。
245.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是20mg。
246.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是30mg。
247.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是40mg。
248.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是50mg。
249.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是100mg。
250.如权利要求237所述的药物组合物，其中所述组合物中醋酸格拉替雷的所述量是300mg。
251.如权利要求245所述的药物组合物，其中所述组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。
252.如权利要求251所述的药物组合物，其中所述组合物是0.5ml水溶液的单位剂量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
253.如权利要求245所述的药物组合物，其中所述组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。
254.如权利要求247所述的药物组合物，其中所述组合物是1ml药物水溶液的单位剂量，所述溶液含有呈溶解状态的40mg醋酸格拉替雷。
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