JP6067181B2 - アルドステロンシンターゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
アルドステロンは副腎の球状層中で合成され、そこで単一酵素、CYP11B2 (アルドステロンシンターゼ)が、コルチコステロン及び18- ヒドロキシコルチコステロンを経由しての、アルドステロンへの11- デオキシコルチコステロン (11-DOC) の3工程変換を触媒作用する。副腎アルドステロンシンターゼ活性はアンギオテンシンII及びK+レベル並びに未同定の脂肪細胞由来媒介物質により調節される。低レベルのアルドステロンがまた心臓及びCNS 中で検出されていたが、生理学的妥当性は確かではなく、おそらくパラクリン作用に関係する。全身のアルドステロンは実質的に全く副腎に由来すると考えられる。
アルドステロン遮断/抑制の利益として、腎臓線維症の減少及び慢性腎臓疾患 (CKD)及び糖尿病腎症のモデルにおける糸球体濾過率及びアルブミン尿の改善が挙げられる。これは予備臨床データにより支持される (例えば、Fiebler ら著, 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Leaら著, 2009, Kidney International, 75, 936-945)。文献に報告されたその他の利益として、レニン依存性高血圧及び塩感受性高血圧の両方における低下された血圧及び末端器官損傷(心臓、腎臓、血管)が挙げられる。
アルドステロンの既知の作用の多くがミネラルコルチコイド受容体(MR)活性化により媒介され、この経路を標的とすることを有利にする証拠の多くがMRアンタゴニストによる実験に由来するが、非MR媒介作用が報告されており、MR及びアルドステロンシンターゼについてのノックアウトマウスが異なる表現型を示す (Makhanova ら著.2006, Berger ら著.1998, Funder 著2007) 。これらの観察はアルドステロンシンターゼ阻害薬が異なるプロフィールを有し、MRアンタゴニストと較べて利点を与えることを更に示唆する。
現行の治療戦略は糖尿病性腎症の基礎となる症状の進行を遅くし、治療すること:血液グルコースの制御及び高血圧の制御に集中している。アンギオテンシン転化酵素 (ACE)阻害薬及びアンギオテンシン受容体遮断薬 (ARB)が糖尿病患者で腎臓の利益を示していた。現在まで、ACE 阻害薬クラス及びARB クラスからの代表的なものが糖尿病性腎症の治療に認可されていた。これらの治療薬は糖尿病性腎症患者にとっての制限された利益を呈する。
ACE 阻害薬及びARB の使用は糖尿病性腎症の患者についてのケアーの現在の標準を代表するが、一方で、これらの薬物では、IDNT (E.J.Lewis ら著, 2001, N.Engl.J.Med., 345, 851-860)及びRENAAL (B.M.Brenner ら著, 2001, N.Engl.J.Med., 345, 861-869)研究(これらはこれらの通常の方法により治療された患者で慢性腎臓疾患進行の正確な目安である、推定糸球体濾過率における経時の減少を報告した)に見られるように、患者が腎臓機能を次第に失う。ステージ5の慢性腎臓疾患では、腎臓交換療法が、透析又は移植の形態で、必要とされる。
アルドステロンシンターゼ抑制はまたACE 阻害薬及びARB との併用療法として利点を与えると予想されるかもしれない。顕著には、これらの薬剤を受ける患者の25 - 50 % が“アルドステロンブレークスルー”を経験し、この場合、アルドステロンレベルが初期にこれらの治療により低下し、最終的に治療前のレベルに戻る。この現象は直接のアルドステロンシンターゼ抑制では生じず、組み合わせ療法で効力を高めることができるであろう。
R1は-NH2、-NHCH3及び-CH3から選ばれ、
XはC及びOから選ばれ、
Y及びWはC及びNから選ばれ、YがNである場合には、WがCであり、かつR4が電子対であり、またWがNである場合には、YがCであり、かつR5が電子対であり、
R2及びR3はXがCである場合には独立に-H、-F、-OH 及びC1-4 アルキルから選ばれ、XがOである場合には、R2及びR3は電子対であり、
R4は-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qBの基であり、式中、
p及びqは独立に0〜5の整数から選ばれるが、p+qは常に6以下であり、
AはO、S及びNRe から選ばれ、
Bは
-H;
-OH;
-CN;
ハロゲン;
-SO2Rc;
-C(O)Rc;
-CO2Rc;
-NRcSO2Rd;
-SO2NRcRd;
-CONRcRd;
-NRcCORd;
−フェニル(必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd、C1-4アルコキシ、-SO2NRcRd 、-CO2Rc、-NRcSO2Rd 、-(CH2)0-3SO2C1-3アルキル及びC1-3アルキルから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、前記C1-3アルキルは必要により-OH 、ハロゲン又は-OCH3 で置換されていてもよい)、
−ヘテロアリール(必要により-OH 、C1-3アルコキシ、-(CH2)0-2モルホリン-4-イル及びC1-6アルキルから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよく、前記C1-6アルキルは必要により-OH 、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい)、及び
−C3-7 シクロアルキル(必要により部分不飽和であってもよく、そのシクロアルキルの3個までの環構成炭素が必要によりO、S、N、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、また得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、オキソ、-CN, 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン及びC1-6アルキルから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、そのC1-6アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい)
から選ばれ、
-H;
−C1-6アルキル(必要により-OH 、オキソ、-OC1-6アルキル又は-OCH2フェニルで置換されていてもよい);
−C3-6 シクロアルキル(3個までの環構成炭素が必要によりO、S、N、NRe 、SO、SO2又はCOから選ばれた基で置換されていてもよく、得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい);
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル(そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい);
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい);
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール(必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R6及びR7は独立にH、-Cl 、-F、-CN 及び-CH3から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがHであり、
-H;
-C1-6アルキル;
-C3-7シクロアルキル(3個までの炭素が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい);
-OH;
-CN;
−ハロゲン; 及び
-OC1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
同じ又は異なる原子に結合された、Ra及びRbは、それらが結合されている原子とともに、C3-7シクロアルキル環(3個までの環構成炭素が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい)を形成することができ、
Rc及びRdは
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン、複素環又はヘテロアリールで置換されていてもよい);
-C3-7シクロアルキル(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の3個までの環構成炭素は必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい);
−ヘテロアリール(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい);
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環(その中の3個までの環構成原子が必要によりO、S、N、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環は必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、その環が同じ炭素の位置で2個の基で置換されている場合には、これらの基が結合してスピロ環を形成してもよい)を形成することができ、
夫々のReは
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH 、-CN 又はハロゲンで置換されていてもよい);
-COC1-3アルキル;
-CO2C1-4アルキル; 及び
-SO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、
mは0又は1であり、かつ
nは0又は1であり、
mが1である場合には、nが1であり、かつXがOである。
R1が-NH2、-NHCH3及び-CH3から選ばれ、
XがC及びOから選ばれ、
Y及びWがC及びNから選ばれ、YがNである場合には、WがCであり、かつR4が電子対であり、またWがNである場合には、YがCであり、かつR5が電子対であり、
R2及びR3が-H、-F、-OH 及びC1-4 アルキルから独立に選ばれ(XがCである場合)、R2 及びR3が電子対であり(XがOである場合)、
R4が-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qBの基であり、式中、
p及びqが0〜5の整数から独立に選ばれるが、p+qが常に6以下であり、
AがO、S及びNRe から選ばれ、
Bが
-H;
-OH;
-CN;
ハロゲン;
-SO2Rc;
-C(O)Rc;
-CO2Rc;
-NRcSO2Rd;
-SO2NRcRd;
-CONRcRd;
-NRcCORd;
−フェニル(必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd、C1-4アルコキシ、-SO2NRcRd 、-CO2Rc、-NRcSO2Rd 、-(CH2)0-3SO2C1-3アルキル及びC1-3アルキルから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、前記C1-3アルキルが必要により-OH 、ハロゲン又は-OCH3 で置換されていてもよい);
−ヘテロアリール(必要により-OH 、C1-3アルコキシ、-(CH2)0-2モルホリン-4-イル及びC1-6アルキルから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよく、前記C1-6アルキルが必要により-OH 、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい); 及び
-C3-7 シクロアルキル(必要により部分不飽和であってもよく、シクロアルキルの3個までの環構成原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 又はCOから選ばれた基で置換されていてもよく、得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン及びC1-6アルキルから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、そのC1-6アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい)
から選ばれ、
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH で置換されていてもよい);
-C3-6 シクロアルキル(3個までの環構成原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、かつ得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい);
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル(そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい);
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい);
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール(必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R7がHであり、
Ra及びRbが
-H;
-C1-6アルキル;
-C3-7シクロアルキル(3個までの環構成原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCO から選ばれた基で置換されていてもよい);
-OH;
-CN;
−ハロゲン; 及び
-OC1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
同じ又は異なる原子に結合された、Ra及びRbは、それらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環(その中の3個までの環構成炭素原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい)を形成することができ、
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよい);
-C3-7シクロアルキル(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の3個までの環構成炭素原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい);
-(CH2)0-1フェニル(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい);
−ヘテロアリール(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい);
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環(その中で3個までの環構成炭素原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環が必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい)を形成することができ、
夫々のReが
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH 、-CN 又はハロゲンで置換されていてもよい);
-COC1-3アルキル;
-CO2C1-4アルキル; 及び
-SO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、
mが0又は1であり、かつ
nが0又は1であり、
mが1である場合には、nが1であり、かつXがOである、先の実施態様に従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
R1が-NH2及び-CH3から選ばれ、
R2及びR3が-H、-F及び-OHから独立に選ばれ(XがCである場合)、R2及びR3が電子対であり(XがOである場合)、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル(必要によりハロゲン、-OH 又は-OCH3から独立に選ばれた1〜7個の基で置換されていてもよい);
-OC1-4アルキル(必要により-OH で置換されていてもよい);
−ハロゲン;
-CF3;
-(CH2)0-1(O)0-1(CH2)0-3SO2C1-3アルキル;
-C(O)C1-3アルキル;
-CO2Rc;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-C0-2アルキル-NHC(O)NHC1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
-(CH2)0-1NRcRd;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1フェニル(必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NHC(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd 、ヒドロキシC2-4アルコキシ、C1-3アルコキシ、C(O)モルホリン-4-イル、-SO2NH(CH2)2-3OH 、-SO2NRcRd 及びC1-3アルキル(必要により-OH又は-OCH3 で置換されていてもよい)から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい);
-(O)0-1(CH2)0-2ヘテロアリール(インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、-OH 、C1-3アルコキシ、ヒドロキシメチル、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル及び-(CH2)0-2モルホリン-4-イルから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい);
-O0-1(CH2)0-2(O)0-1複素環(その複素環が3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル-1,1-ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれ、
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル(必要により-OH 又は-OCH3; で置換されていてもよい)から選ばれた基で置換されていてもよい);
-(CH2)0-1O(CH2)1-2複素環(その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる); 並びに
-C3-6シクロアルキル(必要によりOH、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CO2C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-OC1-3アルキル;
-CH2OC1-3アルキル;
-C(O)NH2;
-C1-2アルキル-OH;
-CH(OH)C1-3アルキル;
-CH2Oフェニル(そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい);
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい);
-CH2NHRc; 及び
−ピラゾリル(必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R6がHであり、
R7がHであり、かつ
Rc及びRdが
H、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH 、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれる、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
R1が-NH2であり、
XがCであり、
Y及びWがCであり、
R2及びR3がHであり、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル(必要により-F、-OH 又は-OCH3 から独立に選ばれた1〜4個の基で置換されていてもよい);
−ハロゲン(-F及び-Cl から選ばれる);
-CF3;
-C(O)C1-3アルキル;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル(必要により-OH 又は-OCH3 で置換されていてもよい)から選ばれた基で置換されていてもよい);及び
-(CH2)0-1C(O)複素環(その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる)
から選ばれ、かつ
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
−ハロゲン;
-CH(OH)C1-3アルキル;
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい); 及び
-CH2NHRc
から選ばれ、
R6がHであり、
R7が-H及び-CH3から選ばれ、かつ
Rc及びRdが
H、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれ、
mが0であり、かつ
nが1である、
本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
R4がHであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
R5がHであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
nが1であり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
mが0であり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
W及びYがCであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
XがCであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
R1が-NH2であり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
R6がH、-Cl 、-F、及び-CH3から選ばれ、かつ
R7がH、-CH3及び-CN から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがHである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。
本発明の別の局面において、先に、また後に記載される治療方法における使用のための一般式Iの化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
一般合成スキーム、実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物は下記の化合物である。
別の実施態様において、本発明は先の表1に示された化合物1-20、22-35 、38-107、109-112 、116 、117 、121 、122 、126-131 、133-137 、141-144 及び147-153並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は先の表1に示された化合物1-3 、5-11、14-20 、22-25 、27-29 、31-35 、38、40-43 、45、46、48、50-57 、59、60、62-68 、70-88 、90-102、105-107 、109 、110 、112 、116 、117 、121 、126-131 、133-137 、141-144 、147-153 、155-162 、164 、165 、167-182 、184-193 、195-199 、202 、204 、205 、207-213 、216-218 、220-243 、245-250 、252-255 、257-262 、264-270 、272 、274-298 、300 、302 、304-307 及び309-316 並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等)並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物(このような異性体及び鏡像体が存在する場合)だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含む水和物又は化合物の塩の溶媒和物を含むべきである。
本発明は式 (I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は、患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を(直接又は間接に)与えることができるあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式 (I)のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物塩/塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレートエシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザシン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からの陽イオンで生成し得る(また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記以外のその他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)がまた本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は当業者に認められるように“化学的に安定”であると意図されるもののみである。例えば、過酸化物又は“ダングリング原子価”、もしくは “カルバニオン” を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
この出願において先に開示された全ての化合物につき、命名法が構造と不一致である場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである、
本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルキル”は1-4 個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の1価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル) 、n-ブチル又はt-ブチルであり、“C1-4 アルコキシ”は末端酸素を有するC1-4 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分枝又は非分枝、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-アルキレン”という用語(式中、nは1からnまでの整数である)は1〜n個のC原子を有する非環式、直鎖又は分枝鎖の2価のアルキル基を表す。例えば、C1-4-アルキレンという用語は-(CH2)-、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2)- 、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)- 、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)- 、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C3-n-シクロアルキル”という用語(式中、nは4からnまでの整数である)は3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、S及びPを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子:O、S又はNにより置換されていてもよく、Nが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分枝又は非分枝炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き定義(これらに限定されない)をもたらし得る。
“ヘテロアリール”という用語は芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール又は芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環(これらの環の少なくとも一つが芳香族である場合)を意味し、そのヘテロアリール環は1-4 個のヘテロ原子、例えば、N、O及びSを含む。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8 員単環式複素環基又は安定な非芳香族6〜11員融合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ環式複素環基を意味する。その5〜11員複素環は炭素原子と1個以上、好ましくは1個から4個までのヘテロ原子(窒素、酸素及び硫黄から選ばれる)からなる。複素環は飽和されていてもよく、又は部分不飽和であってもよい。非芳香族4-8 員単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニルピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員融合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフランニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員橋かけ二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ [2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ [3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式複素環基の非限定例として、7-アザ -スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ -スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。定義“ハロゲン化”、“部分又は完全ハロゲン化”; 部分又は完全フッ素化; “1個以上のハロゲン原子により置換”は、例えば、1個以上の炭素原子におけるモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルにつき、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本明細書に記載された、夫々のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいことが理解されるべきである。
本明細書に使用される“窒素”又はN及び“硫黄”又はSは窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基につき、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-Ra はRaがフェニルであり、かつmが0、1又は2である場合にはフェニル-S(O)m-と表されてもよい。
本発明の化合物は以下に提示される方法及び実施例並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が以下に提示される。下記の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。反応進行が通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー (TLC)又は高圧液体クロマトグラフィー−質量スペクトル (HPLC-MS)により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC 又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
最終化合物を表1中の化合物番号に相当する化合物番号により示す。
実施例 1: 5-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 1, 表 1)の合成
5-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50 mg, 0.25 ミリモル)及びベンゾイルイソシアネート (62 mg, 0.38 ミリモル) をDCM 1.5 mLに溶解する。その混合物を16時間にわたって50℃で加熱する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をEtOH 1.5mLに溶解する。K2CO3 (60 mg, 0.43 ミリモル) を添加し、その混合物を55分間にわたって80℃で加熱する。溶媒を除去し、残渣を水 (35 mL) とEtOAc (55 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物にDMSO:EtOAc (1:3 mL) 混合物を添加し、生成された白色の固体を濾過し、多量のEtOAc ですすぎ、乾燥させて標題生成物38 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物8を実施例1の操作に従って合成する。
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (243 mg, 1.1 ミリモル) 、3-ピリジニル-ボロン酸 (168 mg, 1.4 ミリモル) 及びK2CO3 (315 mg, 2.3 ミリモル) を1,4-ジオキサン 3.0 mL 及び水0.30 mL 中で混合する。アルゴンガスを10分間にわたってその混合物中に吹き込み、ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン) ジクロロパラジウム (II) (81 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。その混合物を16時間にわたって100 ℃で加熱する。次いで溶媒を除去し、EtOAc (50 mL)を水30 mL とともに添加する。その混合物を濾過して固体を除去し、有機層を分離する。水層をEtOAc (2x25 mL)で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン143 mgを得る。
6-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (50 mg, 0.24 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (58 mg, 0.36 ミリモル) をDCM 1.5 mLに溶解する。その混合物を5時間にわたって50℃で加熱する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をEtOH 1.5mLに溶解する。K2CO3 (56 mg, 0.40 ミリモル) を添加し、その混合物を55分間にわたって80℃で加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣を水 (35 mL) とEtOAc (55 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物にEtOAc (1 mL)を添加し、生成された白色の固体を濾過し、EtOAc/ヘプタン (1:1)混合物ですすぎ、乾燥させて標題生成物34 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物10を実施例2の操作に従って合成する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物4、7及び17を実施例3の操作に従って合成する。
無水DCM 5.0 mL中の6-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (50 mg, 0.22 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (39 mg, 0.24 ミリモル) を添加し、その溶液を3時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣にEtOH 5.0 mL を添加する。次いでK2CO3 (61 mg, 44 ミリモル) を添加し、その混合物を5時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後、固体を濾過する。濾液を蒸発、乾燥させる。残渣をDCM に溶解し、水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製して標題生成物14 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物6、12-16 、20、22、26、84及び155 を実施例4の操作に従って合成する。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 6.6 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (10 mL, 20 ミリモル) を先の反応粗生成物に添加する。その混合物を排気し、Arで3回逆充填する。PdCl2dppf DCM 錯体 (242 mg, 0.20 ミリモル) を添加し、その混合物を2時間にわたって100 ℃で撹拌する。その反応混合物を室温に冷却した後、それをEtOAc/H2Oの間に分配する。層を分離し、水層をEtOAcで更に抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ケイソウ土により濾過し、濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.9 g を得る。
6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 1.4 ミリモル) をDCM 中20%のTFA 20 mL に溶解する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いで溶媒及び余分の試薬を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノン135 mg を得る。
1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノン (50 mg, 0.20 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (48 mg, 0.30 ミリモル) をDCM 2.0 mLに溶解する。その混合物を16時間にわたって50℃で加熱する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をEtOH 2.0 mL に溶解する。K2CO3 (46 mg, 0.34 ミリモル) を添加し、その混合物を45分間にわたって80℃で加熱する。溶媒を除去し、残渣を水 (35 mL) とEtOAc (75 mL)の間に分配する。水層を分離し、DCM (2x30 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。EtOAc (2 mL)をその粗生成物に添加し、生成された白色の固体を濾過し、多量のEtOAc (2x3 mL)ですすぎ、乾燥させて標題生成物30 mg を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィー (レジス・レジスパック4.6x250 mm キラルカラム, 5-35% 1 MeOH:1 イソプロピルアミン:1 EtOH (1% ジエチルアミン) 15分にわたって 3 mL/分, 200 バール, 40℃, UV 254 nm 検出) を使用して鏡像体を分離して表1中の化合物 157 (保持時間: 7.51分) 及び化合物 158 (保持時間: 9.67分) を得る。
無水DCM 60 mL 中の5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸メチルエステル (205 mg, 0.76 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (170 mg, 1.1 ミリモル) を添加し、その溶液を3時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣にMeOH 60 mL を添加する。次いでK2CO3 (180 mg, 1.3 ミリモル) を添加し、その混合物を0.5 時間にわたって加熱して還流する。冷却した後、有機溶媒を蒸発させる。残渣を水に吸収させ、DCM で洗浄する。水層を分離し、中性分取HPLCにより精製して標題生成物120 mgを得る。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (320 mg, 0.86 ミリモル) をEtOAc (10 mL)中の4.0 M HCl に添加し、その溶液を室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを9〜10に調節する。次いでその混合物をDCM で3回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1H-インドール192 mgを得、これを次の工程で直接使用する。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール (368 mg, 1.28 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (390 mg, 1.54 ミリモル) 、KOAc (377 mg, 3.85 ミリモル)及びPd(dppf)Cl2 (94 mg, 0.13 ミリモル) を1,4-ジオキサン (10 mL) 中で混合し、1時間にわたって加熱して還流する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して1-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-1H-インドールを得、これを次の工程で直接使用してスズキカップリング方法Iの操作に従って6-[5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを合成する。
無水DCM (5.0 mL)中の6-[5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (110 mg; 0.32 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (71 mg; 0.48 ミリモル) を添加する。その混合物を3時間にわたって加熱して還流する。溶媒を除去し、残渣をEtOH (5.0 ml) に溶解する。K2CO3 (76 mg; 0.55 ミリモル) を添加し、その混合物を1時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製して標題生成物74 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物29を実施例11の操作に従って合成する。
7-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (500 mg, 2.2 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物65 mg に変換する。
6-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (190 mg, 0.90 ミリモル)を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物92 mg に変換する。
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (260 mg, 0.67 ミリモル) をDCM 3.0 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL, 12 ミリモル) を添加する。その混合物を21時間撹拌する。次いで飽和NaHCO3 水溶液を使用してpHを約8に調節し、EtOAc (25 mL) とともに水15 mL を添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x15 ml) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを得、これを精製しないで次の工程で使用する。
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (50 mg, 0.15 ミリモル) 、4-フルオロフェニルボロン酸 (42 mg, 0.30 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.15 mL, 0.30 ミリモル) を1,4-ジオキサン 2.0 mL に溶解する。アルゴンガスを5分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.7 mg, 0.011 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で2時間加熱し、その後にそれを室温に冷却する。次いでDCM 30 mL 及び水20 mL を添加する。有機層を分離し、水層をDCM (2x20 mL) で抽出する。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてEtOAc (2x1 mL)で洗浄して標題生成物35 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物32及び38を実施例15の操作に従って合成する。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (4.0 g, 16 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (6.6 g, 26 ミリモル) 、KOAc (7.0 g, 71 ミリモル) 及び1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン (dppf) (700 mg, 1.3 ミリモル) を1,4-ジオキサン140 mLに添加する。アルゴンガスを5分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (920 mg, 1.3 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間そして85℃で16時間加熱する。混合物を室温に冷却した後、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを精製しないで次の工程で使用する。
上記された(S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノールを使用して表1中の化合物34を上記された操作に従って合成する。
6-(4-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (50 mg, 0.15 ミリモル) 、4-フルオロフェニルボロン酸 (42 mg, 0.30 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.15 mL, 0.30 ミリモル) を1,4-ジオキサン1.0 mLに溶解する。アルゴンガスを5分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.7 mg, 0.011 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱し、次いでそれを室温に冷却する。DCM 30 mL 及び水20 mL を添加し、有機層を分離する。水層をDCM (2x20mL)で抽出し、全ての有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物39 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物36及び37を実施例17の操作に従って合成する。
5-ブロモ-ニコチンアミド (81 mg, 0.39 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.20 mL, 0.40 ミリモル) を先の工程からの反応溶液に添加する。アルゴンガスを5分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.2 mg, 0.010 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱し、全ての溶媒を除去する。残渣にDCM (30 mL) 及びMeOH (10 mL)を添加する。その混合物を10分間撹拌し、固体を濾過する。濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物11 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物11を実施例18の操作に従って合成する。
[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (100 mg, 0.26 ミリモル) をDCM 5.0 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を添加する。その混合物を1時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣をMeOHに溶解し、ストラトスフェアーズSPE カートリッジ (PL-HCO3 MP SPE) により濾過して酸を除去する。次いで濾液を濃縮して6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド75 mg を得、これを精製しないで次の工程で使用する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物208 及び216 を実施例19の操作に従って合成する。
6-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (40 mg, 0.10 ミリモル) をTHF 2.0 mLに溶解し、HF ピリジン (0.04 mL) を添加する。その混合物を2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を水 (10 mL) 及びEtOAc (25 mL)とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物26 mg を得る。
6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (628 mg, 1.92 ミリモル) をMeOH 3 mLに溶解し、4 M HCl/1,4-ジオキサン3 mLを添加する。その混合物を16時間撹拌し、濃縮し、乾燥させる。残渣をCH2Cl2 10 mL及びH2O 10 mL に溶解し、飽和Na2CO3水溶液で中和する。水層をCH2Cl2 2x20 mLで抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン386 mgを得る。
CH2Cl2 5 mL 中の6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (86.2 mg, 0.35 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (85.9 mg, 0.51 ミリモル, 90%)の混合物を50℃で2時間加熱する。その混合物を濃縮し、乾燥させる。残渣をEtOH 5mLに溶解し、K2CO3 (81.2 mg, 0.59 ミリモル) を添加し、その混合物を50℃で2時間加熱する。その混合物を濃縮して乾燥させる。残渣をH2O 20 mlに溶解し、AcOHの添加により中和する。これをEtOAc 60 mL で抽出し、H2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mLで洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ分取TLC プレートに適用し、溶離して (75% EtOAc/ヘキサン) 6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド89.6mgを得る。
ジオキサン/水 (9:1) 1 mL中の6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H [1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (89.6 mg, 0.31 ミリモル) 、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン (92.3 mg, 0.46 ミリモル) 、K2CO3 (105 mg, 0.77 ミリモル) 及びビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (21.8 mg, 0.03 ミリモル) の混合物を100 ℃で2時間加熱する。EtOAc 30 mL を添加する。その混合物をNaHCO3 2x10 mL及び食塩水1x10 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ分取TLC プレートに適用し、精製して (10% MeOH/CH2Cl2)標題生成物39.9 mg を得る。
MeOH 2 mL 中のN-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド (188 mg, 0.50 ミリモル) にNaBH4 (38.0 mg, 1.00 ミリモル) を一度に添加する。その混合物を30分間撹拌し、濃縮して乾燥させる。残渣をEtOAc/H2O 40 mL に溶解し、EtOAc 10 mL で希釈し、飽和NH4Cl 水溶液20 mL で反応停止する。有機相をH2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mL で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカ分取TLC プレートに適用し、100% EtOAcで溶離して6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド81.5 mg を得る。実施例22の工程5の操作を使用してこれを標題生成物に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物46及び47を実施例24の操作に従って合成する。
ヒドロキシ酢酸エチルエステル (294 mg, 2.8 ミリモル) をDMF 5.0 mLに溶解し、60% 水素化ナトリウム (113 mg, 2.8 ミリモル) を0℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、5-ブロモ-3-ブロモメチル-ピリジン-2-イルアミン臭化水素酸塩 (392 mg, 1.1 ミリモル) を添加する。その混合物を2.5 時間にわたって室温に温める。次いで水 (15 mL)をEtOAc (30 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x20 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して(2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸エチルエステルを得る。
3-ブロモ-5,9-ジヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン -8-オン (205 mg, 0.84 ミリモル) 及びホウ水素化ナトリウム (160 mg, 4.2 ミリモル) をTHF 1.0 mL に溶解し、その混合物を0℃に冷却する。ニートのBF3 Et2O (0.74 mL, 5.9 ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を室温で3時間撹拌する。次いで飽和NH4Cl 水溶液(15 mL) を慎重に添加し、固体のNaHCO3を添加することによりその混合物を更に塩基性にする。次いでその混合物をEtOAc (3x35 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5,7,8,9-テトラヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン78 mgを得る。
3-ブロモ-5,7,8,9-テトラヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン (78 mg,0.34 ミリモル) 、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ピリジン (190 mg, 0.68 ミリモル) 及びK2CO3 (94 mg, 0.68 ミリモル) を1,4-ジオキサン 5.0 mL 及び水0.50 mL 中で混合する。アルゴンガスを10分間にわたってその混合物中に吹き込み、ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (24 mg, 0.034 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で5時間加熱する。次いでEtOAc (25 mL) を水20 mL とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、有機層を分離する。水層をEtOAc (2x25 mL) で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,7,8,9-テトラヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン96 mg を得る。
6-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (420 mg, 1.2 ミリモル) をDCM (20 mL) 中20% のトリフルオロ酢酸に溶解する。その溶液を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。残渣をDCM に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを9〜10に調節する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して290 mgの6-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (290 mgの粗物質) を得、これを尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物38 mg に変換する。
6-(4-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (400 mg, 1.1 ミリモル) をMeOH (200 mL) 中の1.25 M HClに溶解する。その混合物を30℃で16時間撹拌する。溶媒を除去し、飽和NaHCO3水溶液を使用して残渣のpHを9〜10に調節する。次いでその混合物をDCM で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸メチルエステル214 mgを得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
DCM (30 mL) 中の3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸メチルエステル (131 mg, 0.49 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (107 mg,0.73 ミリモル) を添加する。その混合物を3時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を除去し、残渣を無水MeOH (10 mL) に溶解する。次いでK2CO3 (180 mg, 1.3 ミリモル) を添加し、その混合物を0.5 時間にわたって加熱して還流する。冷却した後、有機溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解し、DCM で洗浄する。水層を分離し、中性分取HPLCにより精製して3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸80 mg を得る。
トルエン/MeOH 1:1 混合物8.0 mL中の3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸(80 mg, 0.27 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下で2.0 M トリメチルシリル-ジアゾメタン (0.20 mL, 0.40 ミリモル) を添加する。その反応溶液を室温で16時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製して標題生成物33 mg を得る。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、3-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチノニトリル (285 mg, 0.78 ミリモル) を実施例50の工程2の操作に従って合成する。次いでそれを尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物83 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物156 を実施例29の操作に従って合成する。
6-[4-(アセチルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法III の操作に従って合成する。
DCM 中の20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用してN-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-アセトアミドを実施例27の工程2の操作に従って調製する。次いでそれを尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物64 mg に変換する。
6-(4-メトキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。
DCM 中の20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して6-(4-メトキシメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを実施例27の工程2の操作に従って調製し、次いで尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物47 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物57、63、65、71及び72を実施例32の操作に従って合成する。
6-[5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (42 mg, 0.096 ミリモル) をDCM 1.0 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.3 mL) を添加する。その混合物を16時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。残渣をMeOHに溶解し、バリアンPL-HCO3 MP樹脂カートリッジにより濾過して6-[5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン33 mg を得、これを精製しないで次の工程で使用する。
CH2Cl2 1 mL 中の5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル (19.3 mg, 0.04 ミリモル) にジオキサン中の4 M HCl 1 mL を添加する。その混合物を16時間撹拌する。その混合物を濃縮して6-(1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド16.5 mgを得る。
6-[4-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IIIの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、エタンスルホン酸[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-アミドを実施例27の工程2の操作に従って調製する。
エタンスルホン酸[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-アミド(300 mg, 0.90 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物68mgに変換する。
6-[4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、6-[4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを実施例27の工程2の操作に従って調製する。
6-[4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (200 mg, 0.60 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物80 mgに変換する。
2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-2-オール (33 mg, 0.12 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (40 mg, 0.25 ミリモル) をDCM 1.0 mL中で混合し、その混合物を50℃で16時間加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣をEtOH 1.0 mL に溶解する。K2CO3 (29 mg, 0.21 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で2時間加熱し、16時間にわたって室温に冷却し、80℃で3時間にわたって再度加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣を水 (15 mL)とEtOAc (25 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物12 mg を得る。
3-メタンスルホニル-プロパン-1-オール (69 mg, 0.50 ミリモル) をDMF 2.0 mLに溶解し、60% の水素化ナトリウム (20 mg, 0.50 ミリモル) を0℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン (50 mg, 0.20 ミリモル) を添加する。その混合物を2時間撹拌し、飽和NH4Cl 水溶液 (3 mL) を水 (10 mL)及びEtOAc (10 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x 15 ml)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシメチル)-ピリジン61 mgを得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物73、253 及び254 を実施例40の操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー (カラムキラルパックIA 4.6 x 250mm 分析用, 移動相: 40% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (0.1% DEA) : CO2 @ 2 ml/ 分, 200 バール, 40 ℃) を使用してラセミ化合物253 (150 mg, 0.37 ミリモル) をキラル分離して表1中の化合物 169 (保持時間 3.9分) 45 mg 及び化合物 170 (保持時間 5.7分) 57 mg を得る。
6-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (350 mg, 1.3 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物43 mg に変換する。
3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチンアミド (200 mg, 0.79 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物38 mg に変換する。
6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (530 mg, 1.7 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物188 mgに変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物68を実施例43の操作に従って合成する。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミド (73 mg, 0.30 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (0.30 mL, 0.60 ミリモル) を粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド 1,4-ジオキサン溶液 (3.0 mL, 0.36 ミリモル) (これは実施例16の工程3の操作に従って合成される)に添加する。アルゴンガスを5分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (11 mg, 0.015 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱し、その後にEtOAc (15 mL) 及び水 (15 mL)を添加する。水層を分離し、EtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物8.0 mgを得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物174 、177 、178 及び193 を実施例44の操作に従って合成する。
DMF (80 mL) 中の60% NaH (640 mg, 16 ミリモル) の懸濁液にテトラヒドロ-ピラン-4-オール (1.6 g, 16 ミリモル) を0℃で添加する。その混合物を室温で0.5 時間撹拌した後、3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン (1.6 g, 6.4 ミリモル) を窒素雰囲気下で0℃で添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いで飽和 NH4Cl 水溶液を使用して反応を停止し、その混合物をDCM で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン700 mgを得る。
6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。次いでDCM 中の20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用してそれを使用して実施例27の工程2の操作に従って6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを調製する。
6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (370 mg, 1.1 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物54 mg に変換する。
6-(5-ジメチルカルバモイルメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法 III の操作に従って合成する。次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、それを使用してN,N-ジメチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-アセトアミドを実施例27の工程2の操作に従って調製する。
N,N-ジメチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-アセトアミド (150 mg, 0.46 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物58 mg に変換する。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (0.21 ミリモル, これは実施例16の工程3の操作に従って調製される)に、4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-ピラン-4-オール (65.9 mg, 0,26 ミリモル) 、PdCl2(DPPF) (7.8 mg, 0.01 ミリモル) 及びNa2CO3 (45.1 mg, 0.43 ミリモル) を添加する。H2O 0.1 mLを添加し、その混合物を80℃で2時間加熱する。その混合物をEtOAc 50 mL で希釈し、飽和NH4Cl 水溶液20 mL で反応停止し、H2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカ分取TLC プレートに適用し、溶離して (5% MeOH/CH2Cl2) 、6-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド73 mg を得る。
MeOH 2.0 mL 中の6-(1'-アセチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (91 mg, 0.24 ミリモル) の溶液に10% Pd/C (38 mg, 0.036 ミリモル) を添加する。次いでギ酸アンモニウム (60 mg, 0.96 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で2時間撹拌する。その反応混合物の固体を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(1'-アセチル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド38 mg を得る。
1,4-ジオキサン (64 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (800 mg, 2.6 ミリモル) の溶液にビス (ピナコラート)ジボロン (714 mg, 2.8 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (187 mg, 0.26 ミリモル) 及び酢酸カリウム (751 mg, 7.7 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。得られる混合物を2時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後、3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ピリジン (677 mg, 2.6 ミリモル) 、炭酸ナトリウム (815 mg, 7.7 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (94 mg, 0.13 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。その反応液を16時間にわたって加熱して還流する。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (790 mg) を得る。
DCM (18 mL) 中の6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (530 mg, 1.7 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (368 mg, 2.5 ミリモル) を添加する。得られる混合物を2時間にわたって加熱、還流する。溶媒を真空で除去してN-[6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボニル]-ベンズアミド (620 mg)を得る。
EtOH (23 ml) 中のN-[6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボニル]-ベンズアミド (620 mg, 1.3 ミリモル) の混合物に炭酸カリウム (276 mg, 2.0 ミリモル) を添加する。得られる混合物を15分間にわたって加熱、還流する。室温に冷却した後、固体を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残渣をDCM に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (188 mg)を得る。
EtOH (10 mL)中の6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (167 mg, 0.46 ミリモル) の撹拌懸濁液を16時間にわたって10% パラジウム/カーボン (17 mg) でバルーン圧力下で水素化する。触媒をケイソウ土による濾過により除去し、DCM で良く洗浄する。溶媒を蒸発させて標題化合物 (125 mg) を得る。
H2O (60 mL) 中のオキソン (12 g, 19 ミリモル) の溶液にアセトン(60 mL) 中の3-ブロモ-5-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-ピリジン (2.0 g, 8.0 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌し、その反応を飽和Na2S2O3 水溶液で停止する。その混合物をDCM で抽出し、有機層を分離し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン 1-オキシド2.0 g を得る。
EtOH (100 mL) 中の3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン 1-オキシド (800 mg, 2.6 ミリモル) 及び飽和NH4Cl 水溶液 (3.0 mL)の混合物にFe (0.73 g, 13 ミリモル) を添加する。その反応混合物を50℃で16時間加熱する。次いで固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣にDCM を添加し、その混合物を再度濾過し、濾液を濃縮して3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン0.25 g を得る。
6-[5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、6-[5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (250 mg, 0.72 ミリモル) を実施例27の工程2の操作に従って合成する。次いでそれを尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物25 mg に変換する。
6-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法 IIIの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、1-{4-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノンを実施例27の工程2の操作に従って合成する。
1-{4-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (200 mg, 0.57 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物34mgに変換する。
1.0 M MeMgBr (7.5 mL, 7.5 ミリモル) を0℃のTHF (54 mL) 中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸エチルエステル (1.6 g, 5.9 ミリモル) の溶液に滴下して添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いでその混合物をEtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-2-メチル-プロパン-2-オール 600 mgを得る。次いでそれをスズキカップリング方法IVの操作に従って6-[5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに変換する。
次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、2-メチル-1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-プロパン-2-オール (300 mg, 0.96 ミリモル) を実施例27の工程2の操作に従って合成する。次いでそれを使用して尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物 (34 mg)を調製する。
次いで先の中間体を使用してスズキカップリング方法Vの操作に従って6-[5-(-3-メタンスルホニル-プロペニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを調製する。
5% Pd/カーボン (150 mg, 0.07 ミリモル) をMeOH (30 mL)中の6-[5-(-3-メタンスルホニル-プロペニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (340 mg, 0.79 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で40 psi(2.8kg/cm2 )のH2雰囲気下で16時間にわたって撹拌する。濾過後、濾液を濃縮して6-[5-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル240 mgを得る。次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、これを使用して実施例27の工程2の操作に従って6-[5-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを調製する。
6-[5-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (400 mg, 1.2 ミリモル) を尿素生成方法Iの操作に従って標題生成物38 mg に変換する。
1,2-ジクロロエタン (2 mL)中の6-(5-ホルミル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (75 mg, 0.27 ミリモル) の懸濁液にモルホリン (47μL, 0.53 ミリモル) 及び酢酸(3 滴)を添加する。得られる混合物を室温で20分間撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (113 mg, 0.53 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で18時間撹拌し続ける。その反応混合物を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル/水, 両方とも0.1% v/v TFA) 及びシリカゲルカラム (DCM 中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 (75 mg)を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物88及び89を実施例56の操作に従って合成する。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (1,4-ジオキサン5 ml中で実施例16の工程3の操作に従って生成される, 0.78 ミリモル) を含むシールされた管に、4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-モルホリン (228 mg, 0.94 ミリモル) 、Na2CO3 (166 mg, 1.56 ミリモル) 及び水 (1.0 ml) を添加する。その混合物にアルゴンを5分間にわたって吹き込む。次いでPdCl2(DPPF) DCM 錯体 (64 mg, 0.078 ミリモル) を添加する。次いでその混合物にアルゴンを5分間にわたって吹き込む。キャップをシールし、その混合物を油浴中で1時間にわたって90℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相をDCM で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルカラム (MeOH/DCM 0〜4%勾配、次いで4%) により精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、更にC-18 prep HPLC (0.1% TFA を含むMeCN/ 0.1% TFA を含む水, 20 ml/分, 10分の運転にわたって0 〜45% 勾配) により精製する。所望の画分を合わせ、1N Na2CO3 によりpH=10 に塩基性にし、DCM により抽出する。DCM 相を合わせ、真空で濃縮して標題化合物60 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物92及び93を実施例57の操作に従って合成する。
1,4-ジオキサン (14 mL)中に6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (150 mg, 0.59 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (245 mg, 0.97 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) 及び酢酸カリウム (259 mg, 2.6 ミリモル) を含むバイアルをArでフラッシし、きつくシールし、80℃で2時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロブタノール (114 mg, 0.50 ミリモル) 、炭酸ナトリウム水溶液 (2M , 590 μL, 1.2 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、100 ℃で2時間加熱する。室温に冷却した後、その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc で充分にすすぐ。濾液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル/水, 両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (107 mg) を得る。
MeOH (30 mL)中の2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(2.4 g, 0.009 モル) の溶液にホウ水素化ナトリウム (1.7 g, 0.044モル) を添加する。得られる混合物を5時間にわたって加熱して還流する。その反応液を室温に冷却し、濃縮し、次いで水で洗浄し、DCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (661 mg)を得る。
1,4-ジオキサン (2 mL) 中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (150 mg, 0.59 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (245 mg, 0.97 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) 及び酢酸カリウム (259 mg, 2.6 ミリモル) を含むバイアルをARでフラッシし、きつくシールし、80℃に2時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (114 mg, 0.50 ミリモル) 、炭酸ナトリウム水溶液 (2M , 590 μL, 1.2 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、2時間にわたって100 ℃に加熱する。室温に冷却した後、その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc で充分にすすぐ。濾液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル/水, 両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (110 mg) を得る。
DCM (1.5 mL) 中の2-メチル-1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-1-オール (122 mg, 0.34 ミリモル) の冷却(0℃)溶液にトリクロロアセチルイソシアネート (43 uL, 0.36 ミリモル) を添加する。0℃で1時間撹拌した後、メタノール性KOH の溶液(1.0 M, 1 mL) を添加する。得られる混合物を温め、室温で1時間撹拌する。追加のメタノール性KOH (1M, 1 mL)を添加し、反応を室温で16時間続ける。その反応液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル/水、両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物(28 mg) を得る。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド(1,4-ジオキサン5 ml中で実施例16の工程3の操作に従って精製された、0.78 ミリモル) を含んだシールされた管に4-[2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-エチル]-モルホリン (282 mg, 0.937 ミリモル) 、Na2CO3 (166 mg, 1.56 ミリモル) 及び水 (0.5 ml)を添加する。その混合物に5分間にわたってArを吹き込む。次いでPdCl2(DPPF) (57.1 mg, 0.078 ミリモル) を添加する。次いでその混合物に5分間にわたってArを吹き込む。キャップをシールし、その混合物を90℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相をDCM で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルカラム (MeOH/DCM 0〜10% 勾配, 次いで 10%) により分離する。所望の生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮し、次いでC-18 prep HPLC (0.1% TFA を含むMeCN/0.1% TFAを含む水, 20 ml/分, 10分の運転にわたって0 〜45% 勾配) により更に精製する。所望の画分を合わせ、1N Na2CO3 によりpH=11 に塩基性にし、DCM により抽出する。DCM 相を合わせ、真空下で濃縮して標題化合物89 mg を得る。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (1,4-ジオキサン中で実施例16の工程3の操作に従って生成された、0.78 ミリモル) を含んだシールされた管に3-ブロモ-5-(1-メトキシ-1-メチル-エチル)-ピリジン (216 mg, 0.937 ミリモル) 、Na2CO3 (166 mg, 1.56 ミリモル) 及び水 (0.5 mL)を添加する。その混合物に5分間にわたってArを吹き込む。次いで PdCl2(DPPF)(57 mg, 0.078 ミリモル) を添加する。次いでその混合物に5分間にわたってArを吹き込む。キャップをシールし、その混合物を90℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相をDCM で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルカラム (MeOH/DCM 0〜5% 勾配, 次いで 5% )により分離し、次いでC-18 prep HPLC ( (0.1% TFA を含むMeCN/ 0.1% TFAを含む水, 20 ml/分, 10分の運転にわたって0 〜65% 勾配) により分離する。得られる物質を更にC-18 HPLC (2.5 mM NH4HCO3 水溶液中31% CH3CN, 15分間についてイソクラティク+17 ml/分で5分間の洗浄) により精製して標題化合物66 mg を得る。
THF (2 mL)中の6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (125 mg, 0.35 ミリモル) の冷却(0℃)懸濁液にTHF 中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液(1.3M, 816 μL, 1.1 ミリモル) を添加する。得られる混合物を1時間にわたって室温に温めて撹拌する。その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、減圧で濃縮する。残渣をMeOH (3 mL)に吸収させ、1,4-ジオキサン (3 mL) 中の4N HClを添加する。その反応液を室温で16時間撹拌し、濃縮して3-メチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-ブタン-2-オール (131 mg) を二塩酸塩として得る。
DCM (1.5 mL)中の3-メチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-ブラン-2-オール (131 mg, 0.35 ミリモル) の冷却(0℃)溶液にトリクロロアセチルイソシアネート (44 μL, 0.36 ミリモル) を添加する。0℃で1時間撹拌した後、メタノール性KOH の溶液(1M , 1 mL)を添加する。得られる混合物を温め、室温で16時間撹拌する。その反応液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル/水、両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (26 mg)を得る。
1,4-ジオキサン (10 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (350 mg, 1.4 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (573 mg, 2.3 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (50 mg, 0.068 ミリモル) 及び酢酸カリウム (604 mg, 6.2 ミリモル) を含むバイアルをArでフラッシし、きつくシールし、2時間にわたって80℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、1,4-ジオキサン (4 mL) 中の3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-オキセタン-3-オール (314 mg, 1.37 ミリモル) の溶液、炭酸ナトリウム水溶液 (2M, 1.4 mL, 2.7 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (50 mg, 0.068 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、90分間にわたって100 ℃に加熱する。室温に冷却した後、その混合物を水とEtOAc の間に分配する。層を分離し、その水溶液を更にEtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣にMeOHを添加して沈澱を生成し、これを濾過により集めて標題化合物 (28 mg)を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物105 〜117 を実施例69の操作に従って合成する。
上記された適当な試薬を市販のボロン酸/エステルに置換して、表1中の化合物119-154 を化合物118 の合成の操作に従って合成する。
1-[3-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールを使用して6-[5-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-オール及び粗中間体Hを使用して標題生成物をスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー (カラム: LUX 5μ セルロース1 アナリティカル, 移動相: 30% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (0.1% DEA) : CO2 @ 3ml/分, 200 バール, 40℃) を使用してラセミ標題生成物 (67 mg, 0.20 ミリモル) をキラル分離して29 mg の表1中の化合物 168 (保持時間 7.8 分) 及び24 mg の化合物 167 (保持時間 9.5分) を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物180 及び224 を実施例72の操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー (カラム: LUX 5μ セルロース3 アナリティカル, 移動相: 30% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (0.1% DEA) : CO2 @ 3ml/分, 200 バール, 40℃) を使用してラセミ標題生成物180 (169 mg, 0. 48 ミリモル) をキラル分離して52 mg の表1中の化合物181 (保持時間 3.4 分) 及び53 mg の化合物 182 (保持時間 4.9 分) を得る。
3-ブロモ-5-オキセタン-3-イル-ピリジン及び中間体H(粗物質)を使用して6-(5-オキセタン-3-イル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
DCM (5 mL)中の3-アミノ-5-ブロモピリジン (1.0g, 5.78 ミリモル) 及びピリジン (1.3 mL, 12.9 ミリモル) の溶液に無水酢酸 (0.6 mL, 6.358 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温で17時間撹拌する。その混合物を濃縮し、勾配としてヘプタン中0-75% EtOAc を使用して得られる粗生成物を順相により精製してN-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトアミド (1.18g, 収率95%)を得る。
N-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド (165 mg, 0.615 ミリモル) をDCM (7 mL)に部分溶解し、0℃に冷却する。トリクロロアセチルイソシアネート (0.11 mL, 0.922 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を0℃で5分間撹拌する。氷/水浴を除去し、その混合物を室温で1時間撹拌する。KOH (MeOH 中1.0M, 6.2 mL, 6.2 ミリモル) を徐々に添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物のpHを1N HCl 水溶液 (約5 mL) の添加により約8に調節する。次いでその混合物をケイソウ土により濾過する。DCM 中0-10% MeOHを勾配として使用して得られる粗生成物をフラッシュカラムにより精製して標題化合物 (134 mg, 収率70%)を得る。
ホウ水素化ナトリウム (0.74 g, 19.6 ミリモル) をエタノール (17 mL) 中で懸濁させ、テルル金属粉末 (1.25 g, 9.78 ミリモル) を少しずつ添加する。その混合物を15分間にわたって還流下で加熱し(外部温度80℃)、その混合物が明紫色になる。その混合物を室温に冷却する。EtOH (5 mL) に溶解された3,3-ジブロモ-5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (0.65 g, 1.63 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を週末(72時間)にわたって室温で撹拌する。その混合物をケイソウ土により濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮する。DCM 中0-6% MeOH を勾配として使用して得られる粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製して5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (291 mg, 収率74%)を得る。
工程3の中間体Hの粗溶液を使用してスズキカップリング方法VIを適用して標題生成物を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表1中の化合物262 及び263 を得る(分析条件: キラルパックIA-SFC, 4.6x100m カラム; 45% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 262: 2.84分, 化合物 263: 5.96分)。
1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-エタノール及び粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン(これは実施例105 の工程4に従って調製される)を使用して1-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
1-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールを使用して標題生成物を尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー(カラム: LUX 5μセルロース 1 アナリティカル, 移動相: 25% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA (0.1% DEA) : CO2 @ 3ml/分, 200 バール, 40 ℃)を使用してラセミ標題生成物 (330 mg, 1.1 ミリモル) をキラル分離して表1中の129 mgの化合物 173 (保持時間 5.5分) 及び116 mgの化合物 172 (保持時間 4.0 分) を得る。
鏡像体A及びBを夫々粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン(これは実施例 105の工程4に従って調製される) とスズキカップリング方法VIの操作に従ってカップリングして1-[3-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールの相当する2種の鏡像体を得る。
1-[3-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールの2種の鏡像体を夫々尿素生成方法IIの操作に従って表1中の化合物175 及び176 に変換する(分析条件: LUX 5uセルロース4 分析カラム; 30% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (1%DEA): CO2 @ 3 mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 176: 5.2 分, 化合物 175: 6.0 分)。
DMF (12 mL) 中の1-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-エタノール (600 mg, 1.4 ミリモル) の冷却(0℃)溶液に水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液, 60 mg, 1.5 ミリモル) を添加する。0℃で30分間撹拌した後、臭化ベンジル (281 mg, 1.6 ミリモル) を添加する。反応液を温め、室温で16時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液及びH2O の添加により停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-3,5-ジブロモ-ピリジン306 mgを得る。
DMF (5 mL)中の4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-3,5-ジブロモ-ピリジン (400 mg, 1.1 ミリモル) の溶液にシアン化銅 (116 mg, 1.3 ミリモル) を添加する。その混合物を3時間にわたって150 ℃で加熱し、撹拌し、次いで室温で16時間撹拌する。H2O を添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-ブロモ-ニコチノニトリル225 mgを得る。
4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-ブロモ-ニコチノニトリル及び粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン(これは実施例 105の工程4に従って調製される)を使用して4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチノニトリルをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチノニトリルを使用して標題生成物を尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
1,4-ジオキサン (10 mL)中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸ベンジルエステル (1.0 g, 3.3 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (800 mg, 3.2 ミリモル) 、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (200 mg, 0.27 ミリモル) 及び酢酸カリウム (960 mg, 9.8 ミリモル) の混合物をN2でフラッシし、1時間にわたって110 ℃に加熱する。室温に冷却した後、[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸ベンジルエステル溶液を精製しないで次の工程で使用する。
[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸ベンジルエステルを使用して[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを尿素生成方法Iの操作に従って合成する。
EtOH (10 mL) 及びH2O (10 mL) 中の[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル (1.0 g, 2.9 ミリモル) 及び水酸化リチウム (123 mg, 5.1 ミリモル) の混合物を室温で16時間撹拌する。反応液を濃縮してEtOHを除去し、残っている水性混合物を1N HClで処理し、EtOAc で希釈する。生成された固体を濾過し、すすぎ、乾燥させて標題生成物500 mgを得る。
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノール及び中間体Hを使用して6-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィー (カラム: キラルパックIA 4.6 x 250 mm 分析用, 移動相: 15% (1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (1% DEA): CO2 3 mL/分, 200 バール, 40℃) を使用してラセミ6-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドをキラル分離して141 mgの表1中の化合物 196 (保持時間 8.9 分) 及び140 mgの化合物 195 (保持時間 6.7 分) を得る。
DMF (1.5 mL)中の[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸 (25 mg, 0.080 ミリモル) の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール (14 mg, 0.088 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。4,4-ジフルオロ-ピペリジン塩酸塩 (15 mg, 0.096 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.042 mL, 0.24 ミリモル) を添加し、撹拌を更に16時間続ける。H2O を添加し、得られる沈澱を濾過により集めて標題生成物21 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物187 、188 及び189 を実施例82の操作に従って合成する。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸ベンジルエステル及び粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (中間体 G) を使用して6-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
MeOH (25 mL)中の6-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 1.0 ミリモル) の撹拌溶液に10% Pd/C (250 mg) を添加する。その反応混合物を2.8kg/cm2(40 psi) のH2雰囲気下で16時間撹拌する。触媒をケイソウ土による濾過により除去し、溶媒を蒸発させて6-[5-(1-カルボキシ -1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル160 mgを得る。
DMF (1 mL)中の6-[5-(1-カルボキシ -1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg, 0.13 ミリモル) の懸濁液にHATU (57 mg, 0.15 ミリモル) 、モルホリン (11 mg, 0.13 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.14 mL, 0.81 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を逆相HPLC (移動相が1% TFAを含む) により精製して2-メチル-1-モルホリン-4-イル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-1-オン53 mg を得る。
2-メチル-1-モルホリン-4-イル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-1-オンを使用して標題生成物を尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
MeOH (5 mL) 及び1,4-ジオキサン中のHCl 溶液(4N; 1.5 mL)中の(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (596 mg, 1.7 ミリモル) の溶液を室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮して3-ブロモ-5-((R)-ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリジン525 mg を塩酸塩として得る。
DMF (10 mL) 中の3-ブロモ-5-((R)-ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリジン塩酸塩 (525 mg, 1.8 ミリモル) の溶液に塩化アセチル (0.19 mL, 2.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.4 mL, 8.0 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応液をH2O とEtOAc の間に分配し、層を分離する。水層をEtOAc で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-[(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン271 mgを得る。
1-[(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン及び粗中間体Hを使用して標題生成物をスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物252 を実施例84の操作に従って合成する。
1-{4-[4-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (26 mg, 0.065 ミリモル) 及びピリジン (0.016 mL, 0.195 ミリモル) をDCM (1.0 mL)に溶解し、その混合物を0℃に冷却する。塩化アセチル (0.007 mL, 0.097 ミリモル) を添加し、その混合物を室温に温め、1時間撹拌する。次いで飽和NaHCO3水溶液 (10 mL)をDCM (30 mL) 及び水 (15 mL)とともに添加する。その混合物を15分間撹拌し、水層を分離し、DCM (2x10 mL) 及びEtOAc (2x10 mL) で抽出する。全ての有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物17 mg を得る。
バイアルに1,4-ジオキサン5 ml中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン、中間体 A (144 mg, 0.68 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (223 mg, 0.88 ミリモル) 、酢酸カリウム (200 mg, 2 ミリモル) 及び[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (50 mg, 0.07 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で120 ℃で2時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、続いて2-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロパン-2-オール (190 mg, 0.81 ミリモル) 、2M Na2CO3 (0.67 ml, 1.35 ミリモル) 及び[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (25 mg, 0.034 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で120 ℃で3時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-[3-フルオロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-プロパン-2-オール72 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物200 、201 、202 及び203 を実施例86の操作に従って合成する。
化合物202 の鏡像体をキラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分離して化合物212 及び化合物213 を得る(分析条件: LUX 5u セルロース3 分析用, 4.6x100m カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 212: 10.05 分, 化合物 213: 15.99 分)。
化合物203 の鏡像体をキラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分離して化合物215 及び化合物214 を得る(分析条件: LUX 5u セルロース3 分析用, 4.6x100m カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 215: 9.54分, 化合物 214: 12.75 分)。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
6-[5-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (100 mg, 0.32 ミリモル) 、THF (1.4 mL) 及びホスホラジン酸ジフェニルエステル (0.088 mL, 0.41 ミリモル) を合わせ、0℃に冷却する。DBU (0.061 mL, 0.41 ミリモル) を滴下して添加する。10分後、反応液を18時間にわたって室温に温める。その反応混合物をEtOAc 及び水で希釈する。層を分離する。水層をEtOAc で抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-[4-((R)-1-アジド-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド90 mg を得る。
6-[4-((R)-1-アジド-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (90 mg, 0.24 ミリモル) をEtOAc (2 mL)とMeOH (3 mL)の混合物に溶解する。フラスコをアルゴンでフラッシする。Pd/C (26 mg, 0.024 ミリモル, 10%) を添加し、フラスコをH2でフラッシする。18時間撹拌した後、反応液をEtOAc 及びMeOH (1:1 混合物10 mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をMeOH 1 mL に溶解し、2滴の水を添加する。その溶液を濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物26 mg を得る。
スズキカップリング方法VIを使用してエタンスルホン酸[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド (130 mg, 0.45 ミリモル) を標題生成物40 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物204 を実施例89の操作に従って合成する。
化合物204 の鏡像体をキラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分離して表1中の化合物217 及び化合物218 を得る(分析条件: LUX 5u セルロース3 分析用, 4.6x100m カラム; 10% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間,化合物 217: 11.37 分, 化合物 218: 12.79 分)。
スズキカップリング方法VIを使用してN-[1(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (120 mg, 0.47 ミリモル) を中間体 H (0.39 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物75 mg を得る。
実施例86に記載された操作を使用して3-ブロモ-5-フルオロ-イソニコチン酸エチルエステル (586 mg, 2.25 ミリモル) を3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-5-フルオロ-イソニコチン酸カリウム塩133 mgに変換する。
バイアルにDMF 2 ml中の3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-5-フルオロ-イソニコチン酸カリウム塩 (100 mg, 0.28 ミリモル) を添加し、続いてヨードメタン (48 mg, 0.34 ミリモル) 及び炭酸カリウム (47 mg, 0.34 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮する。残渣をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物28mgを得る。
実施例 93: 6-[5-((R)-1-エタンスルホニルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 220, 表 1)の合成
スズキカップリング方法VIを使用してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド (83 mg, 0.27 ミリモル) を標題生成物29 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物221 を実施例93の操作に従って合成する。
バイアルにTHF 3 ml中のエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド (180 mg, 0.61 ミリモル) を添加し、続いてNaH (35 mg, 0.92 ミリモル) を添加する。次いで ヨードメタン (131 mg, 0.92 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-メチル-アミド116 mgを得る。
実施例101 に記載された操作を使用してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-メチル-アミド (116 mg, 0.38 ミリモル) を標題生成物133 mgに変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物223 を実施例94の操作に従って合成する。
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メチルアミン (2.0 g, 11 ミリモル) 、Cs2CO3 (10 g, 31 ミリモル) 及びPd(dppf)Cl2 (470 mg, 0.64 ミリモル) を6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (7.8 ミリモル, 粗物質) 1,4-ジオキサン溶液に添加する。その反応混合物を16時間にわたって加熱して還流する。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.3 g を得る。
6-(5-{[(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (132 mg, 0.29 ミリモル) をDMF (4.0 mL) に溶解し、0℃に冷却する。鉱油中60%の水素化ナトリウム (14 mg, 0.35 ミリモル) を添加し、その混合物を10分間撹拌する。次いでヨードメタン (0.036 mL, 0.58 ミリモル) を添加し、その反応混合物を2時間にわたって室温に温める。飽和NH4Cl 水溶液 (2.0 mL)を水 (10 mL) 及びEtOAc (15 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(5-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル70 mg を得る。
6-(5-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (70 mg, 0.15 ミリモル) をDCM (2.0 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を添加する。その混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣をMeOHに溶解し、ストラトスフェアーPL-HCO3 MP SPEカートリッジにより濾過し、濃縮し、乾燥させて粗テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチル-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-アミド50 mg を得、これを精製しないで使用する。
尿素生成方法IIを使用してテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 メチル-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-アミド (50 mg, 0.14 ミリモル) を標題生成物32 mg に変換する。
(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸ベンジルエステル (10.0 g, 30.0 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (8.35 g, 32.9 ミリモル) 及びKOAc (8.65 g, 88.2 ミリモル) 並びにPdCl2dppf (2.00 g, 2.7 ミリモル) を1,4-ジオキサン700 mLに添加し、2時間にわたって加熱、還流する。その混合物を室温に冷却し、粗ボロン酸を精製しないで次の工程で使用する。
粗ボロン酸エステル (3.0 g, 10.0 ミリモル) 、中間体 A (3.0 g, 14.1 ミリモル) 、PdCl2dppf (0.60 g, 0.82 ミリモル) 及びCs2CO3 (12.0 g, 36.8 ミリモル) を1,4-ジオキサン210 mL中で混合し、一夜にわたって加熱、還流する。その混合物を室温に冷却し、[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸ベンジルエステル (1.0 g)をクロマトグラフィーにより得る。
[5-(8-ベンゾイルアミノカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸ベンジルエステル (6.0 g, 11.2 ミリモル) 及びK2CO3 (3.6 g, 26.0 ミリモル) をEtOH 100 mL中で混合し、1時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後に、[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸エチルエステル (3.0 g)を得る。
[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸エチルエステル (1.0 g, 2.7 ミリモル) 及びLiOH (0.10 g, 4.2 ミリモル) をH2O (10 mL) 及びEtOH (10 mL) 中で混合し、室温で一夜撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、1 N HCl、及び酢酸エチルで処理する。有機層を濃縮して[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸 (0.80 g) を得る。
DMF (3 mL)中の[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸 (80 mg, 0.23 ミリモル) の撹拌溶液にHATU (107 mg, 0.28 ミリモル) 、続いてピペリジン (20 mg, 0.23 ミリモル) 及びDIEA (0.26 ml, 1.50 ミリモル) を添加する。得られる混合物を室温で2時間撹拌する。反応液を濃縮し、残っている残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物 (29 mg)を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物226 、227 、229 、230 、231 、232 、248 及び249 を実施例96の操作に従って合成する。
実施例101 に記載された操作を使用してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド (112 mg, 0.46 ミリモル) を標題生成物54 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物234 を実施例97の操作に従って合成する。
2-メチル-モルホリン-3-オン (298 mg, 2.59 ミリモル) をDMF (10 mL)に溶解し、鉱油中60% の水素化ナトリウム (96 mg, 2.39 ミリモル) を0℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、中間体E (500 mg, 1.99 ミリモル) を0℃で添加する。その混合物を室温に温め、更に2時間撹拌する。次いで飽和NH4Cl 水溶液 (5.0 mL) をEtOAc (25 mL) 及び水(15 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x15 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-モルホリン-3-オン550 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-モルホリン-3-オン (550 mg, 1.93 ミリモル) を中間体 H (2.34 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物523 mgを得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表1中の化合物240 及び化合物241 を得る(分析条件: キラルパックIA-SFC 4.6x100mm カラム; 50%MeOH:CO2 @ 2.5 mL/分; 40 ℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 240: 4.86分, 化合物 241: 18.57 分)。
バイアルにTHF 3 ml中のN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド (111 mg, 0.46 ミリモル) を添加し、続いて60% NaH (35 mg, 0.92 ミリモル) を添加する。次いで ヨードメタン (130 mg, 0.91 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミド103 mgを得る。
実施例101 に記載された操作を使用してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミド (103 mg, 0.4 ミリモル) を標題生成物50 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物239 を実施例100の操作に従って合成する。
バイアルに1,4-ジオキサン3 ml中の2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-[1,2]チアジナン 1,1-ジオキシド (75 mg, 0.26 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (98 mg, 0.39 ミリモル) 、酢酸カリウム (101 mg, 1.03 ミリモル) 及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (19 mg, 0.026 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で120 ℃で1時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、続いて中間体 C、2M Na2CO3 (0.22 ml, 0.43 ミリモル) 及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (8 mg, 0.011 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で90℃で4時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物62 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物242 を実施例101の操作に従って合成する。
スズキカップリング方法VIを使用して5-ブロモ-4-シアノ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル -1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル (295 mg, 0.81 ミリモル) を中間体H (1.0 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-4-シアノ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル179 mgを得る。
粗5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-4-シアノ-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.22 ミリモル) をDCM (2.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を添加する。その混合物を16時間撹拌し、全ての溶媒を真空で除去する。残渣をMeOHに溶解し、ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 カートリッジに通す。その溶液を濃縮して粗6-(4-シアノ-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを得、これを精製しないで使用する。
粗6-(4-シアノ-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (0.22 ミリモル) 、酢酸 (0.025 mL, 0.43 ミリモル) 及びトリエチルアミン (0.091 mL, 0.65 ミリモル) をアセトニトリル (2.5 mL)中で混合する。次いで TBTU (104 mg, 0.33 ミリモル) を添加し、その混合物を16時間撹拌する。全ての溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物38 mg を得る。
スズキカップリング方法VIを使用して1-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール (287 mg, 1.22 ミリモル) を標題生成物28 mg に変換する。
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エタノール (1.5 g, 7.4 ミリモル) をDCM (70 mL) に溶解し、三臭化リン(0.73 mL, 7.4 ミリモル) を添加する。その混合物を4時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを約7に調節する。次いでその混合物をDCM (3x50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン850 mgを得る。
モルホリン-3-オン (650 mg, 6.4 ミリモル) をDMF (20 mL) に溶解し、鉱油中60% の水素化ナトリウム (190 mg, 4.8 ミリモル) を0℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、3-ブロモ-5-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン (850 mg, 3.2 ミリモル) を0℃で添加する。その混合物を2時間にわたって室温に温める。次いで飽和 NH4Cl 水溶液 (25 mL) をEtOAc (50 mL) 及び水 (50 mL)とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、水 (3x30 mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-モルホリン-3-オン750 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して4-[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-モルホリン-3-オン (750 mg, 2.6 ミリモル) を中間体 H (3.1 ミリモル, 粗物質を使用する)とカップリングして標題生成物850 mgを得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表1中の化合物247 及び化合物246 を得る(分析条件: LUX 5u セルロース1 分析カラム; 30% (1:1:1 MeOH:EtOH:イソプロピルアミン)+1% ジエチルアミン:CO2 @ 2.5 mL/分; 40℃;200 バール; 保持時間, 化合物 247: 10.49 分, 化合物 246: 15.31 分)。
(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノール (400 mg, 1.80 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (566 mg, 2.16 ミリモル) をDCM (20 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (384 mg, 2.16 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で4時間撹拌する。次いでその反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接に(処理しないで)精製して3-ブロモ-5-ブロモメチル-4-クロロ-ピリジン300 mgを得る。
中間体 A (92 mg, 0.43 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (142 mg, 0.56 ミリモル) 及びKOAc (127 mg, 1.29 ミリモル) を1,4-ジオキサン (7.0 mL)に溶解し、アルゴンガスを5分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いで PdCl2dppf (31 mg, 0.043ミリモル) を添加し、その混合物を120 ℃で1時間加熱する。室温に冷却した後、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを含む粗反応混合物を精製しないで次の工程で使用する。
1-[4-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン (100 mg, 0.29 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (0.29 mL, 0.58 ミリモル) を先の工程からの粗反応混合物に添加する。アルゴンガスを5分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (22 mg, 0.030 ミリモル) を添加する。その混合物を110 ℃で2.5 時間加熱し、DCM (50 mL) 及び水 (50 mL)を添加する。その混合物を濾過し、濾液の水層を分離し、EtOAc (2 x100 mL) 及びDCM (2x100mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-{4-[4-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン52 mg を得る。
尿素生成方法IIを使用して1-{4-[4-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (26 mg, 0.065 ミリモル) を標題生成物15 mg に変換する。
1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノンを工程3でモルホリン-3-オンで置換して表1中の化合物236 を実施例105 の操作に従って合成する。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題生成物を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表1中の化合物268 及び化合物269 を得る(分析条件: LUX 5u セルロース3 分析カラム; 25% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 268: 3.08分, 化合物 269: 3.63分)。
最初の工程で得られたスルホンアミドを以下のようにして得られるアセトアミドで置換して、表1中の化合物256 を実施例106 の操作に従って合成する。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して化合物256 の鏡像体を分離して表1中の化合物272 及び化合物273 を得る(分析条件: キラルパックIA-SFC, 4.6x100 mm カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物272: 6.02分, 化合物273: 13.10 分)。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程4の中間体Hの粗溶液を使用して標題生成物を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の寄贈を分離して表1中の化合物270 及び化合物271 を得る(分析条件: キラルパックIA-SFC, 4.6x100m カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間,化合物270: 6.25分, 化合物271: 11.32 分)。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物261 を実施例108 の操作に従って合成する。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬(ブロミド)を置換して、表1中の化合物164 及び166 を実施例109 の工程2の操作に従って合成する。
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボニトリル (150 mg, 0.672 ミリモル) を反応バイアル中のTHF (1.5 mL) に溶解する。次いで水酸化アンモニウム (1 mL)を添加する。過酸化水素 (30% の水溶液, 0.5 mL)を徐々に添加する。その混合物を室温で4時間撹拌する。揮発物を蒸発させて1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸アミド (157.5 mg, 粗収率97%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程3の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物260 、274 及び276 を実施例112 の操作に従って合成する。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程2の中間体Hの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物207 、277 及び278 を実施例113 の操作に従って合成する。
DMF (3 mL)中の5-ブロモ-3-ピリジン酢酸 (500 mg, 2.314 ミリモル) の溶液にTBTU (1.11g, 3.472 ミリモル) を添加する。モルホリン (0.61 mL, 6.94 ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物をEtOAc (50 mL) で希釈し、水(3x5 mL)、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-4.5%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノンを得る。
1-モルホリン-4-イル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノン (62.4 mg, 0.184 ミリモル) をDCM (2 mL)に溶解する。ピリジン (0.089mL, 1.11 ミリモル) を添加する。塩化アセチル (DCM 中1.0M, 0.55 mL, 0.55 ミリモル)を滴下して添加し、その混合物を16時間撹拌する。その混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、水 (3x5 mL) 、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-6%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表1中の化合物279 を実施例114 の操作に従って合成する。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表1中の化合物280 を実施例114 の操作に従って合成する。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表1中の化合物282 を実施例114 の操作に従って合成する。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表1中の化合物283 を実施例114 の操作に従って合成する。
スズキカップリング方法VIを使用して6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを5-ブロモ-ピリジン-3-オールとカップリングして6-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。
6-{5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.305 ミリモル) をCH2Cl2中20% のTFA 溶液2 mLに溶解し、その溶液を室温で一夜振とうする。その反応液を蒸発、乾燥させて粗3-{2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-エチル}-オキサゾリジン-2-オンを得、次の工程でそのまま使用する。
尿素生成方法IIを使用して粗3-{2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-エチル}-オキサゾリジン-2-オンを標題生成物に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物285-288 を実施例115 の操作に従って合成する。
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミドを中間体Hを調製するのに使用された操作に従って5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミドに変換し、粗物質として使用する。
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミド (0.41 ミリモル) の粗溶液を3-ブロモ-4-メチル-ピリジン (64 mg, 0.37 ミリモル) に添加し、続いて2.0 M Na2CO3水溶液 (0.41 mL, 0.82 ミリモル) 及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム (II) クロリド (420 mg, 0.52 ミリモル) を添加する。そのバイアルをシールし、その混合物をArでスパージする(10秒)。その反応液を100 ℃で3時間撹拌する。その反応混合物を濃縮、乾燥させ、DMF 2 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物185 、190 、191,、192 、250 、251 及び290-293 を実施例116 の操作に従って合成する。
シクロプロパンカルボン酸 (16 mg, 0.18 ミリモル) にDMF (1 mL)中の6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (40 mg, 0.14 ミリモル) の溶液続いてDMF (1 mL)中のHATU (100 mg, 0.26 ミリモル) 続いてトリエチルアミン (51 mg, 0.50 ミリモル) を添加する。その混合物を一夜撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、DMF 2 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物295-298 を実施例117 の操作に従って合成する。
DMF 1 mL中のメチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン (32 mg, 0.25 ミリモル) の溶液にDMF 中の5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸 (50 mg, 0.17 ミリモル) のスラリーを添加する。この混合物にDMF 1 mL中のHATU (120 mg, 0.31 ミリモル) 続いてトリエチルアミン (0.10 mL, 0.72 ミリモル)を添加する。その混合物を一夜撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、DMF 2 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物300-304 を実施例118 の操作に従って合成する。
350 mL のスクリュートップフラスコに3-(3-クロロ-プロピル)-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン (2.4 g, 12 ミリモル) 、DMF (22.00 mL)、水酸化アンモニウム (580 ミリモル) 、NH4OAc (12 g, 160 ミリモル) 、KI (4.0 g, 24 ミリモル) 及びK2CO3 (8.0 g, 58 ミリモル) を添加する。そのフラスコをシールし、得られる混合物を90時間にわたって60℃に加熱する。その混合物を室温に冷却し、EtOAc/H2O の間に分配する。層を分離し、水層を更にEtOAc (2x)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン1.9 g を得る。
4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-ピラン-4-オール(これは実施例48に従って合成される)を中間体Hについて記載された操作を使用して4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールに変換する。
スズキカップリング方法VIを使用して4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを6-ブロモ-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンとカップリングして4-[5-(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを得る。
尿素生成方法IIを使用して4-[5-(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを標題生成物に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表1中の化合物314 及び315 を実施例119 の操作に従って合成する。
6-ブロモ-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを市販の6-ブロモ-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンで置換して、表1中の化合物306 をまた実施例119 の工程4〜工程6に従って合成する。
6-ブロモ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを実施例119 の工程4及び工程5に従って4-[5-(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールに変換する。
尿素生成方法IIを使用して4-[5-(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを標題生成物に変換する。
工程2で上記された適当なブロミドから調製された相当するボロン酸エステルを置換して、表1中の化合物312 及び313 を実施例120 の操作に従って合成する。
尿素生成方法IIを使用して3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-カルボニトリルを6-ブロモ-7-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドに変換する。
スズキカップリング方法VIを使用して6-ブロモ-7-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オール(これは実施例119 の工程4に従って調製される)とカップリングして標題生成物を得る。
スズキカップリング方法VIを使用して6-ブロモ-5-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オール(これは実施例119 の工程4に従って調製される)とカップリングして標題生成物を得る。
工程3に上記された適当なブロミドから調製された相当するボロン酸エステルを置換して、表1中の化合物310 及び311 を実施例122 の操作に従って合成する。
3-ブロモ-5-メチルスルファニルメチル-ピリジン (6.0 g, 28 ミリモル) をクロロホルム (200 mL) に溶解し、その溶液を0℃に冷却する。メタ−クロロペルオキシ安息香酸 (7.2 g, 30 ミリモル, 72%)を0℃で徐々に添加し、その反応混合物を0℃で1時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-メタンスルフィニルメチル-ピリジン3.5 g を得る。
3-ブロモ-5-メタンスルフィニルメチル-ピリジン (3.0 g, 13 ミリモル) をクロロホルム (100 mL) に溶解し、その溶液を0℃に冷却する。アジ化ナトリウム (1.3 g, 21 ミリモル) を添加し、その反応混合物を5分間撹拌する。次いで濃H2SO4 (10 mL) を0℃で徐々に添加し、次いでその混合物を16時間にわたって50℃まで加熱する。室温に冷却した後、氷冷水を添加し、その混合物をCH2Cl2で抽出する。水層を分離し、飽和Na2CO3溶液で塩基性にし、多量のCH2Cl2で抽出する。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル-ピリジン1.6 g を得る。
スズキカップリング方法VIを使用して3-ブロモ-5-[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル-ピリジン (250 mg, 1.0モル) を中間体 H (1.2 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物193 mgを得る。
DMF (30 mL) 中のメタンスルホン酸5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチルエステル (3.0 g, 11 ミリモル) 及びs-メチル-s-フェニルスルホキシイミン (2.1 g, 14 ミリモル) の撹拌溶液に炭酸カリウム (2.3 g, 17 ミリモル) を添加する。その反応混合物を4時間にわたって80℃に加熱する。その反応液を室温に冷却し、氷冷水を添加する。その混合物をEtOAc で抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-{[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}メチル-ピリジン500 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して3-ブロモ-5-{[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}メチル-ピリジン (325 mg, 1.0 モル) を中間体 H (1.2 ミリモル,粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物245 mgを得る。
表1中の化合物についてのLCMSデータを表2に示し、下記の表に示された方法を使用してこれらを測定する。
LCMS方法
アルドステロンシンターゼの抑制
本発明の化合物は下記のアッセイによりアルドステロンシンターゼ抑制について評価し得る。
アルドステロンシンターゼ抑制アッセイはアルドステロンシンターゼ (CYP11B2)の源としてカニクイザルの副腎ミトコンドリアを使用する。ミトコンドリアをR.Yamaguchi ら著Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624 に記載されたAT緩衝液中の最終の再懸濁でもって、J.D.McGarry ら著Biochem.J., 1983, 214, 21-28に記載された方法Aに従って凍結カニクイザル副腎から調製し、液体窒素中のアリコートとして凍結し、使用まで-80 ℃で貯蔵する。
アッセイを、100 mMリン酸カリウム, pH 7.4, 1 % (v/v) DMSO、そして更に、2 μM のコルチコステロン及びミトコンドリアタンパク質6 mgを含む、60 μL/ウェルの最終容積で96ウェルフォーマットで行なう。反応を1 mMまでのNADPH の添加により開始し、37℃で60-90 分にわたって進行させる。反応をアセトニトリル60 μLの添加により停止する。次いで100 マイクロリットルをガラスフィルタープレートに移し、5分間にわたって570 x g で遠心分離し、濾液を集める。反応生成物アルデステロンを質量分析法により定量する。アッセイブランク値 (0%活性) を測定するために、NADPH を幾つかの反応から除く。
用量依存性抑制を種々の濃度の化合物の混入により定量する。最大活性 (100%) を、NADPH を含むが、化合物を含まない反応により特定する。夫々の濃度における活性を最大活性の%(y軸)として表し、化合物の濃度(x軸)に対してプロットし、4パラメーターロジスチックモデルを使用するXLフィット曲線フィティングプログラムを使用して50% 活性に相当する濃度 (IC50) を測定する。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイで活性について試験した。好ましい化合物はIC50 < 1,000 nM を有し、更に好ましい化合物はこのアッセイでIC50 < 100 nM を有する。例として、表1からの代表的な化合物についてのデータを表3に示す。
表3
本発明に従って、式 (I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はアルドステロンシンターゼを有効に抑制する。アルドステロンシンターゼの抑制はアルドステロンのレベルを低下することにより軽減し得る種々の疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である:
糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎臓疾患;
糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群及び巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎臓疾患;
高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室硬化及び線維症、左心室充満異常、動脈硬化、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルドステロンと関連する心血管罹患状態を含む心血管疾患;
副腎肥厚並びに一次及び二次の高アルドステロン。
これらの疾患はヒトで良く特徴づけられていたが、またその他の哺乳類の同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
治療上の使用につき、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の医薬剤形の医薬組成物により投与されてもよい。通常の剤形は典型的には選ばれる特別な剤形に適した医薬上許される担体を含む。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又は阻害薬の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバントと組み合わせて、その他の活性成分を含んで投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物が単一剤形でその後に一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約5質量%、更に好ましくは少なくとも約20質量%の式 (I)の化合物又はこれらの組み合わせを含む。本発明の化合物の最適の質量%は変化してもよく、当業者の理解し得る範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に(逐次又は平行に)投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。
Claims (17)
- 式I
[式中、
R1は-NH2、-NHCH3及び-CH3から選ばれ、
XはC及びOから選ばれ、
Y及びWはC及びNから選ばれ、YがNである場合には、WがCであり、かつR4が電子対であり、またWがNである場合には、YがCであり、かつR5が電子対であり、
R2及びR3はXがCである場合には独立に-H、-F、-OH 及びC1-4 アルキルから選ばれ、XがOである場合には、R2及びR3は電子対であり、
R4は-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qBの基であり、式中、
p及びqは独立に0〜5の整数から選ばれるが、p+qは常に6以下であり、
AはO、S及びNRe から選ばれ、
Bは
-H;
-OH;
-CN;
ハロゲン;
-SO2Rc;
-C(O)Rc;
-CO2Rc;
-NRcSO2Rd;
-SO2NRcRd;
-CONRcRd;
-NRcCORd;
−フェニル(必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd、C1-4アルコキシ、-SO2NRcRd 、-CO2Rc、-NRcSO2Rd 、-(CH2)0-3SO2C1-3アルキル及びC1-3アルキルから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、前記C1-3アルキルは必要により-OH 、ハロゲン又は-OCH3 で置換されていてもよい)、
−ヘテロアリール(必要により-OH 、C1-3アルコキシ、-(CH2)0-2モルホリン-4-イル及びC1-6アルキルから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよく、前記C1-6アルキルは必要により-OH 、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい)、及び
−C3-7 シクロアルキル(必要により部分不飽和であってもよく、そのシクロアルキルの3個までの環構成炭素が必要によりO、S、N、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、また得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、オキソ、-CN, 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン及びC1-6アルキルから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、そのC1-6アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5は
-H;
−C1-6アルキル(必要により-OH 、オキソ、-OC1-6アルキル又は-OCH2フェニルで置換されていてもよい);
−C3-6 シクロアルキル(3個までの環構成炭素が必要によりO、S、N、NRe 、SO、SO2又はCOから選ばれた基で置換されていてもよく、得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい);
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル(そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい);
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい);
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール(必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R6及びR7は独立にH、-Cl 、-F、-CN 及び-CH3から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがHであり、
Ra及びRbは
-H;
-C1-6アルキル;
-C3-7シクロアルキル(3個までの環構成炭素が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい);
-OH;
-CN;
−ハロゲン; 及び
-OC1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
同じ又は異なる原子に結合された、Ra及びRbは、それらが結合されている原子とともに、C3-7シクロアルキル環(3個までの環構成炭素が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい)を形成することができ、
Rc及びRdは
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン、複素環又はヘテロアリールで置換されていてもよい);
-C3-7シクロアルキル(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の3個までの環構成炭素は必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい);
-(CH2)0-1フェニル(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい);
−ヘテロアリール(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい);
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環(その中の3個までの環構成原子が必要によりO、S、N、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環は必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、その環が同じ炭素の位置で2個の基で置換されている場合には、これらの基が結合してスピロ環を形成してもよい)を形成することができ、
夫々のReは
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH 、-CN 又はハロゲンで置換されていてもよい);
-COC1-3アルキル;
-CO2C1-4アルキル; 及び
-SO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、
mは0又は1であり、かつ
nは0又は1であり、
mが1である場合には、nが1であり、かつXがOである] - R5が
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH で置換されていてもよい);
-C3-6 シクロアルキル(3個までの環構成原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、かつ得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい);
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル(そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい);
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい);
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール(必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R6がHであり、
R7がHであり、
Rc及びRdが
-H;
-C1-6アルキル(必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよい);
-C3-7シクロアルキル(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の3個までの環構成炭素原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい);
-(CH2)0-1フェニル(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい);
−ヘテロアリール(必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい);
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環(その中で3個までの環構成炭素原子が必要によりO、S、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環が必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい)を形成することができる、請求項1記載の化合物又はその塩。 - R1が-NH2及び-CH3から選ばれ、
R2及びR3が-H、-F及び-OHから独立に選ばれ(XがCである場合)、R2及びR3が電子対であり(XがOである場合)、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル(必要によりハロゲン、-OH 又は-OCH3から独立に選ばれた1〜7個の基で置換されていてもよい);
-OC1-4アルキル(必要により-OH で置換されていてもよい);
−ハロゲン;
-CF3;
-(CH2)0-1(O)0-1(CH2)0-3SO2C1-3アルキル;
-C(O)C1-3アルキル;
-CO2Rc;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-C0-2アルキル-NHC(O)NHC1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
-(CH2)0-1NRcRd;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1フェニル(必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NHC(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd 、ヒドロキシC2-4アルコキシ、C1-3アルコキシ、C(O)モルホリン-4-イル、-SO2NH(CH2)2-3OH 、-SO2NRcRd 及びC1-3アルキル(必要により-OH又は-OCH3 で置換されていてもよい)から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい);
-(O)0-1(CH2)0-2ヘテロアリール(インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、-OH 、C1-3アルコキシ、ヒドロキシメチル、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル及び-(CH2)0-2モルホリン-4-イルから独立に選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい);
-O0-1(CH2)0-2(O)0-1複素環(その複素環が3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル-1,1-ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれ、
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル(必要により-OH 又は-OCH3 で置換されていてもよい)から選ばれた基で置換されていてもよい);
-C(O)複素環(その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる); 及び
-(CH2)0-1O(CH2)1-2複素環(その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる); 並びに
-C3-6シクロアルキル(必要によりOH、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CO2C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-OC1-3アルキル;
-CH2OC1-3アルキル;
-C(O)NH2;
-C1-2アルキル-OH;
-CH(OH)C1-3アルキル;
-CH2Oフェニル(そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい);
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい);
-CH2NHRc; 及び
−ピラゾリル(必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R6がHであり、
R7がHであり、かつ
Rc及びRdが
H、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH 、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれる、請求項1又は2記載の化合物又はその塩。 - R1が-NH2であり、
XがCであり、
Y及びWがCであり、
R2及びR3がHであり、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル(必要により-F、-OH 又は-OCH3 から独立に選ばれた1〜4個の基で置換されていてもよい);
−ハロゲン(-F及び-Cl から選ばれる);
-CF3;
-C(O)C1-3アルキル;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
-O0-1(CH2)0-2(O)0-1複素環(その複素環が3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル-1,1-ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれ、
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル(必要により-OH 又は-OCH3 で置換されていてもよい)から選ばれた基で置換されていてもよい);及び
-(CH2)0-1C(O)複素環(その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる)
から選ばれ、かつ
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
−ハロゲン;
-CH(OH)C1-3アルキル;
−フェニル(必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい); 及び-CH2NHRc
から選ばれ、
R6がHであり、
R7が-H及び-CH3から選ばれ、かつ
Rc及びRdが
H、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれ、
mが0であり、かつ
nが1である、請求項1、2又は3のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R4がHであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R5がHであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - nが1であり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - mが0であり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - W及びYがCであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - XがCであり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、請求項1から9のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R1が-NH2であり、
R6がHであり、かつ
R7がHである、請求項1から10のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R6がH、-Cl 、-F、及び-CH3から選ばれ、かつ
R7がH、-CH3及び-CN から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがHである、請求項1から11のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R1が-NH2であり、
XがCであり、
Y及びWがCであり、
R2及びR3がHであり、
R6がH、-Cl 、-F、及び-CH3から選ばれ、
R7がH、-CH3及び-CN から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがHであり、
mが0であり、かつ
nが1である、請求項1から12のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - 請求項1から13のいずれかに記載の化合物を含み、さらに医薬上許される賦形剤又は担体を含んでいてもよい医薬組成物。
- 糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室硬化及び線維症、左心室充満異常、動脈硬化、一次又は二次高アルドステロンと関連する心血管罹患状態及びアテローム硬化症、副腎肥厚並びに一次及び二次の高アルドステロンから選ばれるアルドステロンシンターゼの抑制により軽減し得る疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から13のいずれかに記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 疾患又は障害が糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群及び巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)から選ばれる、請求項15記載の医薬組成物。
- 疾患が糖尿病性腎症である、請求項15記載の医薬組成物。
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