JP6165977B2 - ヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドンアミド化合物 - Google Patents
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Description
米国特許法施行規則第1.53(b)条に従って出願されたこの非仮出願は、その内容の全体が出典明示により援用される、2013年7月3日出願の米国仮出願第61/842648号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張する。
を有するブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)調節活性を備え、その立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含む、ヘテロアリールピリドン及びアザ-ピリドンアミド化合物に関する。様々な置換基はここで定義される。
本発明の別の態様は、式Iの化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物の作製方法にある。
本発明は、a)式Iの化合物を含有する第一の薬学的組成物と;b)使用のための指示書を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される病状を治療するためのキットを含む。
本発明は、疾患又は障害の治療において更なる治療剤と組み合わせて使用される式Iの化合物を含む。
本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害の治療のための医薬の製造における式Iの化合物の使用を含み、ここで、該医薬はブルトン型チロシンキナーゼを媒介する。
本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼにより媒介される疾患又は障害を治療するための、式Iの化合物の使用を含む。
本発明は、治療的に活性な物質として使用するための式Iの何れか一の化合物を含む。
本発明は以上に記載の通りである。
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素1個から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換される」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素1個から全水素の置換基による置換までを指す。
本発明は、Btkによって調節される疾患、病態及び/又は障害の治療に潜在的に有用である、式Ia−Iiを含む式Iのヘテロアリールピリドン及びアザ-ピリドンアミド化合物、及びその薬学的製剤を提供する。
又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択され、上式中、
X1はCR1又はNであり;
X2はCR2又はNであり;
X3はCR3又はNであり;
R1、R2及びR3は、H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、及びC1−C3アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、オキセタン-3-イル、及びアゼチジン-1-イルから選択され;
R5は、C3−C12カルボシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C3−C12カルボシクリル)、C2−C20ヘテロシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C1−C6アルキル、-NH-(C1−C6アルキル)、-(C1−C6アルキル)-(C1−C20ヘテロアリール)、C1−C20ヘテロアリール、C6−C20アリールであり;
R6は構造:
(ここで波線は結合部位を示す)から選択され;
Y1及びY2は、CH及びNから独立して選択され;
ここで、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
を有し又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩であり、上式中、
X1はCR1又はNであり;
X2はCR2又はNであり;
X3はCR3又はNであり;
R1、R2及びR3は、H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、及びC1-C3アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、オキセタン-3-イル、及びアゼチジン-1-イルから選択され;
R5は、C3−C12カルボシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C3−C12カルボシクリル)、C2−C20ヘテロシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C1−C6アルキル、-NH-(C1−C6アルキル)、-(C1−C6アルキル)-(C1−C20ヘテロアリール)、C1−C20ヘテロアリール、C6−C20アリールであり;
R6は構造:
(ここで波線は結合部位を示す)から選択され;
Y1及びY2は、CH及びNから独立して選択され;
ここで、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
を有し又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩であり、上式中、
X1はCR1又はNであり;
X2はCR2又はNであり;
X3はCR3又はNであり;
ここで、X1、X2、及びX3の一つ又は二つはNであり;
R1、R2及びR3は、H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、及びC1−C3アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、オキセタン-3-イル、及びアゼチジン-1-イルから選択され;
R5は、C3−C12カルボシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C3−C12カルボシクリル)、C2−C20ヘテロシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C1−C6アルキル、-(C1−C6アルキル)-(C1−C20ヘテロアリール)、C1−C20ヘテロアリール、C6−C20アリールであり;
R6は構造:
(ここで波線は結合部位を示す)から選択され;
Y1及びY2は、CH及びNから独立して選択され;
ここで、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択され、上式中、
X1はCR1又はNであり;
X2はCR2又はNであり;
X3はCR3又はNであり;
ここで、X1、X2、及びX3の一つ又は二つはNであり;
R1、R2及びR3は、H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、及びC1−C3アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、オキセタン-3-イル、及びアゼチジン-1-イルから選択され;
R5は、C3−C12カルボシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C3−C12カルボシクリル)、C2−C20ヘテロシクリル、-(C1−C6アルキル)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C1−C6アルキル、-(C1−C6アルキル)-(C1−C20ヘテロアリール)、C1−C20ヘテロアリール、C6−C20アリールであり;
R6は、構造:
(ここで波線は結合部位を示す)から選択され;
Y1及びY2は、CH及びNから独立して選択され;
ここで、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
式Iの化合物の例示的実施態様には、表1及び2の化合物が含まれる。
酵素活性(又は他の生物学的活性)の阻害剤としての式Iの化合物の相対的効果は、各々の化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定し、ついでその結果を比較することによって、確認することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイで活性の50%を阻害する濃度、すなわち50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は、当該分野で知られている一般的技術を使用して達成できる。一般に、IC50は、ある範囲の濃度の被験阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって、決定することができる。ついで、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。50%酵素活性(如何なる阻害剤も存在しない場合の活性と比較)を示す阻害剤の濃度をIC50値とする。同様に、他の阻害濃度を、活性の適切な測定を介して定義することができる。例えば、幾つかの設定では、90%阻害濃度、すなわちIC90等を樹立することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、治療される病態に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療に関しては、化合物を、移植前に阻害剤を灌流すること又は移植片を阻害剤と接触等させることを含む、病巣内投与によって、投与しうる。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって異なりうることが認識される。化合物を経口投与する場合は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化しうる。化合物を非経口投与する場合は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に、また以下で詳述されるように、注射用単位投薬形態で製剤化されうる。
本発明の式Iの化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌障害又は神経障害などのBtkに関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動から生じる疾患又は障害に罹患しており、よって上で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療されうる、ヒト又は動物患者を治療するために有用である。がんに罹患しているヒト又は動物患者も、上で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療されうる。患者の病態は、それにより改善又は軽減されうる。
ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は通常、標準的な医薬慣例に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、この発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含有する薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、単独で、又は例えば炎症性又は過剰増殖性疾患(例えば、がん)のようなここに記載の疾患又は障害の治療のための他の治療剤と組み合わせて用いることができる。所定の実施態様では、式Iの化合物は、薬学的併用製剤において又は併用療法として投薬レジメンで、抗炎症性又は抗過剰増殖特性を有するか又は炎症性、免疫反応性疾患、又は過剰増殖性疾患(例えば、がん)を治療するのに有用である第二の化合物と組み合わせられる。更なる治療剤はBcl-2阻害剤、JAK阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス増強剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液障害治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤でありうる。第二の治療剤はNSAID抗炎症剤でありうる。第二の治療剤は化学療法剤でありうる。薬学的併用製剤又は投薬レジメンの第2の化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、式Iの化合物に対して相補的な活性を有する。そのような化合物は意図する目的に効果的な量で組合せられて好適に存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグを、NSAID等の治療剤と組合せて、含有する。
本発明の範囲にまた含まれるものは、ここに記載の式Iのインビボ代謝産物である。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じうる。従って、本発明は、この発明の化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
本発明の他の実施態様では、上記で述べた疾患及び障害の治療のために有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを収容した容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随してラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」なる用語は、適応症、使用法、用量、投与、禁忌、、及び/又はこのような治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を指すために使用される。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、病態を治療するのに有効な式Iの化合物又はその製剤を収容し得、また無菌のアクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグでありうる)。組成物中の少なくとも一の活性剤は式Iの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物ががんのような選択した病態の処置のために使用されることを示している。更に、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、疾患、例えば過剰増殖性疾患、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患もしくは事象などを有している者であることを示しうる。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Iの化合物を含有する組成物が異常細胞増殖に起因する疾患を治療するのに使用できることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が他の疾患を治療するのに使用できることも示しうる。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第2の容器を更に含みうる。更に、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
式Iの化合物は、特にここに含まれる記述に照らして、化学分野でよく知られているもの、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985);Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958);Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)(それぞれが出典明示により援用される)に記載の他の複素環のためのものと類似のプロセスを含む合成経路により合成されうる。出発物質は、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, WI)等から商業的に入手可能であり、又は当業者によく知られている方法(例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-23巻, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl編 Springer-Verlag, Berlin, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデーターベースからも利用可能)を使用して、容易に調製される。
鈴木型カップリング反応は、炭素-炭素結合を形成して、例えばA-3のように式Iの化合物及び中間体の環に結合させるために有用である(Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422;Miyaura及びSuzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483;Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168)。鈴木カップリングは、A-1又はA-2等のボロン酸エステルとB-2又はB-4等のヘテロアリールハロゲン化物の、パラジウム媒介性のクロスカップリング反応である。例えば、B-2は、約1.5当量の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)と組み合わせ、水と同量のアセトニトリル中の1モル濃度の溶液としての約3当量の炭酸ナトリウムに溶解させうる。低原子価パラジウム触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを、触媒量、又はそれ以上添加する。幾つかの場合では、水性層のpHを調節するために、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用する。次に、反応物を10から30分の間、マイクロ波反応器(Biotage AB, Uppsala, Sweden)において加圧下で約140−150℃に加熱する。内容物を酢酸エチル又は別の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、ボロンエステルA-1をシリカ又は逆相HPLCによって精製しうる。置換基は定義される通りであるか、又はその保護形態もしくは前駆体である。同様に、臭化物中間体B-4をボロニル化してA-2を得ることができる。
式Iの化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び/又は出発物質から分離することが有利な場合がある。各工程又は一連の工程の所望生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び/又は精製する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーには、例えば逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む多くの方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術が含まれうる。
磁気撹拌機、凝縮器及び窒素入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール(3.00g,24.8mmol)、塩化トリクロロアセチル(13.5g,74.4mmol)及び1,2-ジクロロエタン(50mL)を入れた。その溶液を85℃で2時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、100%収率(6.50g)の2,2,2-トリクロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)エタノン1を黒色の半固形物として得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 266.0 (M+H)
磁気撹拌機及び窒素入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、101(6.50g,24.8mmol)、ナトリウムエトキシド(17.0mg,0.25mmol)及びエタノール(40mL)を入れた。その溶液を室温で1時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、100%収率(4.80g)の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル2を褐色の固形物として得た: mp 70-72℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H)
磁気撹拌機及び窒素入口を備えた125mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、2(5.76g,29.8mmol)及びDMF(50mL)を入れた。その溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%分散液,1.43g,35.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。その後、ブロモアセトニトリル(1.43g,35.8mmol)を加えた。その混合物を室温で14時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(150mL)と水(450mL)の間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、55%収率(3.80g)の1-(シアノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル3を黄色の半固形物として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 233.1 (M+H)
200mLのParr反応ボトルを窒素でパージし、カーボン担持10%パラジウム(50%水分,1.28g乾燥重量)、3(3.00g,12.9mmol)、12%塩酸(6.5mL,25mmol)、酢酸エチル(60mL)及びエタノール(40mL)を入れた。そのボトルをParr水素添加装置に取付け、排気し、50psiの圧力まで水素ガスを充填し、6時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトルに入れた。珪藻土濾過剤(CELITE(登録商標),Imerys Minerals California, Inc.)CELITE(登録商標)521(4.0g)を加え、混合物を、CELITE(登録商標)521パッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(2×20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(150mL)と10%の水性炭酸カリウム(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール(5mL)で粉砕して、71%収率(1.71g)の1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル4を白色固形物として得た:mp 102-104℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (s, 1H), 6.22 (br, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz); MS (APCI+) m/z 237.2 (M+H)
磁気撹拌機及び窒素入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、4(1.80g,7.63mmol)、ナトリウムエトキシド(1.55g,22.8mmol)及びエタノール(50mL)を入れた。その混合物を55℃で5時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、42%収率(605mg)の3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン4を白色固形物として得た:mp 207-209℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.42 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
磁気撹拌機と還流凝縮器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、ブッフバルト反応条件(Wolf及びBuchwald (2004) Org. Synth Coll. Vol. 10:423;Paul等(1994) Jour. Amer. Chem. Soc. 116:5969-5970)に従って、5(300mg,1.57mmol)、3,5-ジブロモイソニコチンアルデヒド(2)(517mg,1.96mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス,120mg,0.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg,0.2mmol)、Cs2CO3(650mg,2mmol)、及び1,4-ジオキサン(8mL)を入れた。3サイクルの真空/アルゴンフラッシュ後に、混合物を100℃で6時間加熱した。それをついで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、DCM/MeOH(40:1から20:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物(350mg,40%)として6を得た。MS: [M+H]+ 374。
工程1: N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)シクロブタンカルボキサミド101a
DCM(8mL)中のシクロブタンカルボン酸(200mg,2.0mmol)、HATU(1.14g,3.0mmol)及びDIPEA(516mg,4.0mmol)の混合物に3-アミノ-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(330mg,1.62mmol)を加えた。反応混合物を25℃で5時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、20:1のDCM/メタノールで溶出するシリカゲルカラムで精製して101a(230mg,54%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 285.1
磁気撹拌機と還流凝縮器を備えた50mLの一口丸底フラスコに101a(230mg,0.80mmol)、{3-[(アセチルオキシ)メチル]-2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}ピリジン-4-イル}ボロン酸(320mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(42mg,0.050mmol)、NaOAc(82mg,1.0mmol)、K3PO4・3H2O(266mg,1.0mmol)、水(5滴)及びアセトニトリル(6mL)を入れた。3サイクルの真空/アルゴンフラッシュ後、混合物を100℃で1時間加熱した。それをついで濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、20:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色固形物として101b(200mg,56%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 558.3
工程1: N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド102a
DCM(8mL)中のシクロプロパンカルボン酸(180mg,2.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)及びDIPEA(390mg,3.0mmol)の混合物に3-アミノ-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(230mg,1.12mmol)を加えた。反応混合物を25℃で5時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、20:1のDCM/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、102a(220mg,72%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 270.1
磁気撹拌機と還流凝縮器を備えた50mLの丸底フラスコに、102a(220mg,0.80mmol)、{3-[(アセチルオキシ)メチル]-2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}ピリジン-4-イル}ボロン酸102c(320mg,0.80mmol),
Pd(dppf)Cl2(42mg,0.050mmol)、NaOAc(82mg,1.0mmol)、K3PO4・3H2O(266mg,1.0mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(6mL)を入れた。3サイクルの真空/アルゴンフラッシュ後、混合物を100℃で1時間加熱した。それをついで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、20:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、102b(150mg,33%)を褐色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 544.3
工程1: 酢酸(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-4-{5-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-ピリジン-3-イル)-エチル103a
磁気撹拌機と還流凝縮器を備えた100mLの一口丸底フラスコに5-ブロモ-3-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン103b(1.0g,2.70mmol),
{3-[(アセチルオキシ)メチル]-2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}ピリジン-4-イル}ボロン酸102c(1.20g,3.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(122mg,0.15mmol)、NaOAc(460mg,5.4mmol)、K3PO4・3H2O(1.27g,5.4mmol)、H2O(1mL)、及びアセトニトリル(30mL)を入れた。3サイクルの真空/アルゴンフラッシュ後、混合物を80℃で1時間加熱した。それをついで濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、20:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、103a(800mg,47%)を黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 640.3
HCl/ジオキサン(20mL)中の103a(800mg,1.25mmol)の混合物を0℃で0.5時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、103c(350mg,60%)を淡黄色の固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+476.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24-6.22 (m, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.55-2.54 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。
iPrOH/THF(1:1,10mL)及びH2O(2.5mL)中の103c(1.1g,2.3mmol)及びLiOH(450mg,11.0mmol)の混合物を40℃で0.5時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcと水との間で分配した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を、10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、103d(350mg,36%)を淡黄色の固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 434.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04-5.03(m, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.57-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、104を調製した。LC-MS m/z: 518.3[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 4.06 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、105を調製した。LC-MS m/z: 561.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 3H), 3.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、106を調製した。LC-MS m/z: 516.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.66 - 0.57 (m, 1H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、107を調製した。LC-MS m/z: 490.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、108を調製した。LC-MS m/z: 570.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 3H), 3.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、109を調製した。LC-MS m/z: 539.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.87 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、110を調製した。LC-MS m/z: 542.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、111を調製した。LC-MS m/z: 542.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、112を調製した。LC-MS m/z: 556.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 2H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、113を調製した。LC-MS m/z: 608.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 3H), 3.86 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 4H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、114を調製した。LC-MS m/z: 538.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 3.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、115を調製した。LC-MS m/z: 529.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 3H), 3.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、116を調製した。LC-MS m/z: 538.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 3H), 3.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、117を調製した。LC-MS m/z: 520.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 3.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、118を調製した。LC-MS m/z: 520.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 3.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.22 (s, 6H)。
実施例101−103及び120の手順に従って、119を調製した。LC-MS m/z: 520.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.04 - 4.71 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.21 - 1.08 (m, 1H)。
DMF(1.0mL)中の酢酸(5-アミノ-2'-(7,7-ジメチル-1-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-3'-イル)メチル120a(25mg,0.05mmol,1.0当量)、(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸(7mg,0.065mmol,1.3当量)、HATU(28mg,0.075mmol,1.5当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25uL,0.15mmol,3.0当量)の溶液を50℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。THF(1mL)中の粗生成物の溶液を、H2O(1mL)中の水酸化ナトリウムの1M溶液と混合し、50℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(2mL)とH2O中の塩化アンモニウム飽和溶液(2mL)で一回抽出した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルターを通過させた。得られた有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(Column,Sunfire C18 19×150;移動相,CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)=5%−85%,10分;検出器,UV254nm)によって精製して、14.7mg(60%)の120をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS m/z: 520.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 5.01 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 3H), 3.85 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.19 - 1.08 (m, 1H)。
実施例120の手順に従って、121を調製した。LC-MS m/z: 476.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 3H), 3.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
実施例123の手順に従って、122を調製した。LC-MS m/z: 536.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.70 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.19 - 1.07 (m, 1H)。
工程1: 5-(ジフェニルメチレンアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-ボロン酸123a
還流凝縮器を備えた100mLの丸底フラスコに5-ブロモ-3-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン103b(3.0g,8.1mmol)、PinB2(6.1g,24.0mmol)、Pd2(dba)3(290mg,0.40mmol)、X-phos(385mg,0.80mmol)、KOAc(1.6g,16.0mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL)を入れた。3サイクルの真空/アルゴンフラッシュ後、混合物を60℃で3時間加熱した。それをついで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をPEで洗浄して、123a(2.5g,93%)を褐色油として得、これを更に精製しないで直接使用した。MS-ESI: [M+H]+ 333.1
還流凝縮器を備えた50mLの丸底フラスコに123a(2.0g,6.0mmol)、6-tert-ブチル-2-(4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-8-フルオロフタラジン-1(2H)-オン123c(2.17g,6.0mmol),
K3PO4(2.54g,12.0mmol)、NaOAc(1.0g,12.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(245mg,0.3mmol)、及びCH3CN/H2O(15/2mL)を入れた。その系を3サイクルの真空/アルゴンフラッシュに供し、N2保護下で100℃で2時間加熱した。LCMS分析は所望の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(20mL)と水(10mL)の間で分配した。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。暗色の残留物を、DCM/MeOH(50:1から20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、123b(1.6g,40%)を黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 614.3。
HCl/ジオキサン(4M,10mL)中の123b(1.6g,2.6mmol)の混合物を25℃で1時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、123d(580mg,50%)を淡黄色の固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+450.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.52 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
実施例123の手順に従って、124を調製した。LC-MS m/z: 536.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.26 - 1.13 (m, 1H)。
実施例123の手順に従って、125を調製した。LC-MS m/z: 518.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.85 - 0.72 (m, 4H)。
実施例123の手順に従って、126を調製した。LC-MS m/z: 506.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例123の手順に従って、127を調製した。LC-MS m/z: 492.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
実施例123の手順に従って、128を調製した。
実施例120の手順に従って、129を調製した。
実施例120の手順に従って、130を調製した。
ここに記載の手順に従って、131を調製した。LC-MS m/z: 519.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.40 (m, 1H), 4.22 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.81 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.90 - 2.97 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 1.62 - 1.66 (m, 1H),1.27 (s, 6H), 1.05-1.07 (m, 2H), 0.87-0.89 (m, 2H)
実施例123の手順に従って、132を調製した。LC-MS m/z: 536.21 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 2H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.53 - 1.13 (m, 2H)。
ここに記載の手順に従って、133を調製した。LC-MS m/z: 488.2 [M+1]+。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1 H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.81 (m, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 2H)。
実施例120の手順に従って、134を調製した。LC-MS m/z: 520.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 3.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.53 (q, J = 5.3, 4.8 Hz, 1H), 1.49 (q, J = 5.3, 4.7 Hz, 1H), 1.34 (td, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例120の手順に従って、135を調製した。LC-MS m/z: 518.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.8 9 - 3.82 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.16 (q, J = 3.9, 3.5 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
ここに記載の手順に従って、136を調製した。LC-MS m/z: 504.0 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.97 - 1.96 (m, 4H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.90 - 0.88 (m, 2H)。
工程1: DCM(1L)中の5-オキソピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル137a(50g,270mmol)、TEA(54g,540mmol)、(Boc)2O(70g,324mmol)の混合物を20℃で16時間攪拌した。反応溶液をブライン(500mL×3)で洗浄した。図1を参照のこと。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=6/1)によって精製して、71g(92%)の5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル137bを白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 4.47 - 4.44 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
実施例120の手順に従って、138を調製した。LC-MS m/z: 516.26 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.02 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 1H)。
ここに記載の手順に従って、139を調製した。LC-MS m/z: 487 [M+1]+。
実施例120の手順に従って、140を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離させ、第一ピークとして溶出させた。LC-MS m/z: 528.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.14(m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 (s, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.93 - 0.80 (m, 3H), 0.80 - 0.71 (m, 1H)。
実施例120の手順に従って、141を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離させ、第二ピークとして溶出させた。LC-MS m/z: 528.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 1H)。
実施例137の手順に従って、142を調製した。
実施例120の手順に従って、143を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離させ、第一ピークとして溶出させた。LC-MS m/z: 546.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 3H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (td, J = 6.2, 5.4, 3.6 Hz, 5H)。
工程1: 無水DCM(2000mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸144a(250g,1.14mol)の溶液に室温で塩化オキサリル(446g,3.51mol)とDMF(10mL)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。図3を参照のこと。混合物を減圧下で濃縮し、塩化4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル144b(271g,100%)を黄色固形物として得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
実施例120の手順に従って、145を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離した。LC-MS m/z: 546.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (td, J = 6.3, 5.5, 3.6 Hz, 5H)。
実施例120の手順に従って、146を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離し、第一ピークとして溶出させた。LC-MS m/z: 542.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 3H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H),1.22 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 1H)。
実施例120の手順に従って、147を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離し、第一ピークとして溶出させた。LC-MS m/z: 542.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 1H)。
実施例120の手順に従って、148を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離した。LC-MS m/z: 532.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.23 (dq, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m 1H), 1.86 (qt, J = 12.3, 6.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例120の手順に従って、149を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から分離した。LC-MS m/z: 532.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.87 (dtt, J = 19.2, 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)。
実施例123の手順に従って、150を調製した。LC-MS m/z: 537.0 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (br s, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 1H)。
実施例144の手順に従って、151を調製した。LC-MS m/z: 547.1 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 - 6.87 (m, 2H), 6.62 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 1H)。
実施例123の手順に従って、152を調製した。
実施例123の手順に従って、153を調製した。LC-MS m/z: 537.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 4.89 - 4.42 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.25 - 1.24 (m, 1H)。
実施例123の手順に従って、154を調製した。
実施例120の手順に従って、155を調製した。LC-MS m/z: 504.26 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.30 - 4.11 (m, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例123の手順に従って、156を調製した。LC-MS m/z: 522.21 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
実施例120の手順に従って、157を調製した。LC-MS m/z: 506.24 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 2H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
工程1: DCM(200mL)中の3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド158a(10.0g,52.6mmol)及び2-(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル158b(27.5g,78.9mmol)の混合物を15℃で2時間攪拌した。図4を参照のこと。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)によって精製して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリル酸エチル158c(12.0g,88%)を黄色油として得た。
実施例120の手順に従って、159を調製した。LC-MS m/z: 505.26 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.9, 5.3 Hz, 3H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.08 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程1: 1,4-ジオキサン(150mL)中の2-ブロモ-4-クロロニコチンアルデヒド160a(20g,90.4mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(15.6g,180.8mmol)及びメタノール(8.8g,271mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.7g,45.2mmol)を加えた。図5を参照のこと。混合物を20℃で10分間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(30mL)と水(40mL)でクエンチさせ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1から1:1の石油エーテル:酢酸エチルで溶出)によって精製して、(2-ブロモ-4-クロロピリジン-3-イル)メタノール160b(20g,95%)を白色固形物として得た。
実施例123の手順に従って、161を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から第一ピークとして分離した。LC-MS m/z: 544.1 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 - 8.61 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.56 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 10H), 0.99 - 0.96 (m, 4H)。
実施例123の手順に従って、162を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から第二ピークとして分離した。LC-MS m/z: 544.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 - 8.61 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.56 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 10H), 0.99 - 0.96 (m, 4H)。
実施例120の手順に従って、163を調製した。LC-MS m/z: 504.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 4.70 - 4.45 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例160の手順に従って、164を調製した。LC-MS m/z: 486.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.78 - 0.76 (m, 4H)。
工程1: トルエン(200mL)中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル165a(10.0g,50.2mmol)及び2-(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(26.2g,75.3mmol)の混合物を100℃で1時間攪拌した。図6を参照のこと。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、4-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル165b(12.6g,93%)を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.72 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例165の手順に従って、SFCによる分離により、RT=0.899分に第二の溶出ピーク166を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 3 H) , 3.73 (s, 3H) , 3.50 (br s, 3H), 2.77 (br s, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 3H); MS-ESI: [M+H]+ 601.3。
ここに記載の手順に従って、167を調製した。LC-MS m/z: 524 [M+1]+。
実施例137の手順に従って、168を調製した。LC-MS m/z: 538 [M+1]+。
実施例123の手順に従って、169を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から第一ピークとして分離した。LC-MS m/z: 587.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 1H), 1.49 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19 - 1.18 (m, 1H)。
実施例123の手順に従って、170を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から、第二ピークにエナンチオマーの混合物として分離した。LC-MS m/z: 589.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 2H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 4.60 - 4.30 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.32 (m, 1H)。
実施例123の手順に従って、171を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から、第一ピークにエナンチオマーの混合物として分離した。LC-MS m/z: 589.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 2H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 4.60 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.33 (m, 1H)。
実施例120の手順に従って、172を調製した。LC-MS m/z: 538 [M+1]+。
実施例123の手順に従って、173を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から、第一及び第二ピークにジアステレオマーの混合物として分離した。LC-MS m/z: 587.1 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 - 8.61 (m, 2H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76 - 2.50 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.17 - 1.15 (m, 1H)。
実施例123の手順に従って、174を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から、第三ピークに単一の立体異性体として分離した。LC-MS m/z: 587.3 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.98 (m, 2H), 2.86 - 2.84 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.94 - 0.88 (m, 1H)。
実施例123の手順に従って、175を調製し、キラルHPLCによってラセミ混合物から、第四ピークにジアステレオマーの混合物として分離した。LC-MS m/z: 587.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18 - 1.16 (m, 1H)。
実施例120の手順に従って、176を調製した。LC-MS m/z: 538 [M+1]+。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的な生化学的Btkキナーゼアッセイのための一般化された手順は次の通りである。1×の細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液(25mMのトリス-HCl、pH7.5、5mMのβ-グリセロリン酸、2mMのジチオスレイトール、0.1mMのNa3VO4、10mMのMgCl2)、0.5μMのプロメガPTKビオチン化ペプチド基質2、及び0.01%のBSAを含むマスターミックスマイナスBtk酵素を調製する。1×の細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液、0.5μMのPTKビオチン化ペプチド基質2、0.01%のBSA、及び100ng/ウェル(0.06mU/ウェル)のBtk酵素を含むマスターミックスプラスBtk酵素を調製する。Btk酵素を次のように調製する:C末端にV5と6xHisタグを有する全長ヒト野生型Btk(受託番号NM-000061)を、このエピトープタグBtkを担持するバキュロウイルスを作製するためにpFastBac(登録商標)ベクター(Invitrogen/Life Technologies)にサブクローニングした。バキュロウイルスの作製は、公表プロトコル「Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系」(Invitrogen/Life Technologies, カタログ番号10359-016及び10608-016)で詳述されているInvitrogenの指示書に基づいてなされる。第3継代のウイルスを使用してSf9細胞に感染させ、組換えBtkタンパク質を過剰発現させる。ついで、Btkタンパク質を、Ni-NTAカラムを用いて均質になるまで精製する。最終タンパク質調製物の純度は、高感度Sypro-Ruby染色に基づき95%を上回る。200μMのATPの溶液を水中で調製し、1NのNaOHでpH7.4に調整する。5%DMSO中1.25μLの量の化合物を96ウェル1/2面積Costarポリスチレンプレートに移す。化合物を個別に、11点の用量-応答曲線で試験する(出発濃度は10μM;1:2希釈である)。18.75μLの量のマスターミックスマイナス酵素(陰性コントロールとして)及びマスターミックスプラス酵素を、96ウェル1/2面積Costarポリスチレンプレート中の適切なウェルに移す。200μMのATP5μLを96ウェル1/2面積Costarポリスチレンプレート中のその混合物に添加し、最終ATP濃度を40μMにする。反応物を室温で1時間インキュベートする。反応を、30mMのEDTA、20nMのSA-APC、及び1nMのPT66Ab含むパーキンエルマー1X検出緩衝剤で停止させる。プレートは励起フィルター330nm、発光フィルター665nm、第2発光フィルター615nmを使用する、パーキンエルマーエンビジョンを用い、時間分解蛍光を使用して読み込まれる。続いてIC50値が計算される。あるいは、ランタスクリーン(Lanthascreen)アッセイを、そのリン酸化ペプチド産物の定量を介してBtk活性を評価するために使用することができる。ペプチド産物上のフルオレセインと検出抗体上のテルビウムとの間に生じるFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)は、ペプチドのリン酸化を減少させるBtkの阻害剤の添加と共に減少する。25μLの最終反応容量中、Btk(h)(0.1ng/25μl反応)を50mMのヘペスpH7.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2mMのDTT、0.2mMのNaVO4、0.01%のBSA、及び0.4μMのフルオレセインポリ-GATと共にインキュベートする。反応は、ATPを25μM(ATPのKm)まで添加することによって開始する。室温で60分間インキュベートした後、室温で30分間、60mMのEDTA中に、最終濃度2nMのTb-PY20検出抗体を添加することにより、反応を停止させる。検出は、495nm及び520nm発光、340nM励起のパーキンエルマーエンビジョンで決定される。例示的なBtk阻害のIC50値を、表1及び2に示す。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的な細胞性Btkキナーゼアッセイのための別の一般化された手順は、次の通りである。ラモス細胞を0.5×107細胞/mlの密度で、37℃で1時間、試験化合物の存在下でインキュベートする。次に、細胞を、10μg/mLの抗ヒトIgM F(ab)2と共に37℃で5分間インキュベートすることによって刺激する。細胞をペレット化し、可溶化し、タンパク質アッセイを透明可溶化物で実施する。等タンパク質量の各試料を、SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングに供し、抗ホスホBtk(Tyr223)抗体(Cell Signaling Technology #3531;Epitomics, カタログ番号2207-1)又はホスホBtk(Tyr551)抗体(BD Transduction Labs #558034)の何れかを使用し、Btk自己リン酸化を評価するか、又は抗Btk抗体(BD Transduction Labs #611116)を使用して各可溶化物中のBtkの総量を制御する。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的な細胞性B細胞増殖アッセイのための一般化された手順は、次の通りである。B細胞単離キット(Miltenyi Biotech,カタログ番号130-090-862)を使用し、8−16週齢のBalb/cマウスの脾臓からB細胞を精製する。試験化合物を0.25%のDMSOで希釈し、最終容量100μlで、抗マウスIgM抗体(Southern Biotechnology Associates カタログ番号1022-01)10μg/mlを添加する前に30分間、2.5×105の精製マウス脾臓B細胞と共にインキュベートする。24時間のインキュベーション後、1μCi3H-チミジンを添加し、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイ系(Amersham Biosciences # RPNQ 0130)についての製造者プロトコルを使用し、回収前に更に36時間、プレートをインキュベートする。SPA-ビーズに基づく蛍光を、マイクロベータカウンター(Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)で計数する。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的なT細胞増殖アッセイのための一般化された手順は、次の通りである。T細胞を、汎T細胞単離キット(Miltenyi Biotech, カタログ番号130-090-861)を用い、8−16週齢のBalb/cマウスの脾臓から精製する。試験化合物を0.25%のDMSOで希釈し、37℃で90分、それぞれ10μg/mlの抗CD3(BD#553057)及び抗CD28(BD#553294)抗体でプレコートされた透明平底プレートにおいて、100μlの最終容量で、2.5×105の精製マウス脾臓T細胞と共にインキュベートする。24時間のインキュベーション後、1μCi3H-チミジンを添加し、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイ系(Amersham Biosciences # RPNQ 0130)についての製造者プロトコルを使用し、回収前に更に36時間、プレートをインキュベートする。SPA-ビーズに基づく蛍光を、マイクロベータカウンター(Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)で計数する。
式Iの化合物を試験するために使用することができるB細胞活性の阻害についての標準的アッセイのための一般化された手順は、次の通りである。総マウス脾細胞を、赤血球溶解により、8〜16週齢のBalb/cマウスの脾臓から精製する(BD Pharmingen #555899)。試験化合物を0.5%のDMSOに希釈し、37℃で60分、透明平底プレート(Falcon353072)において、200μlの最終容量で、1.25×106の脾細胞と共にインキュベートする。ついで、15μg/mLのIgM抗体(Jackson ImmunoResearch 115-006-020)を添加して細胞を刺激し、37℃で24時間、5%のCO2でインキュベートする。24時間のインキュベート後、細胞を円錐底の透明な96ウェルプレートに移し、1200×g×5分間の遠心分離によってペレット化する。細胞をCD16/CD32(BD Pharmingen #553142)、続いてCD19-FITC(BD Pharmingen #553785)、CD86-PE(BD Pharmingen #553692)、及び7AAD(BD Pharmingen #51-68981E)でトリプル染色する。細胞を、BD FACSCalibur(登録商標)でソートし、CD19+/7AAD−集団においてゲートする。ゲート化集団に対するCD86表面発現のレベルを試験化合物濃度に対して測定する。
次は、生存細胞の数を測定するためにXTT読み出しを使用した標準的なB-ALL(急性リンパ芽球性白血病)細胞生存研究のための手順である。このアッセイは、培養中のB-ALL細胞の生存を阻害するその能力について式Iの化合物を試験するために使用することができる。使用することができるヒトB細胞急性リンパ芽球性白血病株は、ATCCから入手可能であるSUP-B15、ヒトプレ-B細胞ALL系である。
ヒト血液を次の制限を満たす健康な志願者から得る:1週間薬物を非摂取、非喫煙者。血液(8の化合物を試験するために約20ml)を、ヘパリンナトリウムを用い、Vacutainer(登録商標)(Becton, Dickinson and Co.)チューブに静脈穿刺によって収集する。
式Iの化合物の有効性を、次のプロトコル(Mendoza等(2002) Cancer Res. 62:5485-5488)を用いる細胞増殖アッセイにより測定する。試薬及びプロトコルを含むCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイが商業的に入手可能である(Promega Corp., Madison, WI, Technical Bulletin TB288)。該アッセイは、細胞に侵入し、細胞増殖を阻害する化合物の能力を評価する。アッセイ原理は、Cell-Titer Glo試薬の添加により細胞溶解とルシフェラーゼ反応を介した発光シグナルの生成が生じる、均一系アッセイ中に存在するATPを定量することによって、存在する生細胞の数を決定すること基づく。発光シグナルは、存在するATPの量に比例する。
1. 培地中に約104細胞を含む細胞培養物100μlのアリコートを384ウェルの不透明な壁部のあるプレートの各ウェルに入れる。
2. 培地を含み、細胞を含まないコントロールウェルを調製する。
3. 化合物を実験ウェルに添加し、3〜5日間インキュベートする。
4. プレートを約30分間室温に平衡化させる。
5. 各ウェル中に存在する細胞培養培地の容量に等しい容量のCellTiter-Glo試薬を添加する。
6. 培養物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘導する。
7. プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させる。
8. 発光を記録し、RLU=相対発光量としてグラフで報告する。
Claims (18)
- 式I:
[上式中、
X1はNであり;
X2はCR2又はNであり;
X3はCR3又はNであり;
R 2及びR3は、H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、及びC1−C3アルキルから独立して選択され;
R4は、-CH2OHであり;
R5は、C3−C12カルボシクリルであり;
R6は構造:
(ここで波線は結合部位を示す)であり;
Y1及びY2は、それぞれCHであり;
ここで、アルキル及びカルボシクリルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。]
から選択される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩。 - N-[5-[2-(5-tert-ブチル-1-メチル-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-ピリジル]-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジル]シクロプロパンカルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1又は2に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる薬学的組成物。
- 治療剤を更に含む、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 請求項1又は2に記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物の作製方法。
- 治療有効量の請求項3に記載の薬学的組成物を含む、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、かつブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を治療するための医薬。
- 疾患又は障害が、全身的及び局所的炎症、関節炎、免疫抑制に関連した炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬から選択される、請求項6に記載の医薬。
- 免疫障害が関節リウマチである、請求項6に記載の医薬。
- 疾患又は障害が、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、尿生殖路がん、食道がん、喉頭がん、膠芽細胞腫がん、神経芽細胞腫、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝がん及び胆道がん、腎臓がん、膵臓がん、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔がん、鼻咽頭、咽頭がん、唇がん、舌がん、口がん、小腸がん、結腸-直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系のがん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内胆管のがん、肝細胞がん、胃がん、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓及び腎盂のがん、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭のがん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんである、請求項6に記載の医薬。
- 疾患又は障害が血液悪性腫瘍である、請求項6に記載の医薬。
- 血液悪性腫瘍が白血病又はリンパ腫である、請求項10に記載の医薬。
- 抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス増強剤、向神経性因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される更なる治療剤が更に投与される、請求項6に記載の医薬。
- 更なる治療剤が、Bcl-2阻害剤又はJAK阻害剤である、請求項12に記載の医薬。
- 更なる治療剤がイブルチニブである、請求項12に記載の医薬。
- a)請求項3に記載の薬学的組成物と
b)使用のための指示書
を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される症状を治療するためのキット。 - 免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、かつブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害の治療のための医薬の製造における請求項1又は2に記載の化合物の使用。
- 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1又は2に記載の化合物。
- 免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、かつブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害の治療に使用するための、請求項1又は2に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
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