CN114805888B - 一种提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，依次按下述步骤进行：(1)将聚醚醚酮基材浸泡于蛋白质溶液和二硫键还原剂的混合溶液中，得到纳米薄膜修饰的聚醚醚酮基材；(2)将步骤(1)得到的纳米薄膜修饰的聚醚醚酮基材浸泡于钙磷溶液中，密闭孵化得到羟基磷灰石涂层修饰的聚醚醚酮基材。本发明提供的提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法解决了现有技术中无法在聚醚醚酮基材表面进行诱导矿化的问题，使改性后的PEEK基材可以作为组织修复材料诱导新组织的形成和骨骼的矿化，有望成为新型的硬组织替代材料。

Description

一种提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法
技术领域
本发明主要涉及材料领域，特别是一种提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
背景技术：
作为一种半结晶线性多环芳族聚合物，聚醚醚酮(PEEK)材料于1998年首次用于临床植入物。由于其优异的耐化学性、良好的机械强度和辐射透过性，近年来在骨科中作为钛及其合金的替代品越来越受欢迎。作为一种植入材料，PEEK的主要优点是弹性和强度阈值非常接近皮质骨。PEEK的弹性模量在3-4GPa范围内，人体皮质骨的弹性模量约为18GPa。而且，已有报道碳纤维增强PEEK复合材料的弹性模量接近皮质骨的弹性模量(约18-25GPa)，可以避免应力屏蔽引起的骨质疏松和骨吸收风险。然而，PEEK的生物惰性和疏水性使其骨整合能力差，阻碍了其广泛的临床应用。因此，非常有必要对PEEK基材表面进行改性，以提高其生物活性和骨整合能力。专利CN107115565A中提出的诱导仿生矿化的方法可以在多种基材表面进行仿生诱导矿化，但该方法仍然无法在聚醚醚酮基材表面矿化。
因鉴于此，特提出此发明。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种简单、高效、温和且长期稳定的改性PEEK基材表面的方法，以提高PEEK基材表面的生物活性和骨整合性能。
为了实现上述目的，本发明提供了一种提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，依次按下述步骤进行：
(1)将聚醚醚酮基材浸泡于蛋白质溶液和二硫键还原剂溶液以1:10～10:1配置而成的混合溶液中，得到纳米薄膜修饰的聚醚醚酮基材；
(2)将步骤(1)得到的纳米薄膜修饰的聚醚醚酮基材浸泡于钙磷溶液中，密闭孵化得到羟基磷灰石涂层修饰的聚醚醚酮基材。
优选或可选地，步骤(1)中所述的蛋白质溶液中的蛋白质为牛血清白蛋白、人血清白蛋白、乳清白蛋白、胰岛素、α-乳白蛋白、纤维蛋白原、β-乳球蛋白、核糖核酸酶A、细胞色素c、α-淀粉酶、胃蛋白酶、肌红蛋白、白蛋白、胶原蛋白、角蛋白、大豆蛋白、乳铁蛋白、血红蛋白、DNA聚合酶、干酪素、溶菌酶中的任意一种或多种的组合。
优选或可选地，步骤(1)中蛋白质溶液中蛋白质的浓度为0.05-500mg/mL。
优选或可选地，步骤(1)中所述二硫键还原剂为二硫苏糖醇、β-巯基乙醇、三(2-羧乙基)膦盐酸盐、半胱氨酸、还原性谷胱甘肽中的任意一种或多种的组合。
优选或可选地，步骤(1)中所述二硫键还原剂的浓度为0.05-600mM。
优选或可选地，步骤(1)中聚醚醚酮基材的浸泡时间为1-24h。
优选或可选地，步骤(2)中所述钙磷溶液由溶液1和溶液2以体积比1:1混合而成，所述溶液1包括20mM HEPEs，5mM Ca2+；所述溶液2包括20mM HEPEs，3mM PO4 3-，30PPm NaF。
优选或可选地，步骤(2)中孵化的时间为3-5天。
优选或可选地，步骤(2)中孵化的温度为25-80℃。
本发明提供的提高PEEK基材表面的生物活性和骨整合性能的方法具有以下优点：
本发明提供了一种具体可行的采用羟基磷灰石/蛋白质二维纳米薄膜复合涂层对PEEK基材表面改性的方法，该复合涂层除了具有良好机械稳定性，还很好的提升了PEEK基材的生物相容性、骨诱导性能和骨传导性能，使改性后的PEEK基材可以作为组织修复材料诱导新组织的形成和骨骼的矿化，有望成为新型的硬组织替代材料。
附图说明：
图1是SEM表征的实施例2中PEEK基材表面制备的羟基磷灰石涂层；
图2是SEM表征的实施例5中的PEEK基材表面制备的羟基磷灰石涂层；
图3是SEM表征的实施例6中PEEK基材表面制备的羟基磷灰石涂层；
图4是SEM表征的实施例8中的PEEK基材表面制备的羟基磷灰石涂层；
图5是SEM表征的实施例15中的PEEK基材表面制备的羟基磷灰石杂化涂层；
图6是SEM表征的实施例18中的PEEK基材表面制备的羟基磷灰石涂层；
图7是SEM表征的实施例19中的PEEK基材表面制备的羟基磷灰石涂层；
图8是SEM表征的实施例27中的PEEK基材表面制备的羟基磷灰石涂层；
图9是SEM表征的蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材在实施例1和对比例1所述矿化液中浸泡不同时间后的表面形貌对比图；
图10是SEM表征的PEEK/碳纤维复合材料制作的椎间融合器、PEEK材料制备的骨钉两种基材表面的矿化涂层；
图11是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材的X-射线衍射光谱；
图12是实施例1制备的蛋白质二维纳米薄膜(PTL)、HAp修饰PEEK基材的红外光谱；
图13是实施例1制备的Native Lysozyme、PTL、HAp修饰PEEK基材的拉曼光谱；
图14是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材材料的能谱图；
图15是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材表面的HAp的透射电镜图；
图16是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材表面的HAp的高分辨率透射电镜图；
图17是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材表面经3M胶带撕拉以及水浴超声处理前后的扫描电镜图；
图18是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材的细胞活性检测(CCK-8测试)结果图；
图19是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材表面的细胞免疫荧光染色；
图20是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材在SD大鼠体内进行颅骨缺损修复后的Micro-ct扫描图像；
图21是实施例1制备的HAp修饰PEEK基材在大鼠体内进行颅骨缺损修复后的组织切片的苏木精-伊红(HE)染色图像和Massson染色图像。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
本发明实施例提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
将浓度50mmol/L的三(2-羧乙基)膦溶液，用NaOH调节pH值至4-6后，与浓度为2mg/mL的牛血清白蛋白溶液按1:10～10:1的比例混合制得混合液。应当注意的是三(2-羧乙基)膦溶液中三(2-羧乙基)膦的浓度可为0.05-600mM范围内的任意浓度，牛血清白蛋白溶液中牛血清蛋白的浓度可为0.05-500mg/mL范围内的任意浓度，各反应物的浓度越高，生成的蛋白质二维纳米薄膜就越厚，过低的蛋白质浓度会使生成的蛋白质二维纳米薄膜不致密。
将规格为1cm×1cm×0.1cm的PEEK基材浸泡于混合液中，在室温下静置12h，得到蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材。
将蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材用超纯水清洗后，完全浸入含有浓度为3-5mM Ca2+,1.8-3mM PO4 3- ,以及3-30PPm NaF的20mM HEPEs的钙磷溶液中，在密闭条件、37℃下孵化三天，取出，清洗烘干得到羟基磷灰石(HAP)涂层修饰的PEEK基材。
本实施例钙磷溶液中的钙离子与磷酸根浓度比为1.67:1。
实施例2
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL溶菌酶与7mg/mL的半胱氨酸以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图1所示。
实施例3
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL溶菌酶与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
实施例4
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL溶菌酶与10mg/mL还原性谷胱甘肽以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为12h。
实施例5
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL纤维蛋白原与2mg/mLβ-巯基乙醇以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图2所示。
实施例6
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL肌红蛋白与10mg/mL还原性谷胱甘肽以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图3所示。
实施例7
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL溶菌酶与2mg/mL二硫苏糖醇以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
实施例8
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL胰岛素与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图4所示。
实施例9
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL细胞色素C与10mg/mL谷胱甘肽以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
实施例10
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL牛血清白蛋白与10mg/mL半胱氨酸以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为12h。
实施例11
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL纤维蛋白原与10mg/mL半胱氨酸以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为12h。
实施例12
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL胰岛素与10mg/mL半胱氨酸以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为6h。
实施例13
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL胰岛素与10mg/mL谷胱甘肽以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
实施例14
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL胰岛素与10mg/mL二硫苏糖醇以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
实施例15
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL乳铁蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图5所示。
实施例16
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mLα-淀粉酶与10mg/mL半胱氨酸以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例17
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL核糖核酸酶A与10mg/mL谷胱甘肽以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例18
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL人血清白蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图6所示。
实施例19
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mLβ-乳球蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图7所示。
实施例20
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL肌红蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例21
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL胶原蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例22
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL角蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例23
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL辣根过氧化物酶与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例24
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL大豆蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例25
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL大豆蛋白与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例26
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL干酪素与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为2h。
实施例27
本发明提供了一种提高PEEK基材表面生物活性和骨整合性能的方法。
本实施例的步骤与实施例1基本相同，区别在于，在制备蛋白质二维纳米薄膜修饰的PEEK基材时使用的混合液为2mg/mL接枝PEG的溶菌酶与50mM TCEP以1:10～10:1的比例混合而成，静置时间为1h。
本实施例制备的PEEK基材表面的羟基磷灰石涂层，经SEM表征后如图8所示。
对比例1
将浓度50mmol/L的三(2-羧乙基)膦溶液，用NaOH调节pH值至5.8后，与浓度为2mg/mL的溶菌酶以1:10～10:1的比例混合制得混合液。
将将规格为1cm×1cm×0.1cm的PEEK基材浸泡于混合液中，在室温下静置12h。
将基材捞出，用超纯水清洗后，完全浸入0.02mol/L的氯化钙水溶液中，常温浸泡48小时，且每隔12小时更换一次氯化钙水溶液。
再次将基材捞出，用超纯水清洗后以氮气吹干，再将其完全浸入到模拟体液(SBF)中，在密闭条件下70℃孵化7天，孵化完成后用超纯水清洗后常温真空干燥。
参考图9，HAp无法在采用对比例1中的技术方案处理过的PEEK基材表面进行良好的诱导矿化和结晶，反观本申请实施例1中的技术方案，HAp在经处理后的PEEK基材表面可以进行良好的诱导矿化和结晶。
效果实施例1
采用X-射线衍射仪、红外光谱仪、拉曼光谱仪、扫描电镜以及能谱仪、透射电镜对实施例1-27得到的样品进行表征，结果如图11-16所示。
其中X-射线衍射仪检测的方法如下：采用粉末x射线衍射(d8 Advance,Bruker,Cu靶，2.2kW,45kV,200mA)分析了PTL纳米膜表面诱导的HAP矿化涂层，扫描速率为3度/min。
红外光谱仪检测的方法如下：FTIR光谱使用Vertex 70V光谱仪(Bruker Inc,Germany)获得。FTIR光谱在400～4000cm-1之间，分辨率为1cm-1，使用Alpha-T光谱仪(Bruker)，采用KBr压片法。
拉曼光谱仪检测的方法如下：用雷尼肖拉曼光谱仪(半导体激光532,785nm)，扫描波数在400-3000cm-1之间。
扫描电镜检测的方法如下：对FEI quan 200进行扫描电镜测试。在SU8020(日立)上进行了场发射扫描电镜(FE-SEM)观察。将样品置于导电胶粘剂上，喷涂金。样品的横截面样品在液氮中被润湿脆断，用场发射扫描电子显微镜检测样品的截面，获得能量色散x射线(EDX)光谱。
透射电镜检测的方法如下：样品用液态氮冻干，用无水乙醇分散。然后，将含有样品表面HAp粉末的酒精溶液移到商业上可获得的多孔碳涂层铜网格表面，并让其自然干燥，以便进行TEM测量。在JEM-2100(JEOL Ltd)上进行了200kV的瞬变电磁法测试。在200kV下对FEI Tecnai G2 F20进行了场发射透射电镜(FE-TEM)研究。在TEM测试前，将制备的带有HAp样品的TEM铜栅置于干燥器中，以保证水分的去除。
由图11的X射线衍射分析证明，在PEEK基材表面的蛋白质二维纳米薄膜表面生长的晶体为羟基磷灰石而不是其他磷酸钙。
在图12的红外光谱中，蛋白质二维纳米薄膜的酰胺键出现在1536和1670cm-1，制备的矿化涂层材料在566、602和1034cm-1处出现了新峰，主要是O-P-O键弯曲振动。
在图13的拉曼光谱中，对比与原始的未生长晶体的蛋白质二维纳米薄膜出现了一些新的峰，主要是在586cm-1处的O-P-O键弯曲振动和962cm-1处的P-O伸缩振动，962cm-1处的峰是HAp结晶最具有代表性的标志。
图14的能谱数据也证明了本发明实施例中蛋白质二维纳米薄膜诱导Hap的Ca/P比为1.67，与天然骨的成分相近。
由图15及图16可见，在孵化后，PEEK基材表面形成一层均匀且支模的羟基磷灰石聚集体，羟基磷灰石聚集体是由针状的纳米晶体簇沿轴向排列构成的，这种垂直排列的羟基磷灰石结构类似于天然的骨与牙齿的羟基磷灰石的形貌，电子衍射也证实了纳米羟基磷灰石具有典型的(002)、(210)、(211)晶面，其中第(002)晶面表明BSA二维纳米薄膜诱导的羟基磷灰石晶体主要沿c轴定向生长。上述表征结果证明由溶菌酶二维纳米薄膜诱导矿化的羟基磷灰石的成分及结构与天然骨组织相似。
效果实施例2
对实施例1得到的HAp修饰PEEK基材的机械性能进行测试。
对实施例1中得到的HAp修饰PEEK基材进行水浴超声处理1h，超声处理的条件为50kHz,200W。
超声处理完成后，对HAp附着率进行测定，测定方法为获得样品表面SEM图像后利用imageJ软件进行分析计算，结果表明，98.34％的HAp仍可以稳定的附着在基材表面。
采用3M Scotch胶带对实施例1中得到的HAp修饰PEEK基材进行剥离测试。
具体的测试方法为：使用商用3M scotch胶带粘接于样品表面，并在其上负载1Kg砝码，放置5min后，进行撕拉。测定撕拉后样品表面的SEM图像，并通过使用imageJ软件进行分析计算。
测试结果表面，PEEK基材表面的HAp层的粘结强度高于1.23N·cm-1,撕拉后仍有98.13％的HAp可以稳定的附着在基材表面。
图17为本效果实施例中所述的HAp修饰PEEK基材在3M胶带撕拉实验以及水浴超声处理前后的扫描电镜图。
上述结果说明，本发明提供的HAp修饰PEEK基材具有良好的界面结合稳定性。
效果实施例3
采用实施例1中的技术方案，制得HAp修饰PEEK基材。
将HAp修饰PEEK基材和空白PEEK基材通过紫外线照射和75％乙醇灭菌。灭菌后用pH＝7.4的PBS缓冲溶液反复冲洗，去除表面残留的乙醇。之后将各样品植入24孔培养板中，以1×104个/cm2的密度接种骨髓间充质干细胞(rBMSC)。接种后将24孔培养板置于37℃、5％CO2的培养箱内培养，每两天更换一次培养液。在培养至1、3、5、7天时，分别测定细胞的增殖情况。在各时间点用无菌滴管吸取孔板内旧的培养基，然后用PBS缓冲液轻轻漂洗，分别在24孔培养板的各孔中加入900μL新的培养液和90μL CCK-8溶液，并置于37℃、5％CO2的培养箱内培养2小时后，吸出培养液。将吸出的培养液震荡均匀后，采用分光光度法在酶标仪(Bio-Rad680)上测定450nm处培养液的吸光度。所有样品重复测定3次，结果取平均值。
由图18可见，培养1天后，三种材料上的细胞光密度值没有明显变化，并且三种材料之间的OD值也没有显著差异。但是至第5和第7天时，虽然三种材料表面的细胞吸光度值对比于第1天都有很显著的提高，但是HAp修饰PEEK基材表面的细胞光密度明显高于空白PEEK基材的细胞OD值。
上述结果说明，通过在表面诱导矿化HAp涂层，更有利于PEEK基材表面的细胞增殖。
效果实施例4
采用实施例1中的技术方案，制得HAp修饰PEEK基材。
将HAp修饰PEEK基材通过紫外线照射和75％乙醇灭菌。灭菌后用pH＝7.4的PBS缓冲溶液反复冲洗，去除表面残留的乙醇。之后植入24孔培养板中，以3×104个/cm2的密度接种骨髓间充质干细胞。
采用罗丹明标记的鬼笔环肽对细胞骨架进行染色，采用DAPI对细胞核进行染色，然后采用倒置荧光显微镜观察培养24h后的各样品表面的细胞粘附和伸展情况，结果如图19所示。
由图19可见，HAp修饰PEEK基材表面的骨髓间充质干细胞数量明显增多，且细胞的丝状伪足也有明显增多，并且骨髓间充质干细胞之间相互连成片状，说明HAp修饰PEEK基材可以更好的支持骨髓间充质干细胞的体外培养，且细胞相容性良好，更能促成骨细胞的增殖分化。
效果实施例5
采用实施例1中的技术方案，制得HAp修饰PEEK基材。
将HAp修饰PEEK基材和空白PEEK基材通过紫外线照射和75％乙醇灭菌。灭菌后用pH＝7.4的PBS缓冲溶液反复冲洗，去除表面残留的乙醇。
将各样品分别抑制于大鼠的颅骨部位，在植入4周及12周后，将带有样品的整个颅骨取出，并浸泡在4％的多聚甲醛溶液中过夜。随后进行Micro-CT扫描，扫描完成后置于EDTA脱钙液中进行脱钙，直至大头针无阻力穿过为止。Micro-CT扫描结果如图20所示。
脱钙完成后用组织切片机对颅骨进行常规组织切片，并对组织切片进行苏木精-伊红染色、Masson染色后，于光学显微镜下进行观察并拍照，结果如图21所示。
上述结果说明，HAp修饰PEEK基材在植入后呈现出良好的组织再生性能。在HAp修饰PEEK基材的边缘有大量新骨以及纤维组织形成，且生成的新骨与宿主骨形态相相近。
进一步的，将Micro-CT扫描结果结合前述的两种染色，发现植入的HAp修饰PEEK基材有明显的新生骨质染色。表明在术后12周内，骨组织中的胶原成熟程度以及新生骨的能力有显著性的提高。
综上所述，说明HAp修饰PEEK基材可以很好的促成骨细胞增殖分化，并进一步的实现骨缺损的修复。
本发明提供的提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，克服了传统方法难以在聚醚醚酮基材表面形成蛋白质二维纳米薄膜从而无法进一步进行HAp修饰的问题。同时最终的产物HAp修饰PEEK还具有良好的机械性能、生物相容性以及骨整合能力，具有良好的市场前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (6)

1.一种提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，其特征在于，依次按下述步骤进行：
（1）将聚醚醚酮基材浸泡于蛋白质溶液和二硫键还原剂溶液以1:10~10:1配置而成的混合溶液中，得到纳米薄膜修饰的聚醚醚酮基材；步骤（1）中蛋白质溶液中蛋白质的浓度为0.05-500mg/mL，所述二硫键还原剂的浓度为0.05-600mM；
（2）将步骤（1）得到的纳米薄膜修饰的聚醚醚酮基材浸泡于钙磷溶液中，密闭孵化得到羟基磷灰石涂层修饰的聚醚醚酮基材，步骤（2）中所述钙磷溶液为含有浓度为3-5mM Ca
2+,1.8-3mM PO4 3- ,以及3-30PPm NaF的20mM HEPEs溶液，所述钙磷溶液中Ca2+和PO4 3-的浓度比为1.67:1。
2.根据权利要求1所述的提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的蛋白质溶液中的蛋白质为牛血清白蛋白、人血清白蛋白、乳清白蛋白、胰岛素、α-乳白蛋白、纤维蛋白原、β-乳球蛋白、核糖核酸酶A、细胞色素c、α-淀粉酶、胃蛋白酶、肌红蛋白、白蛋白、胶原蛋白、角蛋白、大豆蛋白、乳铁蛋白、血红蛋白、DNA聚合酶、干酪素、溶菌酶中的任意一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，其特征在于，步骤（1）中所述二硫键还原剂为二硫苏糖醇、β-巯基乙醇、三(2-羧乙基)膦盐酸盐、半胱氨酸、还原性谷胱甘肽中的任意一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，其特征在于，步骤（1）中聚醚醚酮基材的浸泡时间为1-24h。
5.根据权利要求1所述的提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，其特征在于，步骤（2）中孵化的时间为3-5天。
6.根据权利要求1所述的提高聚醚醚酮基材表面生物活性和骨整合性能的方法，其特征在于，步骤（2）中孵化的温度为25-80℃。
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