JP6072288B2 - 重複滅菌濾過のために使用される方法及び装置 - Google Patents

Description

本願は、２０１２年１２月３日に出願された米国仮出願第６１／７３２，５５１号の優先権を主張する。この仮出願を引用によりここで援用する。

背景
原薬物質の充填操作は、製品の品質を保証するために滅菌処理を必要とする重要な最終工程である。製造者は、最終組立品が品質保証リリース前に完全であることを決定できることが不可欠である。実際に、バイオ医薬品の市場は成長し続けているため、製造業者は、これらの薬剤の製造のための厳格な規制ガイドラインに従って信頼できるものでなければならない。ほとんどの生物薬剤は注射によって投与されているため、それらの無菌性は、薬物療法を受ける患者の安全性にとって極めて重要である。ろ過は、注射薬のための重要な品質保証戦略である。２００４年に公表されたガイドラインでは、米国食品医薬品局は、重複滅菌フィルターの使用を提案した。これは、一般に、第２滅菌等級フィルターが一次滅菌フィルターの完全性に障害が発生した場合のバックアップとして使用される連続濾過タイプとして定義される。第２滅菌等級フィルターを、インラインで、通常は上流であるが、場合によっては下流に組み込んでろ過滅菌の追加の保証を与える。これは、多くの場合費用の問題で、バッチの完全な損失をもたらす滅菌フィルターの完全性に障害が発生した場合には再作業できないバッチにとって特に重要な場合がある。

重複滅菌ろ過は、整合性の障害によりバッチを失うリスクを低減するが、プロセスにかなりの複雑さを導入する。典型的には、フィルターは、使用前にフラッシュされ、完全性がテストされ、そして乾燥される。重複滅菌ろ過モードで構成される場合には、第１フィルターの下流の任意の点は、無菌の状態を保持しなければならない。これにより、使用前の準備を可能にするために追加の空気及びドレインフィルターの使用が必要となる。また、様々な洗浄、試験及び乾燥操作を実施するために、多数の弁を正しい順序で開閉するかなりの量の作業者相互活動を必要とする。この複雑さ及び作業者がミスをする機会は、無菌性を破る又は何らかの他の障害の種類をもたらす機会をもたらす。しかし、最も重大なことは、作業量増加に起因する製品損失の増加である。製品コストは、１ミリリットル当たり数百ドルであることが多いため、小さな損失であってもコストがかかることがある。

重複ろ過を使用する場合には、典型的には、２つの滅菌グレード０．２μｍ親水性カプセルフィルターを直列的に使用することを伴う。しかし、これには、いくつかの問題がある。というのは、親水性フィルターは、一度湿ったら空気を通さないからである。カプセルから空気を排出するには、別個の無菌ベントフィルター又はより一般的には排出するための閉鎖滅菌廃棄物容器のいずれかが必要となる。カプセルの使用前完全性試験には、下流の流れを可能にするために、それらの間に中間ドレインフィルターが必要である。製品を導入する前にカートリッジを乾燥するには、約２０分間にわたって圧縮空気で膜のバブルポイント圧力を超過させる必要がある。２個のカプセルを直列に取り付ける場合には、装置及びハウジングの全体的な動作圧力定格の両方にわたる追加の圧力降下のため、この乾燥工程を実行するのは一般的に困難である。この理由のため、カプセルは、典型的には、中間ドレインフィルター及びこの第２滅菌フィルターの前に配置された追加の空気入口フィルターを通して別々に乾燥される。

既存の単一段階ろ過システムの非常に低い欠陥率を考えると、加えられた重複ろ過の複雑さを経済的に正当化することは困難である。しかし、この複雑さを低減又は排除することができれば、重複滅菌ろ過の利点を実現することができるであろう。

したがって、使い易くかつ単一段階解決策に匹敵する製品の収率で重複ろ過を利用する装置及び方法を提供することが望ましい。

概要
これら従来技術の課題は、プロセスフィルターとして少なくとも１個のバリアフィルターを備える重複ろ過システムを提供する、ここで開示する実施形態によって克服し、ここで、該バリアフィルターは、親水性及び疎水性の両方の経路を有し、液体と気体の両方の透過性を可能にする。従来の単回使用の重複フィルター設計で使用される滅菌プロセスフィルターの一方又は両方をバリアフィルターで置換することにより、中間ドレインフィルターのように通気孔の必要性が排除される。また、装置を直列的に乾燥させることもできる。

所定の実施形態によれば、ろ過システムは、導管及び容器のネットワークを備え、該ネットワークは、一方の端部で液体原料及び／又は出発物質を受け取り、それによって画定されたプロセス流を介してこのものを伝導し、そして別の端部で所望の液体生成物を生成させる。このネットワークは、液体原料を流体プロセス流に導入するための１個以上の入口と、流体プロセス流から流体を排出するための１個以上の出力ポートとを備える。このネットワークは、好ましくは、本質的に閉じたネットワークであり、また、好ましくは滅菌的及び／又は無菌的でもある。

図１は、従来技術による重複ろ過システムの概略図である。 図２は、フラッシュモードにおける図１のシステムの概略図である。 図３は、完全性試験及び乾燥モードでの図１のシステムの概略図である。 図４は、所定の実施形態に係るフラッシュモードでの重複ろ過システムの概略図である。 図５は、完全性試験及び乾燥モードでの図４の重複ろ過システムの概略図である。 図６は、所定の実施形態に係るフラッシュモードでの重複ろ過システムの概略図である。 図７は、完全性試験及び乾燥モードでの図６の重複ろ過システムの概略図である。 図８は、所定の実施形態に係るフラッシュモードでの重複ろ過システムの概略図である。 図９は、完全性試験及びドライモードでの図８の重複ろ過システムの概略図である。 図１０は、いくつかの実施形態に係る垂直配置でのバリアフィルターの概略図である。 図１１は、所定の実施形態に係るフィルター構成の断面図である。 図１２は、所定の実施形態に係る別のフィルター構成の断面図である。 図１３は、所定の実施形態に係るさらに別のフィルター構成の断面図である。

詳細な説明
まず図１を参照すると、従来の単回使用の重複フィルター設計が概略的に示されている。このシステムは、１個以上の入口（例えば、ガス及び水用の）、１個以上の出口（例えば、ドレイン及び生成物出口）及び適切な弁機構を備え、入口で出発物質を受け取るように設計された流体プロセス流を決め、これを、ろ過トレインを含めてプロセス流を介して案内し、そして排出される所望の生成物を出口で生成する必要な導管ネットワークを備える。このろ過トレインは、第１滅菌プロセスフィルターＦ−１と、第１滅菌プロセスフィルターＦ−１と直列でかつその下流にある第２滅菌プロセスフィルターＦ−２とを備える。中間ドレインフィルターＤ−１がフィルターＦ−１とＦ−２との間に配置され、そして示されるように主ドレインフィルターＤ−２がフィルターＦ−２の下流に配置されている。

当業者であれば、プロセスフィルター又は膜とは、このシステムにおいて、生成物を得るためにこのシステムの製造方法を実施する目的で使用されるものであると解すべきである。この製造プロセスは、プロセスフィルター又は膜成分の非存在下では所望の生成物又はそうでなければ著しく異なる生成物（すなわち、純度、濃度などの点で）を生じさせない。このプロセスフィルター又は膜成分は、流体プロセス流内に配置され、上記液体原料をこれがそこを通過するときにろ過することができる。したがって、ここで使用するときに、用語「プロセスフィルター」は、生成物をろ過するために使用されないが、むしろ完全性試験を可能にし、かつ、ドレイン出口でのシステムの無菌性を維持するためにネットワーク内に存在するドレインフィルターとは異なる。

図１のシステムのフラッシュは、図２に概略的に示されており、完全性試験及び乾燥操作は、図３に概略的に示されている。中間エアフィルターＡ−１は、第１プロセスフィルターと第２プロセスフィルターとの間に配置され、Ｆ−２を完全性試験又は乾燥させるために設けられており、第１及び第２閉鎖無菌廃棄物リザーバ又はベントバッグＲ−１及びＲ−２は、フィルターＦ−１及びＦ−２からの各排気空気を受け取るように、それぞれ、第１及び第２プロセスフィルターと流体連通した状態で設けられている。Ｆ−１の完全性試験及び乾燥中における下流方向への流れは、プロセスフィルターのＦ−１とＦ−２との間に配置された中間ドレインフィルターＤ−１を使用することによって可能になる。Ｆ−２の完全性試験及び乾燥は、ドレインフィルターＤ−２を使用することによって可能になるＦ−２の下流方向流れと共にＡ−１を介して管理された空気で実行される。

滅菌プロセスフィルターＦ−１及び／又はＦ−２の一方又は両方の代わりにバリアフィルターを使用することによって、中間ドレインフィルターＤ−１、中間エアフィルターＡ−１及びバリアフィルターを収容するハウジング上のベントバッグの必要性を排除することができる。

例えば、図４に示すような所定の実施形態によれば、第２の下流のプロセスフィルターは、バリアフィルターＢＦである。バリアフィルターを使用することで、第２下流フィルター上のベントバッグＲ−２の排除が可能になる。これは、バリアフィルターが親水性及び疎水性の領域を含むためであり、これによりＦ−２の上流にある任意の空気を、排出することを必要とすることなく下流側に通過させることが可能になる。

さらに、図５に示すように、システム全体を単一操作として直列的に乾燥させることができ、これにより、中間エアフィルターＡ−１及び中間ドレインフィルターＤ−１が排除される。これは、バリアフィルターが気体及び液体の流れを可能にするため可能であるが、これは、システムを通した空気流がＦ−１のバブルポイントを超える（〜５０ｐｓｉ）ことによって達成できることを意味する。これは、Ｆ−１及びＦ−２についてのバブルポイント圧力の合計を超過する（＞１００ｐｓｉ）空気入口圧力を必要とするであろう最新技術に匹敵する。これを達成するのに必要な圧力は、典型的には、中間成分の最大作動圧力定格を超えるため、実用的ではない。

図６及び図７は、上流プロセスフィルターがバリアフィルターＢＦである実施形態を示す。また、これは、中間エアフィルター、中間ドレインフィルターの排除を可能にし、また上記と同様の理由により、上流フィルター上のベントバッグの排除を可能にする：ａ）Ｆ−１フィルターのベントは、存在する任意の空気が下流に流れることになるため、もはや必要ではない；ｂ）湿ったときにガスの流れを可能にするバリアフィルターの能力のためＦ−１及びＦ−２を直列に乾燥できる。さらに、この実施形態では、使用前の完全性試験を下流フィルターＦ−２（図７）上で実施することができるが、これは、使用の最終点（充填機）に近いため好ましい。

図８及び図９は、直列的な両方のプロセスフィルターがバリアフィルターＢＦである追加の実施形態を示す。バリアフィルターは、空気を下流に通すことができるため、フィルターハウジングはベントを必要としない。これは、それらを乾燥させることができる容易さと組み合わせて、中間ドレイン及び空気フィルターと共に全ての通気操作及び必要なベントバッグの排除をもたらす。結果として、乾燥操作の終了時にドレインから充填機への流れの再方向付け以外は、最小限のオペレータの操作しか必要でない。しかし、フィルターの使用前の完全性試験は、この実施形態では可能ではない。というのは、バリアフィルターは、イソプロピルアルコールで湿らせた後にしか試験することできないところ、これは、システムに製品を導入する前にアルコールの完全な除去の検証が必要となるため実用的ではないからである。しかし、使用後の試験を容易に行うことができる。

図１０は、バリアフィルターとして構成されるＦ−１及び典型的な滅菌グレードの親水性フィルターであるＦ−２と共に、ろ過段階のユニークな垂直構成によりシステム全体を簡素化する追加の実施形態を示す。これは、Ｆ−２の通気路を除いて、図６及び７に示される実施形態と機能的に同等である。垂直に配置され、かつ、適切な流れを可能にするように設計されると、プロセスフィルターＦ−２内に閉じ込められた空気はハウジングを通して上昇し、そしてＦ−１の疎水性部分を通って逆流する。これは、空気が、装置の非滅菌側であるとみなされるフィルターＦ−１の上流側に戻されるという点で独特である。これは、空気ベント弁及びベント空気／液体を管理する関連手段が完全性について検証される必要がないことを意味する；これは、滅菌膜から上流にベントを配置するが、これは、無菌性を破ることなく周囲の環境に開放できることを意味する。図１０のバリアフィルターＦ−１の上流側へのベントは、図６及び図７においてＦ−２で示すベントバッグの排除を可能にする。

所定の実施形態によれば、疎水性膜は、ベントバッグを必要とすることなく大気に直接通気できるようにベントに一体化できる（図１１）。親水性膜が湿った後には、空気は通過することはできない。最初にシステムに液体を導入した場合、又はユーザーが水で洗い流した後（ただし乾燥させない）に物質を導入することを選択した場合には、システムから空気を排出することが必要である。従来、これは、空気をフィルターハウジングから環境に逃がすことを可能にするベント口／弁で達成されていた。ベントを大気に開放することで無菌性が破られる場合があるため容認できないと考えられているこの用途では、最終充填／フィルター適用は、高度に制御された領域で行われ、流体をフィルターから逃すことは環境の汚染であると考えられる。疎水性膜をベントに沿って配置する場合には、これは無菌性を維持し、液体が逃げるのを防止するであろう。

図１に示される従来技術と比較して、図１０に示す構成は、湿潤中に、Ｆ−１とＦ−２との間の空気入口ラインを隔離し、Ｆ−１とＦ−２との間に通常存在するクランプを除去し、Ｆ−３をＦ−２から隔離してＦ−２を充填すると共に、Ｆ−２の頂部をベントし、そしてベント閉じる必要性を排除する。これは、ほとんどの単一ベントの必要性を排除する単一のハウジングとしてＦ−１及びＦ−２を構成すると共にＡ−１及びＤ−１を排除することによって可能になる。したがって、湿潤は、単にＦ−１への給水を接続し、ハウジングを満たし、頂部をベントし、ベントを閉じ、そしてＦ−３をアンクランプし、ドレインに流すことを伴うに過ぎない。

また、図１０に示す構成は、排出中に、Ｆ−１とＦ−２との間にあるベントフィルターへの空気供給を接続してＦ−２を排出する必要性を排除する。というのは、Ｆ−１の上流にある空気は、バリアフィルターを通してＦ−２に自由に通過できるからである。このように、排出は、単にＦ−２の上流にあるＦ−１への空気供給を接続してＦ−１を排出することを要するに過ぎない。

また、図１０に示す構成は、完全性試験中に、Ｆ−２及びベントフィルターからＦ−１を隔離し、完全性試験機をベントフィルターに取り付け、Ｆ−２を試験し、そしてＦ−１及びベントフィルターからＦ−２を隔離する必要性を排除する。というのは、Ｆ−１におけるバリアフィルターは、典型的なバブルポイント又は拡散完全性試験機に対して透過的だからである。したがって、完全性試験は、単にＦ−１に完全性試験機を取り付け、Ｆ−２を試験することを要するに過ぎない。

また、図１０に示す構成は、乾燥中に、Ｆ−２及びベントフィルターからＦ−１を隔離し、空気供給をベントフィルターに接続し、そしてＦ−３を介してＦ−２を排出する必要性を排除する。したがって、乾燥は、単に空気供給をＦ−１に取り付け、ベントフィルター（Ｆ−３）を介して排出することを要するに過ぎない。

図１１は、２個の装置が一方に組み合わされ、一体化された疎水ベントをＦ−１のフィルターチャンバーの頂部に追加してベントバッグを排除した構成を示す。流体は、入口に入り、そして第１段階で親水化プロセス膜Ｆ−１を通して流れ、その後第２段階の上流側に通り、そこでプロセス膜Ｆ−２（バリアフィルター）の親水性部分を通してろ過される。第１チャンバー又は段階（流れの方向にある）は、疎水性のベント膜を備える。第２チャンバー又は段階は、示されるように膜の疎水性部分を備える。バリアフィルターの頂部は、疎水性膜の一部がその上に配置された状態で開いている（端部キャップは中央に孔を有する）。流れが導入され、そして流体が親水性部分を通過するときには、フィルターを横切る圧力降下がある。これは、同様に、膜の疎水性層を横切る圧力差を生じさせる。というのは、膜の下流側は、フィルターの親水性部分の下流側と共有しているからである。この圧力差は、チャンバー頂部の空気を下流側に貫流させる。これらの用途における液体の流速は、乱流を生成し、かつ、気泡を、フィルターの下流コア内の空気を除去するさらに下流に運ぶのに十分である。これは、Ｆ−２チャンバー内における流体の高さが疎水性膜を覆うように上昇するまで継続する。水溶液は疎水性膜層を横断することができないので、これは、Ｆ−２内におけるこのパスを効果的に閉じ、そしてろ過される物質は親水性領域を通過する。この構成は図４のシステムと共に使用でき、かつ、同様の使用方法に従う。単一の装置に個々のフィルターを組み合わせることで、製造し動作するためのシステムのサイズ又は複雑さが軽減する。これは、Ｒ−１の排除を可能にする。というのは、汚染物は、滅菌グレード疎水性膜を通ってシステムに入ることができず、また物質はシステムから逃れることができず、周囲の環境を汚染することができないからである。

図１２は、２個の装置が一方に組み合わされ、そして遮断弁と一体化された疎水性ベントをＦ−２のフィルターチャンバーの頂部に追加してベントバッグを排除した構成を示す。第１段階において流体は入口に入り、そしてプロセス膜Ｆ−１の親水性部分を通って流れ、その後、第２段階の上流側に通り、そこで、親水化プロセス膜Ｆ−２を通してろ過される。第１チャンバー又は段階（流れの方向にある）は、示されるように膜の疎水性部分を備える。第２チャンバー又は段階は、疎水性ベント膜を備える。この構成は、図６のシステムで使用できる。これは、Ｒ−２の排除を可能にする。というのは、汚染物は、滅菌グレード疎水性膜を通ってシステムに入ることができず、また、物質はシステムを逃れることができず、周囲の環境を汚染することができないからである。

図１３は、両方のフィルターチャンバーの頂部にある２個の典型的な親水性フィルター及び疎水性ベントを有する構成を示す。その際、使いやすさのためにこれらのベントを互いに接続して単一ベント口を形成させる。第１段階において流体は入口に入り、そして親水化プロセス膜Ｆ−１を介して流れ、その後、第２段階の上流側に通り、そこで、親水化プロセス膜Ｆ−２を通してろ過される。各チャンバー又は段階は、疎水性ベント膜を備える。これは、Ｒ−１及びＲ−２の排除を可能にする。というのは、汚染物は滅菌グレード疎水性膜からシステムに通過することができず、また、物質はシステムを逃れることができず、周囲の環境を汚染することができないからである。さらに、Ｆ−１及びＦ−２のベントを接続することによって空気バイパスが生成される。これは、Ｆ−１及びＦ−２を直列的に乾燥させるのを可能にするが、これは、両方のフィルターのバブルポイントを超えるのに必要な追加圧力のため、図１に示した従来例では実用的ではない。

図１０〜１３の実施形態におけるチャンバー又は段階のそれぞれは、穿孔外側スリーブとすることができ、内部に膜のひだを有することができ、また穿孔中心コアとすることができる。流路は、外部から内側穿孔コアに、その後装置の中心を通って出る。したがって、Ｆ−１の出口（フィルターの中心）は、Ｆ−２チャンバーの入口側に流入する。これは、その後、Ｆ−２の膜を通って流れ、Ｆ−２の中心コアを下降し、そして装置の出口に流れる。流体がシステムに導入されたときに、内圧は大気圧を超えて上昇する。湿った親水性膜は空気を通過させない。その後、フィルターチャンバー内の任意の空気は頂部にまで上昇し、そして、水性流体を通過させない疎水性の膜を通過する。その後、これは大気中に放出される。

これらの装置のハウジングは、当業者に知られている標準的な方法のいずれかによって構築できる。例えば、ファスナー及びエラストマーシール、母材溶接又は接着、又は中間材料を使用して部品を互いに接着することによって接合された複数の部品を使用することができる。好適な部品としては、成形熱可塑性物質が挙げられるが、機械加工又は選択された材料に好適な製造の任意の他の形態により容易に作製できる。代表的な構成材料は、現在製薬産業で使用するために受け入れられているものであれば何でもよく、ポリプロピレン、ポリエチレン、ＰＶＤＦ、ポリスルホン、ポリカーボネート又はＰＴＦＥが挙げられる。さらに、業界標準として受け入れられているステンレススチールを使用することもできる。これらのハウジング内に示された濾過装置は、現在製造に使用されている典型的な方法のいずれかによって製造できるであろう。これには、熱可塑性端部キャップと共に組み立てられたひだ付き膜、膜が取り付けられた熱可塑性ディスク、スパイラル又は任意の他の製造方法が含まれる。濾過装置とハウジングとは、ハウジング自体を組立てるために可能なものとして有名な組立技術のいずれかによって一体化できる。

ここで開示した実施形態におけるプロセスフィルターに好適なバリアフィルターは、米国特許第６９０２６７１に開示されている。その開示を参照により援用する。所定の実施形態によれば、バリアフィルターは、共通の筐体内に、混合体又は疎水性及び親水性領域を単独で又は集合的に有する１個又は複数のフィルター膜を含むフィルターを備え、この共通の筐体は、流体入口と、流体出口と、その間にある流体経路とを有し、全てのフィルター膜は、流体経路内に配置されている。例えば、フィルターは、包まれ、巻かれ又は集積された疎水性及び親水性膜材料を備える、いわゆるプロセススケールカートリッジ又はカプセルフィルター装置として構成できる。単一のフィルターユニット内において親水性及び疎水性膜材料を使用することで、良好なガス及び液体濾過機能のバランスのとれた組み合わせが効果的に可能になる。

フィルターの共通の筐体は、様々な材料を使用して、様々な形式及び寸法で構成できる。一般的な形式としては、箱型のカセット、ディスク、長い又はスクワット型シリンダーが挙げられるが、これらに限定されない。共通の筐体は、筐体の入口と出口について、それにより含まれる内部容積部が本質的に「閉じる」ように構成されることが好ましい。筐体の入口及び出口は、フィルターの内部構造と共に、流体がフィルターを通して伝導するプロセス流を決定する。フィルターのフィルター膜成分は、いくつかの構成ではプロセス流内に配置できる。例えば、膜成分は、プロセス流に沿って接線方向又は直交に配置できる。膜成分は、単数のユニット（例えば、ひだ付き管状膜）又は複数の個別ユニット（例えば、個別の膜ディスクのスタック）のいずれであることができる。

バリアフィルターは、いくつかの市販の又はそうでなければ公的にアクセス可能な膜又は膜技術のいずれかを使用して構築できる。好ましい膜材料は、疎水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜である。このような本質的に疎水性の膜は、その表面に親水性単量体、オリゴマー若しくは重合体を適用する又はそうでなければその表面をこれで処理することにより親水性にすることができる。被覆又はグラフト化などの化学的表面処理を使用することができる。膜を親水性にするのに好適な方法が知られている。使用される「親水化」プロセスは、孔径、膜構造、疎水性バブルポイント又はベース膜の微生物保持特性を変更、修正又はそうでなければ変化させることなく、単に、最初にキャスト膜を水性ろ過に使用するのに十分に親水性にする必要があるに過ぎない。

膜として有用な他の材料としては、ナイロン及び他のポリアミド、例えばナイロン６、ナイロン６６、ＰＴＦＥ、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン、ニトロセルロース、酢酸セルロース、ポリオレフィン（例えば、超高分子量ポリエチレン、低密度ポリエチレン及びポリプロピレン）、熱可塑性フッ素化重合体（例えばポリ（ＴＦＥ−コ−ＰＦＡＶＥ）、ポリカーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。

好適なベース膜としては、デュラポア（登録商標）ＰＶＤＦ膜及びエクスプレスＰＥＳ膜が挙げられ、両方ともの米国マサチューセッツ州ベッドフォードのＥＭＤミリポア社から市販されている。

ＰＴＦＥ又はＰＶＤＦなどの自然に疎水性の膜を使用する場合には、特にプリーツ形式では、膜の部分又は領域のみを親水性にすることが好ましい。これは、例えば、親水化の過程で、疎水性を保持すべき領域又は区域を、例えばＭＹＬＡＲ（登録商標）フィルム、ガラス、金属プレート又は他の十分に不透過性の材料からなる除去可能なマスクで覆うことにより達成できる。

一般的なバリアフィルター装置における差別化された膜領域の利用は、とりわけ、両方のフィルター膜がそれらの適切な圧力範囲内で操作できること、特に、滅菌グレード疎膜が、その無菌性を破るリスクのある侵入圧を超えて加圧される機会がほとんど又は全く存在しないことを確保する。親水性膜は、湿っているにもかかわらず、過剰なガスを放出するための透過性の高い経路を与えるからである。本質的に、親水性膜の透過性は、バリアフィルター内に蓄積し得る気体圧力の量についての上限を与える。

所定の実施形態によれば、バリアフィルターは、２つの親水性膜ディスク間に挿入された疎水性膜ディスクと共に積層された複数の親水性膜ディスクを備えることができる。所定の実施形態によれば、疎水性及び親水性膜ディスクは、ＥＭＤミリポア社から入手可能なＰＶＤＦ系膜であるデュラポア（登録商標）膜ディスクである。特定の実施形態によれば、親水性膜及び疎水膜は、均一に交互のパターンのスタックで配置される。

所定の実施形態によれば、バリアフィルターは、周知のフィルターカートリッジ形式、例えば、疎水性及び親水性の差別化領域を有する単一の管状ひだ付き膜シートで与えることができる。単一管状ひだ付きシートは、外部及び内部の支持体を使用することによりフィルターカートリッジ内のその比較的固定された筒状構成で維持され、このような支持体は、剛性材料から作られ、かつ、膜の周辺の領域からの流体の内向きの流れ、続いて膜を介してフィルターカートリッジコアへの流れ、その後そこから外向きの流れを可能にするように均一に分散した孔が設けられている。フィルターカートリッジは、入口と出口とを備えた外部スリーブを備えることができる。入口は、該周辺領域につながり、コアが出口につながっている。

ひだ付きシート構造は、単一の膜シート又は複数のひだ付き膜シートとすることができ、それぞれのシートは、個別に疎水性又は親水性のいずれかである。それぞれのシートは、個別にひだ付き管を形成することができ、その際、管は一方から他方に同軸に挿入されており、又はそれぞれのシートは、単一のひだ付き管の一つの円弧状側を画定することができる。

所定の実施形態によれば、共通の筐体は実質的に円筒形の管であり、膜は円形であり、該親水性膜及び該疎水性膜は、均一に交互のパターンのスタックとして配置される。

例１
図１、２及び３に示した実施形態についての操作順序：
フラッシング：弁を閉じてＦ−２、Ａ−１、Ｄ−１、Ｄ−２及び出口を隔離する。入口をフラッシングに好適な水に接続させ、流れを開始する。Ｆ−１上のベント弁を開き、取り込まれた空気をＲ−１に流入させる。空気を排出したらＦ−１のベント弁を閉じる。Ｆ−２を隔離する弁をＦ−２上のベント弁と共に開き、取り込まれた空気をＲ−２に流入させる。空気を排出したらＦ−２のベント弁を閉じる。Ｄ−２を隔離する弁を開き、必要に応じてシステムをフラッシュする。

完全性試験：フラッシュ操作を完了した後に、Ｆ−１をＦ−２から隔離する弁を閉じる。Ａ−１を隔離する弁を開き、完全性試験Ｆ−２に標準的な手順に従う。Ｆ−１を、Ｄ−１を隔離する弁を開き、そしてシステムの入口ポートを介して完全性試験をすることによって試験する。

乾燥：完全性試験操作を完了させた後に、Ｆ−１及びＦ−２を、Ｆ−１については入口及びＦ−２についてはＡ−１に膜泡立ち点よりも上の空気圧を加えることによって独立して乾燥させることができる。

ろ過：弁を閉じてＦ−２、Ａ−１、Ｄ−１、Ｄ−２及び出口を隔離する。入口を、ろ過される物に接続し、流れを開始する。Ｆ−１上のベント弁を開き、取り込まれた空気をＲ−１に流入させる。空気を排出させたらＦ−１のベント弁を閉じる。Ｆ−２を隔離する弁をＦ−２上のベント弁と共に開き、取り込まれた空気をＲ−２に流入させる。空気を排出させたら、Ｆ−２のベント弁を閉じる。出口を隔離する弁を開き、ろ過操作を実施する。

例２
図４及び５に示した実施形態についての操作順序：
フラッシング：弁を閉じてＦ−２、Ｄ−２及び出口を隔離する。入口をフラッシングに好適な水に接続させ、流れを開始する。Ｆ−１上のベント弁を開き、取り込まれた空気をＲ−１に流入させる。空気を排出したらＦ−１のベント弁を閉じる。Ｆ−２を隔離する弁を開く。Ｄ−２を隔離する弁を開き、必要に応じてシステムをフラッシュする。

完全性試験：フラッシュ操作を完了した後に、Ｆ−１について、標準的な手順に従って入口ポートを介して完全性試験をする。Ｆ−２は使用前試験されていない。

乾燥：完全性試験操作を完了させた後に、Ｆ−１及びＦ−２を、空気圧を入口ポートにＦ−１の膜バブルポイントを超えるように加えることによって同時に乾燥させることができる。

ろ過：弁を閉じてＦ−２、Ｄ−２及び出口を隔離する。入口を、ろ過される物に接続し、流れを開始する。Ｆ−１上のベント弁を開き、取り込まれた空気をＲ−１に流入させる。空気を排出させたらＦ−１のベント弁を閉じる。Ｆ−２を隔離する弁を開く。出口を隔離する弁を開き、ろ過操作を実施する。

例３
図６及び７に示した実施形態についての操作順序：
フラッシング：弁を閉じてＤ−２及び出口を隔離する。入口をフラッシングに好適な水に接続させ、流れを開始する。Ｆ−２上のベント弁を開き、取り込まれた空気をＲ−２に流入させる。空気を排出したらＦ−２のベント弁を閉じる。Ｄ−２を隔離する弁を開き、必要に応じてシステムをフラッシュする。

完全性試験：フラッシュ操作を完了した後に、Ｆ−２について、標準的な手順に従って入口ポートを介して完全性試験をする。Ｆ−１は使用前試験されていない。

乾燥：完全性試験操作を完了させた後に、Ｆ−１及びＦ−２を、空気圧を入口ポートにＦ−２のバブルポイントを超えるように加えることによって同時に乾燥させることができる。

ろ過：弁を閉じてＤ−２及び出口を隔離する。入口を、ろ過される物に接続し、流れを開始する。Ｆ−２上のベント弁を開き、取り込まれた空気をＲ−２に流入させる。空気を排出させたらＦ−２のベント弁を閉じる。出口を隔離する弁を開き、ろ過操作を実施する。

例４
図８及び９に示した実施形態についての操作順序：
フラッシング：弁を閉じてＤ−２及び出口を隔離する。入口をフラッシングに好適な水に接続させ、流れを開始する。Ｄ−２を隔離する弁を開き、必要に応じてシステムをフラッシュする。

完全性試験：使用前試験は、この構成では行わない。

乾燥：完全性試験操作を完了させた後に、Ｆ−１及びＦ−２を、空気圧を入口ポートに加えることによって同時に乾燥させることができる。

ろ過：弁を閉じてＤ−２及び出口を隔離する。入口をろ過される物に接続し、流れを開始する。出口を隔離する弁を開き、ろ過操作を実施する。

Ａ−１ 中間エアフィルター
Ｄ−１ 中間ドレインフィルター
Ｄ−２ 主ドレインフィルター
Ｆ−１ 第１滅菌プロセスフィルター
Ｆ−２ 第２滅菌プロセスフィルター
Ｒ−１ ベントバッグ
Ｒ−２ ベントバッグ

Claims (5)

1. 次の構成：
   流体プロセス流を画定するネットワークであって、該プロセス流に流体を導入するための１個以上の入口及び該プロセス流からの流体を排出するための１個以上の出口を有するものと、
   該流体プロセス流内における第１プロセスフィルターと、
   該プロセス流内における第２プロセスフィルターであって、該第１プロセスフィルターと直列にかつその下流に配置されるものと
   を備えるろ過システムであって、
   該第１プロセスフィルター及び該第２プロセスフィルターの少なくとも一方が、共通の筐体内において、少なくとも１個の親水性フィルター膜及び少なくとも１個の疎水性フィルター膜を備えるバリアフィルターであり、該バリアフィルターの該親水性フィルター膜及び該疎水性フィルター膜が生成物を含む流体流れをろ過するように作用する、ろ過システム。
2. 前記バリアフィルターが複数の親水性膜及び複数の疎水性膜を備え、しかも、該親水性膜が該疎水性膜間に間を置いて配置されている、請求項１に記載のろ過システム。
3. 前記第１プロセスフィルターが前記バリアフィルターである、請求項１に記載のろ過システム。
4. 前記第２プロセスフィルターが前記バリアフィルターである、請求項１に記載のろ過システム。
5. 前記第１プロセスフィルター及び前記第２プロセスフィルターの両方が前記バリアフィルターである、請求項１に記載のろ過システム。