JP6093699B2 - 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤 - Google Patents
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Description
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2010年7月6日出願の米国仮出願第61/361,543号の利益を主張する。
本発明は、2型糖尿病及びシンドロームXなどのブドウ糖関連障害を、コ−セラピー治療及び予防するための医薬組成物を目的とする。
(a)スルホニル尿素:膵臓β細胞を刺激することによりインスリン産生を増加させ、したがってインスリン分泌促進物質として作用する。スルホニル尿素の主な作用機序は、β細胞の細胞膜に存在するATP感受性カリウムチャネルを閉じ、結果としてインスリン放出を生じる一連のイベントを開始するというものである。スルホニル尿素の好適な例としては、限定するものではないが、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及び同様物が挙げられる。
(b)メグリチニド:スルホニル尿素とは独立した作用機序を有する、インスリン分泌促進物質の他の部類。メグリチニドの好適な例としては、限定するものではないが、レパグリニドが挙げられる。
(c)インスリン分泌を緩和する剤:グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)及びその模倣剤、ブドウ糖−インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)及びその模倣剤、エキセンディン及びその模倣剤、並びにジペプチルプロテアーゼ阻害薬(DPPIV)など。
(d)ビグアナイド:肝臓のブドウ糖産生を低下させ、ブドウ糖の取り込みを増加させる。好適な例としては、限定するものではないが、メトホルミンが挙げられる。
(e)チアゾリジンジオン:標的器官及び組織でのインスリンの作用を増強させることにより、末端部のインスリン抵抗性を低下させる、インスリン感作剤。これらの剤は、核受容体であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PPAR−γ)に結合し、この受容体を活性化させることで、特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増加させる。PPAR−γアゴニストの好適な例は、チアゾリジンジオンであり、限定するものではないが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、イサグリタゾン(MCC−555として既知)、2−[2−[(2R)−4−ヘキシル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル]エトキシ]ベンゼン酢酸、及び同様物などが挙げられる。加えて、非チアゾリジンジオンもまた、インスリン感作剤として作用し、このような剤としては、限定するものではないが、GW2570、及び同様物が挙げられる。
(f)レチノイド−X受容体(RXR)モジュレーター:同様にインスリン感作剤であり、このような剤としては、限定するものではないが、タルグレチン、9−cis−レチノイン酸、及び同様物が挙げられる。
(g)その他のインスリン感作剤:限定するものではないが、INS−1、PTP−1B阻害剤、GSK3阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、及び同様物が挙げられる。
(h)α−グルコシダーゼ阻害剤:α−グルコシダーゼを阻害するよう作用する。α−グルコシダーゼは、フルクトースをブドウ糖に転化させることから、これらの阻害剤は炭水化物の消化を遅らせる。未消化の炭水化物は続いて腸で分解され、それにより食後のブドウ糖ピークが減少することになる。好適な例としては、限定するものではないが、アカルボース及びミグリトールが挙げられる。
(i)インスリン:通常の又は短時間作用性の、中間時間作用性の及び長時間作用性のインスリン、吸入インスリン及び天然のアミノ酸配列中にごくわずかな差異を有するインスリン分子などのインスリンアナログを含む。これらの改変インスリンはより速く作用を発現し、及び/又は作用の持続がより短いものであり得る。
(j)インスリンの小分子模倣剤:限定するものではないが、L−783281、TE−17411、及び同様物が挙げられる。
(k)Na−ブドウ糖共輸送体阻害剤:腎臓でのブドウ糖再吸収を阻害する。T−1095、T−1095A、フロリジン、及び同様物が挙げられる。
(l)アミリン作動剤:限定するものではないが、プラムリンチド、及び同様物が挙げられる。
(m)グルカゴン拮抗剤:AY−279955、及び同様物が挙げられる。
(a)メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩を含む、長期放出層と、
(b)式(I−X)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、即時放出層と、を含む錠剤である医薬組成物を目的とする。
(a)メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは塩酸メトホルミンを含む、長期放出層と、
(b)式(I−X)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、即時放出層と、を含む錠剤である医薬組成物を目的とする。
(a)メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩(好ましくは塩酸メトホルミン)を含む、長期放出層;メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩は、約100mg〜約2000mg、好ましくは約500mg〜約1000mgの範囲、あるいは1000mg、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。
(b)式(I−X)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層;約1mg〜約1000mgの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約10mg〜約500mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約50mg〜約500mgの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。
即時放出層:
本発明の一実施形態では、即時放出層は、式(I−X)の化合物又は、その医薬的に許容され得る塩を、好ましくは約50mg〜約500mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約100mg〜約300mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約50mg若しくは約150mgの量で含む。本発明の一実施形態では、式(I−X)の化合物は、その対応する半水和物として存在し、更に約50mg〜約500mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約100mg〜約300mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。好ましくは、約51mg、約102mg、約153mg、約204mg、又は約306mg、より好ましくは約51mg又は約153mgの量で存在する。当業者であれば、式(I−X)の化合物が、その対応する半水和物として存在し、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の化合物の量は、所望の量の1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンを提供するように調整される。したがって、例えば、約153mgの1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を使用して、約150mgの1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンを含む組成物を提供する。本発明の別の実施形態では、即時放出層は、次の更なる成分/賦形剤:(a)1つ以上の充填剤、(b)1つ以上の結合剤、(c)1つ以上の崩壊剤、及び/又は(d)1つ以上の潤滑剤のうちの1つ以上を更に含む。
本発明の一実施形態では、長期放出層は、塩酸メトホルミン及び1つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤(好ましくは結合剤)を含む顆粒内部相、並びに1つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤(好ましくは塩酸メトホルミンを含有しない)を含む顆粒外部相を含む。別の実施形態では、長期放出層は圧縮混合物を含み、この圧縮混合物は、顆粒内部相及び顆粒外部相の混合による作製物である。
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための工程、好ましくは本明細書に記載の二層錠剤組成物を調製するための工程を更に目的とする。一実施形態では、本発明は、二層錠剤の調製を目的とし、この二層錠剤は、(a)塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、(b)式(I−X)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは結晶性半水和物の形態の式(I−X)の化合物を含む即時放出層と、を含む。
(a)塩酸メトホルミン及び低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む顆粒内部相を調製する工程と、
(b)顆粒内部相を、1つ以上のカルボポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して、圧縮混合物を作製する工程と、
(c)圧縮混合物を圧縮して、第1の錠剤層を作製する工程と、
(d)式(I−X)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、及び1つ以上の賦形剤の顆粒を調製する工程と、
(e)顆粒を第1の錠剤層とともに圧縮して、二層錠剤を作製する工程と、
(f)場合により二層錠剤をコーティングする工程と、を含む。
錠剤への成形は、一般に粒子固体の圧縮から行われる。この固体形態は、ブレンド、ミリング、スプレー乾燥、乾式−、湿式−、若しくは融解造粒、又はそれらの組み合わせによって得られてよい。他の場合では、錠剤は、モールディング(例えば射出成形)、鋳型に入れられた溶液からの溶媒の蒸発による固化によって形成されてよく、それらの場合、生成物は、通常熱い状態で形成され、冷却して固化させる。成形生成物は同様に、蒸発によって、又は加熱された塊をプレート上に注ぎ、溶媒を蒸発除去することによって、フィルム又はシート形態で生成されてよい。
本発明は、ブドウ糖関連障害の治療及び予防(好ましくは、進行の予防)のための方法を更に目的とし、それを必要とする対象に、本明細書に記載される、治療に有効な量の医薬組成物のうちのいずれか、好ましくは、(a)メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、(b)式(I−X)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは式(I−X)の化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む、二層錠剤を投与することを含む。
一層及び二層錠剤の医薬組成物
一層の医薬組成物/錠剤
塩酸メトホルミンを含む、5つの一層の長期放出錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように、顆粒内部相及び顆粒外部相の組み合わせから調製した。以下の表1Aは、成分及び存在するその成分の量の一覧を提供する。
平均粒径(d50)198μm(レーザー回折によって測定)/74.9%重量/重量の塩酸メトホルミン(Granules Indiaから購入)を、200メッシュスクリーン(サプライヤー情報)上で維持し、0.95mmのふるいを通してふるい分けして、Glatt GPCG1又はGlatt GPCG30流動床造粒機(Glatt)に装填した。次いで塩酸メトホルミンを、ヒドロプロピルメチルセルロースの水溶液(HPMC 2910 15mPa.s、結合剤濃度5.66%重量/重量固体)を1mmノズル(TAB−6−1及びTAB−6−2の場合)又は1.8mmノズル(TAB−6−3、TAB−6−4、TAB−6−5及びTAB−6−6)を通して噴霧して造粒し、製剤TAB−6−1の場合は、カルボポリマー971Pを造粒機内の塩酸メトホルミンに添加し、粉末を精製水で造粒した。吸気、排気及び生成物床温度は、プロセスを通して監視した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で乾燥させた。Glatt GPGC1流動床造粒機を使用したとき、0.5%重量/重量(乾燥減量による)の目標含水量まで乾燥したが、Glatt GPGC30流動床造粒機を使用したとき、約0.1〜0.2%重量/重量(乾燥減量による)の目標含水量まで乾燥した。顆粒を冷ました後、0.95mmふるいを通してふるい分けした。
錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレス(Courtoy)で行った。錠剤は、上記調製された長期放出圧縮混合物を圧縮することによって調製した。
加えて、150mg等量の式(I−X)の化合物を含有する即時放出層と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出層と、を含む二層錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように調製した。以下の表1Bは、即時放出層及び長期放出層の成分及び量の一覧を提供する。
二層錠剤TAB−6−2の長期放出圧縮混合物は、TAB−6−1について上述のとおり調製した。
式(I−X)の化合物(半水和物として)、微結晶セルロース(AVICEL PH 102)、無水ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウム(AC−Di−SOL)を、ふるいを通してふるい分けし、Glatt GPCG60流動床造粒機(Glatt)内に装填した。ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL EXF、結合剤濃度5%重量/重量固体)の水溶液を1.8mmノズルを通して噴霧して造粒した。プロセスの間に水分量をモニターし、プロセスの10分経過毎にサンプルを採取した。水分平衡を使用して、乾燥減量(LOD)を測定した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で目標含水量1.8%重量/重量(乾燥減量)まで乾燥させた。顆粒を冷ました後、ステアリン酸マグネシウムと一緒にふるい分けした。得られた材料をBohleミキサー内で5分間ブレンドした。
錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレス(Courtoy)で行った。圧縮された第1層は、上述のとおり調製された圧縮混合物を使用する、長期放出(塩酸メトホルミン含有)層であった。長期放出層を圧縮した後、上述のとおり調製された即時放出顆粒(式(I−X)の化合物を含有する)を添加し、複合材料を圧縮して二層錠剤を作製した。
上記調製錠剤の塩酸メトホルミン溶解プロファイル(n=3錠でサンプリング)を1,000mL 0.05Mリン酸緩衝液pH 6.8装置II(Paddle)を使用して、100rpmでシンカー(USP法試験n°8に対応する)を用いて測定し、図1に示されるように、市販のGLUCOPHAGE(登録商標)XR 500mg 1錠又は2錠の溶解率と比較した。以下の表1Cで平均測定値として示される結果は、調製錠剤及びGLUCOPHAGE(登録商標)XR比較錠剤について、類似の平均溶解プロファイルを示す。
二層錠剤の医薬組成物
150mg等量の式(I−X)の化合物を含有する即時放出部分と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出部分と、を含む、3つの二層錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように調製した。錠剤の長期放出(塩酸メトホルミン含有)部分は、顆粒内部相及び顆粒外部相を更に含み、それらを組み合わして長期放出圧縮混合物を作製した。製剤/層成分並びに錠剤製剤及び層内のそれぞれのその成分中の量は、以下の表2A及び2Bに列挙されるとおりである。
平均粒径(d50)198μm(レーザー回折によって測定)/74.9%重量/重量の塩酸メトホルミン(Granules Indiaから購入)を、200メッシュスクリーン(サプライヤー情報)上で維持し、0.95mmのふるいを通してふるい分けして、Glatt GPCG1又はGlatt GPCG30流動床造粒機(Glatt)に装填した。次いでヒドロプロピルメチルセルロース(HPMC 2910 15mPa.s、結合剤濃度5.66%重量/重量固体)の水溶液を1mm又は1.8mmノズルを通して噴霧して、塩酸メトホルミンを造粒した。吸気、排気及び生成物床温度は、プロセスを通して監視した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で乾燥させた。Glatt GPGC1流動床造粒機を使用したとき、0.5%重量/重量(乾燥減量による)の目標含水量まで乾燥したが、Glatt GPGC30流動床造粒機を使用したとき、約0.1〜0.2%重量/重量(乾燥減量による)の目標含水量まで乾燥した。顆粒を冷ました後、0.95mmふるいを通してふるい分けした。
式(I−X)の化合物(半水和物として)、微結晶セルロース(AVICEL PH 102)、無水ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウム(AC−Di−SOL)を、ふるいを通してふるい分けし、Glatt GPCG60流動床造粒機(Glatt)内に装填した。ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL EXF、結合剤濃度5%重量/重量固体)の水溶液を1.8mmノズルを通して噴霧して造粒した。プロセスの間に水分量をモニターし、プロセスの10分経過毎にサンプルを採取した。水分平衡を使用して、乾燥減量(LOD)を測定した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で目標含水量1.8%重量/重量(乾燥減量)まで乾燥させた。顆粒を冷ました後、ステアリン酸マグネシウムと一緒にふるい分けした。得られた材料をBohleミキサー内で5分間ブレンドした。
錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレス(Courtoy)で行った。圧縮された第1層は、上述のとおり調製された顆粒を使用する、長期放出(塩酸メトホルミン含有)層であり、次いで上述のとおり調製された即時放出層(式(I−X)の化合物を含有する)の顆粒を添加し、複合材料を圧縮して錠剤を作製した。
二層錠剤TAB−7−1及びTAB−7−2は、白色コーティング粉末(PVA系Opadry(登録商標)II、Colorcon)を用いて、コーティング重量がコア重量の3%重量/重量になるまでフィルムコーティングした。コーティング粉末は、懸濁液中20%重量/重量の固体濃度で精製水中に懸濁させた。次いで懸濁液をコーティングパン内の錠剤に42℃のパン床温度で噴霧し、得られた錠剤を乾燥させた。
本明細書に記載の図2は、上記で調製された二層錠剤について(装置IIを使用し、上記実施例1に記載されるものと同一の条件によって)測定された溶解プロファイルを示し、二層錠剤の塩酸メトホルミン部分の溶解プロファイルをGLUCOPHAGE(登録商標)XR参照錠剤と比較する。結果は、試験したn=6錠の平均として表示される。
二層錠剤の医薬組成物
式(I−X)の化合物(半水和物)を含有する即時放出部分と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出部分と、を含む2つの二層錠剤組成物を、上記実施例2に記載のとおり調製し、以下に表示されるとおり、成分及び量を代用した。錠剤の長期放出(塩酸メトホルミン含有)部分は、顆粒内部相及び顆粒外部相を更に含み、それらを複合して長期放出圧縮混合物を作製した。製剤/層成分並びに錠剤製剤及び層内のそれぞれのその成分の量は、以下の表3A及び3Bに列挙されるとおりである。
溶解プロファイルは、上記で調製された二層錠剤について(装置IIを使用し、実施例1について表示される条件に従って)測定し、本明細書に記載の図4に示されるように、二層錠剤の塩酸メトホルミン部分の溶解を、1錠の500mg GLUCOPHAGE(登録商標)XRと比較した。図4及び表3Cに提示されるデータは、調製された錠剤及びGLUCOPHAGE(登録商標)XR 500mg比較錠剤について、類似の平均溶解プロファイルを示す。
二層錠剤の医薬組成物
式(I−X)の化合物を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、2つの二層錠剤組成物を調製した。即時放出層及び長期放出層の組成は、以下の表4A及び4Bに列挙されるとおりである。
Claims (11)
- 前記塩酸メトホルミンが、250mg〜1500mgの範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記即時放出層が、
(a)前記結晶性半水和物形態の式(I−X)の化合物153mgと、
(b)微結晶セルロース59mgと、
(c)無水ラクトース59mgと、
(d)ヒドロキシプロピルセルロース9mgと、
(e)クロスカメロースナトリウム18mgと、
(f)ステアリン酸マグネシウム2.2mgと、を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記長期放出層の前記顆粒外部相が、ケイ化微結晶セルロース448mg、微結晶セルロース32.5mg、コロイド状無水シリカ6.5mg、及びステアリン酸マグネシウム6.5mgを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1,000mL 0.05Mリン酸緩衝液pH 6.8を用い、装置II(Paddle)を使用して100rpmで測定したときに(USP法試験no.8)、前記塩酸メトホルミンの75%が、5時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの90%以上が、12時間以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1,000mL 0.05Mリン酸緩衝液pH 6.8を用い、装置II(Paddle)を使用して100rpmで測定したときに(USP法試験no.8)、前記塩酸メトホルミンの少なくとも85%が、10時間以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1,000mL 0.05Mリン酸緩衝液pH 6.8を用い、装置II(Paddle)を使用して100rpmで測定したときに(USP法試験no.8)、前記塩酸メトホルミンの25%〜45%が、1時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの50%〜70%が、3時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの少なくとも80%が、10時間以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記顆粒内部相が、500mgの塩酸メトホルミン及び7.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース5mPa.sを含み、前記顆粒外部相が、CARBOMER 971P 78mg、CARBOMER 71G 26mg及び195mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース100,000mPa.sを含み、
前記即時放出層が、結晶性半水和物形態の前記式(I−X)の化合物を153mgの量で含み、
1,000mL 0.05Mリン酸緩衝液pH 6.8を用い、装置II(Paddle)を使用して100rpmで測定したときに(USP法試験no.8)、前記塩酸メトホルミンの少なくとも80%が、10時間以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。 - ブドウ糖関連障害を治療するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ブドウ糖関連障害が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、ブドウ糖の血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧からなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ブドウ糖関連障害が2型糖尿病である、請求項9に記載の医薬組成物。
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