JP6084884B2 - 生体インプラント - Google Patents

Description

この発明は、生体インプラントに関し、さらに詳しくは、その表面に多孔層を有する生体インプラントに関する。

骨が欠損した骨欠損部等に人工骨を移植する治療方法が、骨欠損部等に患者の正常な骨を移植する自家骨を移植する治療方法よりも患者の身体的な負担が小さく、自家骨を準備する際の問題点等が存在しない点で、近年注目されている。

このような人工骨の材料として水酸アパタイト等のバイオセラミックスは骨と化学的に結合する点で優秀な人工骨材料として知られている。しかし、バイオセラミックスは強度が小さく衝撃にも弱いという問題がある。

人工骨の材料として、非常に高強度な特性を有するチタン合金やコバルトクロム合金等の金属材料も知られている。しかし、これらの金属材料は、金属アレルギー等を引き起こす可能性があることに加えて、生体骨と比較して非常に大きな弾性率等を有しているから金属材料で形成された人工骨を骨欠損部等に移植したときに生体骨と金属材料との力学特性の違いによって応力遮蔽が起こって（ストレスシールディング）、周囲の骨が吸収され、脆くなってしまう可能性がある。

そこで、このような問題点を解消し得る、生体骨とよく似た力学特性を有する材料として、近年、エンジニアリングプラスチック等の樹脂が注目を集めている。例えば、高密度ポリエチレン樹脂は非常に低弾性でしなるので人工骨の材料として適しており、またポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）はその力学的特性が本来の骨と近く、生体適合性も優れていることから人工骨の材料として適している。

ところで、人工骨にとってその構造が骨との結合能の面で重要な因子であることはよく知られており、生体内に埋入した際に、生体組織が内部に侵入しやすいように、樹脂成形体の表面又は構造全体を多孔質化する方法も提案されている。

例えば、特許文献１には、「実質部とその表面に形成されて成る小径気孔及び大径気孔を有する表面層とを備えて成る表面発泡体であって、前記表面発泡体はプラスチックにより形成されて成り、前記小径気孔及び大径気孔の一部は前記表面層の表面に開口する開気孔を形成しており、前記開気孔は平均開気孔径が５μｍ以下の小径開気孔と平均開気孔径が１０〜２００μｍの大径開気孔とを有し、前記表面層の表面に開口する大径開気孔は、その内壁面に小径気孔及び大径気孔と連通する連通孔が形成されていることを特徴とする表面発泡体」が記載されている（請求項１）。

特許文献２には、ＰＥＥＫとカーボン短繊維との複合材料により形成されて成る支承表面層の表面にＰＥＥＫ粒子をプラズマ・トーチによりスパッタすることで多孔構造を有する裏打ち層を形成して成る人工寛骨臼カップが記載されている（００３８欄）。

国際公開第２００９／０９５９６０号パンフレット 特開２００６−１５８９５３号公報

ところで、生体インプラントにおいては、患者のさらなる負担軽減、埋設部位（適用部位）の多様化、回復状態等の観点から種々の特性が要求されている。例えば、患者のさらなる負担軽減、回復状態等に着眼すると生体インプラントには多孔層のほぼ全体にわたって生体組織とさらに迅速で強固な骨結合能を発揮することが望まれている。

また、特許文献２のようにＰＥＥＫとカーボン短繊維との複合材料により形成されて成る支承表面層の表面に別体として多孔構造の裏打ち層が形成されている場合には、生体内に埋設したときにこれらの界面から裏打ち層が剥離するおそれがある。

したがって、この発明の課題は、生体内に埋設した後に、生体組織と迅速かつ強固な結合能力を発揮すると共に多孔層の実質部からの剥離が生じ難い生体インプラントを提供することである。

前記課題を解決するための手段は、
（１）それ自身全体が中実に形成されてなる実質部と、前記実質部の表面に設けられ、ミクロ気孔を有するミクロ多孔層と、前記ミクロ多孔層の表面に設けられ、外部に露出する露出面に開口し、かつ前記露出面から深さ方向に延びるがミクロ多孔層に至らない指状のマクロ気孔を有するマクロ多孔層とを有し、
前記実質部と前記ミクロ多孔層と前記マクロ多孔層とは一体に形成されてなることを特徴とする生体インプラントである。

前記（１）の好適な態様は、以下の通りである。
（２）前記マクロ気孔は、下記インキ進入試験における前記マクロ多孔層全体に対する面積割合が少なくとも６０％であることを特徴とする請求項１に記載の生体インプラントである。
＜インキ進入試験＞
大過剰のアルコール系赤インキ中に浸漬させた前記生体インプラントに出力２００Ｗで周波数３８ｋＨｚの超音波を１５分間照射した後に前記生体インプラントを取り出して室温にて１２時間乾燥する。この生体インプラントの任意の断面を複数個所観察して得られる前記マクロ多孔層の観察画像それぞれにおいて前記アルコール系赤インキが進入した部分とそれ以外の部分とに二値化処理する。得られた処理画像それぞれにおける前記マクロ多孔層の全面積に対する前記アルコール系赤インキが進入した部分の合計面積の面積割合［進入部分の合計面積／マクロ多孔層の全面積］（百分率）を算出し、これらの算術平均値を前記「面積割合」とする。
（３）前記（１）又は（２）に記載の生体インプラントにおいて、前記マクロ気孔は、前記露出面から深さ方向の平均長さが少なくとも５０μｍである。
（４）前記（１）〜（３）のいずれか一つに記載の生体インプラントにおいて、前記マクロ多孔層の露出面及び前記マクロ気孔の内壁面に生体活性物質が担持されていることを特徴とする。
（５）前記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の生体インプラントにおいて、前記実質部は、エンジニアリングプラスチックにより形成されている。
（６）前記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の生体インプラントにおいて、前記実質部は、ポリエーテルエーテルケトンにより形成されている。
（７）前記（４）〜（６）のいずれか一つに記載の生体インプラントにおいて、前記生体活性物質は、リン酸カルシウム化合物及び生体活性ガラスの少なくとも１種である。
（８）前記（４）〜（７）のいずれか一つに記載の生体インプラントにおいて、前記生体活性物質は、水酸アパタイトである。
（９）前記（４）〜（８）のいずれか一つに記載の生体インプラントにおいて、前記生体活性物質は、リン酸三カルシウムである。

この発明に係る生体インプラントは、外部に露出する露出面に開口し、かつ前記露出面から深さ方向に延びる指状のマクロ気孔を有するマクロ多孔層を有するので、骨欠損部等の生体内に埋設されたときに生体組織がマクロ気孔の深部まで進入しやすく、マクロ多孔層全面において生体組織と迅速かつ強固な結合能力を発揮する。

また、この発明に係る生体インプラントは、マクロ多孔層とミクロ多孔層（総称して多孔層と称することがある。）と実質部とが一体に形成されているうえに、実質部とミクロ多孔層とマクロ多孔層とがこの順に形成されていることから傾斜構造となり、実質部とマクロ多孔層との構造的なギャップが小さいことから応力が集中し難く、また、実質部とマクロ多孔層との間にミクロ多孔層が存在することで、マクロ多孔層に生体組織が進入した後の実質部とミクロ多孔層との界面にかかる荷重が分散されるので、多孔層の実質部からの剥離が生じ難い。

さらに、この発明に係る生体インプラントは、実質部の表面にミクロ多孔層とマクロ多孔層とが設けられているので、生体内に埋設されたときに、ミクロ多孔層とマクロ多孔層とが緩衝材となってストレスシールディングを生じ難くする。

図１は、この発明に係る生体インプラント一例である生体インプラントにおける任意の端面を示す模式図である。 図２は、この発明におけるインキ進入試験における層状のマクロ多孔層を抽出する方法を説明する説明図である。 図３は、この発明におけるインキ進入試験における略逆三角形のマクロ多孔層を抽出する方法を説明する説明図である。 図４は、この発明に係る生体インプラント別の一例である生体インプラントにおける任意の端面を示す模式図である。 図５は、実施例１で製造した生体インプラントにおける任意の断面を走査型電子顕微鏡で観察したＳＥＭ画像である。 図６は、実施例２で製造した生体インプラントにおける任意の断面を走査型電子顕微鏡で観察したＳＥＭ画像である。 図７は、実施例３で製造した生体インプラントにおける任意の断面を走査型電子顕微鏡で観察したＳＥＭ画像である。 図８は、比較例１で製造した生体インプラントにおける任意の断面を走査型電子顕微鏡で観察したＳＥＭ画像である。 図９は、実施例１〜３及び比較例１で製造した生体インプラントを「インキ進入試験」したときの「マクロ多孔層の観察画像」を二値化処理して得られた画像である。図９（ａ）は実施例１の生体インプラントの画像、図９（ｂ）は実施例２の生体インプラントの画像、図９（ｃ）が実施例３の生体インプラントの画像、図９（ｄ）は比較例１の生体インプラントの画像である。 図１０は、実施例４及び５、比較例２で製造した生体インプラントを疑似体液浸漬試験した後に、擬似体液試験によって析出した水酸アパタイトを染色し、得られた生体インプラントの断面をマイクロスコープにより観察して得られた画像である。図１０（ａ）は実施例４の生体インプラントの画像、図１０（ｂ）は実施例５の生体インプラントの画像、図１０（ｃ）は比較例２の生体インプラントの画像である。

この発明に係る生体インプラントは、実質部と、前記実質部の表面に設けられ、ミクロ気孔を有するミクロ多孔層と、前記ミクロ多孔層の表面に設けられ、外部に露出する露出面に開口し、かつ前記露出面から深さ方向に延びる指状のマクロ気孔を有するマクロ多孔層とを有し、前記実質部と前記ミクロ多孔層と前記マクロ多孔層とは一体に形成されてなる。

（第１の実施態様）
以下において、図１を参照しつつ、この発明に係る生体インプラントを具体的に説明する。図１は、この発明に係る生体インプラントの一例である生体インプラントの任意の端面を示す模式図である。図１に示されるように、この実施態様の生体インプラント１は、実質部２と、ミクロ多孔層３及びマクロ多孔層４を含む多孔層５とを有し、実質部２とミクロ多孔層３とマクロ多孔層４とがこの順に一体に形成されている。

実質部２は、生体インプラント１の基体となる部分であって、その全体が中実に形成されている。実質部２は適用される部位に応じて適宜の形状及び寸法等に成形される。なお、実質部はその大部分が中実であれば一部に中空部又は気孔を有していてもよい。

実質部２は、生体骨又は歯に類似又は近似する力学特性を有しているのが好ましい。生体骨又は歯に類似又は近似する力学特性としては、例えば１〜５０ＧＰａの弾性率、１００ＭＰａ以上の曲げ強度等が挙げられ、これらの特性の少なくとも一方を有しているのが好ましい。

実質部２を形成する材料としては、プラスチック、セラミック、金属等を挙げることができる。

プラスチックとしては、生体骨又は歯に類似又は近似する力学特性を有するプラスチックが好ましく、そのようなプラスチックとして、例えば、繊維が混合されていないエンジニアリングプラスチック（繊維無含有プラスチックとも称する。）、繊維が混合された繊維強化プラスチック等が挙げられる。

繊維無含有プラスチックとしては、例えば、ポリアミド、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリフェニレンエーテル、変性ポリフェニレンエーテル、ポリエステル、ポリフェニリンオキサイド、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスルホン、シンジオタクチックポリスチレン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリアリレート、ポリエーテルイミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアミドイミド、フッ素樹脂、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリメチルペンテン、ジアリルフタレート樹脂、ポリオキシメチレン、ポリ四フッ化エチレン等の熱可塑性エンジニアリングプラスチック、フェノール、ユリア、メラミン、不飽和ポリエステル、エポキシ、ジアリルフタレート、シリコーン、ポリウレタン等の熱硬化性エンジニアリングプラスチックが挙げられる。

繊維強化プラスチックのマトリックスとなるプラスチックとしては、前記熱可塑性エンジニアリングプラスチック及び前記熱硬化性エンジニアリングプラスチックに加えて、例えば、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ＥＶＡ樹脂、ＥＥＡ樹脂、４−メチルペンテン−１樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ＡＣＳ樹脂、メタクリル酸メチル樹脂、エチレン塩化ビニル共重合体、プロピレン塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン樹脂、ポリビニルアルコール、ポリビニルホルマール、ポリアビニルアセトアセタール、ポリフッ化エチレンプロピレン、ポリ三フッ化塩化エチレン、メタクリル樹脂、ノリル樹脂、ポリアリルエーテルケトン、ポリケトンスルフィド、ポリスチレン、イソフタル酸系樹脂、ポリウレタン、アルキルベンゼン樹脂、ポリジフェニルエーテル等が挙げられる。

繊維強化プラスチックに含有される繊維としては、例えば、カーボンナノチューブを含む炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維又は有機繊維が挙げられる。前記ガラス繊維としては、例えば、ホウケイ酸ガラス（Ｅガラス）の繊維状物、高強度ガラス（Ｓガラス）の繊維状物、高弾性ガラス（ＹＭ−３１Ａガラス）の繊維状物等が挙げられ、前記セラミック繊維としては、例えば、炭化ケイ素の繊維状物、窒化ケイ素の繊維状物、アルミナの繊維状物、チタン酸カリウムの繊維状物、炭化ホウ素の繊維状物、酸化マグネシウムの繊維状物、酸化亜鉛の繊維状物、ホウ酸アルミニウムの繊維状物、ホウ素の繊維状物等が挙げられ、前記金属繊維としては、例えば、タングステンの繊維状物、モリブデンの繊維状物、ステンレスの繊維状物、スチールの繊維状物、タンタルの繊維状物等が挙げられ、前記有機繊維としては、例えば、ポリビニルアルコールの繊維状物、ポリアミドの繊維状物、ポリエチレンテレフタレートの繊維状物、ポリエステルの繊維状物、アラミドの繊維状物等が挙げられる。繊維は１種単独で又は２種以上の混合物を用いることができる。

実質部２を形成する材料としては、これらの中でも、力学特性が生体骨と近く、生体適合性の高いポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）が特に好ましい。

実質部２は、プラスチックに加えて、必要に応じて、帯電防止剤、酸化防止剤、ヒンダードアミン系化合物等の光安定剤、滑剤、ブロッキング防止剤、紫外線吸収剤、無機充填剤、顔料等の着色料等の各種添加剤を含有していてもよい。

セラミックとしては、アルミナ系セラミック、ジルコニア系セラミック、チタニア系セラミック、シリカ系セラミック、リン酸カルシウム系セラミック等を挙げることができる。

金属としては、ステンレス鋼、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｕ、及びＣｒ、又はこれらの合金等を挙げることができる。

多孔層５は、実質部２の表面に設けられ、複数の気孔を有する多孔質構造になっている。多孔層５は、実質部２の表面全面に配置されて実質部２を被覆してもよく、実質部２における生体骨との結合が必要な表面のみに、すなわち実質部２の表面の一部に配置されていてもよい。生体インプラント１は、実質部２と多孔層５とが一体に形成され、後述するように実質部の一部を発泡して形成されることができる。したがって、多孔層５は、前述した実質部２と同じ材料により形成されることができる。実質部２の一部を発泡して形成される多孔層５は「表面発泡層」とも称され、実質部２と多孔層５とを合わせて「表面発泡基材」と称されることもある。

多孔層５は、実質部２の表面に設けられたミクロ多孔層３と、ミクロ多孔層３の表面に設けられたマクロ多孔層４とを有する。

マクロ多孔層４は、外部に露出する露出面６に開口し、かつ前記露出面６から深さ方向に延びる指状のマクロ気孔７を複数有する指状構造になっている。マクロ多孔層４は複数のマクロ気孔７が露出面６に沿って互いに隣接して並列されているのがよく、その形状は一部に狭小な部分が存在しない指状又は筒状の形状である。この生体インプラント１は、このようなマクロ多孔層４をその表面に有するので、骨欠損部等の生体内に埋設されたときに生体組織が露出面に開口した開口部７１からマクロ気孔７の深部まで速やかに進入し易く、マクロ多孔層４全面において生体組織と迅速かつ強固な結合能力を発揮する。

マクロ多孔層４に含まれるマクロ気孔７は、露出面６から深さ方向の平均長さが少なくとも５０μｍであるのが好ましく、少なくとも７０μｍであるのが特に好ましい。前記平均長さが少なくとも５０μｍであると、生体組織がマクロ気孔７の開口部７１から奥深くまで進入することで、生体インプラントと生体骨とが十分な厚みで櫛歯状に噛み合って嵌合し、強固に結合する。前記平均長さは、大きくとも５００μｍであれば生体インプラントと生体組織とが強固に結合するのに十分である。また、マクロ気孔７の平均長さが大き過ぎると、生体インプラントを形成する材料によっては強度が不足するおそれがある。なお、マクロ多孔層４の厚さを、露出面６からマクロ気孔７の最深部までの距離すなわちマクロ気孔７の長さの最大値とすると、マクロ多孔層４の厚さは少なくとも５０μｍ、特に少なくとも７０μｍであるのがよい。

マクロ気孔７は、その平均幅ｄに対する前記平均長さｃの比である平均アスペクト比（ｃ／ｄ）が１〜２０であるのが好ましく、２〜１０であるのが特に好ましい。マクロ気孔７の平均アスペクト比（ｃ／ｄ）が２０以下であると、マクロ気孔７の開口部７１から生体組織が速やかに進入し易く、生体インプラントと生体骨とが迅速に結合する。また、前記平均アスペクト比が１以上であると、生体組織との接触面積が適度に得られるので、生体インプラントと生体組織とが強固に勘合することで、強固な結合能力を発揮する。

マクロ多孔層４は、そこに存在する比較的大型の気孔の大部分が露出面６に開口する指状のマクロ気孔７であり、比較的大型の気孔のうちの半数以上を占め、９０％以上を占める場合もある。マクロ多孔層４は、マクロ気孔７以外の気孔として、露出面６に開口しないでマクロ多孔層４の内部に存在するマクロ内気孔９を有していてもよい。マクロ内気孔９は、単独で独立に存在するマクロ独立気孔９１、マクロ気孔に連通するマクロ連通気孔９２、及びマクロ独立気孔９１同士は連通するがマクロ気孔７には連通しないマクロ連通閉気孔９３に分類される。マクロ独立気孔９１は１０〜２００μｍの平均気孔径を有している。したがって、マクロ連通気孔９２及びマクロ連通閉気孔９３の、連通部の径の平均であるマクロ連通孔径は、それぞれ、１０〜２００μｍである。

マクロ多孔層４は、その骨格部分にマクロ気孔７の平均幅よりも小さい気孔径を有するミクロ気孔を有していてもよい。ミクロ気孔８は、その存在位置によって、露出面６に開口するミクロ開気孔８１とマクロ多孔層４の内部に存在するミクロ内気孔８２とに分類され、またその存在状態によって、単独で独立に存在するミクロ独立気孔８３と、ミクロ気孔８同士が連通する又はマクロ気孔７に連通するミクロ気孔８であるミクロ連通気孔８４とに分類される。このミクロ気孔８は１０μｍ未満の平均気孔径を有している。したがって、ミクロ開気孔８１の、露出面６に開口する開口径の平均である平均開気孔径、ミクロ内気孔８２及びミクロ独立気孔８３の平均気孔径、並びに、ミクロ連通気孔８４の、連通部の径の平均である連通孔径は、それぞれ、１０μｍ未満である。

前記開口部７１の平均径である平均開気孔径は、マクロ多孔層４の露出面６を走査型電子顕微鏡で観察した画像を利用して求めることができる。具体的には、マクロ気孔７の平均開気孔径は、マクロ多孔層４の露出面６を走査型電子顕微鏡により、所定の倍率、例えば３００倍で観察したＳＥＭ画像を得る。このＳＥＭ画像の全視野における比較的大型の開口部７１、例えば平均径が約１０μｍ以上の開口部７１すべての長径と短径とを測定し、これらの算術平均値を開口部７１の平均開気孔径とする。

ミクロ開気孔８１の平均開気孔径は次のようにして求める。ミクロ開気孔８１は、通常、マクロ気孔７とマクロ気孔７との間の骨格部分に存在する。ミクロ開気孔８１の平均開気孔径を測定する場合には測定誤差を小さくするために走査型電子顕微鏡の倍率を上げるのが好ましい。例えば、走査型電子顕微鏡により、３０００倍で観察したＳＥＭ画像を得る。このＳＥＭ画像において骨格部分に形成されているミクロ開気孔８１すべての長径と短径とを測定する。すなわち先に測定したマクロ気孔７を除くすべての開口部の長径と短径とを測定して、これらの算術平均値をミクロ開気孔８１の平均開気孔径とする。

なお、ＳＥＭ画像で確認されるマクロ気孔７の開口部７１又はミクロ開気孔８１の開口部が多数、例えば５０個以上である場合、ＳＥＭ画像上を横断するようにランダムに５本の直線を引き、この直線上にあるマクロ気孔７の開口部７１又はミクロ開気孔８１の開口部を測定対象として前記方法に基づいて開口部７１の平均開気孔径を求めることもできる。

マクロ気孔７におけるマクロ内気孔９等の平均気孔径、並びに、ミクロ内気孔８２等の平均気孔径は、露出面６に直交する任意の断面を走査型電子顕微鏡で観察して前記平均開気孔径と同様に求めることができる。

マクロ連通気孔９２及びマクロ連通閉気孔９３の連通孔径並びにミクロ連通気孔８４の連通孔径は、上記と同様に所定の倍率で撮影したＳＥＭ画像から求めることができ、その他の方法として水銀ポロシメータを使用して求めることもできる。

マクロ気孔７の平均アスペクト比は、マクロ気孔７の平均幅ｄに対する平均長さｃの比を算出することにより求めることができる。マクロ気孔７の平均長さｃは、露出面６に直交する任意の断面を走査型顕微鏡で所定の倍率、例えば３００倍で観察してＳＥＭ画像を得て、このＳＥＭ画像の全視野において観察される指状のマクロ気孔７それぞれについて、露出面６に直交する方向の最大長さを測定し、これらの算術平均を算出することにより求めることができる。マクロ気孔７の平均幅ｄは、前記平均長さと同様にして、所定の倍率で撮影したＳＥＭ画像の全視野において観察される指状のマクロ気孔７それぞれについて、マクロ気孔７の長さを測定した方向に直交する方向の最大長さを測定し、これらの算術平均を算出することにより求めることができる。

この生体インプラント１において、マクロ気孔７は、下記インキ進入試験におけるマクロ多孔層４全体に対する面積割合が少なくとも６０％であるのが好ましく、少なくとも７０％であるのが特に好ましい。この生体インプラント１において、前記面積割合の上限値は１００％未満であるが、マクロ多孔層４の強度、製造可能性等を考慮すると、現実的には、９０％未満であり、８５％未満であるのが好ましい。このような面積割合を有するマクロ気孔７は、骨欠損部等に埋設されたときに生体組織を開口部７１からマクロ気孔７の深部まで容易にかつ十分に浸入させることができる。したがって、このようなマクロ気孔７を含むマクロ多孔層４は、骨欠損部等に埋設されたときに生体組織がマクロ気孔７の深部まで十分に進入して、マクロ多孔層４のほぼ全体にわたって生体組織と迅速かつ強固な結合能力を発揮する。このように生体インプラント１のマクロ多孔層４表面全体にわたって骨形成が起こり、周囲の骨と一体化するため、この生体インプラント１は強固な骨結合能を発揮する。

この発明に係る「インキ進入試験」は、この発明に係る生体インプラントが骨欠損部等に埋設されても生体組織が進入することのないマクロ独立気孔９１及びマクロ連通閉気孔９３等を除外して、マクロ多孔層４の露出面６に開口する開口部７１から生体組織が進入しやすいマクロ気孔７及びマクロ連通気孔９２をマクロ多孔層４の面積全体に対する割合として求める、生体インプラント１の骨結合能を現実的かつ正確に評価できる方法であって、この発明の発明者らによって案出された評価方法である。なお、マクロ多孔層４に含まれる比較的大型の気孔は、指状のマクロ気孔７がほとんどであり、マクロ連通気孔９２の数は少ないので、この面積割合は実質的にマクロ気孔７の面積割合を示している。

具体的には、この発明に係る生体インプラント１を大過剰、例えば、マクロ多孔層４の体積に対して５０倍のアルコール系赤インキ中に浸漬させた状態でインキごと出力２００Ｗ、周波数３８ｋＨｚの超音波を１５分間照射した後にアルコール系赤インキから取り出して室温で１２時間乾燥する。次いで、乾燥した生体インプラント１の任意の断面を光学顕微鏡で３００倍の倍率で複数個所観察して得られるマクロ多孔層４の観察画像を、定法によって、アルコール系赤インキが進入した部分とそれ以外の部分とに分類する「二値化処理」をする。具体的には、前記断面を観察して得られる全体観察画像から後述するようにして「マクロ多孔層４の観察画像」（カラー画像）を抽出する。抽出された「マクロ多孔層４の観察画像」をグレースケールに変換し、画像処理ソフト（商品名「Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅ」（Ｓｃｉｏｎ社製））で二値化処理する。このようにして二値化処理して得られた処理画像におけるマクロ多孔層４の全面積に対するアルコール系赤インキが進入した部分の合計面積の面積割合［進入部分の合計面積／マクロ多孔層４の全面積］（百分率）を算出する。ここで、アルコール系赤インキが進入した部分を「マクロ気孔７（マクロ連通気孔９２を含む。）」と想定し、面積割合は例えば画像のピクセル数に基づいて［アルコール系赤インキが進入した部分の合計ピクセル数／マクロ多孔層４の合計ピクセル数］（百分率）として算出できる。このようにして算出した面積割合［進入部分の合計面積／マクロ多孔層４の全面積］の算術平均値をマクロ気孔７のマクロ多孔層４全体に対する面積割合とする。

この「インキ進入試験」で用いるアルコール系赤インキは、インキ濃度０．１５ｇ／ｍＬ、界面張力１９．４ｍＮ／ｍであるアルコール溶液であって、例えば商品名「ホワイトボードマーカー専用補充インキ」（ＰＩＬＯＴ株式会社製）等が挙げられる。

この発明に係る「インキ進入試験」において、「マクロ多孔層４の観察画像」を抽出する方法を、図２及び図３を参照して、説明する。「マクロ多孔層４の観察画像」の一例を図２に模式的に示す。「マクロ多孔層４の観察画像」を抽出するには、前記断面におけるこの発明に係る生体インプラント１の観察画像（倍率を３００倍に設定する。）から任意に選択された箇所Ｐ１の、マクロ気孔７の最低地点Ｌ１を通る直線であって、かつ多孔層５及び実質部２の境界と平行（換言すると、深さ方向Ｄに垂直）な第１仮想線Ｘ１を引く。ここで、マクロ多孔層４の最低地点Ｌ１は箇所Ｐ１におけるマクロ気孔７の最も深い地点である。次いで、前記観察画像から任意に選択された３箇所Ｐ２〜Ｐ４（この例において、Ｐ２〜Ｐ４はＰ１と一致する。）の、マクロ多孔層４の輪郭線（マクロ多孔層４の露出面６を山にたとえたときの稜線又は尾根に相当する。）近傍の表面画像それぞれにおける最高地点Ｈ１〜Ｈ３を近似する第２仮想線Ｘ２（換言すると、最高地点Ｈ１〜Ｈ３それぞれとの最短距離の合計が最小となる第２仮想線Ｘ２）を引く。このとき、第２仮想線Ｘ２を複数引くことができる場合は、例えば５０倍の低倍率でマクロ多孔層４の表面を観察したときの表面輪郭線（マクロ気孔の開口部及びミクロ開気孔を除く。）に対して最も平行に近い線を第２仮想線Ｘ２とする。このようにして観察画像に引かれた第１仮想直線Ｘ１及び第２仮想直線Ｘ２で深さ方向Ｄに挟まれる領域としてマクロ多孔層４を抽出する。

なお、マクロ多孔層４が層状ではない場合、例えば略逆三角形状である場合等にも、基本的には、前記図２の場合と同様にして、マクロ多孔層４Ａを抽出する。すなわち、図３に示されるように、まず、この発明に係る生体インプラント１の全体又はマクロ多孔層４Ａを観察（倍率を３００倍に設定する。）して得た全体観察画像又はマクロ多孔層４Ａを含む観察画像に、前記のようにして、マクロ多孔層４の最低地点を通る直線であって、かつミクロ多孔層３Ａ及び実質部２Ａの境界と平行な２つの第１仮想線Ｘ１’及び第１仮想線Ｘ１’’を引き、次いで、マクロ多孔層４Ａの最高地点を通る仮想輪郭曲線Ｘ３を画像ソフト（例えば商品名「Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ」、Ａｄｏｂｅ社製）で引く。このようにして観察画像に引かれた第１仮想線Ｘ１’、第１仮想線Ｘ１’’及び仮想輪郭曲線Ｘ３で囲繞される領域を「マクロ多孔層４Ａの観察画像」として抽出する。なお、この発明に係る生体インプラント１が層状でない略逆三角形のマクロ多孔層４Ａを複数備えている場合には、そのうちの少なくとも１つのマクロ多孔層４Ａが前記面積割合のマクロ気孔７を有していればよく、好ましくは２つ以上、特に好ましくはすべてのマクロ多孔層４Ａが前記面積割合のマクロ気孔７を有している。

この発明に係る生体インプラントのマクロ多孔層４は、露出面６から深さ方向に延びる指状のマクロ気孔７を有していればよく、ミクロ気孔８及びマクロ内気孔９は、存在していても存在していなくてもよく、これらは、球状、扁球状、気孔の内部に隔壁を有する隔壁状構造及び／又はこれらの形状が組み合わされてなる形状を取り得る。

このようなマクロ気孔７を有するマクロ多孔層４は、その表面に垂直な断面が例えば図１、図５、図６及び図７に示されている。具体的には、マクロ多孔層４のこの断面は、露出面６から深さ方向に指状に延びる複数のマクロ気孔７が、露出面６に沿って互いに隣接するように並列した指状構造になっている。比較的大型で略球状のマクロ内気孔９１同士が連通して形成されたマクロ連通気孔９２は狭小な連通部分が存在するところ、マクロ気孔７はこのような狭小部分がなく、その形状は指状又は筒状等と表現することができる。マクロ気孔７のほとんどは、例えば、マクロ多孔層４の半分以上の深さまで延在している。

ミクロ多孔層３は、実質部２とマクロ多孔層４との間に設けられ、平均気孔径が１０μｍ未満のミクロ気孔１０を多数有する網目構造となっている。ミクロ気孔１０は、その存在状態によって、単独で独立に存在するミクロ独立気孔１０１と、ミクロ気孔１０同士が連通する又はマクロ気孔４に連通するミクロ気孔１０であるミクロ連通気孔１０２とに分類される。このミクロ気孔１０は１０μｍ未満の平均気孔径を有しているので、ミクロ独立気孔１０１の平均気孔径、及びミクロ連通気孔１０２の、連通部の径の平均である連通孔径は、それぞれ、１０μｍ未満である。

この生体インプラント１は、実質部２とマクロ多孔層４との間すなわちマクロ気孔７の最深部から実質部２までの間に平均気孔径が１０μｍ未満のミクロ気孔を多数有しており、実質部２とミクロ多孔層３とマクロ多孔層４とがこの順に一体に形成されているので、明確な界面のない傾斜構造となっている。したがって、実質部２とマクロ多孔層４と構造的なギャップが小さいことから応力が集中し難く、マクロ多孔層４に生体組織が進入した後の実質部２とミクロ多孔層３との界面にかかる荷重が分散されるので、実質部２と多孔層５との間に剥離が生じ難い。また、実質部２の表面に多孔層５が設けられているので、この多孔層５が緩衝材となってストレスシールディングを生じ難くする。

ミクロ多孔層３におけるミクロ気孔１０の平均気孔径及びミクロ連通気孔１０２のミクロ連通孔径は、ミクロ多孔層３の任意の断面を走査型電子顕微鏡で観察して、前記マクロ多孔層４におけるミクロ気孔８の平均開気孔径と同様に求めることができる。

ミクロ多孔層３は、その厚さが５〜５０μｍであるのが好ましく、１０〜３０μｍであるのが特に好ましい。ミクロ多孔層３の厚さが５μｍ以上であると、マクロ多孔層４に生体組織が進入した後の実質部２とミクロ多孔層３との界面にかかる荷重が分散されるので、実質部２から多孔層５がより剥離し難くなる。また、このミクロ多孔層３が緩衝材となってストレスシールディングが生じ難くなる。ミクロ多孔層３の厚さが５０μｍ以下であると、実質部２とミクロ多孔層３とマクロ多孔層４とが構造的に適度に傾斜構造となり応力が集中し難くなる。

ミクロ多孔層３の厚さは、ミクロ多孔層３の任意の断面を走査型電子顕微鏡で観察して、マクロ気孔７の最低地点Ｌ１すなわちマクロ気孔７の最も深い地点から実質部２とミクロ多孔層３との界面までの距離として求める。

ミクロ多孔層３の気孔率は、３０〜９０％であるのが好ましく、４０〜８０％であるのが特に好ましい。ミクロ気孔１０の気孔率が、３０〜９０％であると、マクロ多孔層４に生体組織が進入した後の実質部２とミクロ多孔層３との界面にかかる荷重が分散され、多孔層５の実質部２からの剥離が生じ難くなり、またこのミクロ多孔層３が緩衝材となることからストレスシールディングがより生じ難くなる。

前記ミクロ気孔１０の気孔率は、ミクロ多孔層３の任意の断面を走査型電子顕微鏡により撮影した撮影画像を画像解析ソフト（商品名「Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅ」（Ｓｃｉｏｎ社製））を使用して、ミクロ気孔１０とそれ以外の部分とに二値化処理して、撮影画像のミクロ多孔層３の全面積に対するミクロ気孔の面積の面積割合を算出することにより求めることができる。

マクロ多孔層４の厚さａは、前述したマクロ多孔層４の厚さａとミクロ多孔層３の厚さｂの範囲内でミクロ多孔層３の厚さｂよりも大きい方が好ましく、厚さａと厚さｂとの比（ａ／ｂ）は２〜２０であるのが特に好ましい。前記比（ａ／ｂ）が１より大きく、特に２〜２０であると、実質部２とミクロ多孔層３とマクロ多孔層４とが構造的に適度に傾斜構造となり、実質部とマクロ多孔層との構造的なギャップが小さいことから応力が集中し難く、生体インプラントに剥離が生じ難くなる。

前記特性を有するマクロ気孔７を含む指状構造のマクロ多孔層４及び前記特性を有するミクロ気孔を含む網目構造のミクロ多孔層３を実質部２の表面に有する生体インプラント１は、後述するように、１次工程における「凝固工程」において、プラスチックが凝固する速度を適宜調整することにより、例えば、プラスチックが溶出しない液の温度を常温より高い温度で適宜調整することにより、形成又は調製することができる。

この発明に係る生体インプラントは骨欠損部等に埋設又は補填される生体インプラント、具体的には、骨補填材、人工関節部材、骨接合剤、人工椎体、椎体間スペーサ、椎体ケージ及び人口歯根等として好適に用いられ、特に迅速かつ強固な結合能力を有する共に剥離の生じ難い生体インプラントとして好適に用いられる。

次に、第１の生体インプラントの製造方法の一例を説明する。

この実施態様の生体インプラントの製造方法は、プラスチックで中実に形成された中実基材を、このプラスチックを膨潤させる膨潤溶液に浸漬する膨潤工程、及びこのプラスチックが溶出しない液で凝固及び洗浄する凝固工程を有し、中実基材の表面に気孔を形成する１次工程と、この１次工程で得られた表面気孔基材を発泡剤を含有する溶液に浸漬して発泡剤保持基材を得る発泡剤保持工程、この発泡剤保持基材を、プラスチックを膨潤させ、かつ発泡剤を発泡させる発泡溶液に浸漬して表面軟発泡基材を得る表面軟発泡工程、及びこの表面軟発泡基材を膨潤したプラスチックを凝固させる凝固溶液に浸漬して表面発泡基材を得る第２凝固工程を有し、表面気孔基材の表面をさらに浸食して所望の気孔を形成する２次工程とを有する。

まず、中実基材を準備する。中実基材は上述したプラスチックを用いて適宜の方法で任意形状又は所望形状に成形することによって作製される。作製された中実基材は所望によりその表面をサンドペーパー等で調整されてもよく、また、純水等で浸漬洗浄又は超音波洗浄されてもよい。

この実施態様の製造方法においては、準備した中実基材の表面に気孔を形成する１次工程を実施して表面気孔基材を得る。まず、中実基材を膨潤溶液に浸漬する膨潤工程を実施する。この膨潤溶液は、特に限定されないが、硫酸、硝酸、又はクロム酸等が挙げられる。この膨潤工程は、中実基材の表面を膨潤できる条件が適宜に設定されればよく、要求される多孔層の厚さ及び気孔径等に応じて適宜に設定される。例えば、膨潤溶液の濃度は気孔率及び多孔層の厚さに影響し、通常、高いのが好ましく、濃硫酸又は濃硝酸を好適に用いることができる。膨潤溶液の使用量は中実基材の浸食させる部分が浸漬される程度であればよく、また膨潤溶液の温度は通常常温程度に設定される。膨潤溶液中での中実基材の浸漬状態は静置してもよく、膨潤溶液を攪拌してもよく、浸漬時間は浸食量に応じて決定される。

次いで、膨潤溶液から取り出した中実基材をプラスチックが溶出しない液で凝固及び洗浄する凝固工程を実施する。凝固工程は中実基体を洗浄した液が中性になるまで中実基材を洗浄すると共に膨潤溶液でゲル状に軟化（場合によっては一部溶融する）したプラスチックを凝固させて表面気孔基材とする。この凝固工程で使用される、プラスチックが溶出しない液は、常温より高い温度、好ましくは５０℃以上に維持され、特に前記液が水の場合には好ましくは８０℃以上に維持されて、表面が膨潤した中実基材が浸漬状態で静置又は撹拌状態の凝固溶液に所定時間浸漬される。プラスチックが溶出しない液の温度が、常温ではこの発明に係る生体インプラントを形成することができない。プラスチックが溶出しない液を常温より高い温度、特に５０℃以上にすることで所望のマクロ多孔層とミクロ多孔層とを有する生体インプラントを形成することができる。プラスチックが溶出しない液の温度を常温より高くすることで、指状のマクロ気孔を有するマクロ多孔層とミクロ多孔層とを有する多孔層が形成される理由は不明であるが、この液の温度を常温より高い温度にすることで、膨潤溶液の拡散速度が速くなり、ゲル状に軟化した中実基材の凝固速度が速くなると考えられ、このことが前記多孔層の形成に関係していると推定される。膨潤溶液の拡散速度を速めるように、膨潤溶液の種類や濃度、温度を適宜設定することにより、ミクロ多孔層の厚さ、指状のマクロ気孔の幅、長さ、面積割合等を調製することができる。特にこの液の温度はマクロ多孔層の前記特性に与える影響が大きいと考えられる。プラスチックが溶出しない液としては、例えば、水、エタノール等が挙げられる。

この表面気孔基材における気孔が形成されている領域の厚さは、生体インプラントの多孔層と同等の厚さであればよく、例えば５５〜５００μｍである。また、表面気孔基材における気孔の気孔径は、２次工程において使用される発泡剤を気孔に進入させることのできる気孔径を有していればよく、発泡剤の種類により適宜設定される。気孔が形成されている領域の厚さ及び気孔の気孔径等は膨潤溶液に浸漬する時間、プラスチックが溶出しない液に浸漬する時間、及び／又は温度等により調整することができる。

この実施態様の製造方法においては、所望により、得られた表面気孔基材を乾燥する工程を実施できる。乾燥は、プラスチックが溶融等しない条件で実施すればよく、例えば、プラスチックのガラス転移温度未満の温度で実施される。

この実施態様の製造方法においては、中実基材の表面に気孔を形成する１次工程で得られた表面気孔基材を、再度浸食して所望の気孔を形成する工程、すなわち２次工程に付す。すなわち、１次工程で得られた表面気孔基材を、発泡剤を含有する溶液に浸漬して発泡剤保持基材を得る発泡剤保持工程を実施する。この工程で用いる発泡剤としては、後述する発泡溶液で発泡する発泡剤であればよく、例えば、炭酸塩、アルミニウム粉末等の無機系発泡剤、アゾ化合物、イソシアネート化合物等の有機系発泡剤を挙げることができる。この発泡剤は、生体インプラントを埋設したときに生体に悪影響を与えない物質であるのが好ましく、例えば、炭酸塩が挙げられ、より具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。この発泡剤を溶解する溶媒は特に限定されず、例えば水等が挙げられる。この発泡剤保持工程では、発泡剤保持基材の表面及び気孔の内壁面に発泡剤を保持できる条件、例えば発泡剤の濃度及び溶液の使用量等が適宜に設定される。発泡剤を含有する溶液の温度は通常常温程度に設定される。発泡剤を含有する溶液中での表面気孔基材の浸漬状態は静置してもよく、発泡溶液を攪拌してもよく、浸漬時間は適宜に決定される。

この実施態様の製造方法においては、次いで、発泡剤保持基材をプラスチックを膨潤させ、かつ発泡剤を発泡させる発泡溶液に浸漬して表面軟発泡基材を得る表面軟発泡工程を実施する。この工程は、通常、発泡剤保持基材を乾燥させることなく実施されるが、発泡剤保持基材を乾燥することもできる。発泡剤保持基材を発泡溶液に浸漬するとプラスチックの膨潤と発泡剤の発泡とがほぼ同時に進行して表面軟発泡基材が得られる。発泡溶液としては、前記特性を有するものであればよく、例えば、濃硫酸、塩酸及び硝酸等の酸性水溶液を挙げることができる。プラスチックがＰＥＥＫで、発泡剤が炭酸塩である場合には、発泡溶液は濃度が９０％以上の濃硫酸が好ましい。この表面軟発泡工程は、プラスチックを膨潤させ、かつ発泡剤を発泡できる浸漬条件が設定される。発泡溶液の温度は通常常温程度に設定される。発泡溶液中での発泡剤保持基材の浸漬状態は静置してもよく、発泡溶液を攪拌してもよく、浸漬時間は適宜に決定される。

この実施態様の製造方法においては、次いで、表面軟発泡基材を膨潤したプラスチックを凝固させる凝固溶液に浸漬して表面発泡基材を得る第２凝固工程を実施する。この第２凝固工程において発泡溶液から取り出された表面軟発泡基材は、凝固溶液に浸漬された後に凝固溶液を流されてもよく、凝固溶液への浸漬を複数回繰り替えされてもよい。この工程で用いる凝固溶液は、プラスチックが溶出しない液であって、例えば、水、エタノール等の水性溶液、アセトン等の極性溶液等が挙げられ、プラスチックがＰＥＥＫである場合には、これらに加えて、濃度が９０％未満の硫酸、硝酸、リン酸、塩酸等の無機酸水溶液、水溶性有機溶剤等が挙げられる。水溶性有機溶剤としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラン、エチレングリコ−ル、ジエチレングリコ−ル、トリエトレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、グリセリンエタノ−ル、プロパノ−ル、ブタノ−ル、ペンタノ−ル、ヘキサノ−ル等のアルコ−ル及びこれらの水溶液、ポリエチレングリコ−ル、ポリプロピレングリコ−ル、ポリビニルピロリドン等液状高分子又はそれらの水溶液及びこれらの混合物を挙げることができる。この第２凝固工程は、表面軟発泡基材を凝固できる条件で凝固溶液に浸漬される。例えば、凝固溶液の温度は通常常温程度に設定される。凝固溶液中での表面軟発泡基材の浸漬状態は静置してもよく、凝固溶液を攪拌してもよく、浸漬時間は適宜に決定される。

この実施態様の製造方法においては、所望により、表面発泡基材を洗浄する洗浄工程を実施する。この洗浄工程は、表面発泡基材を洗浄した洗浄液が中性になるまで洗浄する。この洗浄工程において、凝固溶液から取り出した表面発泡基材は洗浄液中に浸漬された後に洗浄液を流して洗浄されてもよく、洗浄液への浸漬を複数回繰り返して、洗浄されてもよい。この洗浄工程で用いる洗浄液はプラスチックが溶出しない液であればよく、例えば、水、純水等が挙げられる。この洗浄工程は例えば常温で実施できる。

この実施態様の製造方法においては、所望により、得られた表面発泡基材を乾燥する乾燥工程を実施できる。乾燥は、プラスチックが溶融等しない条件で実施すればよく、例えば、プラスチックのガラス転移温度未満の温度で実施される。

このようにして表面発泡基材が得られる。この表面発泡基材は、実質部とミクロ多孔層とマクロ多孔層とがこの順に一体に形成され、生体インプラント１の実質部２とミクロ多孔層３とマクロ多孔層４と基本的に同様の構造を有し、マクロ多孔層４には露出面から深さ方向に延びる指状のマクロ気孔が形成されている。

この表面発泡基材すなわち生体インプラントは、得られた状態のまま用いることができ、また、所望形状に成形又は整形して用いることもできる。得られた状態のままで生体インプラントを用いる場合には中実基材の準備時に所望形状に成形されているのが好ましい。中実基材又は生体インプラントを所望形状に成形又は整形する工程は、公知の成形方法等によって、中実基材又は生体インプラントを、生体内の適用部位に適合する形状、粒子状、繊維状、ブロック状、フィルム状等に成形する。生体内の適用部位に適合する形状は、具体的には、骨欠損部又は歯欠損部等の形状と同様の形状、骨欠損部又は歯欠損部等の形状に相当する形状、例えば、相似形等が挙げられる。

この実施態様の製造方法において、生体インプラントのマクロ多孔層の厚さ、マクロ気孔の平均長さ、平均幅、ミクロ多孔層の厚さ、ミクロ気孔の平均気孔径、気孔率等は、１次工程の凝固工程における凝固溶液の温度を常温よりも高い温度に維持した上で、膨潤溶液、プラスチックが溶出しない液、発泡剤を含有する溶液、及び凝固溶液の種類、濃度、浸漬時間、及び温度等を適宜選択することにより調整することができる。

これらの中でも特に、プラスチックが溶出しない液の種類及び／又は温度を変化させることにより、表面が膨潤したプラスチックの凝固速度を制御し、前述のマクロ多孔層の厚さ、マクロ気孔の平均長さ、平均幅、面積割合、ミクロ多孔層の厚さ、ミクロ気孔の平均気孔径、及び気孔率等を調整できる。

（第２の実施態様）
以下において、図４を参照しつつ、この発明に係る生体インプラントの別の一例である生体インプラントを説明する。図４は、この発明に係る生体インプラントの別の一例である生体インプラントの任意の端面の模式図である。図２に示されるように、この実施態様の生体インプラント２０は、実質部２と、ミクロ多孔層３及びマクロ多孔層４を含む多孔層５と生体活性物質３０とを有し、表面発泡基材の表面に生体活性物質が固定化されている。表面発泡基材は第１の実施態様の生体インプラントと基本的に同様である。

生体活性物質３０は、マクロ多孔層４の露出面６及び内壁面の全体又は一部に担持されていればよく、マクロ多孔層４の露出面６及び内壁面、すなわちマクロ気孔７及びマクロ連通気孔９２の内壁面並びにミクロ開気孔８１及びミクロ連通気孔８４の内壁面及び内部に担持されている。この発明に係る生体インプラントの一例である生体インプラント２０は指状のマクロ気孔７を含むマクロ多孔層４を有しているから、生体活性物質３０は、マクロ多孔層４の露出面６だけでなく、マクロ気孔７、マクロ連通気孔９２、ミクロ開気孔８１、マクロ気孔７に連通するミクロ連通気孔８４の内壁面に、好適には一様に、担持されている。なお、生体活性物質３０は、図４に示されるように、マクロ気孔７の開口部７１及びマクロ連通気孔９２の連通部分を閉塞しないようにマクロ多孔層４の露出面６及び内壁面に担持されている。

生体活性物質３０は、生体との親和性が高く、生体骨を含む骨組織又は生体歯を含む歯組織（以下、骨組織という。）等の生体組織と化学的に反応する性質を有する物質であれば特に限定されず、例えば、リン酸カルシウム化合物、生体活性ガラス、炭酸カルシウム等が挙げられる。リン酸カルシウム化合物としては、例えば、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、ドロマイト、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、炭酸アパタイト及び塩素アパタイト等が挙げられる。生体活性ガラスは、バイオガラス、結晶化ガラス（ガラスセラミックスとも称する。）等を含み、バイオガラスとしては、例えば、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ｎａ_２Ｏ−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ｎａ_２Ｏ−Ｐ_２Ｏ_５−Ｋ_２Ｏ−ＭｇＯ系ガラス、及び、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ａｌ_２Ｏ_３−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス等が挙げられ、結晶化ガラスとしては、例えば、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−ＭｇＯ−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス（アパタイトウォラストナイト結晶化ガラスとも称する。）、及び、ＣａＯ−Ａｌ_２Ｏ_３−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス等が挙げられる。これらのリン酸カルシウム化合物、バイオガラス及び結晶化ガラスは、例えば、「化学便覧 応用化学編 第６版」（日本化学会、平成１５年１月３０日発行、丸善株式会社）、「バイオセラミックスの開発と臨床」（青木秀希ら編著、１９８７年４月１０日、クインテッセンス出版株式会社）等に詳述されている。

生体活性物質３０は、これらの中でも生体活性に優れる点で、リン酸カルシウム化合物及び生体活性ガラスの少なくとも１種であるのが好ましく、さらに、生体骨と組成や構造、性質が似ており体内環境における安定性が優れ、体内で顕著な溶解性を示さない点で、水酸アパタイト又はリン酸三カルシウムが特に好ましい。

生体活性物質３０は、マクロ多孔層４の露出面６等に膜状又は層状に担持されていてもよく、露出面６等に分散状態に担持されていてもよい。生体活性物質３０が膜状又は層状に担持されている場合には、生体活性物質３０の膜厚は、例えば、０．１〜１００μｍであるのが好ましく、０．５〜５０μｍであるのが特に好ましい。生体活性物質３０が分散状態に担持されている場合に、生体活性物質３０の形状はマクロ多孔層４の露出面６及び内壁面に担持可能な粒状、顆粒状、粉末状であればよく、また凝集物であってもよく、例えば、球状、楕円球状、針状、柱状、棒状、板状、多角形状等が挙げられる。このときの生体活性物３０の粒子径は、例えば０．００１〜１０μｍであるのが好ましく、０．０１〜５μｍであるのが特に好ましい。なお、本明細書中に記載している「粒子」及び「粒子径」とは、特に付記がない場合はそれぞれ「一次粒子」及び「一次粒子径」のことであり、マクロ多孔層４に担持されている生体活性物質３０が凝集物である場合は、その凝集物を構成している最小単位である一次粒子及びその径のことである。粒子径はインターセプト法により算出することができる。具体的には、走査型電子顕微鏡にて写真撮影を行い、少なくとも１５以上の粒子に交わる直線を引き、この直線と粒子とが交わっている部分の長さの平均値から算出することができる。球状粒子以外の形状である場合にはその面積換算直径を算出する。

このように、生体インプラント２０は、その表面に深さ方向に延びる指状のマクロ気孔７の露出面６及び内壁面に生体活性物質３０が担持されているから、骨欠損部等に埋設されたときに生体組織がマクロ気孔７の露出面６及び内壁面に担持された生体活性物質３０と速やかに結合され、生体活性物質３０が担持されたマクロ多孔層４のほぼ全体にわたって生体組織と迅速かつ強固な結合能力を発揮する。

次に、第２の実施態様の生体インプラントの製造方法の一例を説明する。

第２の実施態様の生体インプラントは、マクロ多孔層の露出面及び内壁面に生体活性物質が担持されていること以外は第１の実施態様の生体インプラントと基本的に同じである。したがって、実質部とミクロ多孔層とマクロ多孔層とを有する表面発泡基材は、第１の実施態様の生体インプラントの製造方法と基本的に同様にして製造することができる。以下においては、この表面発泡基材におけるマクロ多孔層の露出面及び内壁面に生体活性物質を担持させる方法について説明する。

まず、第１の実施態様の生体インプラントの製造方法と同様にして製造した表面発泡基材を生体活性物質の懸濁液に浸漬させた状態で超音波を照射する超音波照射工程を実施する。この超音波照射工程を実施すると、マクロ気孔すなわちマクロ多孔層の深部まで進入した懸濁液によってマクロ気孔の露出面だけでなくマクロ気孔の内壁面まで、好ましくは一様に、生体活性物質が進入及び配置された生体活性物質付着基材を得ることができる。超音波は例えば超音波振動機、超音波ホモジナイザー等を用いて前記懸濁液ごと表面発泡基材に照射される。超音波を照射する条件は、気孔の気孔径、気孔率等に応じて適宜に設定され、例えば、周波数２０〜３８ｋＨｚで出力２００Ｗの超音波を８〜１５分照射する条件が採用される。この超音波照射工程において表面発泡基材は懸濁液に浸漬されていればよく、懸濁液に静置されてもよく、攪拌された懸濁液中に浸漬されてもよい。なお、この超音波照射工程は超音波を照射した後に懸濁液をしばらく攪拌してもよく、超音波を照射した後に生体活性物質付着基材を同種の溶媒に浸漬してしばらく攪拌してもよい。

この超音波照射工程における懸濁液の液温すなわち浸漬温度及び超音波の照射時間は特に限定されず、表面発泡基材に生体活性物質を配置する量に応じて適宜に調整されればよく、例えば、浸漬温度は表面発泡基材を形成する熱可塑性樹脂のガラス転移温度−３０℃未満、具体的には溶媒の沸点以下の温度、照射時間は１分以上２４時間以下とすることができる。懸濁液に浸漬される表面発泡基材の体積は特に限定されないが懸濁液の液量が十分でないと配置される生体活性物質の配置量が少なくなることがあるので、懸濁液１００ｍＬに対して０．００１〜５０ｃｍ^３とすることができる。

この超音波照射工程で用いられる懸濁液は、前述した生体活性物質の懸濁液であり、この生体活性物質を懸濁させる媒体はプラスチックを溶解させない媒体であれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、水、アセトン、ヘキサン等が挙げられる。生体活性物質は前記範囲の粒子径及び前記形状を有する粒子であるのが好ましい。この懸濁液は、生体活性物質を媒体中に投入して攪拌することによって、所望により例えば周波数２０〜３８ｋＨｚで出力２００Ｗの超音波を照射すること、又は、超音波ホモジナイザーで均質化すること等によって、生体活性物質を媒体中に均一に懸濁させて、調製される。このときの生体活性物質の投入量は生体活性物質を気孔に配置する量に応じて適宜に調整されればよく、例えば、媒体１００ｍＬに対して０．０１〜１００ｇとすることができる。また、超音波の照射時間は生体活性物質を均一に分散可能な時間に調整され、例えば、５〜１８０分とすることができる。

この実施態様の製造方法においては、所望により、懸濁液から取り出した後に生体活性物質付着基材を洗浄する洗浄工程を実施することもできる。生体活性物質付着基材を洗浄する洗浄液はプラスチックを溶解させない媒体であれば特に限定されず、例えば、水、懸濁液の媒体と同じ媒体が挙げられ、水又は純水であるのが好ましい。また、この洗浄工程に次いで所望により、生体活性物質付着基材を乾燥する乾燥工程を実施することもできる。乾燥方法は、公知の乾燥方法を特に限定されることなく採用でき、例えば、風乾、送風乾燥、加熱乾燥等が挙げられる。この乾燥工程において加熱する場合の加熱温度はプラスチックのガラス転移温度未満である。

この実施態様の製造方法においては、次いで、生体活性物質付着基材をプラスチックのガラス転移温度−３０℃以上融点未満の加熱温度に加熱して生体活性物質を担持固定する固定化工程を実施する。この固定化工程を実施するとマクロ多孔層の露出面及び内壁面により一層強固に生体活性物質を担持固定することができる。この固定化工程における加熱温度はプラスチックのガラス転移温度（Ｔｇ）−３０℃以上、すなわちガラス転移温度よりも３０℃低い温度（Ｔｇ−３０）℃以上、そのプラスチックの融点未満である。この温度範囲に生体活性物質付着基材を加熱すると生体活性物質付着基材の露出面近傍及び内壁面近傍の一部が軟化して配置された生体活性物質を強固に担持、密着、固定する。加熱温度の下限は、（Ｔｇ−３０）℃であり、生体活性物質付着基材と生体活性物質とをさらに強固に密着させることができる点で、ガラス転移温度（Ｔｇ）以上であるのが好ましく、ガラス転移温度（Ｔｇ）＋４０℃であるのが特に好ましく、加熱温度の上限はプラスチックの融点未満であり、中実基材と生体活性物質とをさらに強固に密着させることができる点でガラス転移温度（Ｔｇ）＋８０℃であるのが好ましい。なお、この発明において、プラスチックのガラス転移温度（Ｔｇ）はプラスチックが複数のガラス転移温度を有している場合には最も低いガラス転移温度である。

この固定化工程において、生体活性物質付着基材を加熱する時間すなわち前記加熱温度に保持する時間は、生体活性物質付着基材の露出面近傍及び内壁面近傍を軟化可能な時間であればよく、生体活性物質付着基材と生体活性物質とをさらに強固に密着させることができる点で１時間以上であるのが好ましく、３時間以上であるのが特に好ましい。加熱する時間の上限値は、特に限定されず、大幅に長くしても生体活性物質の密着度の向上は見込めないので経済的又は作業効率等を考慮すると、例えば２４時間とすることができる。生体活性物質付着基材の加熱方法は公知の加熱方法を適宜に採用できる。このようにして生体活性物質付着基材の表面に配置された生体活性物質を固定化することができる。

このようにしてマクロ多孔層４の露出面及びマクロ気孔７の内壁面に生体活性物質３０が担持された生体インプラント２０が得られる。そして、この生体インプラント２０は得られた状態のまま用いることができ、また、第１の実施態様の生体インプラント１と同様に所望形状に成形又は整形して用いることもできる。

この発明に係る生体インプラントは、前記した例に限定されることはなく、本願発明の目的を達成することができる範囲において、種々の変更が可能である。

（実施例１）
ポリエーテルエーテルケトン（ガラス転移温度１４３℃、融点３４０℃、弾性率４．２ＧＰａ、曲げ強度１７０ＭＰａ）で形成された円盤体（直径１０ｍｍ、厚さ２ｍｍ、Ｖｉｃｔｒｅｘ製４５０Ｇ）の表面をサンドペーパー（＃１０００）で研磨した後に、純水中に浸漬させて超音波照射して洗浄し、中実基材を準備した。

この中実基材を常温下で３０ｍＬの濃硫酸（濃度：９８％）に５分間浸漬して、中実基材を膨潤する膨潤工程を実施した。次いで、濃硫酸から取り出した中実基材を８０℃で１０００ｍＬの純水に５分間浸漬し、その後純水のｐＨが中性になるまで繰り返し洗浄して、表面が膨潤した中実基材を洗浄及び凝固する凝固工程を実施し、８０℃で１２時間乾燥して、中実基材の表面に気孔を形成する１次工程を実施した。このようにして表面気孔基材を得た。

次いで、表面気孔基材を常温下で１００ｍＬの炭酸カリウム水溶液（濃度：３Ｍ）に４時間浸漬して、表面気孔基材の表面及び気孔内に炭酸カリウムを保持させる発泡剤保持工程を実施し、発泡剤保持基材を得た。

次いで、この発泡剤保持基材を常温下で濃硫酸（濃度：９５％）３０ｍＬに１分間浸漬してＰＥＥＫを膨潤させると共に炭酸カリウムを発泡させる表面軟発泡工程を実施し、表面軟発泡基材を得た。

得られた表面軟発泡基材を常温下で３０ｍＬの希硫酸（濃度：８６％）に浸漬して凝固させた後に、希硫酸（濃度：８６％）から取り出して常温下で１０００ｍＬの純水に１０分間浸漬する第２凝固工程を実施し、その後純水のｐＨが中性になるまで繰り返し洗浄し、８０℃で１２時間乾燥して表面発泡基材を得た。この表面発泡基材を実施例１の生体インプラントとした。

（実施例２）
前記「凝固工程」における凝固溶液の温度を１００℃に変更したこと以外は実施例１と基本的に同様にして実施例２の生体インプラントを製造した。

（実施例３）
前記「凝固工程」における凝固溶液の温度を５０℃に変更したこと以外は実施例１と基本的に同様にして実施例３の生体インプラントを製造した。

（実施例４）
実施例１で得られた表面発泡基材に、以下のようにして生体活性物質を担持させて実施例４の生体インプラントを製造した。

まず、Ｃａ／Ｐ比が１．６７となる配合量のリン酸水素カルシウム二水和物（関東化学株式会社製）と炭酸カルシウム（キシダ化学株式会社製）とを、ポットを用い水中で粉砕混合した後、９００℃で仮焼して水酸アパタイト粒子（粒子形状：球状、粒子径０．０５〜０．５μｍ）を得た（メカノケミカル合成法）。得られた水酸アパタイト粒子３．０ｇをエタノール２００ｍＬに投入して、周波数２０ｋＨｚで出力２００Ｗの超音波ホモジナイザーで１０分処理して、水酸アパタイトのエタノール懸濁液を調製した。

実施例１で得られた表面発泡基材をエタノール中で３０分脱泡処理を行い、常温下で２００ｍＬのエタノール懸濁液に浸漬した状態で、周波数３８ｋＨｚで出力２００Ｗの超音波を超音波洗浄機で懸濁液ごと表面発泡基材に１５分間にわたって照射した。その後、超音波照射を停止して表面発泡基材を浸漬させたまま懸濁液を４５分間攪拌する超音波照射工程を実施した。その後、純水で洗浄して生体活性物質付着基材を得た。

次いで、この生体活性物質付着基材を２２０℃で３時間加熱した後に常温まで降温する固定化工程を実施して実施例４の生体インプラントを製造した。

（実施例５）
前記「凝固工程」における凝固溶液の温度を１００℃にしたこと以外は実施例４と基本的に同様にして実施例５の生体インプラントを製造した。

（比較例１）
前記「凝固工程」における凝固溶液の温度を２５℃にしたこと以外は実施例１と基本的に同様にして比較例１の生体インプラントを製造した。

（比較例２）
実施例４と同様にして生体活性物質を担持させたこと以外は比較例１と基本的に同様にして比較例２の生体インプラントを製造した。

（多孔層の観察）
製造した各生体インプラントについて、多孔層５の露出面に直交する断面を走査型電子顕微鏡により撮影し、得られた撮影画像により多孔層５に形成された気孔を観察した。
実施例１〜３の生体インプラントの撮影画像を図５〜図７にそれぞれ示す。図５〜図７に示すように、実施例１〜３の生体インプラントには、露出面６から深さ方向に延びる指状のマクロ気孔７が露出面に沿って並列するように多数形成されていた。また、多数のマクロ気孔７が並列されているマクロ多孔層４と中実の実質部２との間には多数のミクロ気孔が存在し、層状のミクロ多孔層３が形成されていた。
実施例４及び５の生体インプラントについても同様にして、その断面を観察したところ、実施例１〜３と同様に実質部２とミクロ多孔層３とマクロ多孔層４とが形成されていた。
実施例４及び５の生体インプラントは、水酸アパタイトが表面発泡基材の表面とマクロ気孔の最深部の内壁面まで付着しているのが確認された。

比較例１の生体インプラントの撮影画像を図８に示す。図８に示すように、比較例１の生体インプラントは、気孔径が１０μｍ以上の大径気孔と気孔径が１０μｍ未満の小径気孔とが多数存在し、これらがランダムに配置されていた。また、気孔同士が連通してなる連通気孔の存在も確認されたが、連通部分は狭小であった。
比較例２の生体インプラントについても同様にして、その断面を観察したところ、比較例１と同様の気孔が形成されていた。水酸アパタイトは、表面発泡基材の表面と表面近傍の気孔の内壁面に付着しているのが確認されたが、実質部との界面近傍の気孔の内壁面にはほとんど付着していなかった。

（マクロ気孔とミクロ気孔の各種寸法の測定）
製造した各生体インプラントについて、マクロ多孔層４の露出面６に直交する断面を走査型電子顕微鏡により撮影し（倍率３００倍）、得られた撮影画像の全視野におけるマクロ気孔７すべてについて、露出面６に直交する方向の最大長さを測定し、その算術平均を平均長さｃとした。また、マクロ気孔７の前記長さ方向に直交する方向の最大長さを測定し、その算術平均長さを平均幅ｄとした。前記平均長さｃと前記平均幅ｄとから平均アスペクト比（ｃ／ｄ）を算出した。また、得られた撮影画像におけるマクロ気孔７の前記長さの最大値をマクロ多孔層４の厚さａとした。

マクロ多孔層４と実質部２との間に存在するミクロ気孔１０の平均気孔径については、撮影倍率を１０００〜３０００倍として、撮影画像の全視野におけるミクロ気孔１０すべてについて、長径と短径とを測定し、これらの算術平均を平均気孔径とした。

ミクロ多孔層３の厚さについては、マクロ気孔７の最深部から実質部までの距離を厚さｂとして測定した。

ミクロ多孔層３の気孔率については、撮影画像を画像解析ソフト（Ｓｃｉｏｎ社製 Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅ）を使用して、ミクロ気孔１０とそれ以外の部分とに二値化処理して、撮影画像におけるミクロ多孔層３の全面積に対するミクロ気孔の面積割合を算出することにより求めた。これらの結果を第１表に示す。

（インキ進入試験）
製造した各生体インプラントを前記のようにしてインキ進入試験して、マクロ気孔のマクロ多孔層全体に対する面積割合を算出（それぞれ４検体の算術平均値）した。比較例１及び２の生体インプラントについては、多孔層がマクロ多孔層とミクロ多孔層とに分かれていなかったので、大径気孔の多孔層全体に対する面積割合を算出した。これらの結果を第１表に示す。実施例１〜３及び比較例１の生体インプラントを「インキ進入試験」したときの「マクロ多孔層の観察画像」を抽出した後に二値化して得られた画像を図９（ａ）〜（ｄ）にそれぞれ示す。

第１表及び図９（ａ）〜（ｄ）から分かるように、実施例１〜実施例５では、インキ進入試験でいずれも６０％以上となり、生体内に埋設された時に生体組織が侵入しやすいマクロ気孔及びマクロ連通気孔の割合が多い事が確認できる。一方比較例１、２は、インキ進入験で５０％未満となり、生体内に埋設されたときに生体組織が侵入しやすいマクロ気孔及びマクロ連通気孔の割合が少ないことが確認できる。

（擬似体液を用いた骨結合能の評価）
製造した実施例４及び５、比較例２の生体インプラントを３７℃環境下で疑似体液に１４日間浸漬した後に取り出して純水で洗浄した後、１２０℃で３時間乾燥する疑似体液浸漬試験を行った。その後、各生体インプラントについて露出面６に直交する断面で切断し、これをアリザリンレッドＳ染色液（酢酸に酢酸ナトリウムを加えて作製した緩衝液にアリザリンレッドＳを添加して作製した染色液）に浸漬し、擬似体液浸漬試験によって析出した水酸アパタイトを染色し、得られた生体インプラントの断面をマイクロスコープによりにより観察して水酸アパタイト被膜の析出状態を観察した。実施例４及び５、比較例２の生体インプラントをマイクロスコープにより観察して得られた断面画像を図１０（ａ）〜（ｃ）にそれぞれ示す。図１０における灰色部分が水酸アパタイトである。図１０に示されるように、実施例４及び５の生体インプラント１はマクロ多孔層４の最深部の内壁面まで厚さのある水酸アパタイト被膜が析出していたのに対して、比較例２の生体インプラントは大径気孔同士が連通する連通気孔は確認されているが、その連通部分は狭小であり、多孔層の表面又は表面近傍の大径気孔の内壁面にアパタイト被膜が析出しているのみで、この大径気孔に連通している大径気孔の内壁面すなわち多孔層と実質部との境界近傍の気孔の内壁面には水酸アパタイト被膜がほとんど析出していなかった。この結果から、実施例４及び５の生体インプラント１は、マクロ多孔層４のほぼ全体にわたって生体組織と迅速かつ強固な結合能力を発揮することが容易に推測される。

なお、この擬似体液浸漬試験は、人の血漿とほぼ等しい無機イオン濃度を有し、アパタイトに対して過飽和な溶液である擬似体液に試験体を浸漬し、試験体表面におけるアパタイト形成能を評価する試験であり、詳細は、大槻ら「Ｍｅｃｈａｎｉｚｍ ｏｆ ａｐａｔｉｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｎ ＣａＯ−ＳｉＯ_２−Ｐ_２Ｏ_５ ｇｌａｓｓｅｓ ｉｎ ａ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｏｄｙ ｆｌｕｉｄ」、ジャーナル オブ ノン−クリスタリン ソリッド（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｓｏｌｉｄｓ）、第１４３巻、８４〜９２頁、１９９２年の論文に記載されている。

１、２０ 生体インプラント
２、２Ａ 実質部
３、３Ａ ミクロ多孔層
４、４Ａ マクロ多孔層
５ 多孔層
６ 露出面
７ マクロ気孔
７１ 開口部
８ ミクロ気孔
８１ ミクロ開気孔
８２ ミクロ内気孔
８３ ミクロ独立気孔
８４ ミクロ連通気孔
９ マクロ内気孔
９１ マクロ独立気孔
９２ マクロ連通気孔
９３ マクロ連通閉気孔
１０ ミクロ気孔
１０１ ミクロ独立気孔
１０２ ミクロ連通気孔
３０ 生体活性物質

Claims (9)

1. それ自身全体が中実に形成されてなる実質部と、前記実質部の表面に設けられ、ミクロ気孔を有するミクロ多孔層と、前記ミクロ多孔層の表面に設けられ、外部に露出する露出面に開口し、かつ前記露出面から深さ方向に延びるがミクロ多孔層に至らない指状のマクロ気孔を有するマクロ多孔層とを有し、
   前記実質部と前記ミクロ多孔層と前記マクロ多孔層とは一体に形成されてなることを特徴とする生体インプラント。
2. 前記マクロ気孔は、下記インキ進入試験における前記マクロ多孔層全体に対する面積割合が少なくとも６０％であることを特徴とする請求項１に記載の生体インプラント。
   ＜インキ進入試験＞
   大過剰のアルコール系赤インキ中に浸漬させた前記生体インプラントに出力２００Ｗで周波数３８ｋＨｚの超音波を１５分間照射した後に前記生体インプラントを取り出して室温にて１２時間乾燥する。この生体インプラントの任意の断面を複数個所観察して得られる前記マクロ多孔層の観察画像それぞれにおいて前記アルコール系赤インキが進入した部分とそれ以外の部分とに二値化処理する。得られた処理画像それぞれにおける前記マクロ多孔層の全面積に対する前記アルコール系赤インキが進入した部分の合計面積の面積割合［進入部分の合計面積／マクロ多孔層の全面積］（百分率）を算出し、これらの算術平均値を前記「面積割合」とする。
3. 前記マクロ気孔は、前記露出面から深さ方向の平均長さが少なくとも５０μｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載の生体インプラント。
4. 前記マクロ多孔層の露出面及び前記マクロ気孔の内壁面に生体活性物質が担持されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体インプラント。
5. 前記実質部は、エンジニアリングプラスチックにより形成されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体インプラント。
6. 前記実質部は、ポリエーテルエーテルケトンにより形成されていることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の生体インプラント。
7. 前記生体活性物質は、リン酸カルシウム化合物及び生体活性ガラスの少なくとも１種であることを特徴とする請求項４〜６のいずれか一項に記載の生体インプラント。
8. 前記生体活性物質は、水酸アパタイトであることを特徴とする請求項４〜７のいずれか一項に記載の生体インプラント。
9. 前記生体活性物質は、リン酸三カルシウムであることを特徴とする請求項４〜８のいずれか一項に記載の生体インプラント。

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