TW201311669A - 布魯頓氏酪胺酸激酶（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）之抑制劑 - Google Patents

布魯頓氏酪胺酸激酶（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）之抑制劑 Download PDF

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Abstract

本申請案揭示通式I之化合物，□其中變量係如本文中所述進行定義，且該等化合物抑制Btk。本文所揭示之該等化合物可用於調節Btk活性及治療與過度Btk活性有關之疾病。該等化合物進一步可用於治療與異常B細胞增殖有關之發炎性及自體免疫性疾病，例如類風濕性關節炎。本申請案亦揭示含有式I化合物及至少一種載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物。

Description

布魯頓氏酪胺酸激酶(BRUTON'S TYROSINE KINASE)之抑制劑
本發明係關於新穎衍生物之用途，該等新穎衍生物抑制Btk且可用於治療由異常B細胞活化所引起之自體免疫及發炎性疾病。本文所闡述之新穎化合物可用於治療類風濕性關節炎及哮喘。
蛋白激酶構成最大之人類酶家族中之一者且藉由將磷酸根基團添加至蛋白質來調控許多不同信號轉導過程(T.Hunter,Cell 1987 50：823-829)。具體而言，酪胺酸激酶磷酸化酪胺酸殘基之酚部分上之蛋白質。酪胺酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性已涉及包括癌症、自體免疫及發炎性疾病在內之多種人類疾病。由於蛋白激酶係細胞信號轉導之關鍵調節子中之一者，因此其提供利用小分子激酶抑制劑調節細胞功能之目靶且因此成為良好的藥物設計靶標。除治療激酶介導之疾病過程外，激酶活性之選擇性及有效抑制劑亦可用於研究細胞信號轉導過程及識別感興趣之其他治療細胞靶標。
有充分證據表明，B細胞在自體免疫及/或發炎性疾病之發病機制中起關鍵作用。可清除B細胞之基於蛋白質的治療劑(例如利妥昔單抗(Rituxan))有效對抗諸如類風濕性關節炎等自體抗體引起之發炎性疾病(Rastetter等人，Annu Rev Med 2004 55：477)。因此，在B細胞活化中起作用之蛋白激酶之抑制劑應為用於B細胞介導之疾病病理(例如產生 自體抗體)之有用治療劑。
藉助B細胞受體(BCR)之信號轉導控制包括增殖及分化成產生抗體之成熟細胞在內之一系列B細胞反應。BCR係B細胞活性之重要調節點且異常信號轉導可能造成B細胞增殖失調並形成導致多種自體免疫及/或發炎性疾病之致病性自體抗體。布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton,s Tyrosine Kinase,Btk)係非BCR相關激酶，其靠近膜且緊接在BCR下游。已顯示，缺乏Btk會阻斷BCR信號轉導且因此Btk之抑制可係阻斷B細胞介導之疾病過程之有用治療方法。
Btk係酪胺酸激酶之Tec家族之成員，且已顯示其為早期B細胞發育及成熟B細胞活化及存活之重要調節子(Khan等人，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等人，J.Exp.Med.2000 192：1611)。人類中Btk之突變導致X性連鎖無丙種球蛋白血症病狀(X-linked agammaglobulinemia,XLA)(綜述於Rosen等人，New Eng.J.Med.1995 333：431及Lindvall等人，Immunol.Rev.2005203：200中)。在BCR刺激後，該等患者免疫力減弱且顯示B細胞成熟受損、免疫球蛋白及外周B細胞含量降低、T細胞非依賴性免疫反應減弱以及鈣動員衰減。
Btk在自體免疫及發炎性疾病中起作用之證據亦已由Btk缺陷小鼠模型提供。在全身性紅斑狼瘡(SLE)之臨床前鼠科動物模型中，Btk缺陷小鼠顯示疾病進程之顯著改善。另外，Btk缺陷小鼠對膠原誘導之關節炎有抗性(Jansson及Holmdahl，Clin.Exp.Immunol.1993 94：459)。選擇性Btk 抑制劑已在小鼠關節炎模型中展示劑量依賴性功效(Z.Pan等人，Chem.Med Chem.2007 2：58-61)。
Btk亦由除B細胞以外的參與疾病過程之細胞表現。舉例而言，Brk由肥大細胞表現且源自Btk缺陷骨髓之肥大細胞展示抗原誘導之脫粒減弱(Iwaki等人，J.Biol.Chem.2005 280：40261)。此顯示Btk可用於治療病理學肥大細胞反應，例如過敏及哮喘。而且，來自XLA患者之單核細胞(其中缺少Btk活性)顯示在刺激後TNF α產生減少(Horwood等人，J Exp Med 197：1603,2003)。因此，TNF α介導之發炎可藉由小細胞Btk抑制劑來調節。而且，已報導，Btk在細胞凋亡中起作用(Islam及Smith，Immunol.Rev.2000 178：49)，且因此Btk抑制劑將可用於治療某些B細胞淋巴瘤及白血病(Feldhahn等人，J.Exp.Med.2005 201：1837)。
本申請案提供式I之Btk抑制劑化合物、其使用方法，如下文中所述：
本申請案提供式I之化合物， 其中： 係單鍵或雙鍵；每一X獨立地為CH、CH2、CHX'或N；X'係低碳數烷基；R係H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；R1係芳基、雜芳基、雙環雜芳基、環烷基、雜環烷基或雙環雜環，其各自視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、氰基、側氧基或低碳數鹵代烷基取代；R2係-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)NR2'、-NHC(=O)O、-C(R2')2、-O、-S、-C(=NH)NR2'或-S(=O)2；每一R2'獨立地為H或低碳數烷基；R3係H或R4；R4係低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、低碳數烷氧基、胺基、低碳數烷基胺基、環烷基胺基、低碳數二烷基胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、低碳數烷基雜芳基、雜芳基低碳數烷基、環烷基、低碳數烷基環烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、低碳數烷基雜環烷基、雜環烷基低碳數烷基、雙環環烷基、雙環雜環烷基、螺環烷基、螺雜環烷基或雙環螺雜環烷基，其各自視情況經一或多個以下基團取代：低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基胺基、低碳數二烷基胺基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、醯基、氰基、側氧基、磺醯基、低碳數烷基磺醯基、胍基、羥基胺基、羧基、胺基甲醯 基、胺基甲酸酯基、鹵代低碳數烷氧基、雜環烷基或鹵代低碳數烷基，其中兩個低碳數烷基可一起形成環；A、Y及Y1中之每一者係CH或N，前提條件係A、Y及Y1中之至少一者必須為N；Y2係CH或N；Y3係H或F；Y4係Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；Y4a係H或鹵素；Y4b係低碳數烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；Y4c係低碳數環烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；且Y4d係胺基，其視情況經一或多個低碳數烷基、烷氧基低碳數烷基或羥基低碳數烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供治療發炎及/或自體免疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I之Btk抑制劑化合物。
本申請案提供醫藥組合物，其包含式I之任一者之Btk抑制劑化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。
定義
本文所用片語「一(a或an)」實體係指彼實體之一或多者；舉例而言，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一(a或an)」、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。
片語「如上文所定義」係指在[發明內容](Summary of the Invention)或最廣泛申請專利範圍中所提供之每一基團之最廣泛定義。在下文提供之所有其他實施例中，可存在於每一實施例中且未明確定義之取代基保留[發明內容]中提供之最廣泛定義。
如在本說明書中所用，無論在請求項之連接詞還是主體中，術語「包含(comprise(s)及comprising)」應理解為具有開放型含義。亦即，該等術語應解釋為與片語「具有至少」或「包括至少」係同義的。當在製程之情形下使用時，術語「包含」意指該製程至少包括所列舉步驟，但可包括額外步驟。當在化合物或組合物之情形下使用時，術語「包含」意指該化合物或組合物至少包括所列舉特徵或組份，但亦可包括額外特徵或組份。
除非另外特別說明，否則本文所用之詞語「或」係以「及/或」之「包括性」意義而非「二者擇一(either/or)」之「排他性」意義使用。
本文使用術語「獨立地」以指示在任一情形中應用之變量與同一化合物內存在或不存在具有相同或不同定義之變量無關。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或 氮」之化合物中，兩個R"可均為碳，兩個R"可均為氮，或一個R"可為碳且另一個為氮。
當任一變量在繪示及描述本發明所使用或所主張之化合物的任一部分或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他各次出現時的定義。同樣，僅在該等化合物形成穩定化合物之情況下，取代基及/或變量之組合方可容許。
鍵末端之符號「＊」或穿過鍵所繪示之「------」各自係指官能團或其他化學部分與分子之其餘部分之附接點。因此，例如：MeC(=O)OR4其中或。
繪示於環系統中之鍵(與在不同的頂點處連接者相反)表示該鍵可附接至適宜環原子中之任一者。
本文所用之術語「可選」或「視情況」意指隨後所述事件或情況可能(但非必須)發生，且該闡述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代」意指視情況經取代之部分可納入氫或取代基。
片語「可選鍵」意指該鍵可存在或可不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。若取代基指定為「鍵」或「不存在」，則與取代基連接之原子係直接連接。
本文所用之術語「約(about)」意指大約(approximately)、在......的左右(in the region of)、大致地 (roughly)或大約(around)。當術語「約」結合數值範圍使用時，其藉由延伸邊界高於及低於給定數值來修飾範圍。通常，本文使用術語「約」將數值修飾為高於及低於給定數值之20%變化。
式I之某些化合物可展示互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或更多種可相互轉化物質形式存在。質子轉移互變異構體係由共價鍵結氫原子在兩個原子間之移動產生。互變異構體通常以平衡狀態存在且欲分離出個別互變異構體之嘗試通常會產生化學及物理性質與化合物之混合物一致之混合物。平衡位置端視分子內之化學特徵而定。舉例而言，在許多脂肪族醛及酮(例如乙醛)中，酮形式佔優勢；而在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見質子轉移互變異構體包含酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺基酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見且本發明涵蓋化合物之所有互變異構體形式。
除非另有說明，否則本文所用之技術及科學術語均具有熟悉本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文提及為彼等熟悉此項技術者所習知之各種方法及材料。闡述藥理學基本原理之標準參考著作包含Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies有限公司，紐約(2001)。彼等熟悉此項技術者所習知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述較佳之材料與方法。除非另有 說明，否則在以下說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲得。
本文所述定義可經附加以形成化學上相關之組合，例如，「雜烷基芳基」、「鹵代烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及諸如此類。當術語「烷基」在另一術語之後用作後綴時，例如，在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指如上文所定義之烷基經1至2個選自其他明確命名基團之取代基取代。因此，舉例而言，「苯基烷基」係指具有1至2個苯基取代基之烷基，且因此包括苯甲基、苯基乙基及聯苯基。「烷基胺基烷基」係具有1至2個烷胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基及諸如此類。因此，本文所用術語「羥基烷基」用於定義下文所定義雜烷基之子組。術語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基((hetero)aryl或(het)aryl)係指芳基或雜芳基。
本文所用之術語「螺環烷基」係指螺環狀環烷基，例如，螺[3.3]庚烷。本文所用之術語螺雜環烷基係指螺環狀雜環烷基，例如，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。
本文所用之術語「醯基」表示式-C(=O)R之基團，其中R係氫或本文所定義之低碳數烷基。本文所用之術語「烷基羰基」表示式C(=O)R之基團，其中R係本文所定義之烷基。術語C1-6醯基係指含有6個碳原子之基團-C(=O)R。本 文所用之術語「芳基羰基」意指R係芳基之式C(=O)R之基團；本文所用之術語「苯甲醯基」係R為苯基之「芳基羰基」。
本文所用之術語「酯」表示式-C(=O)OR之基團，其中R係本文所定義之低碳數烷基。
本文所用之術語「烷基」表示含有1至10個碳原子之非具支鏈或具支鏈之飽和單價烴殘基。術語「低碳數烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基。本文所用之「C1-10烷基」係指包含1至10個碳之烷基。烷基之實例包括(但不限於)低碳數烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
當術語「烷基」在另一術語之後用作後綴時，例如，在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指如上文所定義之烷基經1至2個選自其他明確命名基團之取代基取代。因此，舉例而言，「苯基烷基」表示基團R'R"-，其中R。係苯基，且R"係如本文所定義之伸烷基，且應瞭解苯基烷基部分之附接點應在伸烷基上。芳基烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、苯基乙基、3-苯基丙基。術語「芳基烷基」或「芳烷基」含義相似，只是R'係芳基。術語「(雜)芳基烷基」或「(雜)芳烷基」含義相似，只是R'視情況係芳基或雜芳基。
術語「鹵代烷基」或「鹵基-低碳數烷基」或「低碳數鹵代烷基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘 基，其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
除非另有說明，否則本文所用之術語「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基團(例如，(CH2)n)或具有2至10個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亞甲基之情形外，伸烷基之打開價鍵均不連接至同一原子。伸烷基之實例包含(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
本文所用之術語「烷氧基」意指-O-烷基，其中「烷基」係如上文所定義，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。本文所用之「低碳數烷氧基」表示具有如前文所定義「低碳數烷基」之烷氧基。本文所用之「C1-10烷氧基」係指烷基為C1-10之-O-烷基。
術語「PCy3」係指經三個環狀部分三取代之膦。
術語「鹵基烷氧基」或「鹵基-低碳數烷氧基」或「低碳數鹵基烷氧基」係指低碳數烷氧基，其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
本文所用之術語「羥基烷基」表示如本文所定義之烷基，其中在不同碳原子上之1至3個氫原子經羥基替換。
本文所用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」係指式-S(=O)2R基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。本文所用之術語「雜烷基磺醯基」在本 文中係表示式-S(=O)2R之基團，其中R係如本文所定義之「雜烷基」。
本文所用之術語「烷基磺醯胺基」及「芳基磺醯胺基」表示式-NR'S(=O)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基，R'係氫或C1-3烷基，且烷基及芳基係如本文所定義。
本文所用之術語「環烷基」係指含有3至8個碳原子之飽和碳環，即，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之「C3-7環烷基」係指在碳環中包含3至7個碳之低碳數環烷基。
本文所用之術語羧基-烷基係指其中一個氫原子已由羧基替換之烷基部分，且應瞭解雜烷基之附接點經過碳原子。術語「羧基(carboxy或carboxyl)」係指-CO2H部分。
本文所用之術語「雜芳基」或「雜芳族基」意指具有5至12個環原子之單環或二環基團，該基團具有至少一個每一環含有4至8個原子且納入一或多個N、O或S雜原子而其餘環原子為碳之芳族或部分不飽和環，且應瞭解雜芳基之附接點應在芳族基或部分不飽和環上。如彼等熟悉此項技術者所熟知，雜芳基環具有比其全部為碳之對應部分為少之芳族特性。因此，就本發明之目的而言，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特性。雜芳基部分之實例包括具有5至6個環原子及1至3個雜原子之單環芳族雜環，包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4,5-二氫-噁唑基、5,6-二氫-4H-[1,3]噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、*** 啉基、噻二唑基及噁二唑啉基，其可視情況經一或多個、較佳1或2個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳數鹵代烷氧基、烷硫基、鹵基、低碳數鹵代烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧基羰基及胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基、芳基胺基甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。雙環部分之實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、萘啶基、5,6,7,8-四氫-[1,6]萘啶基及苯并異噻唑基。雙環部分可在任一環上視情況經取代；然而，附接點係在含有雜原子之環上。
除非另外指出，否則本文所用之術語「雜環基」、「雜環烷基」或「雜環」表示由一或多個環、較佳1至2個環(包括螺環狀環系統)組成之單價飽和環狀基團，每一環含有3至8個原子且納入一或多個環雜原子(選自N、O或S(O)0-2)，且其可視情況獨立地經一或多個、較佳1或2個選自以下之取代基取代：羥基、側氧基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵基烷氧基、烷硫基、鹵基、低碳數鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基及其離 子形式。雜環基團之實例包括(但不限於)嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫氮呯基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、啶基及咪唑啉基及其離子形式。實例亦可為雙環，例如，3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.2]辛烷或八氫-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。
Btk之抑制劑
本申請案涉及2009年6片24日申請之美國專利第7,902,194號、2010年2月24日申請之美國專利申請案第12/711,312號及2011年1月10日申請之美國專利申請案第12/978,187號，該等之揭示內容以整體引用的方式併入本文中。
如本文所述在連接體位置中標準芳基環連接體用吡啶基替換之通式I化合物給出明顯不同且出乎意料地改良之性質，例如1.)溶解性之總體增加，2.)極性分佈在整個骨架中之均勻性增加，此乃因兩親性向量較不明顯，及3)血漿蛋白質結合之總體改良，此使得藥物在人類及大鼠血漿中之游離濃度增加。
本申請案提供式I之化合物， 其中：係單鍵或雙鍵；每一X獨立地為CH、CH2、CHX'或N；X'係低碳數烷基；R係H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；R1係芳基、雜芳基、雙環雜芳基、環烷基、雜環烷基或雙環雜環，其各自視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、氰基、側氧基或低碳數鹵代烷基取代；R2係-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)NR2'、-NHC(=O)O、-C(R2')2、-O、-S、-C(=NH)NR2'或-S(=O)2；每一R2'獨立地為H或低碳數烷基；R3係H或R4；R4係低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、低碳數烷氧基、胺基、低碳數烷基胺基、環烷基胺基、低碳數二烷基胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、低碳數烷基雜芳基、雜芳基低碳數烷基、環烷基、低碳數烷基環烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、低碳數烷基雜 環烷基、雜環烷基低碳數烷基、雙環環烷基、雙環雜環烷基、螺環烷基、螺雜環烷基或雙環螺雜環烷基，其各自視情況經一或多個以下基團取代：低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基胺基、低碳數二烷基胺基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、醯基、氰基、側氧基、磺醯基、低碳數烷基磺醯基、胍基、羥基胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基甲酸酯基、鹵代低碳數烷氧基、雜環烷基或鹵代低碳數烷基，其中兩個低碳數烷基可一起形成環；A、Y及Y1中之每一者係CH或N，前提條件係A、Y及Y1中之至少一者必須為N；Y2係CH或N；Y3係H或F；Y4係Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；Y4a係H或鹵素；Y4b係低碳數烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；Y4c係低碳數環烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；且Y4d係胺基，其視情況經一或多個低碳數烷基、烷氧基低碳數烷基或羥基低碳數烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供式I之化合物，其中X係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中X係N。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵。
本申請案提供式I之化合物，其中係單鍵。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵且X係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中係單鍵且X係CH2。
本申請案提供式I之化合物，其中係單鍵且X係CHR'。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵且X係N。
本申請案提供式I之化合物，其中係單鍵且X係NH。
本申請案提供式I之化合物，其中係單鍵且X係NR'。
本申請案提供式I之化合物，其中A係CH，Y係CH，且Y1係N。
本申請案提供式I之化合物，其中A係N，Y係CH，且Y1係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中A係CH，Y係N，且Y1係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N，A係CH，Y係CH，且Y1係N。
本申請案提供式I之化合物，其中X係CH，A係CH，Y係CH且Y1係N。
本申請案提供式I之化合物，其中X係CH，A係CH，Y係CH且Y1係N。
本申請案提供式I之化合物，其中Y3係H，係雙鍵，X係N，A係CH，Y係CH且Y1係N。
本申請案提供式I之化合物，其中Y3係F，係雙鍵，X係N，A係CH，Y係CH且Y1係N。
本申請案提供式I之化合物，其中Y4係第三丁基，Y3係F，係雙鍵，X係N，A係CH，Y係CH且Y1係N。
本申請案提供式I之化合物，其中A係CH，Y係CH，Y1係N，且Y2係N。
本申請案提供式I之化合物，其中Y2係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中Y2係N。
本申請案提供式I之化合物，其中Y係N且Y1係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中Y2係CH，Y係N且Y1係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N，Y2係CH，Y係N且Y1係CH。
本申請案提供式I之化合物，其中Y3係H。
本申請案提供式I之化合物，其中Y3係F。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N且Y3係F。
本申請案提供式I之化合物，其中Y4係環丙基。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N且Y4係環丙基。
本申請案提供式I之化合物，其中Y3係F且Y4係環丙基。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N， Y3係F，且Y4係環丙基。
本申請案提供式I之化合物，其中Y4係二甲基胺基。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N且Y4係二甲基胺基。
本申請案提供式I之化合物，其中Y3係F且Y4係二甲基胺基。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係二甲基胺基。
本申請案提供式I之化合物，其中Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中Y3係F且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，且R3係嗎啉基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係嗎啉基且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係嗎啉基，係雙鍵，X係N，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係嗎啉基，Y3係F且Y4係第三丁 基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係嗎啉基，係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係R1，且R1係視情況經低碳數烷基、雜環烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基取代之4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係R1，且R1係視情況經低碳數烷基、雜環烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基取代之4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係R1，且R1係視情況經低碳數烷基、雜環烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基取代之4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，係雙鍵，X係N，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係R1且R1係視情況經低碳數烷基、雜環烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基取代之4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係R1且R1係視情況經低碳數烷基、雜環烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基取代之4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R3，R1係吡啶 基，且R3係低碳數烷基雜環烷基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R3，R1係吡啶基，R3係低碳數烷基雜環烷基，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R3，R1係吡啶基，R3係低碳數烷基雜環烷基，係雙鍵，X係N，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R3，R1係吡啶基，R3係低碳數烷基雜環烷基，Y3係F且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R3，R1係吡啶基，R3係低碳數烷基雜環烷基，係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-O，且R3係視情況經一或多個鹵基取代之雜環烷基低碳數烷基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-O，R3係視情況經一或多個鹵基取代之雜環烷基低碳數烷基，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-O，R3係視情況經一或多個鹵基取代之雜環烷基低碳數烷基，係雙鍵，X係N且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-O，R3係視情況經一或多個鹵基取代之雜環烷基低碳數烷基，Y3係F且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡 啶基，R2係-O，R3係視情況經一或多個鹵基取代之雜環烷基低碳數烷基，係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，且R3係二甲基胺基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係二甲基胺基，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係二甲基胺基，係雙鍵，X係N且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係二甲基胺基，Y3係F且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，R3係二甲基胺基，係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-S(=O)2，且R3係甲基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-S(=O)2，且R3係甲基，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-S(=O)2，且R3係甲基，係雙鍵，X係N且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡 啶基，R2係-S(=O)2，且R3係甲基，Y3係F且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-S(=O)2，且R3係甲基，係雙鍵，X係N，Y3係F，且Y4係第三丁基。
本申請案提供式I之化合物，其中係雙鍵，Y2係N，X係N，Y1係N，Y3係F，Y4係第三丁基，A係CH，且Y係CH。
本申請案提供選自由下列組成之群之式I化合物：6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[5-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-{6-[2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基}-N,N-二甲基-菸醯胺； 6-{6-[2-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-3-羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基}-N,N-二甲基-菸醯胺；6-第三丁基-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮；2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-5-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮；6-[2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-5-基胺基]-N,N-二甲基-菸醯胺；2'-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮；6-第三丁基-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮； 6-第三丁基-2-{4-[5-(1'-乙基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2-(4-{5-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-第三丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2-(4-{5-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-第三丁基-2H-酞嗪-1-酮；2-{4-[5-(5-氮雜環丁-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-6-第三丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-環丙基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮； 6-第三丁基-2-{4-[5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-2-{4-[5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-2-{4-[5-(5-環丙基甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-1'-甲基-5'-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1'H-[2,3']聯吡啶-6'-酮，4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-5'-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1'-甲基-1'H-[2,3']聯吡 啶-6'-酮；6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2-(8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；2-{2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基}-2-甲基-丙腈；6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-2H-酞嗪-1-酮；及6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-5-氧基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮。
本申請案提供用於治療發炎及/或自體免疫病況之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供用於治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供用於治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供醫藥組合物，其包含式I化合物。
本申請案提供醫藥組合物，其包含式I化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。
本申請案提供式I化合物，其用作治療活性物質。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造用於治療發炎病症之藥劑。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造用於治療自體免疫病症之藥劑。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造用於治療哮喘之藥劑。
本申請案提供式I化合物用於治療發炎病症之用途。
本申請案提供式I化合物用於治療自體免疫病症之用途。
本申請案提供式I化合物用於治療類風濕性關節炎之用途。
本申請案提供式I化合物用於治療哮喘之用途。
本申請案提供式I化合物，其用於治療發炎病症。
本申請案提供式I化合物，其用於治療自體免疫病症。
本申請案提供式I化合物，其用於治療類風濕性關節炎。
本申請案提供式I化合物，其用於治療哮喘。
本申請案提供本文所述之化合物、方法或組合物。
Btk抑制劑化合物
下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範圍內之代表性化合物實例。提供以下該等實例及製備以使熟悉此項技術者能夠更清楚地理解並實施本發明。該等不應視為限制本發明之範圍，而僅用於說明及代表本發明。
通常，本申請案中所用之命名法系依據AUTONOMTM v.4.0(用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute電腦化系統)獲得。若所繪示之結構與該結構之給定名稱之間存在差異，則以所繪示結構為准。此外，若結構或結構之一部分的立體化學並非以(例如)粗線或虛線指示，則應將該結構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構體。
表I繪示通式I之嗒嗪酮化合物之實例：
合成 一般合成方案
在下文之一般方案中，Y3可為H或F，Y4可為Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；Y4a可為H或鹵素；Y4b可為低碳數烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；Y4c可為低碳數環烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；且Y4d可為胺 基，其視情況經一或多個低碳數烷基、烷氧基低碳數烷基或羥基低碳數烷基取代。其中X可為CH或N，R可為H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；R1可為芳基、雜芳基、雙環雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中之每一者可視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、氰基、側氧基或低碳數鹵代烷基取代；R2可為-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)NR2'、-NHC(=O)O、-C(R2')2、-O、-S、-C(=NH)NR2'或-S(=O)2；每一R2'可獨立地為H或低碳數烷基；R3可為H或R4；R4可為低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、低碳數烷氧基、胺基、低碳數烷基胺基、環烷基胺基、低碳數二烷基胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、低碳數烷基雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基低碳數烷基、環烷基、烷基環烷基、低碳數烷基環烷基、環烷基烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基、低碳數烷基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基低碳數烷基、雙環環烷基、雙環雜環烷基、螺環烷基、螺雜環烷基或雙環螺雜環烷基，其中之每一者可視情況經一或多個以下基團取代：低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基胺基、低碳數二烷基胺基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、醯基、氰基、側氧基、磺醯基、低碳數烷基磺醯基、胍基、羥基胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基甲酸酯基、鹵代低碳數烷氧基、雜環烷基或鹵代低碳數烷基，其中兩個低碳數烷基可一起形成環；R'可 為H、低碳數烷基、環烷基、環烷基低碳數烷基或雜環烷基或低碳數鹵代烷基；R3'可為H、低碳數烷基，或一起形成螺環烷基；且R4'可為H、低碳數烷基，或一起形成視情況經鹵素取代之雜環烷基。
方案1-3.
方案2.
方案3a-3b.
方案4.
方案5.
方案6.
方案7.
方案8.
其中R可為H、低碳數烷基、環烷基、環烷基低碳數烷基或雜環烷基或低碳數鹵代烷基。
方案9.
方案10.
方案11.
醫藥組合物及投與
本發明化合物可以各種經口投與劑型及載劑調配。經口投與可以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式實施。本發明之化合物當藉由其他投與途徑投與時亦係有效的，該等其他投與途徑尤其包含連續(靜脈滴注)局部非經腸、肌內、靜脈內、皮下、經皮(其可包含滲透增強劑)、經口、經鼻、吸入及栓劑投與。較佳投與方式通常係使用方便的日投藥方案經口投與，該方案可根據患病程度及患者對活性成份之反應進行調節。
本發明之一或多種化合物以及其醫藥上可用之鹽可與一 或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式及單位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可包含習用比例之習用成份，且可含有或不含額外活性化合物或成份，且該等單位劑型可含有任何與欲使用之預期日劑量範圍相當之適宜有效量之活性成份。該等醫藥組合物可作為適於經口使用之固體(例如，錠劑或經填充之膠囊)、半固體、粉劑、持續釋放調配物或液體(例如，溶液、懸浮液、乳液、酏劑或經填充之膠囊)形式；或以適於直腸或***投與之栓劑形式；或以適於非經腸使用之無菌可注射溶液形式來使用。典型製劑可含有約5%至約95%之一或多種活性化合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包含活性化合物之固體調配物及液體調配物，且熟悉此項技術者應瞭解，活性成份可端視靶標器官或組織及期望劑量及藥代動力學參數而存於不同製劑中。
本文所用術語之「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之化合物，其通常安全、無毒且在生物學上及其他方面無不期望作用，且包括對於獸醫應用以及人類製藥應用可接受之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但通常會與一或多種針對預期投與途徑及標準醫藥實施選擇之適宜醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。
「醫藥上可接受」意指其可用於製備通常安全、無毒且在生物學上及其他方面無不期望作用之醫藥組合物，且包括對於獸醫及人類製藥應用可接受者。
活性成份之「醫藥上可接受之鹽」形式亦可在初始賦予 活性成份呈非鹽形式所不具有之期望藥代動力學性質，且關於活性成份在體內之治療活性甚至可對活性成份之藥物效應動力學產生正性影響。片語化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受的且具有母體化合物之期望藥理活性之鹽。該等鹽包含：(1)酸加成鹽，其與無機酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或與有機酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)代替時形成之鹽；或與有機鹼(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺及諸如此類)配位時形成之鹽。
固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。在粉劑中，載劑通常係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中，活性組 份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製成期望之形狀及大小。適宜載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。除含有活性組份外，固體形式製劑亦可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
液體調配物亦適於經口投與，所包括液體調配物包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。該等液體調配物包括意欲在即將使用之前轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中(例如，在丙二醇水溶液中)製備，或可含有乳化劑，例如，卵磷脂、山梨醇酐單油酸酯或***膠。水溶液可藉由將活性組份溶於水中並添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。
本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如，藉由注射，例如濃注或連續輸注)，且可以單位劑型與所添加之防腐劑提供於安瓿、預填充注射器、小體積輸注器或多劑量容器中。組合物可呈諸如存於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，例如，存於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包含丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)及可注射有機 酯(例如，油酸乙酯)，且可含有調配劑，例如，防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成份可呈粉末形式，其係藉由無菌固體之無菌分離或藉由自溶液凍乾獲得且在使用前利用適宜媒劑(例如，不含致熱源之無菌水)進行構造。
本發明化合物可經調配作為軟膏、乳膏或洗劑或作為經皮貼片局部投與至表皮。舉例而言，軟膏及乳膏可利用水性或油性基質同時添加適宜增稠劑及/或膠凝劑來調配。洗劑可使用水性或油性基質調配且通常亦應含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口腔中局部投與之調配物包括菱形錠劑，其包含於矯味基質(通常為蔗糖及***膠或黃蓍膠)中之活性劑；香錠，其包含於惰性基質(例如，明膠及甘油或蔗糖及***膠)中之活性成份；及漱口劑，其包含於適宜液體載劑中之活性成份。
本發明之化合物可經調配以作為栓劑投藥。首先將低熔點蠟(例如，脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化且藉由(例如)攪拌均勻分散活性組份。然後將熔化之均勻混合物傾倒於方便大小之模具中，使其冷卻並固化。
本發明之化合物可經調配以用於經***投與。子宮帽、棉塞(tampon)、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑除含有活性成份外亦含有此項技術中已知適宜之載劑。
本發明之化合物可經調配以用於經鼻投藥。可藉由習用方式(例如，使用滴管、吸管或噴霧器)將溶液或懸浮液直 接施加至鼻腔。該等調配物可以單一劑量或多劑量形式提供。在使用滴管或吸管之後一情形下，此可由患者投與適當的預定體積溶液或懸浮液達成。在噴霧器之情形下，則此可藉助(例如)計量霧化噴霧幫浦來達成。
本發明之化合物可經調配以用於氣溶膠投與，尤其投與至呼吸道且包含鼻內投與。化合物通常應具有小粒徑較，例如，約五(5)微米或更小。此一粒徑可藉由業內已知方式(例如藉由微粉化)獲得。活性成份可與適宜推進劑(例如，氯氟碳化物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他適宜氣體)一起提供於加壓包裝中。氣溶膠亦可方便地含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物之劑量可藉助計量閥控制。或者，活性成份可以乾燥粉末形式提供，例如化合物存於適宜粉末基質(例如，乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑應在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如呈(例如)明膠或泡罩包裝之膠囊或藥筒形式，藉助吸入器可自其投與粉末。
若需要，調配物可經製備具有適於持續釋放或控制釋放投與活性成份之腸溶包衣。舉例而言，本發明之化合物可調配於經皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要持續釋放化合物且當患者對治療方案之依從性為關鍵因素時，該等遞送系統係有利的。經皮遞送系統中之化合物經常附著至皮膚黏著固體載體。所關注化合物亦可與滲透增強劑(例如， 氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜-環庚-2-酮))組合。持續釋放遞送系統係藉由手術或注射經皮下嵌入至皮下層中。皮下埋植劑將化合物囊封於脂質可溶膜(例如，聚矽氧橡膠或生物可降解聚合物，例如聚乳酸)中。
適宜調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin編輯，Mack Publishing公司，第19版，Easton,Pennsylvania中。熟悉調配之技術者可在本說明書之教示範圍內改良該等調配物，以提供用於特定投與途徑而不會使本發明之組合物不穩定或損害其治療活性之多種調配物。
可(例如)藉由微小修飾(鹽調配、酯化等)容易地實現本發明化合物之修飾以使其更易溶於水或其他媒劑中，此為熟悉此項技術者所熟知。熟悉此項技術者亦熟知，可對特定化合物之投與途徑及劑量方案加以修改以針對在患者中之最大有益效應管理本發明化合物之藥代動力學。
本文所用術語「治療有效量」意指減輕個體之疾病症狀所需之量。在每一特定情形下，應將劑量調節至適合個體需要。劑量可端視多種因素而在寬範圍內變化，該等因素係(例如)欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及總體健康狀況、用以治療此患者之其他藥劑、投與途徑及形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投與而言，介於約0.01 mg/kg體重/天與約1000 mg/kg體重/天之間的日劑量在單一療法及/或組合療法中將係適當的。較佳之日劑量介 於約0.1 mg/kg體重/天與約500 mg/kg體重/天之間，更佳0.1 mg/kg體重/天與約100 mg/kg體重/天且最佳為1.0 mg/kg體重/天與約10 mg/kg體重/天。因此，對於向70 kg人員投與而言，劑量範圍將為約7 mg/天至0.7 g/天。日劑量可作為單一劑量或分開的劑量(通常介於每天1個與5個劑量之間)投藥。通常，使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，劑量以較小增量增加，直至達到個體患者之最佳效應為止。對於給定疾病及患者而言，熟悉治療本文所述疾病之技術者無需進行過多實驗且根據個人知識、經驗及本申請案之揭示內容應能夠確定本發明化合物之治療有效量。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，製劑細分成含有適當量之活性組份的單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量的製劑，例如經包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。而且，單位劑型自身亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑，或可為適當數量之呈經包裝形式之該等中之任一者。
適應症及治療方法
本文所述之嗒嗪酮衍生物係激酶抑制劑、尤其Btk抑制劑。該等抑制劑可用於治療哺乳動物中一或多種響應激酶抑制之疾病，包括響應Btk抑制及/或B細胞增殖抑制之疾病。不欲受限於任何特定理論，據信本發明化合物與Btk之相互作用導致Btk活性受抑制且因此該等化合物具有醫藥用途。因此，本發明包括治療患有響應Btk活性抑制及/ 或B細胞增殖抑制之疾病的哺乳動物(例如人類)之方法，其包含向患有此疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文所提供之化學實體。可以實驗方式(例如藉由評價化合物之血液濃度)或以理論方式(例如藉由計算生物利用度)來確定有效濃度。除Btk以外，可能受影響之其他激酶包括(但不限於)其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶。
激酶在控制基本細胞過程(例如增殖、分化及死亡(細胞凋亡))之信號轉導路徑中起到顯著作用。異常激酶活性涉及多種疾病，包括多種癌症、自體免疫及/或發炎性疾病及急性發炎反應。激酶在關鍵細胞信號轉導路徑中之多方面作用為識別靶向激酶及信號轉導路徑之新穎藥物提供了重要機會。
實施例包括治療患有響應Btk活性及/或B細胞增殖抑制之自體免疫及/或發炎性疾病或急性發炎反應之患者的方法。
使用本發明化合物及組合物可能受影響之自體免疫及/或發炎性疾病包括(但不限於)：乾癬、過敏、克羅恩氏病(Crohn's disease)、腸易激症候群、薛格連氏病(Sjogren's disease)、組織移植物排斥、及移植器官之超急性排斥、哮喘、全身性紅斑狼瘡(及伴隨腎小球腎炎)、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、血管炎(與ANCA相關之血管炎及其他血管炎病)、自體免疫溶血及血小板減少狀態、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)(及伴隨腎小球腎炎及肺出血)、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性特發 性血小板減少性紫癜(ITP)、艾迪森氏病(Addison's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、糖尿病、敗血性休克及重症肌無力。
本文包括將至少一種本文提供之化學實體與消炎劑組合投與之治療方法。消炎劑包括(但不限於)NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧合酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制藥及胺甲蝶呤。
NSAID之實例包括(但不限於)布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉(naproxen sodium)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉與米索前列醇(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、托美汀鈉(tolmetin sodium)及羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)及/或依託昔布(etoricoxib)。
在一些實施例中，消炎劑係水楊酸鹽。水楊酸鹽包括(但不限於)乙醯水楊酸或阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉、 及膽鹼及水楊酸鎂。
消炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可為可的松(cortisone)、***(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍磷酸鈉或潑尼松(prednisone)。
在另外實施例中，消炎劑係金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬(auranofin)。
本發明亦包括其中消炎劑係代謝抑制劑之實施例，該代謝抑制劑係例如二氫葉酸還原酶抑制劑(例如胺甲蝶呤)或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(例如來氟米特(leflunomide))。
本發明之其他實施例係關於以下各項之組合：至少一種消炎化合物係抗-C5單株抗體(例如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))；TNF拮抗劑，例如依那西普(entanercept)或英利昔單抗(infliximab)(其係抗-TNF α單株抗體)。
本發明之又一些實施例係關於以下各項之組合：至少一種活性劑係免疫抑制化合物，例如選自胺甲蝶呤、來氟米特、環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤及麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)之免疫抑制化合物。
表現BTK之B細胞及B細胞前體涉及B細胞惡性腫瘤之病理學，該等B細胞惡性腫瘤包括(但不限於)B細胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括何傑金氏(Hodgkin's)及非何傑金氏淋巴瘤)、毛細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性及急性骨髓性 白血病及慢性及急性淋巴細胞性白血病。
已顯示，BTK為B譜系淋巴樣細胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡誘導信號轉導複合物(DISC)之抑制劑。白血病/淋巴瘤細胞之命運可能取決於由DISC激活之半胱天冬酶的相對促細胞凋亡效應與BTK及/或其受質參與之上游抗細胞凋亡調節機制之間的平衡(Vassilev等人，J.Biol.Chem.1998，274，1646-1656)。
亦已發現，BTK抑制劑可用作化療增敏劑，且因此可與其他化學治療藥物(尤其誘導細胞凋亡之藥物)組合使用。可與化療增敏BTK抑制劑組合使用之其他化學治療藥物的實例包括拓撲異構酶I抑制劑(喜樹鹼(camptothecin)或拓撲替康(topotecan))、拓撲異構酶II抑制劑(例如柔紅黴素(daunomycin)及依託泊苷(etoposide))、烷基化劑(例如環磷醯胺、美法侖(melphalan)及BCNU)、針對微管蛋白之試劑(例如紫杉醇(taxol)及長春鹼(vinblastine))及生物試劑(例如抗體，例如抗CD20抗體、IDEC 8、免疫毒素及細胞因子)。
Btk活性亦與一些表現bcr-abl融合基因之白血病相關聯，該融合基因係由染色體9與22之部分易位產生。此異常通常在慢性骨髓性白血病中觀察到。Btk經bcr-abl激酶組成型磷酸化，此激酶啟動防止bcr-abl細胞凋亡之下游存活信號。(N.Feldhahn等人，J.Exp.Med.2005 201(11)：1837-1852)。
本發明之一個實施例係用於治療發炎及/或自體免疫病 況之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明Btk抑制劑化合物。
本發明之一個實施例係用於治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明Btk抑制劑化合物。
本發明之一個實施例係用於治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明申請中任一者之Btk抑制劑化合物。
本發明之一個實施例係本發明之化合物作為治療活性物質之用途。
本發明之一個實施例係本發明之化合物，其用於治療發炎及/或自體免疫病況。
本發明之一個實施例係本發明之化合物，其用於治療類風濕性關節炎或哮喘。
本發明之一個實施例係本發明之化合物之用途，其用於治療發炎及/或自體免疫病況。
本發明之一個實施例本發明之化合物之用途，其用於製備用於治療發炎及/或自體免疫病況之藥劑。
實例
常用縮寫包括：乙醯基(Ac)、偶氮-雙-異丁腈(AIBN)、氣氛(Atm)、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁基酯或boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(CASRN)、苄氧基羰基 (CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基胺基三氟化硫(DAST)、二亞苄基丙酮(dba)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)、二異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1,1'-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、二乙基醚(Et2O)、乙基異丙基醚(EtOiPr)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓鹽(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并***(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、六甲基二矽氮烷(HMDS)、液相層析質譜(LCMS)、六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)、間-氯過氧基苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2-(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間-氯過苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、正丁基鋰 (nBuLi)、N-羧基酸酐(NCA)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)、二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、重鉻酸吡啶嗡鹽(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方英吋(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)、室溫(環境溫度、rt或RT)、第二丁基鋰(sBuLi)、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、四正丁基氟化銨(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸鹽或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、四氟硼酸O-苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基矽烷基或Me3Si(TMS)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺醯基(Ts)、N-脲烷-N-羧基酸酐(UNCA)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPHOS)。包括前綴正(n)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-)及新(neo)之常用命名當與烷基部分一起使用時具有其慣常含義。(J.Rigaudy及D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
I-1之製備
方案A
步驟1. 6-硝基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯之製備。
在500 mL圓底燒瓶中，將5-溴-2-硝基吡啶(6.56 g,32.3 mmol,Eq：1)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10 g,32.3 mmol,Eq：1.00)與二噁烷(160 ml)組合，獲得淺黃色溶液。添加Cs2CO3(21.1 g,64.7 mmol,Eq：2)及水(6 ml)。反應混合物利用氬氣進行脫氣，然後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(2.27 g,3.23 mmol,Eq：0.1)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌15小時。將反應混合物傾倒於500 mL H2O中並用EtOAc(3×200 mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，220 g，存於己烷中之10%至40% EtOAc)純化，獲得粉紅色固體。將所得固體與醚一起研磨，以獲得呈固體之期望產物(4.8 g)。將來自研磨之濾液及來自第一次層析之混合部分合併並藉由急驟層析(矽膠，220 g，存於己烷中之20%至40% EtOAc)純化，獲得額外產物(2.2 g)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.52(s,9 H)2.59(d,J=1.52 Hz,2 H)3.72(t,J=5.56 Hz,2 H)4.19(d,J=3.03 Hz,2 H)6.35(br.s.,1 H)7.97(dd,J=8.46,2.40 Hz,1 H)8.27(d,J=8.34 Hz,1 H)8.67(d,J=2.27 Hz,1 H)。
步驟2. 6-胺基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯之製備
在500 mL圓底燒瓶中，將於EtOH(300 ml)及乙酸乙酯(75 ml)中之4-(6-硝基吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(4.9 g,16.0 mmol,Eq：1.00)與碳上鈀(1.32 g,1.24 mmol,Eq：0.0773)組合。將反應混合物用氫氣抽真空兩次且然後在充氫氣氣球之情況下攪拌過夜。LC/MS分析顯示反應已完成。將反應混合物用氮氣吹掃並經由矽藻土過濾。將矽藻土濾餅用EtOAc洗滌若干次。向無色之合併濾液及洗滌液中添加CH2Cl2並將溶液蒸發至乾燥。再次添加CH2Cl2並將溶液在真空中濃縮，以獲得定量產率之期望產物。(M+H)+=278 m/e。
步驟3. 6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯之製備。
在氬氣氛下將4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(3.59 g,16.0 mmol,Eq：1.00)、4-(6-胺基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.45 g,16.0 mmol,Eq：1.00)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(696 mg,1.2 mmol,Eq：0.075)及碳酸飽(18.3 g,56.2 mmol,Eq：3.5)懸浮於二噁烷(150 ml)中。最後，添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(551 mg,602 μmol,Eq：0.0375)。將反應混合物於90℃下加熱過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，且矽藻土濾餅用二噁烷洗滌若干次。將合併的濾液及洗滌液在真空中濃縮，且所得固體與EtOAc一起研磨，用醚洗滌並在真空烘箱中於50℃下乾燥過夜，以獲得4.57 g呈白色固體之期望產物。將合併的濾液及洗滌液蒸發至乾燥並溶解於CH2Cl2(4 ml)中，且將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，120 g Analogix管柱，存於己烷中之20%至50% EtOAc，在20 min內)純化，以獲得額外582 mg。總產量(5.15 g,12.3 mmol,76.4%產率)。(M+H)+=420 m/e；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.50 (s,9 H)1.54-1.69(m,3 H)1.83(d,J=13.64 Hz,2 H)2.67(tt,J=12.38,3.66 Hz,1 H)2.83(t,J=13.14 Hz,2 H)3.82(s,3 H)6.89(d,J=8.59 Hz,1 H)7.51(dd,J=8.46,2.40 Hz,1 H)8.25(d,J=2.27 Hz,1 H)8.27(br.s.,1 H)8.30(s,1 H)。
步驟4a. 6-氯-2-甲基-4-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-2H-嗒嗪-3-酮之製備。
將4-(6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g,4.76 mmol,Eq：1.00)溶解於甲酸(40.0 ml)及甲醛(37%,80.0 mL)之溶劑混合物中。將反應混合物於70℃下攪拌過夜，直至藉由LCMS分析測定反應完成為止，然後冷卻至環境溫度。添加水且將所得水性混合物用CH2Cl2洗滌並丟棄CH2Cl2層。小心地利用固體K2CO3將水層之pH調節至pH=12，此導致固體沈澱。藉由過濾收集固體，用水洗滌並在真空烘箱中 於50℃下乾燥72小時，以獲得1.4 g期望產物。(M+H)+=334 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.84(dd,J=8.31,3.02 Hz,4 H)1.99-2.19(m,2 H)2.35(s,3 H)2.42-2.68(m,1 H)3.02(d,J=12.09 Hz,2 H)3.81(s,3 H)6.86(d,J=8.31 Hz,1 H)7.52(dd,J=8.50,2.46 Hz,1 H)8.16-8.33(m,3 H)。
步驟4b. 2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛之製備。
在1 L圓底燒瓶中，將6-第三丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(5.6 g,25.4 mmol,Eq：1.00)與THF(300 ml)組合，獲得無色溶液。添加氫化鈉(1.12 g,28.0 mmol,Eq：1.1)。將反應混合物於環境溫度下攪拌10 min。添加2-氟-4-碘菸鹼醛(7.02 g,28.0 mmol,Eq：1.1)並將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。藉由LCMS分析測定反應完成。將反應混合物用飽和NH4Cl驟冷。將反應混合物傾倒於200 mL H2O中並用CH2Cl2萃取3次。有機層用鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將所得亮黃色固體轉移至過濾漏斗中且燒瓶用小體積EtOAc洗滌兩次以確保固體全部轉移至漏斗中。將液體過濾。將固體與Et2O一起研磨兩次並在真空下乾燥，以獲得呈奶油色固體之期望產物(8.09 g,17.9 mmol,70.5%產率)。(M+H)+=452 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H)7.49-7.54(m,1 H)7.54(d,J=1.77 Hz,1 H)8.03(d,J=5.31 Hz,1 H)8.30(d,J=2.53 Hz,1 H)8.37(d,J=5.31 Hz,1 H)9.98(s,1 H)。
步驟5. 2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-[1-甲基-5-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-3-甲醛。
將6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮(1.4 g,4.19 mmol,Eq：1.00)、雙(戊醯)二硼(1.17 g,4.61 mmol,Eq：1.1)及乙酸鉀(1.23 g,12.6 mmol,Eq：3)懸浮於二噁烷(60 mL)中。將反應混合物於氬下脫氣。添加X-PHOS(300 mg,629 μmol,Eq：0.15)及乙酸鈀(II)(47.1 mg,210 μmol,Eq：0.05)，並在氮氣氛下將反應混合物於100℃(外部溫度)下攪拌1小時。藉由LCMS密切監視反應，其係藉由取等份試樣並將其溶解於甲醇中並注意起始氯化物之消失及同時酸(M+1=344)之出現來實施，但應小心的使脫氯副產物(M+1=300)之量最小化。1小時後反應完成。將加熱浴之溫度降至80℃並將燒瓶提升離開加熱浴，但仍繼續攪拌。添加2-(6-第三丁基-8-氟-1-側 氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛(1.89 g,4.19 mmol,Eq：1.00)及碳酸鉀(1.74 g,12.6 mmol,Eq：3)，隨後添加水(6.00 mL)。添加三環己基膦(118 mg,419 μmol,Eq：0.1)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(121 mg,210 μmol,Eq：0.05)。將反應混合物在劇烈攪拌的同時於80℃下加熱並攪拌2小時，且然後將反應混合物冷卻至環境溫度。將反應混合物傾倒於水上並在輕輕振盪的同時萃取於EtOAc(2X)中。將合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌。水相用CH2Cl2萃取3X。將CH2Cl2及乙酸乙酯層合併且合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質於50 ml CH2Cl2中攪拌並添加200 ml Et2O。將固體過濾並用Et2O洗滌。沈澱出第二批次之固體並藉由過濾收集並用醚洗滌。兩個批料具有類似的LCMS及1H-nmr譜，此與期望產物一致，將其合併以獲得1.62 g產物。(M+H)+=623 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(s,9 H)1.88(br.s.,3 H)2.39(br.s.,3 H)2.46-2.64(m,1 H)3.05(br.s.,2 H)3.89(s,3 H)6.91(d,J=8.31 Hz,1 H)7.38-7.66(m,3 H)7.76(d,J=5.29 Hz,1 H)8.19-8.38(m,3 H)8.81(s,1 H)8.87(d,J=5.29 Hz,1 H)10.11(s,1 H)。
實例1
步驟6. 6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮。
在250 mL圓底燒瓶中，將2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基)菸鹼醛(1.62 g,2.6 mmol,Eq：1.00)與無水CH2Cl2(45 ml)及無水MeOH(20 mL)組合，獲得褐色溶液。添加硼氫化鈉(177 mg,4.68 mmol,Eq：1.8)並將反映於環境溫度下攪拌1小時，然後利用飽和NH4Cl使其驟冷。將反應混合物用50 mL H2O稀釋並用CH2Cl2(3×150 mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析[矽膠，80 g，於CH2Cl2中之0%至50%(60：10：1 CH2Cl2：McOH：NH4OH)]純化，獲得稍微不純之泡沫狀物。將泡沫狀物於30 ml Et2O及10 ml EtOAc中製成漿液並利用大的攪拌棒緩慢攪拌1小時，獲得白色固體。藉由過濾收集固體，在真空下在50℃下乾燥48小時，獲得呈白色固體之期望產物(880 mg)。(M+H)+=625 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H)1.87(br.s.,3 H)2.15(br.s.,2 H)2.39(br.s.,3 H)2.52(t,J=7.74 Hz,1 H)3.04(br.s.,2 H)3.82-3.91(m,1 H)3.93(s,3 H)4.46-4.63(m,2 H)6.93(d,J=8.69 Hz,1 H)7.42-7.59(m,3 H)7.64(d,J=4.91 Hz,1 H)8.15-8.39(m,3 H)8.70(s,1 H)8.73(d,J=4.91 Hz,1 H)
I-2之製備
方案B
步驟1. 2-氯-5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶之製備
將100 mL圓底燒瓶置於氬氣氛下並利用氬氣借助真空脫氣。將溶劑(己烷(4 ml)及甲苯(12 ml))添加至燒瓶中。添加N,N-二甲基乙醇胺(1.07 g,1.21 ml,12.0 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃。添加正丁基鋰(8.66 ml 2.5 M存於己烷中，21.6 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至-20℃。添加(S)-3-(1-甲基吡咯啶-2-基)吡啶(650 mg,0.64 ml,4.01 mmol)。反應混合物於-20℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃並添加於甲苯(8 mL)中之六氯乙烷(3.8 g,16.0 mmol)。將反應混合物 於-78℃下攪拌1小時。將反應利用飽和NaHCO3(4 mL)驟冷。LCMS顯示反應獲得期望區域異構體，其與不期望6-氯吡啶產物之比率為6：1。將反應混合物傾倒於50 mL H2O中並用CH2Cl2(3×125 mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。
將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，存於己烷中之0%至55% EtOAc)純化，以獲得期望產物(467 mg,59%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.56-2.05(m,3 H)2.16-2.40(m及重疊s,5 H)3.09(t,J=8.31 Hz,1 H)3.17-3.29(m,1 H)7.23-7.32(m,1 H)7.68(dd,J=8.12,2.45 Hz,1 H)8.30(d,J=2.27 Hz,1 H)
步驟2. 5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺之製備
在75 mL密封試管中，將(S)-2-氯-5-(1-甲基吡咯啶-2-基)吡啶(622 mg,3.16 mmol)及2-(二環己基膦基)聯苯(222 mg,633 μmol)與THF(15 ml)組合，獲得淺黃色溶液。溶液利用氬脫氣。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(290 mg,316 μmol)。添加LiHMDS(9.49 ml存於THF中之1 M溶液，9.49 mmol)。將反應置於氬氣氛下並密封。將反應混合物加熱至90℃並攪拌15小時。藉由tlc證實反應完成。將反應混合 物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。將反應混合物傾倒於150 mL飽和NH4Cl中並用EtOAc(4×75 mL)萃取。將有機層經MgSO4乾燥並於真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析利用逐步梯度(矽膠，40 g,10%至50%(60：10：1 CH2Cl2：甲醇：NH4OH)/CH2Cl2)梯度純化，以獲得期望產物(560 mg,99%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.57-2.03(m,3 H)2.04-2.39(m及重疊s,5 H)2.92(t,J=8.12 Hz,1 H)3.14-3.29(m,1 H)4.40(br.s.,2 H)6.51(d,J=8.69 Hz,1 H)7.47(dd,J=8.31,2.27 Hz,1 H)7.95(d,J=2.27 Hz,1 H)
步驟3. 6-氯-2-甲基-4-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒嗪-3-酮之製備
在50 mL圓底燒瓶中，將5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺(560 mg,3.16 mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(847 mg,3.79 mmol)及碳酸銫(3.09 g,9.48 mmol)與二噁烷(25 ml)組合，獲得橙色懸浮液。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(274 mg,474 μmol,Eq：0.15)，隨後添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(145 mg,158 μmol,Eq：0.05)。反應利用氬脫氣10 min並於95-105℃下加熱4小時。未殘留苯胺起始物質。將反應混合物用200 ml CH2Cl2稀釋。添加MgSO4並將混合物攪拌5 min。將反應過濾且濾餅用CH2Cl2洗滌若干次。將合併的濾液及洗滌液在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，於CH2Cl2中之1%至2% MeOH)純化，以獲得期望產物(522 mg,52%)。(M+H)+=320 m/e。
實例2
步驟4. 6-第三丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮之製備。
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得85 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=611 m/e。1H NMR1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.41-1.46(m,9 H)2.19(br.s.,3 H)2.98-3.34(m,1 H)3.88(s,1 H)3.93(s,3 H)4.46-4.64 (m,2H)6.97(d,J=8.31 Hz,1 H)7.43-7.79(m,4 H)8.21-8.38(m,3 H)8.65-8.84(m,2 H)(M+H)+=611 m/e。
I-3之製備
步驟1. 6-氯-2-甲基-4-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒嗪-3-酮之製備。
在加熱下將(6-胺基吡啶-3-基)(嗎啉基)甲酮(58 g,280 mmol,Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(63.66 g,285 mmol,Eq：1.02)及(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(4.86 g,8.4 mmol,Eq：0.03)溶解於DMF(1.1 l)中。添加碳酸銫(274 g,840 mmol,Eq：3)。最後在氬氣氛下添加Pd2(dba)3(3.84 g,4.2 mmol,Eq：0.015)。將反應混合物加熱至93℃(內部溫度)持續3小時。將溫熱的反應混合物傾倒於水/冰(10 l)中。藉由過濾收集淺褐色沈澱並用水(2 l)洗滌。將所得固體吸收於DCM(5 l)中並過濾。將濾液在真空中濃縮，以獲得固體，將其與異丙醇(700 ml)一起研磨，過濾並在真空下乾燥，以獲得呈淺褐色固體之期望產物(70.24 g)。(M+H)+=350 m/e。1H NMR(300 MHz，氯 仿-d)δ ppm 3.56-3.79(m,8 H)3.83(s,3 H)6.96(d,J=8.31 Hz,1 H)7.77(dd,J=8.31,2.27 Hz,1 H)8.34-8.42(m,2 H)8.47(d,J=2.27 Hz,1 H)。
實例3
6-第三丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得165 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=641 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H)3.54-3.84(m,8 H)3.94(s,3 H)4.57(s,2 H)7.03(d,J=8.69 Hz,1 H)7.45-7.59(m,2 H)7.64(d,J=4.91 Hz,1 H)7.79(dd,J=8.69,2.27 Hz,1 H)8.33(d,J=2.64 Hz,1 H)8.41-8.55(m,2 H)8.74(d,J=4.91 Hz,1 H)8.77(s,1 H)。
I-4之製備
步驟1. 6-氯-4-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮之製備
在圓底燒瓶中，在氬氣氛下放置1.14 g 95%存於油分散液中之氫化鈉及90 mL四氫呋喃(Aldrich，無水，無抑制劑)。將混合物於冰浴中冷卻並一次性添加3.10 g 5-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺。移除冷卻浴並將混合物於室溫下攪拌。15分鐘之後，將混合物於冰浴中冷卻並一次性添加4.103 g 4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮。移除冷卻浴並將混合物於室溫下攪拌。90分鐘之後，將混合物於冰浴中冷卻並藉由逐滴添加90 mL 0.5 M鹽酸驟冷(開始幾滴時有氣體逸出，色彩自紅褐色變為淺棕色，15分鐘添加)。移除冷卻浴，將混合物再攪拌15分鐘，並藉由抽濾收集固體，用水、然後醚洗滌。將固體空氣乾燥過夜，以獲得呈淺黃色固體之期望產物(5.05 g)。H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.25(s,3 H)3.69(s,3 H)7.73(d,J=8.69 Hz,1 H)8.16(dd,J=1.00 Hz,1 H)8.42(s,1 H)8.83(d,J=2.27 Hz,1 H)。
實例4
6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[5-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得65 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=606 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H)3.11(s,3 H)3.96(s,3 H)4.58(s,2 H)7.09(d,J=9.06 Hz,1 H)7.49-7.59(m,2 H)7.64(d,J=4.91 Hz,1 H)8.11(dd,J=8.69,2.27 Hz,1 H)8.34(d,J=2.64 Hz,1 H)8.64(s,1 H)8.75(d,J=4.91 Hz,1 H)8.91(s,2 H)。
I-5之製備
步驟1. 6-氯-N,N-二甲基-菸醯胺之製備
在500 mL圓底燒瓶中，在氬氯氛下將6-氯菸醯氯(8 g,45.5 mmol,Eq：1.00)溶解於DCM(200 ml)中並冷卻至0℃。在15 min內向此溶液中逐滴添加二甲基胺(90.9 ml 2 M於THF中，182 mmol,Eq：4)，同時保持溫度低於10℃。移除冰浴並將反應攪拌3小時。
The反應混合物用水(100 mL)、20%碳酸鉀(200 mL)及水(100 mL)洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，以獲得黃色油狀物，將其靜置以凝固。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.76-3.27(m,6 H)7.38(d,J=8.31 Hz,1 H)7.74(dd,J=8.12,2.46 Hz,1 H)8.46(d,J=2.64 Hz,1 H)
步驟2. 6-疊氮基-N,N-二甲基-菸醯胺之製備
在500 mL圓底燒瓶中，將6-氯-N,N-二甲基菸醯胺(8.15 g,44.1 mmol)與DMF(50.0 ml)組合，獲得褐色溶液。添加疊氮化鈉(3.44 g,53.0 mmol)並將反應混合物加熱至120℃並攪拌60小時。將反應混合物用100 mL H2O稀釋並用 EtOAc(2×200 mL)萃取。將有機層合併，用H2O(1×50 mL)、飽和NaCl(1×100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮成黃色油狀物。添加MeOH並將整個混合物濃縮凝固。將粗製產物在真空下乾燥過夜。將糊狀固體自EtOAc/Hex重結晶。將固體過濾並用最少量之己烷洗滌。將白色粉末在真空下於45℃下乾燥3小時，獲得2.23 g(26%)標題化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.95(s,1H),8.09(d,J=9.1 Hz,1H),7.75(dd,J=9.1,1.5 Hz,1H),3.15(br.s.,6H)。
步驟3. 6-胺基-N,N-二甲基-菸醯胺之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將6-疊氮基-N,N-二甲基菸醯胺(2.26 g,11.8 mmol)與乙酸乙酯(50 ml)及甲醇(30 ml)組合，獲得黃色溶液。添加10% Pd/C(200 mg,1.88 mmol)並將反應混合物抽真空並充滿H2，實施兩次。將反應混合物在H2之氣球壓力下在25℃下攪拌17小時。將反應混合物經由矽藻土過濾且濾餅用MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮並將奶油色固體在真空下於45℃下乾燥3小時，以定量產率獲得標題化合物。(M+H)+=166 m/e。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：8.21(d,J=2.3 Hz,1H),7.59(dd,J=8.3,2.3 Hz, 1H),6.50(d,J=8.7 Hz,1H),4.69(br.s.,2H),3.08(s,6H)。
實例5
6-{6-[2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基}-N,N-二甲基-菸醯胺之製備
藉由類似於實例3之程序製備，只是用6-胺基-N,N-二甲基-菸醯胺代替(6-胺基吡啶-3-基)(嗎啉基)甲酮，獲得163 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=599 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s,9 H)3.12(s,6 H)3.94(s,3 H)4.57(s,2 H)7.00(d,J=8.69 Hz,1 H)7.48-7.59(m,2 H)7.64(d,J=4.91 Hz,1 H)7.80(dd,J=8.50,2.08 Hz,1 H)8.32(d,J=2.27 Hz,1 H)8.42-8.51(m,2 H)8.74(d,J=5.29 Hz,1 H)8.78(s,1 H)。
I-6之製備
步驟1. 2-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛
在50 mL圓底燒瓶中，將6-環丙基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(364 mg,1.79 mmol,Eq：1.00)與THF(13.00 ml)組合，獲得稍微混濁之無色溶液。添加存於THF中之雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(2.15 ml 1 M,2.15 mmol,Eq：1.2)。於環境溫度下攪拌20 min。添加存於5 mL THF中之2-氟-4-碘菸鹼醛(629 mg,2.51 mmol,Eq：1.4)。將反應混合物加熱至65℃並攪拌3 h，然後使其冷卻至室溫。將反應用飽和NH4Cl驟冷，用EtOAc萃取一次並用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，80 g，存於DCM中之1%至2% MeOH)純化且然後與EtOAc一起形成泡沫狀物，獲得呈淺黃色粉末之期望產物(90%純，423 mg)。將產物直接如此用於下一步驟。(M+H)+=435 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.74-0.92(m,2 H)1.03-1.20(m,2 H)1.91-2.05(m,1 H)6.56(dd,J=7.74,2.08 Hz,1 H)6.78(dd,J=12.84,1.51 Hz,1 H)7.02(d,J=1.51 Hz,1 H)7.51(d,J=7.93 Hz,1 H)7.89(d,J=5.29 Hz,1 H)8.25(d,J=5.29 Hz,1 H)9.91(s,1 H)。
實例6
步驟2. 6-{6-[2-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-3-羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基}-N,N-二甲基-菸醯胺之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基)-N,N-二甲基-菸醯胺代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得148 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=582 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 0,81-0.93(m,2 H)1.06-1.21(m,2 H)1.90-2.14(m,1 H)3.34-3.56(m,1 H)3.94(s,3 H)4.40-4.66(m,6 H)6.51-6.62(m,1 H)6.82(d,J=12.84 Hz,1 H)7.02(d,J=8.69 Hz,1 H)7.07(s,1 H)7.19-7.31(m,4 H)7.61(d,J=4.91 Hz,1 H)7.80(dd,J=8.31,2.27 Hz,1 H)8.42-8.52(m,2 H)8.69(dd,J=4.91,0.76 Hz,1 H)8.78(s,1 H)。
I-7之製備
方案C
步驟1. 2,5-二-第三丁基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮之製備。
在裝配有具有至鼓泡器之管線的加料漏斗及氮入口且已經N2吹掃之1 L三頸燒瓶中，將N,4-二-第三丁基苯甲醯胺(5 g,21.4 mmol,Eq：1.00)與THF(200 ml)組合，獲得淺黃色溶液。將反應冷卻至-78℃。緩慢地逐滴添加存於環己烷中之第二丁基鋰(31.4 ml 1.4 M,43.9 mmol,Eq：2.05)，同時通入N2流。產生黃色溶液。將反應混合物升溫至-15℃並持續1小時。產生淺黃色懸浮液。將反應混合物冷卻返回至-78℃。逐滴添加無水DMF(3.13 g,3.32 ml,42.9 mmol,Eq：2)。
將反應混合物升溫至室溫。在0℃下緩慢添加30 mL飽和NH4Cl。將反應混合物傾倒於150 mL H2O中並用EtOAc(3×250 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析 (矽膠，80 g，存於己烷中之0%至40% EtOAc)純化，以獲得期望產物(4.9 g,88%產率)。(M+H)+=262 m/e。
步驟2. 6-第三丁基-2H-酞嗪-1-酮之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將2,5-二-第三丁基-3-羥基異吲哚啉-1-酮(4.9 g,18.7 mmol,Eq：1.00)與乙酸(60 ml)組合，獲得無色溶液。將反應加熱至90℃。逐滴添加肼單水合物(1.61 g,1.57 ml,20.6 mmol,Eq：1.1)。將反應於90℃下攪拌1小時。將反應混合物用24 mL H2O稀釋並在3小時內緩慢冷卻至25℃。將反應混合物濃縮但不能太乾燥。將反應混合物吸收於二氯甲烷中。將反應混合物傾倒於75 mL飽和NaHCO3中並用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，獲得呈白色固體之純淨產物，將其藉由急驟層析(矽膠，80 g，存於DCM中之1%至4% MeOH)純化，以獲得呈白色固體之期望產物(3.7 g)。(M+H)+=203 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.32(s,9 H)6.58(d,J=1.89 Hz,1 H)6.76(dd,J=8.31,1.89 Hz,1 H)7.06(s,1 H)7.26(d,J=8.31 Hz,1 H)9.19(br.s.,1 H)。
步驟3. 2-(6-第三丁基-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛之製備
在100 mL圓底燒瓶中，將6-第三丁基酞嗪-1(2H)-酮(700 mg,3.46 mmol,Eq：1.00)與THF(30 ml)組合，獲得無色溶液。添加氫化鈉(152 mg,3.81 mmol,Eq：1.1)。將反應混合物於環境溫度下攪拌15 min。將2-氟-4-碘菸鹼醛(956 mg,3.81 mmol,Eq：1.1)存於10 mL THF中之溶液添加至反應混合物並將其於環境溫度下攪拌3.5小時。反應未完成。再添加50 mg NaH。將反應再攪拌1.5 h，然後添加飽和NH4Cl。將反應混合物傾倒於100 mL H2O中並用二氯甲烷(5×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，80 g，存於己烷中之10%至60% EtOAc)純化，獲得稍微不純之產物。將產物與EtOAc一起研磨，獲得呈奶油色固體之期望產物。將來自研磨之合併的濾液及洗滌液濃縮，藉由急驟層析(矽膠，80 g，存於己烷中之10%至60% EtOAc)重新純化並與EtOAc一起研磨，獲得呈奶油色固體之額外產物。將兩個批次之產物合併，獲得320 mg期望產物。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H)7.74(d,J=1.89 Hz,1 H)7.89(dd,J=8.50,1.70 Hz,1 H)8.02(d,J=5.29 Hz,1 H)8.28-8.44(m,3 H)9.92(s,1 H)(M+H)+=434 m/e。
實例7
6-第三丁基-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰 基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得115 mg呈白色固體之標題化合物。(M-H)+=621 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm1.47(s,9 H)3.58-3.87(m,6 H)3.96(s,3 H)4.57(br.s.,2 H)7.05(dd,J=8.53,0.50 Hz,1 H)7.65(d,J=5.02 Hz,1 H)7.80(td,J=4.27,2.26 Hz,2 H)7.95(dd,J=8.41,1.88 Hz,1 H)8.41(s,1 H)8.47(dd,J=5.02,3.26 Hz,2 H)8.50(s,1 H)8.77(d,J=5.02 Hz,1 H)8.81(s,1 H)。
實例8
2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-[3,4']聯 吡啶-6-酮之製備
在50 mL圓底燒瓶中，將2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛(105 mg,233 μmol,Eq：1.00)及1-甲基-3-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮(123 mg,279 μmol,Eq：1.20)與二噁烷(5 ml)組合，獲得淺黃色溶液。添加水(1 mL)並添加碳酸鉀(74.0 mg,535 μmol,Eq：2.3)。藉由使氬鼓泡通過溶液達5 min使反應脫氣。添加三環己基膦(6.53 mg,23.3 μmol,Eq：0.1)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(6.69 mg,11.6 μmol,Eq：0.05)。將反應混合物加熱至75℃並攪拌1小時。酸酯經2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛消耗，但仍有殘留，如藉由LCMS分析所測定。添加另一份30 mg 1-甲基-3-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮及3 mg配位體及觸媒，並將反應混合物加熱至75℃並攪拌1 h。
將反應混合物傾倒於50 mL H2O中並用EtOAc(1X)及含有一些MeOH(<5%)之DCM(3×50 mL)萃取。合併之有機 層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，24 g，存於DCM中之0.5%至2% MeOH)純化，獲得50 mg 2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)菸鹼醛。
在250 mL圓底燒瓶中，將2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)菸鹼醛(50 mg,78.4 μmol,Eq：1.00)與二氯甲烷(6 ml)及2 mL MeOH組合，獲得黃色溶液。添加硼氫化鈉(3.56 mg,94.1 μmol,Eq：1.2)。將無色溶液於環境溫度下攪拌1小時。添加1 mL飽和NH4Cl；隨後添加5 mL H2O。將混合物攪拌5 min。將反應混合物傾倒於50 mL H2O中並用EtOAc(3×50 mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，24 g，存於DCM中之1%至3% MeOH)純化，獲得呈灰白色粉末之期望產物(41 mg)。(M+H)+=640 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(s,9 H)3.50-3.85(s及重疊m,11 H)4.51(br.s.,2 H)6.90(d,J=8.59 Hz,1 H)7.51-7.63(m,3 H)7.71(dd,J=8.59,2.53 Hz,1 H)7.79(d,J=2.53 Hz,1 H)8.26(br.s.,1 H)8.37(d,J=1.52 Hz,2 H)8.70(d,J=5.05 Hz,1 H)8.82(d,J=2.02 Hz,1 H)。
實例9
2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-5-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-[3,4']聯吡 啶-6-酮之製備
在50 mL圓底燒瓶中，將2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛(200 mg,443 μmol,Eq：1.00)及1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮1(234 mg,576 μmol,Eq：1.3)於二噁烷(5 ml)中組合，獲得淺黃色溶液。添加水(1 mL)及碳酸鉀(141 mg,1.02 mmol,Eq：2.3)。藉由使氬鼓泡通過溶液達5 min使反應脫氣。添加三環己基膦(12.4 mg,44.3 μmol,Eq：0.1)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(12.7 mg,22.2 μmol,Eq：0.05)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌3小時。所得反應混合物為橙色懸浮液。將反應混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc稀釋並過濾。將所得固體用H2O洗滌三次並用小體積EtOAc洗滌三次且用醚洗滌一次，獲得154 mg 2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)菸鹼醛。LCMS顯示此為純淨產物。(M+H)+=603 m/e。
在250 mL圓底燒瓶中，將2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-(1-甲基-5-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺 基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)菸鹼醛(154 mg,256 μmol,Eq：1.00)與二氯甲烷(24 ml)及2mL MeOH組合。添加硼氫化鈉(14.5 mg,383 μmol,Eq：1.5)並將反應懸浮液於環境溫度下攪拌1小時。添加1 mL飽和NH4Cl；隨後添加5 mL H2O。將混合物攪拌5 min。將反應混合物傾倒於50 mL H2O中並用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，12 g，存於DCM中之1%至3% MeOH)純化，獲得呈白色粉末之期望產物(90 mg)。(M+H)+=605 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(s,9 H)3.10(s,3 H)3.77(s,3 H)4.51(br.s.,2 H)6.94(d,J=8.59 Hz,1 H)7.48-7.65(m,3 H)7.88(d,J=2.53 Hz,1 H)8.00(dd,J=8.59,2.53 Hz,1 H)8.33-8.45(m,2 H)8.71(d,J=5.05 Hz,1 H)8.82(d,J=2.53 Hz,1 H)8.92(d,J=2.53 Hz,1 H)。
I-10之製備
方案D
步驟1. 6-(5-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺 基)-N,N二甲基-菸醯胺之製備。
將6-(5-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)菸酸(自甲基酯之水解製得)(3.7 g之80：20純酸：酯，9.1 mmol,1當量)、DIEA(1.77 g,13.7 mmol,1.5當量)、二甲基胺(6.85 mL 2M,13.7 mmol,1.5當量)及六氟磷酸(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基氧基)叁(二甲基胺基)鏻鹽(V)(6.06 g,13.7 mmol,1.5當量)於200 mL THF中組合。將反應混合物攪拌過夜，然後濃縮至幾乎乾燥。將反應混合物用NH4Cl/水(300 mL)稀釋並用EtOAc(3×250 mL)萃取。有機相用NaHCO3/水(3×200 mL)及水(3×200 mL)洗滌。然後將合併之有機相濃縮以獲得固體，將其自EtOH/Hex重結晶，獲得期望產物(1.7 g)。(M+H)+=351,353 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.11(s,6 H)3.61(s,3 H)6.80(d,J=8.31 Hz,1 H)7.03(d,J=2.27 Hz,1 H)7.69(dd,J=8.69,2.27 Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.42(d,J=2.27 Hz,1 H)8.74(d,J=2.64 Hz,1 H)。
步驟2. N,N-二甲基-6-[1-甲基-2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基]-菸醯 胺之製備
在50 mL圓底燒瓶中，將6-(5-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-N,N-二甲基菸醯胺(1.0 g,2.85 mmol,Eq：1.00)及雙(戊醯)二硼(795 mg,3.13 mmol,Eq：1.1)與1,4-二噁烷(10.0 ml)組合，獲得綠色溶液。將反應混合物攪拌直至所有均溶解為止。將混合物置於氬氣氛下且然後添加乙酸鉀(838 mg,8.54 mmol,Eq：3)。將乙酸鈀(II)(12.8 mg,56.9 μmol,Eq：0.02)及X-PHOS(40.7 mg,85.4 μmol,Eq：0.03)添加至反應混合物。將混合物置於氬氣氛下並將反應混合物加熱至75℃並在N2下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至65℃且然後經由矽藻土過濾。將固體用溫熱二噁烷(10 ml)洗滌並冷卻至環境溫度，然後添加己烷(30 mL)。使混合物於環境溫度下靜置1小時，且然後藉由過濾收集固體並用己烷洗滌，且在真空烘箱中於50℃下乾燥過夜，獲得期望產物(227 mg)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.36(s,12 H)3.13(s,6 H)3.66(s,3 H)6.81(d,J=8.59 Hz,1 H)7.43(d,J=1.52 Hz,1 H)7.69(dd,J=8.59,2.53 Hz,1 H)7.96(br.s.,1 H)8.48(d,J=2.02 Hz, 1 H)8.67(d,J=1.52 Hz,1 H)。
實例10
6-[2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-5-基胺基]-N,N-二甲基-菸醯胺之製備
藉由類似於實例8之程序製備，只是用N,N-二甲基-6-[1-甲基-2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基]-菸醯胺代替1-甲基-3-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮，獲得54 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=598 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H)3.11(s,6 H)3.74(s,3 H)4.49(br.s.,2 H)6.86(d,J=8.31 Hz,1 H)7.49-7.62(m,3 H)7.70(dd,J=8.50,2.45 Hz,1 H)7.78(d,J=2.27 Hz,1 H)8.16(br.s.,1 H)8.36(dd,J=8.88,2.45 Hz,2 H)8.68(d,J=4.91 Hz,1 H)8.82(d,J=2.27 Hz,1 H)。
實例11
2'-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-[3,4']聯 吡啶-6-酮之製備
藉由類似於實例8之程序製備，只是用2-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得83 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=623 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.78-0.97(m,2 H)1.09-1.23(m,2 H)1.60(br.s.,1 H)1.94-2.10(m,1 H)3.55-3.88(m及重疊單重峰，11 H)4.29-4.62(m,2 H)6.61(dd,J=7.55,1.89 Hz,1 H)6.79-6.96(m,2 H)7.09(d,J=1.51 Hz,1 H)7.21-7.27(m,1 H)7.53(d,J=5.29 Hz,1 H)7.68(dd,J=8.69,2.27 Hz,1 H)7.96(d,J=2.27 Hz,1 H)8.26(br.s.,1 H)8.35(d,J=2.27 Hz,1 H)8.62(d,J=4.91 Hz,1 H)8.80(d,J=2.27 Hz,1 H)。
實例12
6-第三丁基-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得78 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=593 m/e。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.47(s,9 H)1.52-2.49(m及重疊單重峰，6 H)2.99-3.38(m,1 H)3.95(s,3 H)4.01(t,J=7.03 Hz,1 H)4.57(d,J=6.02 Hz,2 H)7.00(d,J=8.53 Hz,1 H)7.66(d,J=5.02 Hz,1 H)7.73(br.s.,1 H)7.79(d,J=1.76 Hz,1 H)7.94(dd,J=8.41,1.88 Hz,1 H)8.26-8.37(m,2 H)8.40(d,J=0.50 Hz,1 H)8.47(d,J=8.53 Hz,1 H)8.72-8.81(m,2 H)
實例13
6-第三丁基-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用2-(6-第三丁基-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得68 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=607 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(s,9 H)1.75-2.26(m,5 H)2.38(br.s.,3 H)2.44-2.61(m,1 H)3.05(d,J=10.20 Hz,2 H)3.93(s,3 H)4.00(t,J=6.99 Hz,1 H)4.55(d,J=6.42 Hz,2 H)6.93(d,J=8.69 Hz,1 H)7.54(dd,J=8.50,2.45 Hz,1 H)7.64(d,J=4.91 Hz,1 H)7.77(d,J=1.89 Hz,1 H)7.92(dd,J=8.50,1.70 Hz,1 H)8.20-8.31(m,2 H)8.39(s,1 H)8.45(d,J=8.31 Hz,1 H)8.71(s,1 H)8.74(d,J=4.91 Hz,1 H)。
I-14之製備
6-氯-4-(1'-乙基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮之製備。
在250 mL圓底燒瓶中，將4-(6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(620 mg,1.48 mmol,Eq：1.00)與二氯甲烷(30 ml)組合，獲得黃色溶液。添加TFA(3.37 g,2.28 ml,29.5 mmol,Eq：20)。將反應於下環境溫度在N2下攪拌24小時。將反應混合物在真空中濃縮，重新溶解於二氯甲烷中並在真空中濃縮。將殘餘物於醚中製成漿液並在真空中濃縮，以獲得TFA鹽。(M+H)+=320 m/e。在250 mL圓底燒瓶中，將所得TFA鹽與DCE(5.0 ml)組合，獲得黃色懸浮液。添加10 mL二氯甲烷以幫助大部分固體變成溶液。添加過量乙醛(652 mg,836 μl,14.8 mmol,Eq：10.0)。添加三乙氧基硼氫化鈉(471 mg,2.22 mmol,Eq：1.5)。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。添加飽和NaHCO3並將反應混合物攪拌5 min，傾倒於10% NaHCO3上，用二氯甲烷萃取5次。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，24 g，存於DCM中之1%至6% MeOH)純化，獲得期望產物(400 mg)。(M+H)+=348 m/e。1H NMR (400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.18(br.s.,3 H)1.87(br.s.,4 H)2.07(br.s.,1 H)2.54(br.s.,3 H)3.16(br.s.,2 H)3.83(s,3 H)6.88(d,J=8.34 Hz,1 H)7.55(d,J=8.34 Hz,1 H)8.17-8.38(m,3 H)。
實例14
6-第三丁基-2-{4-[5-(1'-乙基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-(1'-乙基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得61 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=639 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.03-1.24(m,3 H)1.43(s,9 H)1.69-2.20(m,6 H)2.36-2.68(m,3 H)3.12(d,J=9.82 Hz,2 H)3.88(t,J=7.18 Hz,1 H)3.92(s,3 H)4.49-4.63(m,2 H) 6.92(d,J=8.69 Hz,1 H)7.46-7.59(m,3 H)7.64(d,J=5.29 Hz,1 H)8.21-8.29(m,2 H)8.32(d,J=2.27 Hz,1 H)8.69(s,1 H)8.73(d,J=4.91 Hz,1 H)。
方案E
I-15之製備
步驟1. 2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯之製備
向6-氯吡啶-3-醇(40 g,309 mmol,Eq：1.00)及2-溴-2-甲基丙酸乙酯(63.2 g,48.1 ml,324 mmol,Eq：1.05)存於300 ml CH3CN中之溶液中添加Cs2CO3(216 g,664 mmol,309 mmol,Eq：2.15)並將所得反應混合物在氬氣氛下攪拌48小 時。將反應混合物過濾且濾餅用EtOAc充分洗滌。將合併的濾液及洗滌液用水(300 ml)洗滌並振盪，並收集有機相。水相用EtOAc(2×150 ml)反萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由穿過200 g矽膠塞並用30% EtOAc/己烷溶析來純化，獲得呈淺黃色油狀物之期望產物(51.1 g)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(t,J=7.18 Hz,3 H)1.61(s,6 H)4.24(q,J=7.18 Hz,2 H)7.12-7.25(m,2 H)8.01(d,J=2.64 Hz,1 H)。
步驟2. 2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙醛之製備。
在氮氣氛下向冷卻至-20至-30℃(CH3CN/CO2)之2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯(51.15 g,210 mmol,Eq：1.00)存於無水THF之溶液中在10 min內逐滴添加LiAlH4(294 ml 1 M於THF中，294 mmol,1.4當量)之溶液。將反應於-20℃下攪拌1小時。反應藉由緩慢添加H2O(6.1 mL)隨後攪拌10分鐘、5% NaOH(11.4 ml)隨後攪拌10分鐘及H2O(11.4 mL)隨後攪拌10分鐘來驟冷。添加MgSO4以吸收水且且混合物藉助矽藻土塞過濾。將矽藻土濾餅用THF(約400 mL)充分洗滌。
將來自過濾之固體銨鹽於THF(300 ml)中攪拌10分鐘，過濾並用THF充分洗滌。將合併之濾液及洗滌液在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於150 ml二氯甲烷中並用等體積之50%稀鹽水洗滌。將水相反萃取(2×100 ml二氯甲烷)。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，獲得呈淺褐色油狀物之2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙-1-醇(92%純度，41.17 g)。
在氬氣氛下將含有350 ml無水CH2Cl2之烘箱乾燥燒瓶冷卻至-78℃。經由逐滴添加來添加草醯氯(31.0 g,20.7 mL,244 mmol,Eq：1.30)，隨後添加DMSO(28 mL,394 mmol,2.1當量)。將混合物攪拌10分鐘且然後經由緩慢的逐滴添加來添加2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙-1-醇(41.17 g 92%純物質，188 mmol,Eq：1.00)溶於60 ml CH2Cl2中之溶液。將混合物於-78℃下攪拌30分鐘。添加三乙胺(105 mL,751 mmol,4當量)並移除冷卻浴，並將反應混合物靜置1小時，同時升溫至環境溫度。將反應混合物用飽和NaHCO3(275 mL)稀釋，振盪並收集有機相，並用等體積鹽水洗滌。水相用DCM(2×150 ml)反萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。將此所得殘餘物藉由Analogix MPLC(SF40-240G管柱)並利用在60分鐘內2%至30% EtOAC/Hex梯度溶析來純化，獲得呈淺黃色油狀物之期望產物(37.1 g)。(M+H)+=200 m/e。1H NMR(300 MHz,氯仿-d)δ ppm 1.44(s,6 H)7.07-7.34(m,2 H)8.05(d,J=3.02 Hz,1 H)9.79(s,1 H)。
步驟3. 5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-2-氯-吡啶之製備
在100壓力燒瓶中，將2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙醛(10 g,50.1 mmol,Eq：1.00)、乙酸(5.7 mL,100 mmol)及三乙氧基硼氫化鈉(22.3 g,105 mmol,Eq：2.1)溶解於二氯甲烷(58 mL)中並冷卻至0℃。經由逐滴添加向此溶液中添加氮雜環丁烷(11.8 mL,175 mmol,3.5當量)。將反應於55℃下加熱過夜，然後冷卻至環境溫度。將反應混合物用120 ml飽和NaHCO3及80 ml二氯甲烷稀釋。振盪混合物並收集二氯甲烷層。將有機層再次用100 ml 5% NaHCO3(aq)溶液及等體積之50%稀鹽水洗滌。將水相用2×70 ml二氯甲烷反萃取。將合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由Analogix MPLC(SF25-60 gram管柱)並利用100% DCM至5% MeOH/DCM梯度溶析來純化，獲得呈單淡黃色油狀物之期望產物：2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙-1-醇之70：30混合物(7.5 g)。直接如此用於下一步驟中。
步驟4. 5-(1-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-胺之製備
將5-(1-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)-2-氯吡啶(3.5 g,14.5 mmol,Eq：1.00)溶解於四氫呋喃(78.0 mL)中。在氬氣氛下添加2-(二環己基膦基)聯苯(1.02 g,2.91 mmol,Eq：0.2)，然後添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.33 g,1.45 mmol,Eq：0.1)。最後逐滴添加1 M存於THF中之雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(43.6 ml,43.6 mmol,Eq：3)。將反應混合物於氬氣氛下於75℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒於100 ml飽和NH4Cl中並用EtOAc(100 mL)萃取。有機相用50%稀鹽水洗滌。水相用2×80 ml EtOAc反萃取。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。將粗製物質藉由Analogix MPLC(40 g管柱，利用存於DCM中之1%至10% MeOH溶析)純化，獲得呈褐色黏性油狀物之期望產物(1.66 g)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.18(s,6 H)2.10(quin,J=7.08 Hz,2 H)2.54(s,2 H)3.33(t,J=6.99 Hz,4 H)4.25(br.s.,2 H)6.43(d,J=8.69 Hz,1 H)7.12(dd,J=8.69,2.64 Hz,1 H)7.79(d,J=2.64 Hz,1 H)。
步驟5. 4-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-6-氯-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮之製備
將4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(2.18 g,9.75 mmol,Eq：1.30)、5-(1-(氮雜環丁-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-胺(1.66 g,7.5 mmol,Eq：1.00)、Xantphos(651 mg,1.13 mmol,0.15當量)及Cs2CO3(8.55 g,26.3 mmol,3.5當量)於二噁烷中組合，並將反應混合物在真空下脫氣，同時用氬置換。向溶液中添加Pd2(dba)3(515 mg,563 μM,0.075當量)並使混合物利用氬再次脫氣。將反應混合物在氬氣氛下於90℃下攪拌18小時，然後冷卻至環境溫度。反應混合物經由矽藻土塞過濾。矽藻土濾餅用THF及二氯甲烷洗滌。將合併的濾液及洗滌液在真空中濃縮。將粗製產物藉由Analogix MPLC(60 g管柱；利用0.5%至15% MeOH/DCM溶析)純化，獲得呈茶色固體之期望產物(1.43 g)。(M+H)+=364 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.24(s,6 H)2.12(quin,J=7.08 Hz,2 H)2.59(s,2 H)3.35(t,J=6.99 Hz,4 H)3.81(s,3 H)6.83(d,J=8.69 Hz,1 H)7.32(dd,J=8.88,2.83 Hz,1 H)8.09(d,J=3.02 Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.25(s,1 H)。
實例15
2-(4-{5-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡 啶-2-基胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-第三丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用4-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-6-氯-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得99 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=655 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.25(s,6 H)1.43(s,9 H)2.13(br.s.,2 H)2.61(br.s.,2 H)3.37(br.s.,4 H)3.85(t,J=6.99 Hz,1 H)3.92(s,3 H)4.46-4.63(m,2 H)6.91(d,J=8.69 Hz,1 H)7.34(dd,J=9.06,2.64 Hz,1 H)7.45-7.58(m,2 H)7.64(d,J=4.91 Hz,1 H)8.09(d,J=2.64 Hz,1 H)8.24-8.37(m,2 H)8.61(s,1 H)8.73(d,J=4.91 Hz,1 H)。
實例16
2-(4-{5-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-第三丁基-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用4-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-6-氯-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得37 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=637 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(br.s.,6 H)1.46(s,9 H)2.16(br.s.,2 H)2.64(br.s.,2 H)3.39(br.s.,4 H)3.93(s,3 H)3.97(t,J=7.18 Hz,1 H)4.54(d,J=6.42 Hz,2 H)6.91(d,J=8.69 Hz,1 H)7.35(d,J=7.55 Hz,1 H)7.64(d,J=4.91 Hz,1 H)7.77(d,J=1.51 Hz,1 H)7.92(dd,J=8.50,1.70 Hz,1 H)8.09(d,J=2.64 Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.39(s,1 H)8.45(d,J=8.31 Hz,1 H)8.63(s,1 H)8.74(d,J=4.91 Hz,1 H)。
I-17之製備
方案F
於0℃下向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.13 g,7.19 mmol)存於無水甲醇(20 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(2.23 g,1.37 ml,18.7 mmol)。將所得溶液加熱回流2小時。將冷卻之溶液蒸發至乾燥，獲得呈白色固體之5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1.17 g,95%)。
向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1.87 g,10.9 mmol)存於無水二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.02 g,21.9 mmol)及碘甲烷(2.02 g,0.89 mL,14.2 mmol)並將所得溶液於室溫下攪拌18小時。將所得混合物用水(1×150 mL)稀釋並用二氯甲烷(3×75 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥。將混合物過濾並蒸發，且殘餘物藉由急驟層析(矽膠，25 g，存於己烷中之20%至60%二氯甲烷)純化，獲得呈白色固體之2-甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酯與 1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯之混合物(1.64 g,81%)。
於0℃下向2-甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酯及1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1.18 g,6.37 mmol)存於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁溶液(1.0 M存於四氫呋喃中，7.65 mL,7.65 mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌20 min。向此溶液中添加乙酸乙酯(1 mL)，隨後添加少量硫酸鈉十水合物晶體。將所得混合物攪拌30 min，然後過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌並將濾液蒸發。將殘餘物藉由急驟層析(矽膠，80 g，存於己烷中之50%至70%乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(496 mg,50%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.90(s,3 H)4.53(d,J=5.67 Hz,2 H)5.55(t,J=5.48 Hz,1 H)6.93(s,1 H)。
於0℃下向(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(496 mg,3.16 mmol)存於氯仿(10 mL)中之溶液中經由注射器逐滴添加三溴化磷(854 mg,0.30 mL,3.16 mmol)。將所得溶液升溫至室溫並攪拌1小時。將所得溶液冷卻至0℃並用二氯甲烷(50 mL)稀釋。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)使所得溶液呈鹼性(pH 8.5)。將層分離且水層用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥。將所得混合物過濾並在真空中濃縮，且殘餘物藉由急驟層析(矽膠，40 g，存於己烷中之20%至40%乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之5-(溴甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(436 mg,63%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.94(s,3 H)4.85(s,2 H)7.14(s,1 H)。
向5-(溴甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(436 mg,1.98 mmol)存於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加氮雜環丁烷(141 mg,0.17 mL,2.48 mmol)及二異丙基乙基胺(307 mg,0.42 mL,2.38 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌24小時。將溶液濃縮並將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，用水(50 mL)洗滌。水層用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，且將有機相合併並經硫酸鎂乾燥。將所得混合物過濾並蒸發，且殘餘物藉由急驟層析(40 g，存於二氯甲烷中之1%至5%甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(349 mg,90%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.97(quin,J=6.99 Hz,2 H)3.15(t,J=6.99 Hz,4 H)3.59(s,2 H)3.88(s,3 H)6.89(s,1 H)。
將5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(349 mg,1.78 mmol)存於乙醇(20 mL)中之溶液用碳上鈀(10%,50 mg)處理。將所得混合物在氫氣(1 atm)下攪拌48小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，且墊用乙醇洗滌。將濾液在真空中濃縮，獲得呈淺黃色油狀物之5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(292 mg,99%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.93(quin,J=6.89 Hz,2 H)3.06(t,J=6.99 Hz,4 H)3.34(s,2 H)3.46(s,3 H)4.36(s,2 H)5.25(s,4 H)。
將5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(292 mg, 1.76 mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(393 mg,1.76 mmol)、碳酸銫(2.00 g,6.15 mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(152 mg,0.26 mmol)於二噁烷(10 ml)中之溶液用氬沖洗，然後添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(121 mg,0.13 mmol)，並將所得溶液於90℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫並用二氯甲烷(50 mL)及水稀釋。將各層分離且水層用二氯甲烷(2×25 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥。將所得混合物過濾並在真空中濃縮。藉由過濾分離所形成之沈澱，用醚洗滌並在真空下乾燥，獲得呈淺黃色固體之4-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(272 mg,50%)。(M+H)+=309 m/e。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.96(quin,J=6.99 Hz,2H)3.11(t,J=6.99 Hz,4 H)3.31(s,2 H)3.63(s,3 H)3.71(s,3 H)6.07(s,1 H)7.68(s,1 H)9.53(s,1 H)。
實例17
2-{4-[5-(5-氮雜環丁-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-6-第三丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用4-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得70mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=600 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s,9 H)2.12(quin,J=6.99 Hz,2 H)3.27(t,J=6.80 Hz,4 H)3.55(s,2 H)3.81(s,3 H)3.90(s,3 H)3.99(t,J=7.18 Hz,1 H)4.54(d,J=6.04 Hz,2 H)5.98(s,1 H)7.42-7.57(m,2 H)7.62(d,J=4.91 Hz,1 H)7.90(s,1 H)7.93(s,1 H)8.31(d,J=2.64 Hz,1 H)8.71(d,J=5.29 Hz,1 H)。
I-18之製備
方案G
向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(5.97 g,35 mmol)於丙酮(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(24 g,174 mmol)及1,2-二氯乙烷(19.7 g,9.02 mL,105 mmol)並將所得溶液加熱回流2小時。使所得混合物升溫至室溫過夜，過濾並濃縮，且殘餘物藉由急驟層析(矽膠，400 g，存於己烷中之20%至70%乙酸乙酯)純化，獲得呈淺黃色固體之1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯與2-(2-溴-乙基)-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酯之11：2混合物(4.86 g,50%)。主要異構體組份1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.77-4.05(m,40 H)5.02(t,J=6.04 Hz,16 H)7.61(s,5.65 H)7.70(s,1 H)。
於0℃下向硼氫化鋰(755 mg,34.7 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之懸浮液中緩慢添加存於10 ml THF中之1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(4.82 g,17.3 mmol)。將所得混合物升溫至室溫並持續2小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(20 ml)及水(20 mL)。分離兩相混合物且水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥並將所得混合物過濾並在真空中濃縮，獲得呈淺黃色油狀物之2-(2-溴-乙基)-5-硝基-2H-吡唑-3-基]-甲醇與(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇之粗混合物(4.24,97%)，其直接如此用於下一反應中。
向冷卻至0℃之(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(4.24 g,17 mmol)存於氯仿(100 mL)中之溶液中逐滴添加三溴化磷(4.59 g,1.6 mL,17 mmol)。將所得溶液升溫至室 溫並攪拌2小時。將所得溶液冷卻至0℃並用二氯甲烷(50 mL)稀釋。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)使所得溶液呈鹼性(pH 8.5)。將各層分離且水層用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥。將所得混合物過濾並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，SF40-240 g，存於己烷中之15%至40% EtOAc)純化，獲得呈白色固體之1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(3.58 g,67%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.92(t,J=6.23 Hz,2 H)4.69(t,J=6.23 Hz,2 H)4.89(s,2 H)7.19(s,1 H)。
在250 mL圓底燒瓶中，將1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(3.58 g,11.4 mmol,Eq：1.00)與THF(120 ml)組合，獲得淺黃色溶液。向其中逐滴添加存於THF中之甲基胺，2.0 M(40.0 ml,80.1 mmol,Eq：7.00)並將反應混合物於室溫下攪拌76小時。此後，將反應濃縮並將所得固體與EtOAc(50 mL)及10% K2CO3水溶液(30 mL)之混合物一起攪拌。將各層分離且水層用EtOAc(2×30 mL)反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮至接近乾燥。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，240 g，存於DCM中之1%至10% MeOH)純化。將含有產物之部分合併，濃縮並自MeOH重結晶。將固體濾出並用醚洗滌，獲得呈灰白色固體之期望產物(1.6 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(s,3 H)2.89(t,J=5.67 Hz,2 H)3.61(s,2 H)4.19(t,J=5.48 Hz,2 H)6.83(s,1 H)。
將5-甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.6 g,8.7 mmol)存於乙醇(20 mL)中之溶液用碳上鈀(10%,300 mg)處理並用氬沖洗。將所得混合物在氫氣(1 atm)下攪拌過夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且墊用乙醇洗滌。將濾液在真空中濃縮，獲得呈淺黃色固體之5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(1.35 g，定量)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(s,3 H)2.71(t,J=5.67 Hz,2 H)3.37(s,2 H)3.74(t,J=5.67 Hz,2 H)4.46(s,2 H)5.14(s,1 H)。
將5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(342 mg,2.25 mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(527 mg,2.36 mmol)、碳酸銫(2.2 g,6.74 mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(195 mg,0.34 mmol)存於二噁烷(15 ml)中之溶液用氬沖洗，然後添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(154 mg,0.17 mmol)並將所得溶液於密封試管中於110℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。濾餅用二氯甲烷洗滌。將合併的濾液及洗滌液用3 M HCl稀釋並分離。DCM層用HCl水溶液反萃取並丟棄。利用3 M NaOH使合併之HCl水性萃取物呈鹼性。將所得水相用DCM萃取2次。將合併之DCM萃取物在真空中濃縮，並將所得固體與乙基醚一起研磨，過濾並乾燥，獲得呈灰白色固體之6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮(455 mg,69%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(s,3 H)2.81(t,J=5.48 Hz,2 H)3.51 (s,2 H)3.63(s,3 H)4.03(t,J=5.48 Hz,2 H)5.98(s,1 H)7.71(s,1 H)9.60(s,1 H)。
實例18
6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得1.02 g呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=586 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s,9 H)2.52(s,3 H)2.94(t,J=5.48 Hz,2 H)3.66(s,2 H)3.90(s,3 H)3.97(t,J=6.99 Hz,1 H)4.15(t,J=5.48 Hz,2 H)4.46-4.61(m,2 H)5.84(s,1 H)7.45-7.58(m,2 H)7.62(d,J=4.91 Hz,1 H)7.91(s,1 H)7.97(s,1 H)8.31(d,J=2.64 Hz,1 H)8.71(d,J=4.91 Hz,1 H)。
實例19
6-第三丁基-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7- 四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得72 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=568 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45(s,9 H)2.54(s,3 H)2.97(br.s.,2 H)3.68(s,2 H)3.90(s,3 H)4.08(t,J=6.99 Hz,1 H)4.17(t,J=5.48 Hz,2 H)4.47-4.56(m,2 H)5.86(s,1 H)7.62(d,J=4.91 Hz,1 H)7.77(d,J=1.89 Hz,1 H)7.86-8.01(m,3 H)8.38(s,1 H)8.44(d,J=8.31 Hz,1 H)8.72(d,J=4.91 Hz,1 H)。
實例20
6-環丙基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得33 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=569 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.81-0.93(m,2 H)1.07-1.22(m,2 H)1.95-2.09(m,1 H)2.54(s,3 H)2.96(br.s.,2 H)3.68(br.s.,2 H)3.92(s,3 H)4.17(t,J=5.43 Hz,2 H)4.24(dd,J=10.48,2.91 Hz,1 H)4.45-4.64(m,2 H)5.91(s,1 H)6.57(dd,J=7.58,2.02 Hz,1 H)6.83(dd,J=12.63,1.52 Hz,1 H)7.08(d,J=1.52 Hz,1 H)7.26(d,J=7.33 Hz,2 H)7.62(d,J=5.05 Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.01(s,1 H)8.68(d,J=5.05 Hz,1 H)。
I-21之製備
步驟1. 2-硝基-5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(1.54 g,4.92 mmol,Eq：1.00)與CH3CN(60 ml)組合，獲得淺黃色溶液。向其中添加氧雜環丁-3-胺(432 mg,5.91 mmol,Eq：1.20)並逐滴添加DIPEA(1.14 g,1.55 ml,8.86 mmol,Eq：1.80)且將反應混合物於室溫下攪拌24小時。
將混合物濃縮且將殘餘物吸收於EtOAc(50 mL)中並用水(50 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，SF25-40 g，存於己烷中之50% EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得期望產物(674 mg)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.94-3.01(m,2 H)3.71(s,2 H)3.87(quin,J=6.32 Hz,1 H)4.31-4.39(m,2 H)4.67-4.75(m,2 H)4.77-4.84(m,2 H)6.68(s,6 H)。
步驟2. 5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將2-硝基-5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪(674 mg,2.99 mmol,Eq：1.00)與EtOH(50 ml)組合，獲得淺黃色懸浮液。將反應混合物用氬真空沖洗三次，然後添加10% Pd/C(159 mg,1.5 mmol,Eq：0.5)，並將反應混合物於氫氣球下攪拌過夜。將反應經由矽藻土墊過濾。矽藻土墊用乙醇洗滌。將 合併的濾液及洗滌液在真空中濃縮，獲得期望產物(555 mg)。(M+H)+=195 m/e。
步驟3. 6-氯-2-甲基-4-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]-吡嗪-2-基胺基)-2H-嗒嗪-3-酮之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將5-(氧雜環丁-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(555 mg,2.86 mmol,Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(638 mg,2.86 mmol,Eq：1.00)、碳酸銫(3.26 g,10.0 mmol,Eq：3.50)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(248 mg,429 μmol,Eq：0.15)與二噁烷(40 ml)組合，並將反應混合物用氬真空沖洗三次。添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(123 mg,214 μmol,Eq：0.075)，並將反應於90℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，將其用50 mL二氯甲烷及水稀釋。將水層用DCM(2×25 mL)反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮至接近乾燥。通過過濾來收集固體並用醚洗滌之。將濾液及洗滌液中所形成之第二批固體藉由過濾收集並用乙基醚洗滌。將合併之固體在真空下乾燥，獲得呈固體之期望產物(669 mg)。(M+H)+=337 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.01 (t,J=5.18 Hz,2 H)3.73(s,2 H)3.81(s,3 H)3.92(t,J=6.44 Hz,1 H)4.26(t,J=5.43 Hz,2 H)4.79(d,J=6.57 Hz,4 H)5.77(s,1 H)7.60(s,1 H)7.88(s,1 H)。
實例21
6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-2-甲基-4-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]-吡嗪-2-基胺基)-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得106 mg呈白色固體之標題化合物。(M+H)+=628 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H)2.91(t,J=5.48 Hz,2 H)3.65(s,2 H)3.83(t,J=6.23 Hz,1 H)3.91(s,3 H)4.18(t,J=5.48 Hz,2 H)4.54(s,2 H)4.75(quin,J=6.52 Hz,4 H)5.89(s,1 H)7.47-7.58(m,2 H)7.62(d,J=5.29 Hz,1 H)7.91(s,1 H)7.98(s,1 H)8.32(d,J=2.64 Hz,1 H)8.71(d,J=4.91 Hz,1 H)。
I-22之製備
步驟1. 5-乙基-2-硝基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪之製備
在100 mL圓底燒瓶中，將1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(0.7 g,2.24 mmol,Eq：1.00)與THF(25 ml)組合，獲得淺黃色溶液。向其中逐滴添加乙基胺(7.83 ml 2 M存於THF中，15.7 mmol,Eq：7)並將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時。將反應混合物濃縮並將所得固體與EtOAc(250 mL)及10% K2CO3水溶液(200 mL)之混合物一起攪拌。將各層分離且水層用EtOAc(2×100 mL)反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，存於DCM中之1%至4% MeOH)純化。將含有產物之部分合併並濃縮，獲得期望產物(427 mg)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.20(t,J=7.18 Hz,3 H)2.68(q,J=7.18 Hz,2 H)3.01(t,J=5.48 Hz,2 H)3.72(s,2 H)4.29(t,J=5.67 Hz,2 H)6.64(s,1 H)。
步驟2. 5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將5-乙基-2-硝基-4,5,6,7-四氫-吡 唑并[1,5-a]吡嗪(427 mg,2.17 mmol,Eq：1.00)與EtOH(50 ml)組合，獲得淺黃色懸浮液。將反應混合物用氬真空沖洗三次，然後添加10% Pd/C(115 mg,1.08 mmol,Eq：0.5)，並將反應混合物在氫氣球下攪拌過夜。反應經由矽藻土墊過濾。矽藻土墊用乙醇洗滌。將合併的濾液及洗滌液在真空中濃縮，獲得期望產物(350 mg)。(M+H)+=167 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.16(t,J=7.18 Hz,3 H)2.59(q,J=7.18 Hz,2 H)2.79-3.03(m,2 H)3.57(重疊s,4 H)3.87-4.12(m,2 H)5.35(s,1 H)。
步驟3. 6-氯-4-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮之製備。
在250 mL圓底燒瓶中，將5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(350 mg,2.11 mmol,Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(471 mg,2.11 mmol,Eq：1.00)、碳酸銫(2.4 g,7.37 mmol,Eq：3.50)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(183 mg,316 μmol,Eq：0.15)與二噁烷(40 ml)組合並將反應混合物用氬沖洗。然後添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(90.8 mg,158 μmol,Eq：0.075)並將反應混合物於90℃下較熱18小時。冷卻至室溫後，將其用50 mL二 氯甲烷及水稀釋。水層用DCM(2×25 mL)反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，存於DCM中之0%至3% MeOH)純化。將純淨部分與EtOAc一起研磨。將混合的部分及濾液藉由層析純化以獲得純淨產物，將其與經研磨固體組合，獲得期望產物(500 mg)。(M+H)+=309 m/e。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(t,J=7.18 Hz,3 H)2.67(d,J=6.80 Hz,2 H)2.99(br.s.,2 H)3.69(br.s.,2 H)3.79(s,3 H)4.16(d,J=5.29 Hz,2 H)5.72(s,1 H)7.56(s,1 H)7.85(s,1 H)。
實例22
6-第三丁基-2-{4-[5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮之製備。
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得196 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=600 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(td,J=6.99,2.27 Hz,3 H)1.43(s,9 H)2.66(d,J=6.80 Hz,2 H)2.98(br.s.,2 H)3.69(br.s.,2 H)3.90(s,3 H)3.97(t,J=6.99 Hz,1 H)4.15(t,J=4.53 Hz,2 H)4.47-4.60(m,2 H)5.85(s,1 H)7.46-7.57(m,2 H)7.62(d,J=4.91 Hz,1 H)7.89(s,1 H)7.97(s,1 H)8.31(d,J=2.64 Hz,1 H)8.71(d,J=4.91 Hz,1 H)。
I-23之製備
方案H
步驟1. 4,N-二-第三丁基-2-氟-6-羥基甲基-苯甲醯胺之製備。
於室溫下向2,5-二-第三丁基-7-氟-3-羥基異吲哚啉-1-酮(4.3 g,15.4 mmol,Eq：1.00)存於MeOH(100 ml)與CH2Cl2(150 ml)之混合物的溶液中添加硼氫化鈉(582 mg,15.4 mmol,Eq：1.00)。將反應混合物於相同溫度下攪拌1小時。然後再次添加硼氫化鈉(582 mg,15.4 mmol,Eq：1.00)並將反應混合物再攪拌1小時。此後，再添加一次硼氫化鈉(582 mg,15.4 mmol,Eq：1.00)並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物傾倒(小心地)於HCl水溶液(10%,100 mL)中。產物用CH2Cl2(2×100 mL)萃取。將有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發，獲得4.2 g產物(97%產率)；LC/MS,m/z 282[M+H]+。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.33(s,9 H)1.49(s,9 H)4.59(s,2 H)6.02(br.s.,2 H)7.08(dd,J=12.63,1.77 Hz,1 H)7.22(d,J=1.77 Hz,1 H)。
步驟2. 4,N-二-第三丁基-2-氟-6-甲基-苯甲醯胺之製備。
向N,4-二-第三丁基-2-氟-6-(羥基甲基)苯甲醯胺(4.3 g,15.3 mmol,Eq：1.00)存於MeOH(100 ml)中之溶液中添加Pd-C 10%(50%，濕)(1.19 g)，並將反應混合物於H2氣氛(氣球)下攪拌3小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾且矽藻土墊用EtOH(3×50 mL)洗滌。將合併的濾液及洗滌液在真空下蒸發，獲得4.01 g呈白色固體之產物(99%產率)；LC/MS,m/z 266[M+H]+。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(s,9 H)1.48(s,9 H)2.41(s,3 H)5.60(br.s.,2 H)6.90-6.95(m,1 H)7.00(d,J=0.51 Hz,1 H)。
步驟3. 4-第三丁塞-2-氟-6-甲基-苯甲醯胺之製備。
在微波輔助之條件下，將N,4-二-第三丁基-2-氟-6-甲基苯甲醯胺(4.01 g,15.1 mmol,Eq：1.00)存於TFA(48 ml)中之溶液(4×12 mL，微波小瓶)於100℃下攪拌3小時。將四個微波小瓶之內容物合併，在真空下蒸發，並將殘餘物傾倒(小心地)於NaHCO3飽和水溶液(100 mL)中且產物用CH2Cl2(2×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。將粗製物質藉由層析(SiO2,CH2Cl2 100%至30% AcOEt，在30 min內)純化，獲得呈白色固體之期望產物(2.55g,81%產率)。LC/MS,m/z 210[M+H]+。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.32(s,9 H)2.49(t,J=0.63 Hz,3 H)5.86(br.s.,2 H)6.94-7.00(m,1 H)7.05(dd,J=1.26,0.51 Hz,1 H)。
步驟4. 4-第三丁基-n-[1-二甲基胺基-甲-(e)-亞基]-2-氟-6-甲基-苯甲醯胺之製備。
向4-第三丁基-2-氟-6-甲基苯甲醯胺(1.28 g,6.12 mmol,Eq：1.00)存於THF(49.2 ml)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(802 mg,897 μl,6.73 mmol,Eq：1.1)並將反應混合物加熱至回流溫度持續3小時。將反應混合物在真空下蒸發至乾燥，獲得期望產物(1.6 g,99%產率)。粗製產物未經任何其他純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(s,9 H)2.42(s,3 H)3.16(s,3 H)3.20(s,3 H)6.93(dd,J=11.75,1.64 Hz,1 H)6.99(s,1 H)8.57(s,1 H)。
步驟5. 6-第三丁基-8-氟-2H-異喹啉-1-酮鉀鹽之製備。
向(E)-4-第三丁基-N-((二甲基胺基)亞甲基)-2-氟-6-甲基苯甲醯胺(1.6 g,6.05 mmol,Eq：1.00)存於THF(38 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(7.87 ml 1 M,7.87 mmol,Eq：1.30)並將反應混合物加熱至回流溫度持續2小時(形成沈澱)。將反應混合物冷卻至室溫並添加醚(40 ml)。將混合物攪拌30 min。藉由過濾(在真空下)收集固體並用醚(40 ml)洗滌，獲得1.22 g產物呈白色固體(78%產率)；LC/MS,m/z 220[M+H]+。
步驟6. 6-第三丁基-8-氟-2H-異喹啉-1-酮之製備。
向6-第三丁基-8-氟-2H-異喹啉-1-酮鉀鹽(2.4 g,9.29 mmol,Eq：1.00)存於DCM(200 ml)之懸浮液中添加HCl水溶液(100 mL)，於室溫下將反應混合物攪拌30 min。分離有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發，以93%產率獲得呈白色粉末之產物(1.9 g)；LC/MS,m/z 220[M+H]+。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.70(dd,J=7.20,1.14 Hz,1 H)8.32(dd,J=7.07,5.81 Hz,1 H)8.42(dd,J=13.89,1.77 Hz,1 H)8.60(d,J=1.77 Hz,1 H)。
步驟7. 2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛之製備
於室溫下向6-第三丁基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(225 mg,1.03 mmol,Eq：1.00)存於THF(11.1 ml)中之溶液中添加存於THF中之雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M)(1.13 ml,1.13 mmol,Eq：1.1)。將反應混合物於相同溫度下攪拌20 min.。然後添加存於THF(5 mL)中之2-氟-4-碘菸鹼醛(335 mg,1.33 mmol,Eq：1.3)。將反應混合物加熱至65℃並攪拌3小時。然後將反應傾倒於NH4Cl飽和水溶液(30 mL)中且產物用EtOAc(2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。將粗製物用CH2Cl2(2 mL)稀釋並藉由層析(SiO2,Hex：AcOEt,100%至70%，在25 min內)純化，獲得呈淺黃色粉末之期望產物(350 mg)。LC/MS,m/z 451(M+H)+。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.39(s,9 H)6.65(dd,J=7.58,2.02 Hz,1 H)7.21(dd,J=13.64,1.77 Hz,1 H)7.31(d,J=1.77 Hz,1 H)7.55(d,J=7.58 Hz,1 H)7.91(d,J=5.05 Hz,1 H)8.28(d,J=5.31 Hz,1 H)9.94(s,1 H)。
實例23
6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5 中用6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得60 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=585 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(s,9 H)2.55(s,3 H)2.98(br.s.,2 H)3.70(br.s.,2 H)3.92(s,3 H)4.18(br.s.,2 H)4.24(dd,J=10.74,3.16 Hz,1 H)4.44-4.63(m,2 H)5.91(s,1 H)6.64(dd,J=7.58,2.02 Hz,1 H)7.24(dd,J=13.64,1.77 Hz,1 H)7.28(d,J=7.58 Hz,1 H)7.35(d,J=1.77 Hz,1 H)7.62(d,J=5.05 Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.00(s,1 H)8.68(d,J=5.05 Hz,1 H)。
實例24
6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5 中用6-氯-2-甲基-4-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]-吡嗪-2-基胺基)-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得100 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=627 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(s,9 H)2.84-2.96(m,2 H)3.60-3.71(m,2 H)3.80-3.87(m,1 H)3.92(s,3 H)4.19(t,J=5.43 Hz,2 H)4.46-4.60(m,2 H)4.70-4.75(m,2 H)4.76-4.81(m,2 H)5.96(s,1 H)6.65(dd,J=7.45,2.15 Hz,1 H)7.21-7.27(m,2 H)7.27(d,J=7.8 Hz,1 H)7.35(d,J=1.77 Hz,1 H)7.62(d,J=5.05 Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.02(s,1 H)8.68(d,J=5.05 Hz,1 H)。
實例25
6-第三丁基-2-{4-[5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-異喹啉-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得65 mg呈淺黃色固體之標題化合物。(M+H)+=599 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.17-1.27(m,3 H)1.41(s,9 H)2.68(br.s.,2 H)2.98(br.s.,2 H)3.70(br.s.,2 H)3.92(s,3 H)4.14(br.s.,2 H)4.24(dd,J=10.61,3.28 Hz,1 H)4.43-4.63(m,2 H)5.92(s,1 H)6.64(dd,J=7.58,2.02 Hz,1 H)7.24(dd,J=13.39,1.77 Hz,1 H)7.28(d,J=7.4 Hz,1 H)7.35(d,J=1.52 Hz,1 H)7.62(d,J=5.05 Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.00(s,1 H)8.68(d,J=5.05 Hz,1 H)。
實例26
6-第三丁基-2-{4-[5-(5-環丙基甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2yl}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮之製備。
藉由類似於實例21之程序製備，只是在步驟1中用環丙基甲胺代替氧雜環丁-3-胺，獲得100mg呈淡黃色固體之標題化合物。(M+H)+=626 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.01(d,J=4.15 Hz,2 H)0.42(d,J=7.55 Hz,2 H)0.77(br.s.,1 H)1.22(s,9 H)2.30(br.s.,2 H)2.86(br.s.,2 H)3.58(br.s.,2 H)3.69(s,3 H)3.77(t,J=7.18 Hz,1H)3.96(br.s.,2 H)4.32(d,J=7.18 Hz,2 H)5.65(s,1 H)7.26-7.36(m,2 H)7.41(d,J=4.91 Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.76(s,1 H)8.10(d,J=2.64 Hz,1 H)8.50(d,J=5.29 Hz,1 H)。
方案I
I-27之製備
步驟1. 2-(6-胺基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯之製備。
向含有存於無水乙腈(25 ml)中之6-胺基吡啶-3-醇氫溴酸鹽(2 g,10.5 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.04 g,10.5 mmol)之燒瓶中添加碳酸銫(10.7 g,33 mmol)並將物質在氬氣氛下攪拌16小時。添加水(60 ml)及乙酸乙酯(60 ml)並將物質於分液漏斗中振盪。收集有機相且水相用乙酸乙酯(2×50 ml)反萃取。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得金褐色固體(1.626 g)(M+H)+=225 m/e。
步驟2. 2-[6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-丙酸乙酯之製備。
將含有存於無水二噁烷(60 ml)中之2-(6-胺基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.365 g,6.09 mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(1.77 g,7.91 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(528 mg,0.913 mmol)及碳酸飽(6.94 g,21.3 mmol)之燒瓶抽真空並用氬氣回填(重複3次)。添加叁 (二亞苄基丙酮)二鈀(0)(418 mg,0.457 mmol)並將燒瓶抽真空並用氬氣回填(重複3次)。將燒瓶置於加熱至90℃之油浴中並在氬氣氛下攪拌16小時。將燒瓶冷卻至環境溫度，且該物質經由矽藻土塞過濾，用二噁烷充分洗滌。將揮發物在真空中濃縮，並藉由矽膠層析且利用5%至25%乙酸乙酯/己烷溶析來純化，獲得呈淺黃色-褐色粉末之期望產物(2.035 g)。(M+H)+=367 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(t,J=7.18 Hz,3 H)1.59(s,6 H)3.80(s,3 H)4.26(q,J=7.18 Hz,2 H)6.83(d,J=9.06 Hz,1 H)7.26-7.30(m,1 H)8.04(d,J=3.02 Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.22(s,1 H)。
步驟3. 6-氯-4-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮之製備。
將2-[6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(1.23 g,3.35 mmol,Eq：1.00)溶解於無水THF(25 ml)中並在氮氣氛下冷卻至-30℃(乾冰/乙腈冷卻浴)。經由逐滴添加在10分鐘內緩慢添加氫化鋰鋁溶液(4.7 ml,4.69 mmol,1.0 M存於THF 中)。將混合物攪拌1小時，同時保持浴溫度為約-20℃。藉由添加水(0.1 ml)小心地使反應驟冷並於環境下攪拌10分鐘。然後添加5%氫氧化鈉水溶液(0.19 ml)並將混合物攪拌10分鐘。添加水(0.19 ml)並繼續攪拌10分鐘。最後，添加硫酸鎂並將物質經由矽藻土塞過濾，用四氫呋喃充分洗滌。合併的濾液及洗滌液於旋轉蒸發儀上濃縮至約一半的體積。添加乙酸乙酯(50 ml)及水(70 ml)並將物質於分液漏斗中振盪。收集有機相且用水相乙酸乙酯(2×40 ml)反萃取。將有機物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物自熱二氯甲烷/己烷研磨，獲得呈淺黃色-褐色固體之期望產物(1.041 g)。(M+H)+=325 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.28(s,6 H)3.81(s,3 H)6.92(d,J=8.69 Hz,1 H)7.30(s,1 H)7.36(dd,J=8.69,2.64 Hz,1 H)8.12(d,J=2.64 Hz,1 H)8.28(s,1 H)。
步驟4. 2-[6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-丙醛之製備
向6-氯-4-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-基胺基)-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮(750 mg,2.31 mmol,Eq：1.00)存 於DCM(100 ml)中之懸浮液中添加Dess-Martin過碘烷(1.27 g,3.00 mmol,Eq：1.30)。將反應混合物於室溫下攪拌約40分鐘。添加醚(100 mL)，隨後添加50 ml NaOH溶液(1 M)。將混合物再攪拌15分鐘並轉移至分液漏斗中。有機層用等體積之NaOH(1 M)、水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發，獲得呈淺褐色粉末之期望產物(668 mg)。(M+H)+=323 m/e。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(s,6 H)3.68(s,3 H)7.43-7.47(m,1 H)7.51-7.55(m,1 H)8.10(dd,J=3.03,0.51 Hz,1 H)8.27(s,1 H)9.69(s,1 H)9.82(s,1 H)。
步驟5. 6-氯-4-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮之製備
向2-(6-(6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基胺基)吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙醛(665 mg,2.06 mmol,Eq：1.00)存於DCE(70 ml)中之溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(347 mg,2.68 mmol,Eq：1.30)。將混合物於室溫下攪拌1小時，然後添加三乙氧基硼氫化鈉(655 mg,3.09 mmol,Eq：1.5)並繼續攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液稀釋並用DCM(5×20 mL)萃取。有機層經乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮。所得殘餘物藉由層析(SiO2-50 g,Hex：AcOEt，在20 min內7：3，然後在30 min內50%)純化，獲得呈白色粉末之期望產物(566 mg)。(M+H)+=400 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.29(s,6 H)2.79(br.s.,2 H)3.70-3.81(m,4 H)3.83(s,3 H)6.87(dd,J=8.84,0.51 Hz,1 H)7.32(d,J=8.59 Hz,1 H)8.10(d,J=2.78 Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.28(s,1 H)。
實例27
6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-異喹啉-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞 嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得95 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=690 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(s,6 H)1.41(s,9 H)2.80(br.s.,1 H)3.76(br.s.,4 H)3.94(s,3 H)4.14(dd,J=11.12,3.03 Hz,1 H)4.45-4.67(m,2 H)6.65(dd,J=7.58,2.02 Hz,1 H)6.96(d,J=8.84 Hz,1 H)7.24(dd,J=13.64,1.77 Hz,1 H)7.30(d,J=7.33 Hz,2 H)7.31-7.36(m,2 H)7.63(d,J=5.05 Hz,1 H)8.09(d,J=2.78 Hz,1 H)8.31(s,1 H)8.64(s,1 H)8.71(d,J=5.05 Hz,1 H)。
I-28之製備
步驟1. 4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-2-氯-吡啶-3-甲醛
在50 mL圓底燒瓶中，將2-氯-4-碘菸鹼醛(389 mg,1.45 mmol,Eq：1.6)、6-第三丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(200 mg,908 μmol,Eq：1.00)及碳酸鉀(251 mg,1.82 mmol,Eq：2)與DMSO(8 ml)組合，獲得黃色溶液。將溶液利用氬脫氣5 min。添加碘化銅(I)(173 mg,908 μmol,Eq：1.00)。將反應混合物加熱至110℃並攪拌2小時，並使反應冷卻至室溫。將反應用1：1 H2O/飽和NH4Cl(80 mL)稀釋且所得固體藉由過濾收集。將固體用1：1 H2O/飽和NH4Cl洗滌若干 次，然後用水(2X)且然後EtOAc：己烷(3：1,2X)洗滌。有機相呈現大量色彩。保留褐色固體。固體用EtOAc且然後CH2Cl2洗滌若干次。將合併之有機萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(矽膠，40 g，存於己烷中之5%至30% EtOAc)純化，獲得呈白色固體之期望產物(170 mg)。(M+H)+=360 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(s,9 H)7.40-7.65(m,3 H)8.24(d,J=2.64 Hz,1 H)8.66(d,J=5.29 Hz,1 H)10.32(s,1 H)。
實例28
4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-1'-甲基-5'-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1'H-[2,3']聯吡啶-6'-酮之製備
藉由類似於實例8之程序製備，只是用4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-2-氯-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛，獲得54 mg呈灰白色固體之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(s,9 H)3.57-3.86(s及重疊m,11 H)4.05(br.s.,1 H)4.52(br.s.,2 H)6.88(d,J=8.53 Hz,1 H)7.35(d,J=5.27 Hz,1 H)7.55-7.64(m,2 H)7.69(dd,J=8.53,2.26 Hz,1 H)7.91(d,J=2.26 Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.36(dd,J=11.29,2.26 Hz,2 H)8.83(d,J=5.02 Hz,1 H)9.05(d,J=2.26 Hz,1 H)。
實例29
4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-5'-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1'-甲基-1'H-[2,3']聯吡啶-6'-酮之製備
藉由類似於實例9之程序製備，只是用4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-2-氯-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛，獲得54 mg呈灰白色固體之標題化合物。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(s,9 H)2.92(s,3 H)3.61(s,3 H)3.80-4.02(m,1 H)4.36(s,2 H)6.76(d,J=9.06 Hz,1 H)7.21(d,J=5.29 Hz,1 H)7.35-7.52(m,2 H)7.73-7.90(m,2 H)8.15(s,2 H)8.19(d,J=2.64 Hz,1 H)8.60-8.73(m,2 H)9.01(d,J=2.27 Hz,1 H)。
實例30
6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮之製備
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得110 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=691 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.28(s,6 H)1.44(s,9 H)2.77(br.s.,2 H)3.75(br.s.,4 H)3.85(t,J=7.07 Hz,1 H)3.93(s,3 H)4.55(br.s.,2 H)6.92(d,J=8.84 Hz,1 H)7.31(d,J=8.08 Hz,1 H)7.46-7.57(m,2 H)7.64(d,J=5.05 Hz,1 H)8.08(d,J=2.78 Hz,1 H)8.23-8.35(m,2 H)8.63(s,1 H)8.74(d,J=4.80 Hz,1 H)。
I-31之製備
方案H
步驟1. 2-(3-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙腈之製備
於2-5℃下，將雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰存於THF中之溶液(326 ml 1 M,326 mmol,1.05當量)逐滴添加於1-溴-3,5-二氟苯(60 g,311 mmol,1.0當量)及異丁腈(25.8 g,373 mmol,1.2當量)存於360 ml THF中之溶液中。攪拌20小時之後，剩餘13%起始試劑，因此額外添加0.1當量之雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰。再過6小時之後，剩餘10%起始試 劑，因此再添加0.1當量之雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰及0.1當量之異丁腈。將反應混合物攪拌過夜。反應混合物用1 N HCl溶液驟冷，然後濃縮，直至去除一些THF為止。反應混合物用甲基-第三丁基醚(2次)萃取並在減壓下濃縮，獲得粗製產物(75.3 g)，其如此直接使用。
步驟2. 2-溴-N-第三丁基-4-(氰基-二甲基-甲基)-6-氟苯甲醯胺之製備。
於-75℃下向2-(3-溴-5-氟苯基)-2-甲基丙腈(30 g,124 mmol,1.0當量)存於180 mL THF中之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰(82.6 ml 1.8 M,149 mmol,1.2當量)。將反應混合物於-76℃下攪拌2小時。於-75℃下逐滴添加第三丁基異氰酸酯(18.4 g,21.8 ml,186 mmol,1.5當量)並繼續攪拌2小時。額外添加0.5當量之第三丁基異氰酸酯並使反應混合物逐漸升溫至室溫並攪拌過夜。反應混合物用180 mL水驟冷且然後在減壓下於60℃下去除THF。於60℃下添加IPA，且產物於60℃下自180 mL H2O及120 mL IPA結晶析出。將混合物緩慢冷卻至室溫過夜。將晶體藉由過濾收集，用H2O、H2O/IPA(1/1)及庚烷洗滌並乾燥過夜，獲得呈白色結晶固體之2-溴-N-第三丁基-4-(2-氰基丙-2-基)-6-氟苯甲醯胺(34.7 g,102 mmol,82.1%產率)，其具有>99% HPLC純度。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(s,9 H)1.70(s,6 H)7.47(dd,J=10.01,1.70 Hz,1 H)7.60(s,1 H)8.34(s,1 H)。
步驟3. 2-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈之製備。
將500 mL圓底燒瓶裝填2-溴-N-第三丁基-4-(2-氰基丙-2-基)-6-氟苯甲醯胺(34.5 g,101 mmol,1當量)及碳酸鉀(27.9 g,202 mmol,2當量)並隨後將燒瓶用氮(3次)吹掃。添加1,4-二噁烷(242 ml)及水(34.5 ml)。然後藉由注射器添加E-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼(28.0 g,142 mmol,1.4當量)。將反應混合物加熱至40℃。向混合物中添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(2.33 g,4.04 mmol,0.04當量)及三環己基膦(2.27 g,8.09 mmol,0.08當量)，並在攪拌的同時將所得混合物於90℃(內部溫度)/100℃(浴)下加熱2小時，直至反應完成為止。將反應混合物冷卻至環境溫度並用20% NaHSO3溶液(150 mL)驟冷，隨後攪拌2小時。將混合物用EtOAc(2次)萃取，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將所得產物用TFA(138 ml)在350 mL加壓瓶中溶解並加熱至100℃(浴溫度)持續3小時。將反應混合物利用甲苯轉移至圓底燒瓶，並在減壓下去除TFA，然後用20% K2CO3溶液鹼化。反應混合物用EtOAc且然後用DCM萃取。自甲基-第三丁基醚結晶，獲得呈褐色固體之2-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-2-甲基丙腈(16.2 g,69.6%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.74(s,6 H)6.60(dd,J=6.99,1.70 Hz,1 H)7.16-7.28(m,1 H)7.36(dd,J=13.03,1.70 Hz,1 H)7.61(d,J=1.89 Hz,1 H)11.31(br.s.,1 H)。
步驟4. 2-[8-氟-2-(3-甲醯基-4-碘-吡啶-2-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈之製備。
在100 mL圓底燒瓶中，將2-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-2-甲基丙腈(800 mg,3.47 mmol,1當量)與THF(32.0 ml)組合，獲得黃色懸浮液。添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰存於THF中之溶液1 M(4.52 ml,4.52 mmol,1.3當量)。將反應混合物於室溫下攪拌15 min。向所得琥珀色溶液中添加2-氟-4-碘菸鹼醛(1.31 g,5.21 mmol,1.5當量)。將反應混合物在攪拌的同時於50℃下加熱15小時。將反應混合物傾倒於5 mL飽和NH4Cl及100 mL H2O中並用DCM(3×100 mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，80 g,0%，然後存於DCM中之0%至0.5% MeOH)純化，隨後與醚：己烷(1：8)一起研磨，獲得呈淡黃色固體之2-[8-氟-2-(3-甲醯基-4-碘-吡啶-2-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈(830 mg)。(M+H)+=462 m/e。
步驟5. 2-(8-氟-2-{3-甲醯基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-側氧基-1,2二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈之製備。
將6-氟-2-甲基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮(511 mg,1.73 mmol,1當量)、雙(戊醯)二硼(485 mg,1.91 mmol,1.1當量)及乙酸鉀(511 mg,5.2 mmol,Eq：3)懸浮於二噁烷(25 mL)中。將反應混合 物於氬下脫氣。添加X-PHOS(124 mg,260 μmol,Eq：0.15)及乙酸鈀(II)(19.5 mg,86.7 μmol,0.05當量)，並在氬氣氛下將反應混合物於100℃(外部溫度)下攪拌40 min.，直至反應完成為止。使浴溫度降至80℃。將燒瓶提升離開加熱浴，但仍繼續攪拌。添加2-(8-氟-2-(3-甲醯基-4-碘吡啶-2-基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-2-甲基丙腈(800 mg,1.73 mmol,1.0當量)及碳酸鉀(719 mg,5.2 mmol,3當量),隨後添加2.5 mL H2O。添加三環己基膦(48.6 mg,173 μmol,0.1當量)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(49.9 mg,86.7 μmol,0.05當量)。將反應混合物在劇烈攪拌的同時於80℃下加熱並攪拌1.5小時。將反應混合物傾倒於水上。添加一些鹽水以使乳液破碎且混合物用DCM(4次)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由添加10 mL EtOAc、隨後75 mL醚研磨所得固體。固體藉由過濾收集並用醚洗滌若干次，獲得淡綠色/灰色固體(800 mg)。(M+H)+=594 m/e。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例31
步驟6. 2-(8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈之製備。
在25 mL圓底燒瓶中，將2-(8-氟-2-{3-甲醯基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-側氧基-1,2二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈(800 mg,1.35 mmol,1.0當量)與無水DCM(25 ml)及無水甲醇(5 mL)組合，獲得淺黃色溶液。將反應混合物冷卻至0℃並添加硼氫化鈉(91.8 mg,2.43 mmol,Eq：1.8)。將反應混合物於0℃下攪拌40 min.，且然後用2 mL飽和NH4Cl驟冷，同時攪拌5 min。將反應混合物傾倒於100 mL H2O中並用DCM(3×150 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製泡沫狀物吸收於20 mL DCM及15 mL甲醇中。向此混合物中添加200 mg 10% Pd/C(Degussa品牌)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由過濾移除固體並用10%存於DCM中之甲醇洗滌若干次。將合併的濾液及洗滌液在真空中濃縮。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至4% MeOH，當每一峰離開時保持梯度)純化。將中心餾份(center cut fraction)濃縮獲得玻璃狀物，將其與醚一起研磨，獲得呈灰白色固體之2-(8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲 基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈。(M+H)+=596 m/e。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.81(s,6 H)2.52(s,3 H)2.94(t,J=5.67 Hz,2 H)3.65(d,J=2.27 Hz,2 H)3.90(s,3 H)4.05-4.22(m,3 H)4.42-4.60(m,2 H)5.85(s,1 H)6.66(dd,J=7.55,1.89 Hz,1 H)7.22(dd,J=12.46,1.89 Hz,1 H)7.35(d,J=7.55 Hz,1 H)7.53(d,J=1.89 Hz,1 H)7.62(d,J=4.91 Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.99(s,1 H)8.68(d,J=4.91 Hz,1 H)。
實例32
6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-2H-酞嗪-1-酮之製備。
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲 基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮並用2-(6-第三丁基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-碘-吡啶-3-甲醛代替2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-4-碘菸鹼醛，獲得149 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=673 m/e。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.28(br.s.,6 H)1.46(s,9 H)2.77(br.s.,2 H)3.75(br.s.,4 H)3.93(s,3 H)3.98(t,J=7.07 Hz,1 H)4.54(br.s.,2 H)6.93(d,J=8.84 Hz,1 H)7.31(d,J=7.07 Hz,1 H)7.64(d,J=5.05 Hz,1 H)7.78(d,J=1.52 Hz,1 H)7.90-7.95(m,1 H)8.07(d,J=2.53 Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.39(d,J=0.76 Hz,1 H)8.45(d,J=8.34 Hz,1 H)8.64(s,1 H)8.75(d,J=5.05 Hz,1 H)。
實例33
2-{2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基}-2-甲基-丙腈之製備。
藉由類似於實例1(步驟5-6)之程序製備，只是在步驟5中用6-氯-4-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮代替6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基胺基)嗒嗪-3(2H)-酮，獲得135 mg呈灰白色固體之標題化合物。(M+H)+=701 m/e 1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(br.s.,6 H)1.81(s,6 H)2.81(br.s.,2 H)3.81(br.s.,4 H)3.93(s,3 H)4.01(dd,J=10.36,3.28 Hz,1 H)4.43-4.62(m,2 H)6.67(dd,J=7.58,2.02 Hz,1 H)6.93(d,J=8.84 Hz,1 H)7.23(dd,J=12.25,1.89 Hz,1 H)7.32(br.s.,1 H)7.37(d,J=7.33 Hz,1 H)7.52-7.56(m,1 H)7.64(d,J=4.80 Hz,1 H)8.08(d,J=2.78 Hz,1 H)8.31(s,1 H)8.63(s,1 H)8.71(d,J=5.05 Hz,1 H)。
實例34
2-(6-(2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-3-(羥基甲基)吡啶-4-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基胺基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪5-氧化物之製備。
向6-第三丁基-8-氟-2-(3-(羥基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-甲 基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基)吡啶-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(500 mg,854 μmol,1當量)存於DCM(10 ml)中之溶液中添加3-氯苯甲基過氧酸(191 mg,854 μmol,1當量)。將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用1.0 N NaOH(aq)洗滌。將各層分離且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，所獲得液體在真空下過夜逐漸硬化成低熔點黃色固體。將固體溶解於最少量甲醇中，用二氯甲烷稀釋並加載於管柱上。將粗製物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，存於DCM中之50% 60：10：1 DCM：MeOH：NH4OH)純化，獲得呈黃色固體之2-(6-(2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基酞嗪-2(1H)-基)-3-(羥基甲基)吡啶-4-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基胺基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪5-氧化物(158.5 mg,263 μmol,30.9%產率)。(M+H)+=602 m/e。1H NMR(300 MHz，甲醇-d 4)d ppm 1.47(s,9 H)3.45(s,3 H)3.74(dt,J=12.46,2.46 Hz,1 H)3.89(s,3 H)4.07(td,J=11.80,4.72 Hz,1 H)4.25-4.43(m,1 H)4.45-4.62(m,2 H)4.61-4.85(m,3 H)6.13(s,1 H)7.54-7.79(m,2 H)7.87(d,J=1.51 Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.50(d,J=2.64 Hz,1 H)8.66(d,J=5.29 Hz,1 H)。
生物分析數據 布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)抑制分析
此分析係藉由過濾俘獲經放射性33P磷酸化之產物。Btk、生物素化SH2肽受質(與Src同源)及ATP之相互作用導 致肽受質磷酸化。生物素化產物係結合抗生蛋白鏈菌素之瓊脂糖珠粒。所有結合的經放射標記之產物皆藉由閃爍計數器來檢測。
所分析的板係96孔聚丙烯(Greiner)及96孔1.2 μm親水性PVDF過濾板(Millipore)。本文中所報告之濃度係最終分析濃度：存於DMSO中之10-100 μM化合物(Burdick及Jackson)、5-10 nM Btk酶(經His標記，全長)、30 μM肽受質(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)、100 μM ATP(Sigma)、8 mM咪唑(Sigma,pH 7.2)、8 mM甘油-2-磷酸酯(Sigma)、200 μM EGTA(Roche Diagnostics)、1 mM MnCl2(Sigma)、20 mM MgCl2(Sigma)、0.1 mg/ml BSA(Sigma)、2 mM DTT(Sigma)、1 μCi 33P ATP(Amersham)、20%鏈黴親和素瓊脂糖珠粒(Amersham)、50 mM EDTA(Gibco)、2 M NaCl(Gibco)、2 M NaCl w/1%磷酸(Gibco)、microscint-20(Perkin Elmer)。
IC50測定係使用自標準96孔板分析模板產生之數據自每一化合物之10個數據點來計算。在每一板上測試一種對照化合物及七種未知抑制劑且每一板實施兩次。通常，以100 μM開始且以3 nM結束以半對數方式稀釋化合物。對照化合物係星形孢菌素。於不存在肽受質下對背景進行計數。總活性係於存在肽受質下測定。使用以下方案來測定Btk抑制。
1)樣品製備：將測試化合物以半對數增量稀釋於分析緩衝液(咪唑、甘油-2-磷酸酯、EGTA、MnCl2、MgCl2、 BSA)中。
2)珠粒製備
a.)藉由在500 g下離心沖洗珠粒
b.)用PBS及EDTA重構該等珠粒以產生20%珠粒漿液
3)將不含受質之反應混合物(分析緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)及含有受質之混合物(分析緩衝液、DTT、ATP、33P ATP、肽受質)於30℃下預培育15 min。
4)開始分析前，於室溫下將存於酶緩衝液(咪唑、甘油-2-磷酸酯、BSA)中之10 μL Btk及10 μL測試化合物預培育10 min。
5)將30 μL不含有或含有受質之反應混合物添加至Btk及化合物中。
6)將50 μL總分析混合物於30℃下培育30 min。
7)將40 μL分析物轉移至存於過濾板中之150 μL珠粒漿液中以終止反應。
8)30 min後洗滌過濾板，其中步驟如下：
a. 3×250 μL NaCl
b. 3×250 μL NaCl，其含有1%磷酸
c. 1×250 μL H2O
9)將板於65℃下乾燥1小時或於室溫下乾燥過夜。
10)添加50 μL microscint-20並在閃爍計數器上計數33P cpm。
自以cpm計之原始數據計算活性百分比活性百分比=(樣品-背景(bkg))/(總活性-背景)×100
自活性百分比使用一個位點劑量反應S形模型來計算IC50值y=A+((B-A)/(1+((x/C)D))))x=化合物濃度，y=%活性，A=最小值，B=最大值，C=IC50值，D=1(希爾斜率(Hill slope))
在全血中藉由CD69表現量測B細胞活性之抑制
測試Btk抑制劑阻抑人類血液中B細胞之B細胞受體介導之活化之能力的程序係如下：
人類全血(HWB)係自健康志願者獲得，，其中具有以下限制條件：24小時內未服用藥物，未吸煙。經由靜脈穿刺將血液收集於Vacutainer試管中，利用肝素鈉抗凝。將測試化合物於PBS中稀釋至期望起始藥物濃度的10倍(20x)，隨後三倍連續稀釋於存於PBS中之10% DMSO中，以產生9點劑量反應曲線。一式兩份將5.5 μl每一化合物稀釋液添加至2 ml 96孔V底部板(Analytical Sales and Services,#59623-23)中；將5.5 μl存於PBS之10% DMSO添加至對照及無刺激之孔。將HWB(100 μl)添加至每一孔，且攪拌後將板於37℃、5% CO2、100%濕度下培育30分鐘。將山羊F(ab')2抗人類IgM(Southern Biotech,#2022-14)(10 μl 500 μg/ml溶液，50 μg/ml最終濃度)添加至每一孔(無刺激孔除外)同時混合，並將板額外培育20小時。
20小時培育結束時，將試樣與螢光探針標記之抗體(15 μl PE小鼠抗人類CD20，BD Pharmingen,#555623，及/或20 μl APC小鼠抗人類CD69，BD Pharmingen #555533)於 37℃、5% CO2、100%濕度下一起培育30分鐘。包括誘導對照、未染色及單一染色用於補償調整及初始電壓設定。然後利用1 ml 1X Pharmingen細胞裂解緩衝液(BD Pharmingen # 555899)使試樣裂解，且使板以1800 rpm離心5分鐘。經由抽吸移除上清液且剩餘顆粒再次利用再1 ml 1X Pharmingen細胞裂解緩衝液裂解，並如先前所述使板旋轉停止。抽吸出上清液且剩餘顆粒於FACs緩衝液(PBS+1% FBS)中洗滌。最後旋轉之後，移除上清液並將顆粒懸浮於180 μl FACs緩衝液中。將試樣轉移至BD LSR II流式細胞儀上適於在HTS 96孔系統上運行之96孔板中。
使用適於所用螢光團之激發及發射波長，獲取數據並使用Cell Quest軟體獲得百分比陽性細胞值。結果藉由FACS分析軟體(Flow Jo)進行初始分析。測試化合物之IC50係定義為藉由抗-IgM刺激之後使CD69-陽性細胞(亦為CD20-陽性)之百分數降低50%之濃度(減去8個用於無刺激背景之孔的平均值之後，8個對照孔之平均值)。使用XLfit軟體版本3，方程式201計算IC50值。
關於此分析之代表性化合物數據列示於下表II中。
B細胞活化之抑制-Ramos細胞中之B細胞FLIPR分析
本發明化合物對B細胞活化之抑制係藉由測定測試化合物對抗IgM刺激之B細胞反應之影響來證實。
B細胞FLIPR分析係基於細胞之功能方法，其測定潛在抑制劑對由抗IgM抗體刺激所致之細胞內鈣增加之影響。將Ramos細胞(人類伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)細胞系，ATCC號為CRL-1596)於生長培養基(下文所述)中培養。在分析前一天，將Ramos細胞再懸浮於新鮮生長培養基(與上文相同)中並以0.5×106個/mL之濃度置於組織培養燒瓶中。在分析之日，對細胞進行計數並以1×106個/mL之濃度置於組織培養燒瓶中之生長培養基中，該生長培養基補充有1 μM FLUO-3AM(TefLabs目錄號0116，於無水DMSO及10%普羅尼克酸(Pluronic acid)中製備)，並在37℃(4% CO2)下培育1小時。為移除細胞外染料，藉由離心(5 min,1000 rpm)收集細胞，以1×106個細胞/mL再懸浮於FLIPR緩衝液(下文所述)中並隨後以1×105個細胞/孔分散於塗覆有聚-D-離胺酸之96孔黑色/透明板(BD目錄號356692)中。以自100 μM至0.03 μM範圍內之各個濃度(7個濃度，下文詳述)添加測試化合物，並於室溫下與細胞一起培育30 min。藉由添加10 μg/mL抗-IgM(Southern Biotech，目錄號2020-01)刺激Ramos細胞Ca2+信號轉導並在FLIPR(Molecular Devices，用氬雷射以480 nM激發波長使用CCD相機獲取96孔板之影像)上量測。
培養基/緩衝液：
生長培養基：RPMI 1640培養基，其含有L-麩胺醯胺(Invitrogen，目錄號61870-010)、10%胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology目錄號FP-100-05)；1 mM丙酮酸鈉(Invitrogen目錄號11360-070)。
FLIPR緩衝液：HBSS(Invitrogen，目錄號141175-079)、2 mM CaCl2(Sigma目錄號C-4901)、HEPES(Invitrogen，目錄號15630-080)、2.5 mM丙磺舒(Probenecid)(Sigma，目錄號P-8761)、0.1% BSA(Sigma，目錄號A-7906)、11 mM葡萄糖(Sigma，目錄號G-7528)
化合物稀釋詳述：
為達成100 μM之最高最終分析濃度，將24 μL 10 mM化合物儲備溶液(於DMSO中製備)直接添加至576 μL FLIPR緩衝液中。將測試化合物稀釋於FLIPR緩衝液中(使用Biomek 2000機器人移液管(robotic pipettor))，產生如下稀釋方案：媒劑、1.00×10-4 M、1.00×10-5、3.16×10-6、1.00×10-6、3.16×10-7、1.00×10-7、3.16×10-8。
分析法及分析：
細胞內鈣增加係使用Molecular Devices FLIPR控制及統計值輸出軟體使用最大值-最小值統計值(自藉由添加刺激性抗體所達成之峰值減去不變的基線)來報告。使用非線性曲線擬合(GraphPad Prism軟體)來測定IC50值。
小鼠膠原誘導之關節炎(mCIA)
在第0天，在小鼠之尾巴底部或背部之數個點注射(i.d.)存於完全氟氏佐劑(Complete Freund's adjuvant)(CFA)中之 II型膠原乳液。在膠原免疫後，動物將在約第21至35天發生關節炎。在第21天藉由全身投與存於不完全氟氏佐劑(IFA；i.d.)中之膠原使關節炎發作同步(加強)。在第20天後每天一次檢查動物是否有任何輕微關節炎發作(1或2分；分值描述參見下文)，此係加強之信號。加強後，對小鼠進行評分並以每天一次(QD)或每天兩次(BID)之投藥頻率投與候選治療劑並持續規定時間(通常2-3周)。
大鼠膠原誘導之關節炎(rCIA)
在第0天，在大鼠背部上之數個位置上經皮內(i.d.)注射存於不完全氟氏佐劑(IFA)中之牛II型膠原乳液。膠原乳液之加強注射係在約第7天在尾巴底部或背部之替代位點給與(i.d.)。通常在最初膠原注射後12-14天觀察到關節炎。自第14天起如下文(關節炎評價)所述對動物之關節炎發生進行評價。自第二次攻擊之時開始以每天一次(QD)或每天兩次(BID)之投藥頻率以預防方式給動物投與候選治療劑並持續規定時間(通常為2-3周)。
關節炎之評價：
在兩種模型中，使用評分系統來量化爪子及肢關節之發炎發生，該評分系統涉及按照下文所述標準來評定4只爪子：
評分：1=爪子或一個腳趾腫脹及/或發紅。
2=兩個或更多個關節腫脹。
3=爪子總體腫脹，其中涉及兩個以上關節。
4=整個爪子及腳趾皆患有嚴重關節炎。
在第0天針對基線量測實施評價並在出現第一體徵或腫脹時再次開始每週多達三次之評價直至實驗結束。每只小鼠之關節炎指數係藉由將各爪子之四個分值相加來獲得(每只動物所得之最大分值係16)。
大鼠活體內哮喘模型
經i.p.注射存於0.2 ml明礬中之100 μg OA(卵白蛋白)每週一次持續3周(第0、7及14天)使雄性棕色挪威(Brown-Norway)大鼠致敏。在第21天(最後一次致敏後一周)，在OA氣溶膠攻擊(1% OA，持續45分鐘)前0.5小時給大鼠經皮下q.d.投用媒劑或化合物調配物並在攻擊後4或24小時結束。在屠宰時，採集所有動物之血清及血漿以分別用於血清學及PK測定。***氣管插管並用PBS灌洗肺三次。分析BAL流體之總白細胞數量及白細胞分類計數。等份細胞(20-100 μl)中之總白細胞數量係藉由Coulter計數器來測定。就白細胞分類計數而言，將50-200 μl試樣在細胞離心塗片器(Cytospin)中離心並用Diff-Quik染色載玻片。在光顯微鏡下使用標準形態學標準計數單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞及淋巴細胞之比例並以百分比表示。代表性Btk抑制劑顯示，與對照含量相比，在經OA致敏及攻擊之大鼠BAL中總白細胞計數降低。
出於清楚及理解之目的，上述發明已由圖解及實例之形式十分詳細地加以闡述。熟悉此項技術者應明瞭，可在隨附申請專利範圍內進行改變及修改。因此，應瞭解，上文闡述意欲具有闡釋性而非具有限制性。因此，本發明之範 圍不應參照上文說明來確定，而是應參照下列隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍能擁有之全部等效內容範圍來確定。
本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案之全文出於所有目的均以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一個別專利、專利申請案或公開案如此個別地指明一樣。

Claims (30)

  1. 一種式I化合物， 其中：係單鍵或雙鍵；每一X獨立地為CH、CH2、CHX'或N；X'係低碳數烷基；R係H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；R1係芳基、雜芳基、雙環雜芳基、環烷基、雜環烷基或雙環雜環，其各自視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、氰基、側氧基或低碳數鹵代烷基取代；R2係-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)NR2'、-NHC(=O)O、-C(R2')2、-O、-S、-C(=NH)NR2'或-S(=O)2；每一R2'獨立地為H或低碳數烷基；R3係H或R4；R4係低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、低碳數烷氧基、胺基、低碳數烷基胺基、環烷基胺基、低碳數二烷基胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、低碳數烷基 雜芳基、雜芳基低碳數烷基、環烷基、低碳數烷基環烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、低碳數烷基雜環烷基、雜環烷基低碳數烷基、雙環環烷基、雙環雜環烷基、螺環烷基、螺雜環烷基或雙環螺雜環烷基，其各自視情況經一或多個以下基團取代：低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基胺基、低碳數二烷基胺基、羥基、羥基低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、醯基、氰基、側氧基、磺醯基、低碳數烷基磺醯基、胍基、羥基胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基甲酸酯基、鹵代低碳數烷氧基、雜環烷基或鹵代低碳數烷基，其中兩個低碳數烷基可一起形成環；A、Y及Y1中之每一者係CH或N，前提條件係A、Y及Y1中之至少一者必須為N；Y2係CH或N；Y3係H或F；Y4係Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；Y4a係H或鹵素；Y4b係低碳數烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；Y4c係低碳數環烷基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基及低碳數烷氧基；且Y4d係胺基，其視情況經一或多個低碳數烷基、烷 氧基低碳數烷基或羥基低碳數烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中係雙鍵且X係N。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A係CH，Y係CH，Y1係N，且Y2係N。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中Y3係H。
  5. 如請求項3之化合物，其中Y3係H。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中Y3係F。
  7. 如請求項3之化合物，其中Y3係F。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中Y4係環丙基、二甲基胺基或第三丁基。
  9. 如請求項7之化合物，其中Y4係環丙基、二甲基胺基或第三丁基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，且R3係嗎啉基。
  11. 如請求項9之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)且R3係嗎啉基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R係R1，且R1係視情況經低碳數烷基、雜環烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基取代之4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基。
  13. 如請求項9之化合物，其中R係R1，且R1係視情況經低碳數烷基、雜環烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基取代之4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R係-R1-R3，R1係吡啶基， 且R3係低碳數烷基雜環烷基。
  15. 如請求項9之化合物，其中R係-R1-R3，R1係吡啶基，且R3係低碳數烷基雜環烷基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-O，且R3係視情況經一或多個鹵基取代之雜環烷基低碳數烷基。
  17. 如請求項9之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-O，且R3係視情況經一或多個鹵基取代之雜環烷基低碳數烷基。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，且R3係二甲基胺基。
  19. 如請求項9之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-C(=O)，且R3係二甲基胺基。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-S(=O)2，且R3係甲基。
  21. 如請求項9之化合物，其中R係-R1-R2-R3，R1係吡啶基，R2係-S(=O)2，且R3係甲基。
  22. 如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之群：6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-第三丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[5-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-{6-[2-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基}-N,N-二甲基-菸醯胺；6-{6-[2-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-3-羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒嗪-4-基胺基}-N,N-二甲基-菸醯胺；6-第三丁基-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮；2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-5-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮；6-[2'-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-5-基胺基]-N,N-二甲基-菸醯胺； 2'-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮；6-第三丁基-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(1'-甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-{4-[5-(1'-乙基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-6-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2-(4-{5-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-第三丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2-(4-{5-[5-(2-氮雜環丁-1-基-1,1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基}-3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-第三丁基-2H-酞嗪-1-酮；2-{4-[5-(5-氮雜環丁-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-6-第三丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧 基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-環丙基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-{4-[5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-氧雜環丁-3-基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-2-{4-[5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-異喹啉-1-酮；6-第三丁基-2-{4-[5-(5-環丙基甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑 并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-1'-甲基-5'-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-1'H-[2,3']聯吡啶-6'-酮；4-(6-第三丁基-8-氟-1-側氧基-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-5'-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-1'-甲基-1'H-[2,3']聯吡啶-6'-酮；6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2-(8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；2-{2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基}-2-甲基-丙腈； 6-第三丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-2H-酞嗪-1-酮；及6-第三丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-5-氧基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮。
  23. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療發炎及/或自體免疫病況之藥劑。
  24. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療類風濕性關節炎之藥劑。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療哮喘之藥劑。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之Btk抑制劑化合物。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之Btk抑制劑化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。
  28. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其用作治療活性物質。
  29. 如請求項1或2之化合物，其用於治療發炎及/或自體免疫病況。
  30. 如請求項13之化合物，其用於治療發炎及/或自體免疫病況。
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