JP6198329B2 - 積層錠及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、積層錠及びその製造方法に関する。

ロキソプロフェンナトリウムは、付着性が強いため、ロキソプロフェンナトリウムを含む粉体を打錠すると、粉体が打錠機の杵に付着する現象（以下、「杵付着」という。）等が生じやすい。
これまで、杵付着を防ぐ方法の一つとして、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を多量に配合する方法が採用されてきた。
しかし、滑沢剤を増量すると、錠剤強度が低下し、製造工程中や輸送中に割れ、欠けが生じやすくなり、また、崩壊性、溶出性が低下しやすい。

杵付着を防ぐ他の方法としては、トウモロコシデンプンや糖類等の賦型剤とともにロキソプロフェンナトリウムを造粒する方法が挙げられる。
例えば、特許文献１には、ロキソプロフェンナトリウムとトウモロコシデンプンとを混和して混和物を得るステップ、該混和物をセルロース含有水溶液と練合して、造粒、乾燥して顆粒を得るステップ、並びに、該顆粒を軽質無水ケイ酸及び滑沢剤と混合して圧縮製剤製造用組成物を得るステップの後、該圧縮製剤製造用組成物を圧縮成型するステップを経て錠剤を得る方法が開示されている。

また、特許文献２には、ロキソプロフェンナトリウムと糖類とを混合、造粒、乾燥して第一粒状物を得る工程、該第一粒状物にセルロース系製剤原料を含有する溶液を噴霧、乾燥してセルロースを被覆した第二粒状物を得る工程、該第二粒状物にステアリン酸マグネシウムを混合する工程の後、ロータリー打錠機で打錠する工程を経て錠剤を得る方法が開示されている。
しかし、トウモロコシデンプンや糖類等の賦型剤とともにロキソプロフェンナトリウムを造粒する方法を採用する場合、製造工程数が増えるため、製造効率が低下し、コストが増加する。

さらに、最近では、ロキソプロフェンナトリウム等の付着性の高い薬物に、α化デンプン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の吸水性添加剤を所定量で混合した粉体を、そのまま回転式打錠機に供給して打錠する製造方法が開示されている（特許文献３）。この製造方法によれば、製造工程が簡略化され、打錠障害が抑えられた錠剤が得られる。

特開平１０−１８２４４８号公報 特開２０００−１６９３６号公報 特開２００６−１４３６５０号公報

しかしながら、特許文献３に記載の発明によっても、ロキソプロフェンを含む粉体を打錠する際に生じる杵付着は充分に抑えられず、さらなる開発が望まれている。
そこで、本発明は、より簡便に製造でき、ロキソプロフェンを含む粉体を打錠する際に生じる杵付着が抑えられた積層錠を目的とする。

本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、ロキソプロフェンナトリウムを含む層と、制酸剤等を含む層とを設けた積層錠とすることにより、ロキソプロフェンを含む粉体を打錠する際に生じる杵付着が抑えられることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［４］の態様を有する。
［１］ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の（Ａ）成分を含むα層と、制酸剤（ｂ１）及び前記制酸剤（ｂ１）以外の無機塩（ｂ２）からなる群から選ばれる少なくとも１種以上（ｂ２）の（Ｂ）成分を含むβ層と、を有する積層錠。
［２］前記β層中の（Ａ）成分の配合割合は前記α層中の（Ａ）成分の配合割合よりも少ない、［１］に記載の積層錠。
［３］前記（Ｂ）成分が、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウムの混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、ケイ酸マグネシウム、三二酸化鉄からなる群から選ばれる少なくとも１種以上である、［１］又は［２］に記載の積層錠。
［４］臼と杵とを有する打錠機を用い、前記β層を構成する粉体を前記臼に充填した後に、前記α層を構成する粉体を前記臼に充填し、打錠する工程を有する、［１］に記載の積層錠の製造方法。

本発明によれば、より簡便に製造でき、ロキソプロフェンを含む粉体を打錠する際に生じる杵付着が抑えられた積層錠を提供できる。

＜積層錠＞
本発明の積層錠は、ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の（Ａ）成分を含むα層と、制酸剤（ｂ１）及び前記制酸剤（ｂ１）以外の無機塩（ｂ２）からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の（Ｂ）成分を含むβ層と、を有する。
ここで、前記積層錠において、前記α層と前記β層とは、別の層である。また、前記積層錠は、前記β層中の（Ａ）成分の配合割合は前記α層中の（Ａ）成分の配合割合よりも少ないことが好ましい。

積層錠の大きさは特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の直径は６〜１３ｍｍφが好ましく、７〜１０ｍｍφがより好ましく、７〜９ｍｍφがさらに好ましい。また、積層錠の厚さは３．０〜７．５ｍｍが好ましく、３．５〜７．０ｍｍがより好ましく、４．０〜６．５ｍｍがさらに好ましい。
また、積層錠１錠あたりの質量は、１５０〜４００ｍｇが好ましい。

［α層］
α層は、ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の（Ａ）成分を含む。
また、α層には、制酸剤（ｂ１）及び前記制酸剤（ｂ１）以外の無機塩（ｂ２）からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の（Ｂ）成分が含まれていてもよく、含まれていなくてもよい。

（（Ａ）成分）
（Ａ）成分は、ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種以上である。中でも、ロキソプロフェン塩が好ましく、ロキソプロフェンナトリウムがより好ましい。また、ロキソプロフェン及びその塩は、それらの水和物の状態で存在していてもよい。水和物の状態であるものの好適例としては、ロキソプロフェンナトリウム二水和物が挙げられる。
これらの（Ａ）成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

α層中の（Ａ）成分の配合割合（（Ａ）／α層）（質量％）は、３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、７０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上が特に好ましく、９９質量％以上が最も好ましい。α層中の（Ａ）成分の配合割合を前記下限値以上とすれば、（Ａ）成分による薬効が得られやすくなる。

（（Ｂ）成分）
（Ｂ）成分は、制酸剤（ｂ１）及び前記制酸剤（ｂ１）以外の無機塩（ｂ２）からなる群から選ばれる少なくとも１種以上である。

制酸剤（ｂ１）としては、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウムの混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
前記制酸剤（ｂ１）以外の無機塩（ｂ２）としては、含水二酸化ケイ素やタルク、カオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の無機顔料等が挙げられる。

打錠の際の杵付着をより良好に抑える点から、制酸剤（ｂ１）は、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウムが好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、軽質無水ケイ酸がより好ましい。前記制酸剤（ｂ１）以外の無機塩（ｂ２）は、含水二酸化ケイ素、鉄を主成分とするもの（三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄色三二酸化鉄）が好ましく、三二酸化鉄が最も好ましい。
これらの（Ｂ）成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

α層中の（Ｂ）成分の配合割合（（Ｂ）／α層）（質量％）は、特に限定されない。また、α層中の（Ｂ）成分の配合割合は、７０質量％以下が好ましく、６０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましく、１０質量％以下が特に好ましく、１質量％以下が最も好ましい。

（任意成分）
α層には、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外に、本発明による効果を損なわない範囲で、生理活性成分及び添加剤等の任意成分を配合してもよい。

生理活性成分：
生理活性成分としては、例えば、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。
これらの生理活性成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

添加剤：
添加剤としては、例えば、（Ｂ）成分以外の、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味料、色素、及びコーティング剤等が挙げられる。
結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル酸等が挙げられる。

香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
これらの中でも、打錠中の杵付着をより良好に抑える点から、結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

色素としては、アセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、カルミン、カロテン液、β−カロテン、カンゾウエキス、金箔、黒酸化鉄、酸化チタン、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、銅クロロフイリンナトリウム、銅クロロフィル、薬用炭、リボフラビン、緑茶末等が挙げられる。
色素は、いずれの層に配合してもよい。打錠中の杵付着をより良好に抑える点から、（Ａ）成分を含む層に配合するのが好ましい。
これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

α層中の任意成分の配合割合（質量％）は、本発明による効果及び錠剤の崩壊性、溶出性等の特性を損なわない範囲であれば特に限定されない。また、α層中の任意成分の配合割合は、７０質量％以下が好ましく、６０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましく、１０質量％以下が特に好ましい。
特に、α層に滑沢剤を含ませる場合の該α層中の滑沢剤の配合割合は、錠剤強度の低下、製造工程中や輸送中における割れや欠け、及び崩壊性や溶出性の低下を抑える点から、０．１〜５質量％が好ましく、０．５〜２質量％がより好ましい。

［β層］
β層は、（Ｂ）成分を含む。また、β層は、（Ａ）成分を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。β層が（Ａ）成分を含んでいる場合は、β層中の（Ａ）成分の配合割合は、α層中の（Ａ）成分の配合割合よりも少ない。また、β層は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の任意成分を含んでいてもよい。
β層に含ませる（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び任意成分の種類は、上述のα層と同じである。

β層中の（Ａ）成分の配合割合（（Ａ）／β層）（質量％）は、α層中の（Ａ）成分の配合割合（（Ａ）／α層）（質量％）よりも少なければ特に限定されない。
具体的には、「β層中の（Ａ）成分の配合割合（質量％）／α層中の（Ａ）成分の配合割合（質量％）」が、１／２以下であるのが好ましく、１／５以下であるのがより好ましく、１／１０以下であるのがさらに好ましく、１／２０以下であるのが特に好ましい。
又は、β層中の（Ａ）成分の具体的な配合割合は、１質量％以下が好ましく、０．１質量％以下がより好ましく、０．０１質量％以下がさらに好ましく、０質量％が特に好ましい。

β層中の（Ｂ）成分の配合割合（（Ｂ）／β層）（質量％）は、０．０１質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましい。
（Ｂ）成分が軽質無水ケイ酸である場合、β層中の（Ｂ）成分の配合割合は、０．１〜５質量％が好ましく、１〜３質量％がより好ましい。（Ｂ）成分が軽質無水ケイ酸以外である場合、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、４０質量％以上がさらに好ましい。
β層中の（Ｂ）成分の配合割合をこれらの範囲とすることにより、打錠中の杵付着がより抑えられる。

β層中の任意成分の配合割合（質量％）は、α層中の任意成分の配合割合と同様である。
また、α層とβ層の質量比（（α）：（β）比）は、１：０．５〜１：３が好ましく、１：０．７５〜１：２がより好ましい。（α）：（β）比を前記範囲内にすることで、打錠中の杵付着がより抑えられる。

［γ層］
積層錠は、α層及びβ層以外の任意の層として、γ層を有していてもよい。
また、γ層は、１層であってもよく、２層以上あってもよい。また、γ層は、α層とβ層の間にあってもよく、β層の外側にあってもよく、これら両方であってもよい。

γ層は、上述の（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び任意成分のうち、いずれか１種以上を含む。
γ層中の（Ａ）成分の種類又は配合割合は、α層又はβ層中の（Ａ）成分の種類又は配合割合と同じであってもよく、異なっていてもよい。また、γ層中の（Ｂ）成分の種類又は配合割合は、α層又はβ層中の（Ｂ）成分の種類又は配合割合と同じであってもよく、異なっていてもよい。また、γ層中の任意成分の種類又は配合割合は、α層又はβ層中の任意成分の種類又は配合割合と同じであってもよく、異なっていてもよい。ただし、γ層がα層と隣り合うときは、該γ層の成分又は配合割合は、α層と異なるのが好ましい。また、γ層がβ層と隣り合うときは、該γ層の成分又は配合割合は、β層と異なるのが好ましい。
なお、α層とγ層、β層とγ層、又はγ層とγ層とが隣り合い、成分及び配合割合が互いに同じであっても、打錠の際の打錠圧を各層毎に異ならせる等により、層を形成させることは可能である。
α層とβ層の合計質量に対するγ層の質量の割合（γ層／（α層＋β層））（質量％）は、３０質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましい。前記上限値以下にすることにより、錠剤中のβ層の含有量を充分に確保でき、打錠中の杵付着がより抑えられる。

［コーティング］
本発明の積層錠は、コーティング剤によりコーティングされていてもよい。
コーティング剤としては、崩壊性、溶解性を著しく損なわないものが好ましい。具体的には、水溶性高分子化合物、可塑剤が挙げられる。
水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖）等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
コーティング剤の被覆量は、本発明による効果及び錠剤の崩壊性、溶出性等の特性を損なわない範囲で適宜設定される。

＜積層錠の製造方法＞
本発明の積層錠は、公知の打錠方法により製造され、例えば、臼と杵とを有する打錠機を用い、β層を構成する粉体を臼に充填した後に、α層を構成する粉体を臼に充填し、打錠する方法等が挙げられる。該方法においては、β層を構成する粉体を臼に充填した後、α層を構成する粉体を臼に充填する前に、仮圧縮してもよい。公知の打錠方法の中でも、β層を構成する粉体を臼に充填した後に、α層を構成する粉体を臼に充填し、打錠する方法が好ましい。
積層錠がγ層を有する場合、β層を構成する粉体を臼に充填した後α層を構成する粉体を臼に充填する前に、γ層を構成する粉体を臼に充填してもよく（充填法１）、γ層を構成する粉体を臼に充填した後、β層を構成する粉体及びα層を構成する粉体を臼に充填してもよい（充填法２）。積層錠が２層以上のγ層を有する場合は、γ層を構成する粉体は、充填法１、充填法２、又はこれら両方の方法で充填することができる。

各成分の原料は、公知の製造方法により得てもよく、市販のものを用いてもよい。各成分を含む粉体は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。より簡便に積層錠を製造する点から、原末をそのまま用いるのが好ましい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば、乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。
粉体の体積平均粒子径は、１０〜２０００μｍが好ましく、１００〜１５００μｍがより好ましい。

打錠の際に用いる打錠機としては、例えば、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）等が挙げられる。
打錠圧、回転盤の回転速度等の打錠条件は適宜設定される。例えば、打錠圧は、錠剤の硬度が５〜５００Ｎとなるように適宜設定される。

＜作用効果＞
本発明によれば、より簡便に製造でき、ロキソプロフェンを含む粉体を打錠する際に生じる杵付着が抑えられた積層錠を提供できる。
また、本発明の積層錠は、滑沢剤を多量に用いる必要がないため、錠剤強度が高く、輸送中に割れ、欠けが生じにくく、高品質である。
また、本発明の製造方法によれば、造粒や噴霧等の製造工程を行わなくてもよいため、製造時間やランニングコストが抑えられる。また、打錠障害が抑えられるため、無駄な製造コストが抑えられる。

以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例２、１８〜２０、２５〜３２、３４は参考例である。
＜原料＞
本実施例で用いる原料を、以下にまとめる。
［（Ａ）成分］
ＬＯＸ−Ｎａ・２Ｈ_２Ｏ：ロキソプロフェンナトリウム二水和物（大和薬品（株）製）
［（Ｂ）成分］
（Ｂ）−１：アミノ酢酸（純正化学（株）製）
（Ｂ）−２：乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−３：アルミニウムグリシネート（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−４：無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−５：軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ社製）
（Ｂ）−６：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）製）
（Ｂ）−７：炭酸マグネシウム（富田製薬（株）製）
（Ｂ）−８：酸化マグネシウム（富田製薬（株）製）
（Ｂ）−９：合成ヒドロタルサイト（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−１０：合成ケイ酸アルミニウム（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−１１：水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウムの混合乾燥ゲル（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−１２：水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−１３：水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−１４：水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物（協和化学工業（株）製）
（Ｂ）−１５：スクラルファート（富士化学工業（株）製）
（Ｂ）−１６：ケイ酸マグネシウム（純正化学（株）製）
（Ｂ）−１７：三二酸化鉄（癸巳化成（株）製）
［任意成分］
乳糖造粒物（フロイント産業（株）製）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）

＜評価＞
後に説明する各実施例及び各比較例の打錠における杵付着の評価は、以下の基準に従って行った。なお、３点以上を合格とした。
６：２時間連続打錠しても、杵付着を生じない。
５：１時間３０分以上２時間未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
４：１時間以上１時間３０分未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
３：３０分間以上１時間未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
２：２０分以上３０分未満の打錠で、杵付着を生じる。
１：２０分未満の打錠で、杵付着を生じる。

＜実施例１＞
実施例１では、以下のように打錠を行い、杵付着の評価を行った。
打錠は、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）を用いて行った。
打錠機に、β層の成分の混合粉体を以下の表１に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で充填した後、α層の成分の混合粉体を同表に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で充填し、打錠圧１０ｋＮ、回転盤の回転速度２５ｒｐｍの条件で打錠を行った。該打錠により、直径８．０ｍｍ、厚さ４．５〜５．５ｍｍの積層錠を得た。
杵付着の評価結果を同表に示す。

表１に示すとおり、実施例１では、打錠開始から１時間３０分未満では杵付着が生じなかった。

＜実施例２〜１７＞
実施例２〜１７では、（Ｂ）成分を表１に示す種類及び配合量に替えた以外は、実施例１と同様に打錠を行い、評価を行った。
実施例２〜１７における各成分の配合量と杵付着の評価結果を表１に示す。
表１に示すとおり、実施例２〜１７のいずれにおいても、打錠開始から１時間未満では杵付着は生じなかった。中でも、β層に（Ｂ）成分として「（Ｂ）−１」〜「（Ｂ）−１０」を配合した場合には、打錠開始から１時間３０分未満でも杵付着が生じなかった。特に、β層に乾燥水酸化アルミニウムゲル（（Ｂ）−２）、アルミニウムグリシネート（（Ｂ）−３）、軽質無水ケイ酸（（Ｂ）−５）を配合した場合には、２時間打錠しても杵付着が生じなかった。

＜比較例１〜４＞
比較例１では、β層を形成せず、単層錠とした以外は、実施例１と同様に打錠を行い、評価を行った。
比較例２では、（Ｂ）成分を配合しない以外は、実施例１と同様に打錠を行い、評価を行った。
比較例３では、α層に（Ｂ）成分を配合した以外は、比較例１と同様に打錠を行い、評価を行った。
比較例４では、α層に（Ｂ）成分を配合した以外は、比較例２と同様に打錠を行い、評価を行った。
比較例１〜４における各成分の配合量と杵付着の評価結果を表２に示す。

表２に示すとおり、単層錠の比較例１，３及びβ層（ロキソプロフェンを含まない層）が（Ｂ）成分を含まない比較例２，４は、打錠開始から２０分未満で杵付着を生じた。

＜実施例１８〜２４＞
実施例１８〜２０では、β層中の各成分の配合量を表３に示す配合量に替えた以外は、実施例２と同様に打錠を行い、評価を行った。
実施例２１〜２４では、β層中の各成分の配合量を表３に示す配合量に替えた以外は、実施例５と同様に打錠を行い、評価を行った。
実施例１８〜２４における各成分の配合量と杵付着の評価結果を表３に示す。

表３に示すとおり、（Ｂ）成分として乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いた実施例２，１８〜２０においては、β層における乾燥水酸化アルミニウムゲルの配合割合を高くするほど、より長時間杵付着が生じにくくなった。
また、（Ｂ）成分として軽質無水ケイ酸を用いた実施例２１〜２４においては、打錠開始から１時間未満では杵付着は生じなかった。特に、β層中の軽質無水ケイ酸の配合割合がそれぞれ１．４６質量％、２．８８質量％の実施例２２，２３では、打錠開始から１時間３０分未満では杵付着が生じなかった。

＜実施例２５〜２９＞
実施例２５〜２７では、α層におけるロキソプロフェンナトリウム二水和物の配合量を表４に示す配合量に替えた以外は、実施例２と同様に打錠を行い、評価を行った。
実施例２８，２９では、β層にロキソプロフェンナトリウム二水和物を表４に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で配合した以外は、実施例２と同様に打錠を行い、評価を行った。
実施例２５〜２９における各成分の配合量と杵付着の評価結果を表４に示す。

表４に示すとおり、α層におけるロキソプロフェンナトリウム二水和物の配合量を替えた実施例２５〜２７の評価は、３以上であった。特に、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の配合割合を高くするほど、杵付着が生じにくくなった。
また、β層にロキソプロフェンナトリウム二水和物を配合した実施例２８，２９の評価は、４以上であった。特に、β層におけるロキソプロフェンナトリウム二水和物の配合割合を高くするほど、杵付着が生じやすくなる傾向にあった。

＜実施例３０〜３２＞
実施例３０〜３２では、以下のように打錠を行い、杵付着の評価を行った。
打錠は、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）を用いて行った。
β層の成分の混合粉体を以下の表５に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で充填した後、α層の成分の混合粉体を同表に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で充填し、さらに、第３層の成分の混合粉体を同表に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で充填し、打錠圧１０ｋＮ、回転盤の回転速度２５ｒｐｍの条件で打錠を行った。該打錠により、直径８．０ｍｍ、厚さ４．５〜５．５ｍｍの３層の積層錠を得た。杵付着の評価結果を同表に示す。

表５に示すとおり、β層に（Ｂ）成分を含み、α層及び第３層にロキソプロフェンナトリウム二水和物を含む３層の積層錠を製造する実施例３０〜３２の評価は、４以上であった。特に、α層におけるロキソプロフェンナトリウム二水和物の配合割合を高くするほど、杵付着が生じにくくなった。

＜実施例３３〜４０＞
実施例３３では、α層にさらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び三二酸化鉄を表６に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で配合した以外は、実施例１と同様に打錠を行い、評価を行った。
実施例３４〜４０では、α層にさらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び三二酸化鉄を表６に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）で配合し、（Ｂ）成分を表６に示す種類及び配合量に替えた以外は、実施例１と同様に打錠を行い、評価を行った。
実施例３３〜４０における各成分の配合量と杵付着の評価結果を表６に示す。

表６に示すとおり、α層にさらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び三二酸化鉄を配合する実施例３３〜４０においては、２時間連続打錠しても、杵付着を生じなかった。

Claims (4)

1. ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の（Ａ）成分を含むα層と、
   アミノ酢酸、アルミニウムグリシネート、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウムの混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、ケイ酸マグネシウム、三二酸化鉄からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の（Ｂ）成分を含むβ層と、
   を有する積層錠。
2. 前記β層中の（Ａ）成分の配合割合は前記α層中の（Ａ）成分の配合割合よりも少ない、請求項１に記載の積層錠。
3. 前記α層中の（Ａ）成分の配合割合（（Ａ）／α層）（質量％）が３０質量％以上である、請求項１又は２に記載の積層錠。
4. 臼と杵とを有する打錠機を用い、前記β層を構成する粉体を前記臼に充填した後に、前記α層を構成する粉体を前記臼に充填し、打錠する工程を有する、請求項１に記載の積層錠の製造方法。