JP6152389B2 - 抗線維化化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、米国国立衛生研究所により付与された助成金番号DK0991123の下、米国政府の支援で実施された。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Aは、N又はCHであり、Aの1つは窒素であり、
Bは、O又はSである。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H又は低級アルキル基であり、
Bは、O又はSである。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Bは、O又はSである。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H又は低級アルキル基であり、
Bは、O又はSである。
本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基又は官能部分で置換されていてもよいことは理解される。一般的に、用語「場合により」が前に置かれるかどうかに関わらず、用語「置換された」、及び本発明の式に含まれる置換基は、所定の構造中の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルでの置換を指す。任意の所定の構造中の1つより多い位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合に、置換基は、全ての位置で同一であるか、又は異なり得る。本明細書において用いられる用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非列状、炭素環式及び複素環式、芳香族性及び非芳香族性、炭素及びヘテロ原子置換基を含む。本発明の目的のため、ヘテロ原子(例えば、窒素)は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基、及び/又は任意の許容される置換基を有してもよい。更に、本発明は、任意の方法で、有機化合物の許容される置換基により制限されることは意図されない。本発明により想定される置換基と変数の組み合わせは、好ましくは、例えば、上で一般的に記載される異常の処置及び予防において有用な安定な化合物の形成を生じるものである。置換基の例は、脂肪族;ヘテロ脂肪族;脂環式;複素環式;芳香族性、ヘテロ芳香族性;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アラルキル;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;CH2SO2CH3;又は−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、又は−SO2NRG2−であり、RG1、RG2、及びRG3のそれぞれの存在は、独立して、水素、ハロゲン、又は場合により置換されている脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族性、ヘテロ芳香族性、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール部分を含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Aは、N、又はCHであり、Aの1つは窒素であり、
Bは、O又はSである。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキル(これは、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい)であり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Bは、O、又はSである。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Bは、O、又はSである。
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Bは、O、又はSである。
上で考察される通り、本発明は、多数の状態又は疾患のいずれかの処置に有用な生物学的特性を有する新規化合物(ここで、抗線維剤は、治療上有用な役割を有する)を提供する。
抗線維活性を有する化合物の臨床上の使用
1.線維性肝疾患:肝硬変への線維症の進行、病的合併症が発症し得る場合に、肝線維症は、慢性肝損傷に対する肝臓の瘢痕化応答である。事実、末期の肝線維症又は肝硬変は、米国における第7位の死の主な原因であり、世界中の何億人を悩まし、米国において末期の肝疾患に由来する死は、主にC型肝炎の流行に起因して、次の10〜15年に渡り3倍になると予測される。C型肝炎ウイルスに加えて、慢性肝損傷の多くの他の形態はまた、他のウイルス、例えば、B型肝炎、及びデルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞(胆管中の石)、胆管症(原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝異常(ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−1アンチトリプシン欠乏症)を含む、末期の肝疾患及び肝硬変を導く。
前述の異常及び疾患に対する本発明の化合物の有効性、又は予防又は処置に有益である可能性は、故に、インビトロで評価された生化学的効果、及び培養細胞に対する効果から、疾患のインビボモデルまでの、種々の研究において示され得る(ここで、疾患の直接的な兆候が、観察され、計測され得るか、又は疾患の発症又は進行に関与すると確かめられた初期の構造的及び/又は機能的現象が生じている)。本発明の化合物の有利な効果は、多数の疾患及び異常について、種々のかかるアッセイ及びモデルで示されてきた。当業者は、本発明の化合物が抗線維活性を有するかどうかを、本明細書に記載されるガイダンスに従い、容易に決定することがえきる。
上で考察される通り、本明細書で記載される特定の化合物は、一般的に抗線維化剤としての活性を示す。より具体的には、本発明の化合物は、線維症を阻害する能力を示す。従って、特定の実施態様において、本発明の化合物は、多数の状態又は疾患(ここで、線維症の阻害剤が、治療上有用な役割、特に、抗線維化活性を有する)に有用である。
他の実施態様において、本発明は、本発明による方法を便宜的かつ有効に実施するためのキットに関する。一般的に、医薬パック又はキットは、本発明の医薬組成物の1種以上の有効成分と共に充填された1種以上の容器を含む。かかるキットは、固形経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤の送達に特に適している。かかるキットは、好ましくは、多数の単位用量を含み、意図する使用順に正しい位置に置かれた用量を有するカードも含み得る。所望なら、記憶補助は、例えば、数字、文字、又は他の印の形で、又は投薬量が投与され得る処置スケジュールの日を指定した折り込みカレンダーと共に、提供され得る。或いは、プラシーボ投与、又はカルシウム栄養補助剤を、医薬組成物の投与量と類似した形態、又は異なる形態のいずれかで含み、キット(ここで、投与量は、毎日摂取される)が提供され得る。かかる容器は、場合により関連し、薬品の製造、使用、又は販売を制御する政府機関により処方された形での通知であり得、この通知は、ヒト投与の製造、使用、又は販売機関による許可を反映している。
以下の代表的な例は、本発明の説明を助けることが意図されており、本発明の範囲を制限することは意図されていないし、そのように解釈されるべきではない。事実、本明細書に示され、記載されるものに加え、本発明の種々の改変、及びその多くの更なる実施態様は、当業者にとって、以下の実施例、及び本明細書で引用される科学文献及び特許文献に対する参照を含むこれらの書類の全内容から明らかであろう。引用された参照の内容は、参照により本明細書に援用され、当該技術分野の状況の説明を助けることが、更に理解されるべきである。
実施者は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、及び他の材料及び方法のガイダンスについて、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、記載される小分子化学の十分に確立された文献を有する。
具体的に記載されない限り、反応混合物は、磁石で動かされる撹拌棒を用いて撹拌される。不活性な雰囲気は、乾燥アルゴン又は乾燥窒素のいずれかを指す。反応は、反応混合物の適当に処理された試料の薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴(NMR)、又は高速液体クロマトグラフ(HPLC)のいずれかにより、モニタリングされる。
具体的に記載されない限り、反応混合物は、室温以下まで冷却され、次に、必要であれば、水又は、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチされる。所望の生成物は、水と適当な水と混ざらない溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配されることにより、抽出される。抽出物を含有する所望の生成物は、水、続いて、飽和塩水溶液により、適当に洗浄される。抽出物を含有する生成物が、残りのオキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、上述の洗浄方法に先立ち、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中の10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄される。抽出物を含有する生成物が、残りのオキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、上述の洗浄方法に先立ち、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄される(所望の生成物自体が酸性特徴を有する場合を除く)。抽出物を含有する生成物が、残りのオキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、上述の洗浄方法に先立ち、10%クエン酸水溶液で洗浄される(所望の生成物自体が塩基性特徴を有する場合を除く)。洗浄後、抽出物を含有する所望の生成物は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、次に、濾過される。次に、粗生成物は、減圧下、適当な温度(一般的に45℃未満)での回転蒸発による溶媒の除去により、単離される。
具体的に記載されない限り、クロマトグラフィー精製は、単一の溶媒又は混合した溶媒を溶出液として用いた、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。溶出液を含有する、適当に精製された所望の生成物は、合せられ、減圧下で、適当な温度(一般的には、45℃未満)で一定質量まで濃縮される。
実施例1:(Z)−メチル3−(((4−(N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート
工程−1:AC2O(10mL)中のメチル2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート(1g、5.20mmol)の溶液に、トリエチルオルトベンゾエート(3.40g、15.59mmol)をRTで加え、混合物を還流温度まで3時間温めた。反応混合物を蒸発させ、残りの残渣を、ジクロロメタン中の5%CH3OHを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−メチル1−アセチル−3−(エトキシ(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレートを橙色の固形物として得た。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ8.25(d,J=12.1Hz,1H),8.04(d,J=12.1Hz,1H),7.53−7.60(m,3H),7.38−7.45(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.99(s,3H),2.63(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H).
工程−1:トルエン(5mL)中のメチル2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート(10mg、0.052mmol)の溶液に、Ac2O(15mg、0.156mmol)及びトリエチルオルトベンゾエート(35mg、0.156mmol)を室温で加えた。反応混合物を温め、85℃で3時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残りの残渣を、ジクロロメタン中の5%アセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−メチル1−アセチル−3−(エトキシ(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.15(s,1H),8.67(s,1H),7.52−7.59(m,5H),4.06(dd,J=13.9,7Hz),3.89(s,3H),2.45(s,3H),1.37(t,J=7Hz,3H).
工程−1:無水酢酸(4ml)中のメチル2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート(0.18g、0.9366mmol)の撹拌溶液に、トリエチルオルトベンゾエート(0.630g、2.8098mmol)をRTで加え、混合物を3時間110℃で還流した。反応混合物を蒸発させ、残りの残渣自体を、更に精製することなく次の工程に用いた。
(Z)−メチル3−(((4−((2−(エチル(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((2−(エチル(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((2−(エチル(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;及び(Z)−メチル3−(((4−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート。
VEGF受容体KDR、及びPDGF受容体PDGFRα及びPDGFRβに対する本発明の化合物の効力を、インビトロスクリーニングにより評価した。本発明の化合物は、KDRをIC50<10μMで、PDGFRβをIC50<10μMで効果的に阻害する。KDR及びPDGFRβに対する典型的な化合物のKd測定値は、それぞれKd値<5nM、及び<10nMを示した。選択性を決定するために、典型的な化合物を、同一のアッセイ形式で>400の他のキナーゼに対する阻害活性について試験し、100nMでの典型的な化合物が、試験したキナーゼのうち>95%の<50%を示すことを見出した。
KDR及びPDGF受容体の阻害における本発明の化合物の細胞活性を評価するために、ヒト内皮細胞(HUVEC)におけるVEGFにより誘導されるKDRリン酸化、及びヒト肝星細胞(HSC)におけるPDGFにより誘導されるPDGFRβリン酸化に対する活性を、ウエスタンブロット分析により評価した。試験化合物は、KDR及びPDGFRβのリン酸化を用量に依存して阻害した。これらの知見により、本発明の化合物をKDR及びPDGFRβの細胞活性の阻害剤として確認した。
本発明の化合物の抗線維効果を、PDGF(50ng/mL)で活性化したヒト肝星細胞において評価した。化合物をPDGFと同時に加え、コラーゲンを、(SirCOLアッセイを用いて)4日後に測定した。本発明の化合物は、PDGFにより刺激されたコラーゲン産生を用量と逆に応答することを見出した。
本発明の化合物のインビボ活性を、強皮症のモデルを用いてインビボで評価した。硫酸ブレオマイシン(Sigma)を、PBS中に濃度1mg/mlで溶解した。100マイクロタイターのブレオマイシン溶液を、メスC57BL/6マウス(〜1.5cm面積)の毛を刈った背中に、毎日8週間(1週間に5回)、27ゲージ針で皮下注射した。100マイクロタイターのPBSを、同様に偽対照(n=6)に与えた。ブレオマイシン処置の3週間後、マウス(n=6)を皮膚線維症について組織学的に評価し、それは、偽食塩水群と比較して、有意に上昇していることが見出された。次に、マウスを無作為化し、ビークル(n=12)又は150mg/Kg本発明の化合物(n=12)で5週間経口で処置した。
Tsk1/+マウスをJackson Laboratoriesから購入した。パイロット研究を、6週齢のメスTsk1/+マウスで行った。これらのマウスを、ビークル又は本発明化合物(75mg/kg、PO)で3週間処置(n=6/各群)し、屠殺し、HE及びトリクロム染色を行い、線維化スコア、皮膚肥厚、及び皮膚中のコラーゲン蓄積を評価した。結果は、化合物処置が、ビークル群と比較して皮膚線維化スコア、皮膚肥厚、及び皮膚コラーゲンを有意に低減することを示す。
TGFβ1導入遺伝子を肺特異的なデオキシサイクリンにより誘導可能なプロモーター下に含有するマウスに、デオキシサイクリン(飲料水中0.5mg/ml)を4週間投与した。肺線維症が確立された後、試験化合物を、150mg/kg(PO)で4週間投与した。次に、マウスを屠殺し、上述の通り、肺線維症を決定した。試験化合物処置は、ビークル群と比較して、肺ヒドロキシプロリン及び及び線維症を有意に低減した。
成体オススプラーグドーリーラットを、左腎動脈の2又は3分岐の結紮、及び右腎の切除を介した5/6腎摘除術の対象にした。切除の3日後、血液試料を採取し、血清クレアチニン(SCr)を測定した。ラットのSCrは、十分かつ持続性の腎切除を示す0.8〜1.2mg/dLであった(ラットのベースラインのSCrは0.2mg/dLである)。術後〜4週間の微量アルブミン尿を確認後、動物を、ビークル(n=10)、又は80mg/kg、QDの試験化合物(n=10)に無作為化した。3週間の薬物処置後、ラットを屠殺した。屠殺に先立ち、尿(24時間)の回収のため、ラットを代謝ケージに入れ、腎疾患の非侵襲性マーカーである微量アルブミン尿、及び尿のTGFβ1に対する化合物の効果を決定した。試験化合物療法は、微量アルブミン尿(p<0.01)、及び尿のTGFβ1(p<0.05)、並びに腎ヒドロキシプロリン(HYP)含有量を有意に低減した。
Claims (25)
- 以下の式(I)
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Aは、N、又はCHであり、Aの1つは窒素であり、
Bは、O又はSである
化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R2が水素である、請求項1記載の化合物。
- R2が、カルバメート、又はアミドである、請求項1記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1記載の化合物。
- R4がフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R7がメチルピペラジニルメチルである、請求項1記載の化合物。
- 以下の式(II)
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、H、アリール、又はヘテロアリール(これらは、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で場合により置換されていてもよい)であり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Bは、O、又はSである)
請求項1記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Z)−メチル3−(((4−((2−(エチル(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート;及び(Z)−メチル3−(((4−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキシレートから選択される、請求項9記載の化合物。
- 以下の式(III)
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Bは、O、又はSである
請求項1記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - (Z)−メチル3−(((4−((2−(エチル(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート;及び(Z)−メチル3−(((4−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキシレートから選択される、請求項11記載の化合物。
- 以下の式(IV)
式中、R1は、−COOR5であり、
R2は、H、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
R3及びR4は、独立して、場合により、1以上の低級アルキル、ハロゲン、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7、又はNR6SO2R7部分で独立して置換されていてもよいH、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5は、低級アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して、場合により、アルキル、OR8、COOR8、NR8R9、又はNCOR8部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
R8及びR9は、独立して、H、又は低級アルキル基であり、
Bは、O、又はSである
請求項1記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Z)−メチル3−(((4−((2−(エチル(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−((3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;(Z)−メチル3−(((4−(N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセタミド)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート;及び(Z)−メチル3−(((4−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレートから選択される、請求項13記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物と、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 線維症の低減用の請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- 増大、過剰、又は不適当な線維症に関連するか、又はこれにより特徴付けられる状態又は疾患の重症度の予防、処置、又は軽減用の請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- 前記疾患又は状態が、線維性肝疾患、肝臓の虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、又は肺(肺性)線維症である、請求項17記載の疾患処置用の化合物。
- 前記疾患又は状態が、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞(胆管中の石)、胆管症(原発性胆汁性肝硬変、及び硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝異常(ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−1アンチトリプシン欠乏症)に関連する肝線維症;損傷を受けた及び/又は虚血に陥った器官、移植又は移植片;虚血/再灌流障害;膵炎;脳卒中;脳血管疾患;心筋虚血;アテローム性動脈硬化症;腎不全;腎線維症、又は特発性肺線維症である、請求項17記載の疾患処置用の化合物。
- 前記疾患又は状態が、治癒の促進のための傷の処置;損傷を受けた及び/又は虚血に陥った器官、移植又は移植片の血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓、及び他の組織及び器官における虚血/再灌流障害の改善;慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後、又は虚血組織又は器官への側副血管新生の発生又は増大;線維性疾患;線維症及び肝硬変を含む肝疾患;肺線維症;造影剤ネフロパシー;腎閉塞に続発する線維症;腎臓外傷及び移植;慢性糖尿病及び/又は高血圧に続発する腎不全;筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系に対する外傷、及び白質ジストロフィーを含む遺伝性神経変性異常である、請求項17記載の疾患処置用の化合物。
- 線維症の低減用の請求項15記載の医薬組成物。
- 増大、過剰、又は不適当な線維症に関連するか、又はこれにより特徴付けられる状態又は疾患の重症度の予防、処置、又は軽減用の請求項15記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は状態が、線維性肝疾患、肝臓の虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、又は肺(肺性)線維症である、請求項22記載の疾患処置用の組成物。
- 前記疾患又は状態が、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞(胆管中の石)、胆管症(原発性胆汁性肝硬変、及び硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝異常(ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−1アンチトリプシン欠乏症)に関連する肝線維症;損傷を受けた及び/又は虚血に陥った器官、移植又は移植片;虚血/再灌流障害;膵炎;脳卒中;脳血管疾患;心筋虚血;アテローム性動脈硬化症;腎不全;腎線維症、又は特発性肺線維症である、請求項22記載の疾患処置用の組成物。
- 前記疾患又は状態が、治癒の促進のための傷の処置;損傷を受けた及び/又は虚血に陥った器官、移植又は移植片の血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓、及び他の組織及び器官における虚血/再灌流障害の改善;慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後、又は虚血組織又は器官への側副血管新生の発生又は増大;線維性疾患;線維症及び肝硬変を含む肝疾患;肺線維症;造影剤ネフロパシー;腎閉塞に続発する線維症;腎臓外傷及び移植;慢性糖尿病及び/又は高血圧に続発する腎不全;筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系に対する外傷、及び白質ジストロフィーを含む遺伝性神経変性異常である、請求項22記載の疾患処置用の組成物。
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