CN104387385B - 6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用 - Google Patents

6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用 Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及如下式(I)所示的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，还涉及其制备方法与应用，其制备方法是以6-腈基-7-氮杂吲哚为原料，经腈基水解、羧酸甲酯化、溴氧化及还原四步反应制得。该方法原料易得、操作简便、产率高。作为关键中间体，为多种具有生物活性的最终产物的制备开辟了新的独特的途径。尤其是，本发明的制备方法能够制得纯度在98％以上的产品，从而使最终产物的合成规模化连续生产。

Description

6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用。
背景技术
6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚属于以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物，(7-aza-2-oxindoleor2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridines),由于2-氧-7-氮杂吲哚其独特的化学结构及理化性质，被广泛应用于医药领域中。目前，2-氧-7-氮杂吲哚类化合物已被发现有许多药理活性：具有抗脏器纤维化作用,应用于肿瘤、肝硬化、治疗肺纤维化、骨质疏松及脑中风等疾病。
含有6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚结构的化合物，具报道有抗肿瘤,抗肝硬化，抑制病理纤维化的作用(Preparationofpyrrolopyridinesasanti-fibroticcompounds,PCTInt.Appl.(2013),61pp.WO2013112959)；2-氧-7-氮杂吲哚在体内模型中选择性抑制与细胞繁衍有关的蛋白激酶,可以治疗癌症。(Azaindolederivativesaskinaseinhibitors，US2011294806)；同时，2-氧-7-氮杂吲哚衍生物在一些动物过度免疫反应疾病模型中表现出抗过敏活性(1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-oneandoxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-onecompounds，US5618819)；取代的2-氧-7-氮杂吲哚具有抑制络氨酸蛋白激酶和丝氨酸蛋白激酶的作用，因此抑制癌细胞的生长，同时有防止化疗药物引起的脱发的作用(Substitutedaza-oxindolederivatives，WO0055159)；进一步的数据显示，该类化合物能抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，因此对肿瘤细胞有明显的抑制作用(Azaindolederivatives，WO9921859)。
综上所述，以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物具有多种生物活性，或对其进行进一步的结构改造，可以合成多种具有生物活性的最终产物。
本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚是本发明人经过多年试验研究成功合成的一个新的化合物。它作为中间体，具有重要的价值，因为只有通过它才可以合成许多具有生物活性的最终产物。
例如，用于合成具有生物活性的最终产物，1-乙酰基-3位苯乙烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物，(Preparationofpyrrolopyridinesasanti-fibroticcompounds,PCTInt.Appl.(2013),61pp.WO2013112959)，该专利应用了本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，作为其关键的中间体，才成功合成了这些最终产物，或者说，为这些最终产物的制备开辟了新的独特的途径。尤其是没有这个高质量中间体，不能实现成规模连续生产，因为本发明的方法还能够制备纯度为99％的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，从而，可以实现这类最终产物成规模连续生产。
再如，作为中间体合成最终产物3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物(3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物及其制备法与应用，ZL201010010039.3)，也为这类最终产物的制备开辟了新的独特的途径。在它作为中间体的合成反应步骤中，吡咯的醛取代基与本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的吲哚环连接时，6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚纯度要求在纯度90％以上，才能保证反应的有效进行。本发明的制备方法经过多年大量试验，能够制得纯度在98％以上的产品，从而使最终产物易于成规模连续生产。
发明内容
本发明的目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚。
本发明的另一个目的在于提供制备6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的方法。
本发明的再一个目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其作为中间体，用于合成多种具有生物活性的化合物。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，其结构为如下式(I)所示：
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，为如下所示步骤：
步骤一腈基水解反应：先用醇溶剂将6-腈基-7-氮杂吲哚溶解，再加入浓无机碱，生成6-羧酸-7-氮杂吲哚；
步骤二羧酸酯化反应：以浓无机酸为催化剂，将6-羧酸-7-氮杂吲哚用甲醇酯化，生成7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；
步骤三溴氧化反应：将7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于醇溶剂中，温度控制40℃，加入过溴化吡啶氢溴酸盐，进行反应，再保持温度在3～7℃，用醋酸乙酯进行后处理，用甲醇/水重结晶，制得3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；
步骤四还原反应：将3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于四氢呋喃溶剂中，与还原剂反应，再经后处理及活性炭脱色，制得6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚；
其中，步骤一中醇溶剂是甲醇、乙醇或丙醇，无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
步骤二中无机酸是硫酸、盐酸、氢碘酸或苯磺酸；
步骤三中醇溶剂是叔丁醇或正丁醇，用醋酸乙酯后处理过程中保持温度在3～6℃；
步骤四中还原剂是锌粉和氯化铵、Pd/C或Raney-Ni催化的加氢反应。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤三中所用醇溶剂是叔丁醇，用醋酸乙酯后处理过程中保持温度在4～5℃。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤四中反应还原剂为锌粉，辅助试剂为饱和氯化铵水溶液。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤四中用锌粉为反应还原剂时，反应溶剂四氢呋喃与辅助试剂饱和氯化铵水溶液用量比例为1：1～1.2。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤四中后处理过程用四氢呋喃与醋酸乙酯1：1～1.2的比例进行萃取。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其制备具有生物活性的化合物。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其制备具有生物活性的3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物。
按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其制备具有生物活性的1-乙酰基-3位苯乙烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物。
所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚作为中间体，能够合成具有抗组织器官纤维化作用的化合物，如下式(Ⅱ)所示1-乙酰基-3位苯乙烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物，它可以通过如下合成路线制备：
6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚作为中间体，必须要求高纯度，以保证反应的有效性，若纯度为90％以下，不能够实现最终产物合成规模化连续生产。本发明的制备方法，可以达到纯度为99％的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚、能够实现最终产物合成规模化连续生产。
6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚作为中间体，能够合成具有抗癌作用的络氨酸蛋白激酶抑制剂，如下式(Ⅲ)所示3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物，它可以通过以下合成路线制备：
上述反应中的吡咯的醛取代基与6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的吲哚环连接时，6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚纯度必须要求在纯度90％以上，才能保证反应的有效进行。本发明的制备方法能够制得纯度在98％以上的产品，从而使最终产物的合成规模化连续生产。
本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚合成方法，具有原料廉价易得、操作简便、产率高的特点。
具体实施方式
以下各实施例仅用于对本发明进行解释说明，并不构成对权利要求范围的限定，本领域技术人员根据说明书内容可以想到的其它替代手段，均应在本发明权利要求的保护范围之内。
实施例：6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备：
如下所示步骤：
1、7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯的制备：
腈基水解反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将6-腈基-7-氮杂吲哚123克加入乙醇1.7升中，室温下，加入浓度为5N氢氧化钠液1.2升，保持温度80℃回流过夜，用薄层层析TLC检测，至原料反应完全，停止反应。
后处理：
自然降至室温后，将反应液倾入5升冰水中，用盐酸调pH至3～4，析出固体产物，抽滤，烘干，制得7-氮杂吲哚6-羧酸176克。取样检测，高压液相HPLC显示纯度97％。
羧酸酯化反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将7-氮杂吲哚6-羧酸176克加入甲醇1.9升中，然后，缓慢加入浓硫酸80毫升，加热，在70℃温度下回流过夜，HPLC检测，至原料反应完全，停止反应，自然降至室温。
后处理：
将反应液倾入5升冰水中，抽滤，滤饼用500毫升水洗后，加入2升水中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用500毫升水洗后，减压烘干，制得7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯(2)127克。取样检测，HPLC显示纯度96.7％。质谱LRMS(M+1)＝176.9。
2、3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯的制备：
溴氧化反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将7-氮杂吲哚6-羧酸甲酯60克，加入叔丁醇3.7升中，升温至40℃时，分批加入过溴化吡啶氢溴酸盐(PBPB)545克，于1小时加完。再保温至40℃反应1小时。取样监测，HPLC显示原料/产物比不大于1％。
后处理与重结晶：
将反应液倒入5升冰水中，用醋酸乙酯5升，在5℃温度下分次萃取，收取有机层，减压浓缩至1/3溶剂量后，倒入3升冰水中，析出固体，抽滤，滤饼用500毫升水洗后，干燥。用乙酸乙酯与甲醇重量比1：5进行重结晶，抽滤，减压干燥后，制得3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯(3)85克，取样检测，HPLC显示纯度90％。熔点MP:157～159℃,质谱分析LRMS:(M+1)＝350.9；核磁共振1H-NMR(DMSO-d6),(ppm),12.3(1H,br),8.19(1H,d,J＝7.8Hz),7.85(1H,d,J＝7.8Hz),3.89(3H,s)。
3、6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚(I)的制备
还原反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯64克加入四氢呋喃0.75升中，待全部溶解后，加入饱和氯化铵水溶液0.75升。升温至40℃时，在半小时内，加锌粉117克，分次加入，室温下反应半小时。
后处理与活性炭脱色：
将反应液抽滤，滤饼用四氢呋喃，每次200毫升，洗涤4次，收取滤液，滤液用四氢呋喃与醋酸乙酯重量比例1：1进行萃取，每次2升，萃取6次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，抽滤后，滤液减压浓缩至一半体积，冰水冷却后析出结晶，经减压抽滤后，用醋酸乙酯，每次50毫升，洗涤3次，制得6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚(I)23克，取样检测，HPLC显示纯度99％。MP：231～233℃，LRMS，(M+1)＝193.1and(M+Na)＝215.1；1H-NMR(DMSO-d6),(ppm),11.2(1H,br),7.71(1H,d,J＝7.6Hz),6.98(1H,d,J＝7.6Hz),3.86(3H,s),3.64(2H,s)。

Claims (1)

1.一种6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，为如下所示步骤：
7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯的制备：
腈基水解反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将6-腈基-7-氮杂吲哚123克加入乙醇1.7升中，室温下，加入浓度为5N氢氧化钠液1.2升，保持温度80℃回流过夜，用薄层层析TLC检测，至原料反应完全，停止反应；
后处理：
自然降至室温后，将反应液倾入5升冰水中，用盐酸调pH至3~4，析出固体产物，抽滤，烘干，制得7-氮杂吲哚6-羧酸；
羧酸酯化反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将7-氮杂吲哚6-羧酸176克加入甲醇1.9升中，然后，缓慢加入浓硫酸80毫升，加热，在70℃温度下回流过夜，HPLC检测，至原料反应完全，停止反应，自然降至室温；
后处理：
将反应液倾入5升冰水中，抽滤，滤饼用500毫升水洗后，加入2升水中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7~8，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用500毫升水洗后，减压烘干，制得7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；
3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯的制备：
溴氧化反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将7-氮杂吲哚6-羧酸甲酯60克，加入叔丁醇3.7升中，升温至40℃时，分批加入过溴化吡啶氢溴酸盐545克，于1小时加完，再保温至40℃反应1小时；
后处理与重结晶：
将反应液倒入5升冰水中，用醋酸乙酯5升，在5℃温度下分次萃取，收取有机层，减压浓缩至1/3溶剂量后，倒入3升冰水中，析出固体，抽滤，滤饼用500毫升水洗后，干燥；
用乙酸乙酯与甲醇重量比1：5进行重结晶，抽滤，减压干燥后，制得3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；
6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备
还原反应：
用5升三口瓶，在机械搅拌下，将3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯64克加入四氢呋喃0.75升中，待全部溶解后，加入饱和氯化铵水溶液0.75升，升温至40℃时，在半小时内，加锌粉117克，分次加入，室温下反应半小时；
后处理与活性炭脱色：
将反应液抽滤，滤饼用四氢呋喃，每次200毫升，洗涤4次，收取滤液，滤液用四氢呋喃与醋酸乙酯重量比例1：1进行萃取，每次2升，萃取6次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，抽滤后，滤液减压浓缩至一半体积，冰水冷却后析出结晶，经减压抽滤后，用醋酸乙酯，每次50毫升，洗涤3次，制得6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚。
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