JP6846170B2 - 積層錠 - Google Patents
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Description
特許文献2には、プロピオン酸系非ステロイド系抗炎症剤又はその塩を含むα層と、制酸剤を含むβ層と、を有する積層錠が教示されている。
すなわち、本発明の積層錠は、以下の態様を含む。
[1]ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種の化合物(A)、及び色素(B)を含み、実質的に制酸剤(C)を含まないα層と、前記(C)成分を含み、実質的に前記成分(A)を含まないβ層と、を有する積層錠であって、
前記α層中の前記成分(A)の含有量が、α層の総質量に対し、30質量%以上であり、
前記α層中の水分量が、α層の総質量に対し、5質量%以下である、積層錠。
[2]前記β層に軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物(D)を含む、[1]に記載の積層錠。
[3]前記α層の総質量に対する前記(B)成分の質量比が、10000×(B)成分/α層で表して、0.1〜20である、[1]又は[2]に記載の積層錠。
[4]前記(C)成分が乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、及びケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも1種の化合物である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の積層錠。
[5]前記(B)成分が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黒酸化鉄からなる群から選択される少なくとも1種の化合物である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の積層錠。
[6]β層を構成する粉体を圧縮する予備圧縮工程、及び
α層を構成する粉体を、前記予備圧縮工程後の前記β層を構成する粉体の上に充填し、圧縮する本圧縮工程、を含む[1]〜[5]のいずれか一項に記載の積層錠の製造方法。
[7]前記本圧縮工程の前に前記α層を構成する粉体を乾燥する乾燥工程を含み、
前記乾燥工程が、前記α層を構成する粉体を流動層造粒し、その後乾燥させる工程である、[6]に記載の積層錠の製造方法。
本発明の積層錠は、ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種の化合物(A)(以下、「(A)成分」ともいう。)、及び色素(B)(以下、「(B)成分」ともいう。)を含むα層と、制酸剤(C)(以下、「(C)成分」ともいう。)を含むβ層と、を有する積層錠である。前記α層中の前記成分(A)の含有量が、α層の総質量に対し、30質量%以上であり、前記α層中の水分量が、α層の総質量に対し、5質量%以下である。
α層とβ層とは、接触していてもよいし、α層とβ層との間に中間層が設けられていてもよい。ただし、生産性の観点から、α層とβ層とは、接触していることが好ましい。
なお、中間層としては、(A)成分及び(B)成分を実質的に含まない層が挙げられる。
また、本明細書において「実質的に含まない」とは、対象の層における対象成分の含有量が10質量%以下であることを意味する。
α層は、(A)成分、及び(B)成分を含み、(C)成分を実質的に含まない層である。
(C)成分は実質的にα層には含有されないことが好ましいが、(A)成分の配合変化による変色を抑制する観点から、10質量%以下であり、1質量%以下が好ましく、0.1質量%以下がより好ましく、0.01質量%以下がさらに好ましく、0質量%が最も好ましい。
(A)成分はロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種の化合物である。
α層中の(A)成分の含有量は、α層の総質量に対し、30質量%以上である。製造性と崩壊性、服用性の観点から30〜90質量%の範囲が好ましく、40〜80質量%がさらに好ましく、50〜70質量%が最も好ましい。
(A)成分の含有量が上記下限値以上であることにより、積層錠を小さくしやすくなる。
(A)成分の含有量が上記上限値以下であることにより、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を高められやすくなる。
(B)成分は色素である。
(B)成分としては、食用着色料、食用着色料以外の有機顔料及び無機顔料、動植物抽出物等が挙げられる。
食用着色料としては、オレンジエッセンス、カラメル、カルミン、β−カロテン、食用青色1号、食用黄色4号、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号等が挙げられる。
有機顔料としては、銅クロロフイリンナトリウム、銅クロロフィル、リボフラビン等が挙げられる。
無機顔料としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、金箔、薬用炭等が挙げられる。
動植物抽出物としては、カンゾウエキス、アセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、緑茶末等が挙げられる。
中でも、無機顔料が好ましく、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等がより好ましい。
(B)成分は、1種単独で用いられてもよいし、2種以上が組み合わされて用いられてもよい。
(B)成分の含有量を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
(B)成分の含有量を上記上限値以下とすることで、(B)成分同士の凝集が生じにくくなり錠剤の外観が良好になりやすい。
α層の総質量に対する、α層に含まれる(B)成分の質量比は、10000×(B)成分/α層で表して、0.1〜20が好ましく、0.4〜20がより好ましく、1.0〜10がさらに好ましい。
(B)成分の質量比を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
(B)成分の質量比を上記上限値以下とすることで、(B)成分同士の凝集が生じにくくなり錠剤の外観が良好になりやすい。
なお、(B)成分は上記好適量がα層中に配合されていればよく、任意成分としてβ層に配合されても良い。
(A)成分及び(B)成分を含むα層を構成する粉末は造粒物であってもよい。
積層錠の各成分層には錠剤の物性、保存安定性を損なわない範囲で任意に、他の生理活性成分や添加剤を配合しても良い。
他の生理活性成分としては、たとえば、(A)成分以外の解熱鎮痛成分(例えばピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等)、鎮静催眠成分(例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等)、抗ヒスタミン成分(例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、dl−マレイン酸クロルフェニラミン、d−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等)、中枢興奮成分(例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等)、鎮咳去痰成分(例えば、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、dl−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン)、ビタミン成分(例えば、ビタミンB1及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンB2及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンC及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等)等が挙げられる。
添加剤の例としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、香料、滑沢剤、甘味剤、酸味料、などが挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖(水和物)、乳糖造粒物、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、L−システイン等を用いることができる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等を用いることができる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油(ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等)等が挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
これらの添加剤のなかでも、乳糖水和物、乳糖造粒物、マンニトール、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、乳糖水和物、乳糖造粒物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましく、乳糖水和物または乳糖造粒物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを共配合すること最も好ましい。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
α層中の水分量は、α層の総質量に対し、5質量%以下であり、1〜4質量%がより好ましく、2〜3質量%がさらに好ましい。水分を5質量%以下とすることで、層間の結合力を保持しつつ、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を高められやすくなる。
水分量の測定法は電子水分計(MOISTURE BALANCE MOC−120H 島津製作所製)で、α層の粉砕物を120℃10分間熱したときの乾燥減量から算出することができる。
α層の水分量の調整方法としては、α層を構成する粉末の水分量を調節することにより調整することができる。
β層は、(C)成分を含み、(A)成分を実質的に含まない層である。
(A)成分は実質的にβ層には含有されないことが好ましいが、(A)成分の配合変化による変色を抑制する観点から、10質量%以下であり、1質量%以下が好ましく、0.1質量%以下がより好ましく、0.01質量%以下がさらに好ましく、0質量%が最も好ましい。
β層は、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物(以下、「(D)成分」ともいう。)を含んでいることが好ましい。
(C)成分は制酸剤である。
(C)成分としては、公知の制酸剤であれば特に制限されず、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられるが、本発明の効果の点から、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトが好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウムがより好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート等のアルミニウム系制酸剤やメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがさらに好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲルが最も好ましい。なお、乾燥水酸化アルミニウムゲル中の含水量は、乾燥水酸化アルミニウムゲルの総質量に対し、10〜25質量%である。また、(C)成分は、造粒せず原末のまま用いると本発明の効果が得られやすく、好ましい。
(C)成分は、1種単独で用いられてもよいし、2種以上が組み合わされて用いられてもよい。
(C)成分の含有量を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなり、層間剥離が生じにくくなる。
(C)成分の含有量を上記上限値以下とすることで、保存後の崩壊遅延が生じにくくなる。
積層錠1錠中の(C)成分の含有量は、積層錠の総質量に対し、5〜80質量%が好ましく、10〜60質量%が好ましい。
(D)成分は、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物である。
(D)成分の平均粒子径としては、流動性改善・錠剤硬度上昇の観点から1.0〜7.0μmが好ましく、3.0〜5.0μmがより好ましい。
なお、平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定法で測定することができる。
β層中の(D)成分の含有量は、β層の総質量に対し、0.01〜0.5質量%が好ましく、0.1〜0.4質量%がより好ましい。
積層錠1錠中の(D)成分の含有量は、積層錠の総質量に対し、0.01〜0.4質量%が好ましく、0.1〜0.3質量%がより好ましい。
(D)成分の含有量を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
(D)成分の含有量を上記上限値以下とすることで、錠剤硬度が良好になりやすい。
なお、(D)成分は上記好適量がβ層中に配合されていることが好ましく、任意成分としてα層に配合されても良い。
積層錠の各成分層には錠剤の物性、保存安定性を損なわない範囲で任意に、その他の生理活性成分や添加剤を配合しても良い。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、上記「α層」における任意成分及び(B)成分と同様である。
これらの添加剤の中でも特に乳糖水和物、乳糖造粒物、マンニトール、結晶セルロース、三二酸化鉄、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、乳糖水和物、乳糖造粒物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、三二酸化鉄がより好ましく、乳糖水和物または乳糖造粒物と三二酸化鉄を倍散した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを共配合すること最も好ましい。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
β層中の水分量は、β層の総質量に対し、1〜20質量%が好ましい。
上記数値範囲内とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を高められやすくなる。
β層の水分量は、α層の水分量と同様に、β層の粉砕物の水分量を測定することにより決定することができる。
積層錠は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。かかるコーティング剤としては、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を著しく損なわないものを選択することが好ましく、中でも水溶性高分子化合物、可塑剤が好ましい。
水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類;アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類(砂糖(グラニュー糖等)、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等)、糖アルコール(パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等)、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物(還元澱粉分解物)等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方(広川書店)及び医薬品添加物規格((株)薬事日報社)等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
コーティング剤の被覆量は、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を著しく損なわない範囲で適宜設定される。
図1に示すように、標準R錠100とは、円柱部と、該円柱部の一方の端面の周縁近傍から、該一方の端面の中心に向かうに従って膨出する球欠部と、該円柱部の他方の端面の周縁近傍から、該他方の端面の中心に向かうに従って膨出する球欠部とを有する両凸面錠剤である。
図2に示すように、2段R錠200とは、2つの曲率半径からなる球欠部を円柱部の両面に有する両凸面錠剤である。
糖衣R錠とは、標準R錠をコーティングした錠剤である。
図3に示すように、円形スミ角錠300は、円柱の両端面の周縁が直線で面取り加工された形状の錠剤である。
円形スミ丸錠は、円柱の両端面の周辺がR面で面取り加工された形状の錠剤である。
錠剤の寸法は特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、各層重量は少なくする必要がある。具体的には、錠剤の直径として、6〜13mmφが好ましく、7〜10mmφがより好ましく、7〜9mmφがさらに好ましい。
・標準R錠 R=4.0〜24.0mm、ランド部=0.05〜0.1mm
・2段R錠 R1=1.2〜8.0mm、R2=4.5〜21.5mm、ランド部=0.05〜0.1mm
・糖衣R錠 R=2.0〜18.5mm、ランド部=0.01〜0.1mm
・円形スミ角錠 立上り角度=25〜35°、ランド部=0.05〜0.1mm
・円形スミ丸錠 丸部のR=0.7〜5.0mm、ランド部=0.05〜0.1mm
ここでR1は、球欠部の周縁部の曲線についての曲率半径のことである。
R2は、球欠部の天頂部の曲線についての曲率半径のことである。
ランド部は、球欠部の周縁(又は面取り部の周縁)から端面周縁までの距離のことであり、例えば、図1〜3における幅α1のことである。
Rは、球欠部の曲率半径のことである。
立上り角度とは、面取り部の垂直方向に対する角度のことである。
錠剤の刻印は錠剤の天面にあっても無くても良い。
本発明の積層錠の製造方法としては、臼と杵を有する打錠機を用いて、β層を構成する粉体を臼に充填した後に、α層を構成する粉体を臼に充填し、打錠する方法が挙げられる。
α層を構成する粉体又はβ層を構成する粉体は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。得られる造粒物の平均粒子径は10〜2000μmが好ましく、50〜1000μmがより好ましい。
特にα層を構成する粉体に関しては、(A)成分と(B)成分を、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)を除くすべての添加剤と造粒することで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
α層を構成する粉体を造粒する場合は、流動層造粒法が好ましく、造粒の後に給気70〜90℃で20〜60分間乾燥させることが好ましい。これにより、優れた変色抑制効果が得られ、錠剤硬度も良好な錠剤を得ることができる。
さらに、本圧縮工程の前にα層を構成する粉体を乾燥する工程(乾燥工程)を含むことが好ましい。
予備圧縮工程では、β層を構成する粉体を臼に充填し、任意の圧力で圧縮する予備圧縮を行う。
β層を構成する粉体は、(C)成分を含有する粉体であればよく、必要に応じて(D)成分、任意成分を含有していていもよい。
臼の素材は特に限定されない。
杵の素材は特に限定されない。鋼材中にクロムが配合されていてもよい。杵のメッキまたはコーティング処理としては硬質クロムメッキ、窒化クロムコーティングが好ましく、窒化クロムコーティングが特に好ましい。杵の側面は粗さを抑えた鏡面処理とすることが好ましい。
予備圧縮は圧力を変えて複数回行ってもよい。2回目の予備圧縮の圧力が1回目の予備圧縮の圧力よりも大きいことが好ましい。
予備圧縮工程では、β層を構成する粉体を硬度が5〜500Nとなるように行うことが好ましい。
予備圧縮を行うと、図4で示すように、α層20とβ層30との境界面が天面と同形状となる。予備圧縮工程においてβ層を構成する粉体が杵で押圧され、その後、α層を構成する粉体が乗せられ、これらが予備圧縮工程と同じ形状の杵で押圧される。そのため境界面が天面と同形状となる。
予備圧縮工程の後、α層を構成する粉体を、予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、任意の圧力で圧縮する本圧縮を行う。
本圧縮における圧力は、例えば直径8〜9mm、厚さ4〜7mmの錠剤では5〜15kN程度が好ましい。また、加圧する時間は1〜100msが好ましい。本圧縮の打錠圧は、錠剤の硬度が5〜500Nとなるように設定され、例えば、予備圧縮工程の圧力よりも高いことが好ましい。
乾燥工程では、本圧縮工程前に、α層を構成する粉体を乾燥する。
具体的には、(A)成分の原末を乾燥させたのちその他の成分と混合する方法、α層を構成する粉末を造粒した後に乾燥する方法、α層を構成する粉末を造粒せずに乾燥機で乾燥する方法が挙げられる。
(A)成分の原末を乾燥させる場合には、乾燥機を使用して棚乾燥することが好ましい。例えば、箱式通気型式乾燥機を用いて、(A)成分を乾燥温度40〜80℃、乾燥時間15〜130分で乾燥させることができる。
造粒する場合には、流動層造粒後に乾燥させることができる。例えば、流動層造粒(給気温度50〜80℃、給気風量1.0〜4.0m3/分)の後に、得られた造粒品を流動層造粒機を用いて、給気温度70〜90℃、乾燥時間20〜60分間、給気風量1.0〜4.0m3/分で乾燥させることができる。これにより、優れた変色抑制効果が得られ、錠剤硬度も良好な錠剤を得ることができる。なお、造粒する場合には、α層を構成する粉末のうち、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)を除いて造粒し、続いて乾燥した後に滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)と混合させることが好ましい。
また、造粒後の造粒品を、箱式通気型式乾燥機等を用いて棚乾燥してもよい。
造粒を行わない場合には、α層を構成する粉末を乾燥機を使用して棚乾燥することが好ましい。例えば、箱式通気型式乾燥機を用いて、α層を構成する粉末を乾燥温度40〜80℃、乾燥時間5〜130分で乾燥させることができる。なお、α層を構成する粉末のうち、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)を除いて乾燥を行い、乾燥後に滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)と混合させることが好ましい。
乾燥工程では、α層を構成する粉末の水分量を、α層を構成する粉末の総質量に対し、5質量%以下に調整することが好ましく、1〜4質量%がより好ましく、2〜3質量%がさらに好ましい。
また、本発明の積層錠は、α層を構成する粉末を乾燥する工程(乾燥工程)と、β層を構成する粉体を臼に充填した後に予備圧縮工程を行わずに、乾燥工程後のα層を構成する粉体を臼に充填し、本圧縮する工程(本圧縮工程)とを含む製造方法によっても製造することができる。
本発明の積層錠によれば、α層におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量が30質量%以上の場合であっても、α層の水分量を5質量%以下とすることにより、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上させることができる。
本発明の積層錠の製造方法によれば、α層の水分量が5質量%以下の積層錠を提供することができる。
ロキソプロフェン又はその塩を含むα層の水分量が5質量%超となる原因は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物や添加剤に水分が含まれることによるものと推定される。α層を構成する粉体の水分量を低減することにより、α層の水分量が5質量%以下に抑えられると考えられる。
表中、各成分の重量は積層錠1錠あたりの重量(mg)を表す。
表中、「全造粒」とは、ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)を除くα層を構成する全粉体を造粒し、造粒機で乾燥したことを意味する。
表中、「直打」とは、α層を構成する粉体を造粒せず、乾燥機で乾燥したことを意味する。
表中、「スミ丸平」は、錠剤形状が円形スミ丸錠であることを意味する。
表中、「スミ角平」は、錠剤形状が円形スミ角錠であることを意味する。
<原料>
本実施例で用いる原料を以下にまとめる。
[(A)成分]
・A−1:ロキソプロフェンナトリウム二水和物(大和薬品工業(株)製)
[(B)成分]
・B−1:三二酸化鉄(癸巳化成(株)製)
・B−2:黄色三二酸化鉄(癸巳化成(株)製)
・B−3:黒酸化鉄(癸巳化成(株)製)
[(C)成分]
・C−1:乾燥水酸化アルミニウムゲル(協和化学工業(株)製、SNグレード)
・C−2:アルミニウムグリシネート(協和化学工業(株)製、製品名:グリシナール)
・C−3:酸化マグネシウム(富田製薬(株)製、細粒)
・C−4:メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業(株)製)
・C−5:炭酸マグネシウム(協和化学工業(株)製)
・C−6:合成ヒドロタルサイト(協和化学工業(株)製、製品名:アルカマックSN)
・C−7:合成ケイ酸アルミニウム(吉田製薬(株)製)
・C−8:ケイ酸マグネシウム(富田製薬(株)製、重質)
[(D)成分]
・D−1:軽質無水ケイ酸(富士シリシア化学(株)製、製品名:サイリシア350)
・D−2:含水二酸化ケイ酸(フロイント産業(株)製、製品名:アドソリダー−102)
[任意成分]
・乳糖水和物(DSP五協フード&ケミカルズ(株)製、製品名:200M)
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(以下、「L−HPC」ともいう。)(信越化学工業(株)製、製品名:LH−31)
・ヒドロキシプロピルセルロース(以下、「HPC」ともいう。)(日本曹達(株)製、製品名:HPC)
・ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業(株)製、製品名:植物性)
・乳糖造粒物(フロイント産業(株)製、製品名:乳糖G)
流動層造粒機(フロイント産業(株)製、製品名:FLO−5)に、ロキソプロフェンナトリウム二水和物1362g、乳糖水和物600g、L−HPC600g、三二酸化鉄1gを加え、5質量%の結合液(ヒドロキシプロピルセルロース水溶液)を噴霧しながら給気温度80℃、給気風量2.5m3/分にて流動層造粒を行った。結合液を所定量(ヒドロキシプロピルセルロースとして60g相当)を噴霧して流動層造粒を完了させ、造粒品を得た。引き続き同じ流動層造粒機を用いて給気温度90℃、乾燥時間1時間、給気風量2.0m3/分にて造粒品を乾燥させ、造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒をステアリン酸マグネシウムと共に混合し、α層を構成する粉体を得た。
一方、1錠当たりの配合量が表1の配合量となるように、β層各成分(滑沢剤以外)を合計3310g秤取し、混合機(寿工業(株)製、製品名:LM20)で混合した。その後、得られた混合物に滑沢剤を加えさらに軽く混合し、β層を構成する粉体を得た。
β層を構成する粉体を打錠機の臼に充填し、下記打錠条件で予備圧縮(1)を行い、続いて予備圧縮(2)を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、2段R錠の積層錠を得た。
<打錠条件>
・打錠機:ロータリー式打錠機 リブラ3L(菊水製作所製)
・盤回転速度:15rpm
・臼杵:φ8.5mm(2段R)×12本立て、刻印無し、R1=3.4mm、R2=10mm、ランド部=0.1mm
・予備圧縮(1):1kN、27ms
・予備圧縮(2):2kN、27ms
・本圧縮:10kN、27ms
水分量は、MOISTURE BALANCE MOC−120H(島津製作所製)で、α層の粉砕物又はβ層の粉砕物を120℃10分間熱したときの乾燥減量から算出した。
α層を構成する粉体の乾燥時間を50分に変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
α層を構成する粉体の乾燥時間を40分に変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
α層を構成する粉体の乾燥時間を30分に変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
α層を構成する粉体の乾燥時間を20分に変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
各成分の積層錠1錠中の配合量が、表1〜6の通りになるように変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
1錠当たりの配合量が表4の配合量となるように、α層各成分(滑沢剤以外)を合計2623g秤取し、箱式通気型式乾燥機(ヤマト化学工業(株)製、DNF910)にて、80℃、130分乾燥させて水分量を調製後、滑沢剤を加えて混合機(寿工業(株)製、製品名:LM20)により混合してα層を構成する粉体を得た。一方、表4に記載したβ層各成分(滑沢剤以外)を合計3310g秤取し、混合機(寿工業(株)製、製品名:LM20)で混合した。その後、得られた混合物に滑沢剤を加えさらに軽く混合し、β層を構成する粉体を得た。
得られたα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を用いて、実施例1と同様に打錠して、2段R錠の積層錠を得た。
予備圧縮(1)を行わなかったこと以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
実施例1と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮(1)を行い、続いて予備圧縮(2)を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、積層錠を得た。なお、打錠機の杵としては糖衣R錠用のものを使用した。
<打錠条件>
・打錠機:ロータリー式打錠機 リブラ3L(菊水製作所製)
・盤回転速度:15rpm
・臼杵:φ8.5mm(R)×12本立て、刻印=あり、R=7.0mm、ランド部=0.1mm
・予備圧縮(1):1kN、27ms
・予備圧縮(2):2kN、27ms
・本圧縮:10kN、27ms
実施例1と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮(1)を行い、続いて予備圧縮(2)を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、標準R錠の積層錠を得た。
<打錠条件>
・打錠機:ロータリー式打錠機 リブラ3L(菊水製作所製)
・盤回転速度:15rpm
・臼杵:φ8.5mm(R)×12本立て、刻印=あり、R=12.5mm、ランド部=0.1mm
・予備圧縮(1):1kN、27ms
・予備圧縮(2):2kN、27ms
・本圧縮:10kN、27ms
実施例1と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮(1)を行い、続いて予備圧縮(2)を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、円形スミ丸錠の積層錠を得た。
<打錠条件>
・打錠機:ロータリー式打錠機 リブラ3L(菊水製作所製)
・盤回転速度:15rpm
・臼杵:φ8.5mm×12本立て、刻印=あり、丸部のR=2.1mm、ランド部=0.1mm
・予備圧縮(1):1kN、27ms
・予備圧縮(2):2kN、27ms
・本圧縮:10kN、27ms
実施例1と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮(1)を行い、続いて予備圧縮(2)を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、円形スミ角錠の積層錠を得た。
<打錠条件>
・打錠機:ロータリー式打錠機 リブラ3L(菊水製作所製)
・盤回転速度:15rpm
・臼杵:φ8.5mm×12本立て、刻印=あり、立上り角度=30°、ランド部=0.1mm
・予備圧縮(1):1kN、27ms
・予備圧縮(2):2kN、27ms
・本圧縮:10kN、27ms
α層を構成する粉体の乾燥時間を10分に変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
α層を構成する粉体の乾燥時間を5分に変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
1錠当たりの配合量が表3、5の配合量となるように変更した以外は、実施例1と同様に2段R錠の積層錠を得た。
得られた積層錠についてロキソプロフェンナトリウムの溶出時間を、第16日本薬局方記載の溶出試験法(パドル法、50rpm)に従って評価した。試験を6回行い平均値を算出し、試験開始から15分後の溶出率50%以上を合格とした。評価結果を表1〜5に示す。
α層中の水分量が5質量%超である比較例1及び2の積層錠は、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性に劣るものであった。
α層中に(B)成分を含まない比較例3の積層錠は、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性に劣るものであった。
β層中に(C)成分を含まない比較例4の積層錠は、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性に劣るものであった。
また、α層中のロキソプロフェンナトリウムの含有量が30質量%未満である参考例1では、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性の低下の課題が生じていなかった。
以上のことから、ロキソプロフェン又はその塩の含有量が30質量%以上であっても、本発明を適用することにより、溶出性低下の問題を解決できることが分かった。
30:β層
100:標準R錠
200:2段R錠
300:円形スミ角錠
α1:ランド部
Claims (6)
- ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種の化合物(A)、及び色素(B)を含み、実質的に制酸剤(C)を含まないα層と、前記(C)成分を含み、実質的に前記成分(A)を含まないβ層と、を有する積層錠であって、
前記α層中の前記成分(A)の含有量が、α層の総質量に対し、30質量%以上であり、
前記α層中の水分量が、α層の総質量に対し、5質量%以下であり、
前記β層中の(C)成分の含有量が、β層の総質量に対し、40〜85質量%である、積層錠。 - 前記β層に軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物(D)を含む、請求項1に記載の積層錠。
- 前記α層の総質量に対する前記(B)成分の質量比が、10000×(B)成分/α層で表して、0.1〜20である、請求項1又は2に記載の積層錠。
- 前記(C)成分が乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、及びケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも1種の化合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の積層錠。
- β層を構成する粉体を圧縮する予備圧縮工程、及び
α層を構成する粉体を、前記予備圧縮工程後の前記β層を構成する粉体の上に充填し、圧縮する本圧縮工程、を含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の積層錠の製造方法。 - 前記本圧縮工程の前に前記α層を構成する粉体を乾燥する乾燥工程を含み、
前記乾燥工程が、前記α層を構成する粉体を流動層造粒し、その後乾燥させる工程である、請求項5に記載の積層錠の製造方法。
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