JP6049773B2 - コラーゲン結合性合成ペプチドグリカン、調製及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/039,933号(2008年3月27日出願)及び米国仮出願第61/081,984号(2008年7月18日出願)の優先権を請求し、この開示は全て参照として本明細書に組み込まれる。
A)PnGx、ここで式中、nは1〜10であり;
xは1〜10であり;
Pは、コラーゲン結合ドメインの配列を含む約5〜約40個のアミノ酸の合成ペプチドであり;そして
Gはグリカンである。
或いは
B)(PnL)xG、ここで式中、nは1〜5であり;
xは1〜10であり;
Pは、コラーゲン結合ドメインの配列を含む約5〜約40個のアミノ酸の合成ペプチドであり;
Lはリンカーであり;そして
Gはグリカンである。
或いは
C)P(LGn)x、ここで式中、nは1〜5であり;
xは1〜10であり;
Pは、コラーゲン結合ドメインの配列を含む約5〜約40個のアミノ酸の合成ペプチドであり;
Lはリンカーであり;そして
Gはグリカンである。
A)PnGx、ここで式中、nは1〜10であり;
xは1〜10であり;
Pは、コラーゲン結合ドメインの配列を含む約5〜約40個のアミノ酸の合成ペプチドであり;そして
Gはグリカンである。
或いは
B)(PnL)xG、ここで式中、nは1〜5であり;
xは1〜10であり;
Pは、コラーゲン結合ドメインの配列を含む約5〜約40個のアミノ酸の合成ペプチドであり;
Lはリンカーであり;そして
Gはグリカンである。
或いは
C)P(LGn)x、ここで式中、nは1〜5であり;
xは1〜10であり;
Pは、コラーゲン結合ドメインの配列を含む約5〜約40個のアミノ酸の合成ペプチドであり;
Lはリンカーであり;そして
Gはグリカンである。
ペプチド合成
全てのペプチドは、Knorr樹脂上でFMOCプロトコールを利用する、Symphonyペプチド合成機(Protein Technologies, Tucson, AZ)を使用して合成した。粗ペプチドをTFAにより樹脂から分離し、Grace-Vydac 218TP C-18逆相カラム及び水/アセトニトリル0.1%TFAの勾配を利用する、AKTAexplorer(GE Healthcare, Piscataway, NJ)の逆相クロマトグラフィーにより精製した。ダンシル修飾ペプチドを、樹脂から分離する前に、ダンシル−Gly(Sigma)との追加のカップリング工程を加えることにより調製した。ペプチド構造を質量分析により確認した。以下のペプチドを上記に記載されたように調製した:RRANAALKAGELYKSILYGC、SYIRIADTNIT、ダンシル−GRRANAALKAGELYKSILYGC及びダンシル−GSYIRIADTNIT。これらのペプチドは、SILY、SYIR、Z−SILY及びZ−SYIRと略される。追加のペプチドのKELNLVYTGC(略語KELN)及びGSITTIDVPWNVGC(略語GSIT)を、上記に記載されたように調製するか又は購入した(Genescript, Piscataway, NJ)。
デルマタン硫酸へのSYIRペプチドの結合
SYIRを、Hermansonの方法(Hermanson, 1996)を僅かに改変した方法によりoxDSに結合した。ペプチドSYIRを、0.05Mの炭酸ナトリウム、0.1Mのクエン酸ナトリウム緩衝液、pH9.5に濃度0.4mg/mLで溶解して5mLの最終容量にした。10倍のペプチドモル過剰で反応させるために、29mgのoxDS、MW41,000(41kDaの1.1アルデヒド/DS分子を含有する酸化デルマタン硫酸は、Celsus Laboratories, Cincinnati, OHから入手可能である)を、ペプチド溶液に溶解した。穏やかに撹拌しながら、50μLのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応を室温で一晩進行させた。
デルマタン硫酸へのSILYの結合
oxDSへのPDPH結合
スルフヒドリル及びアミン基に反応性である二官能架橋剤のPDPH(Pierce)を使用して、oxDSにSILYを結合した。反応の第1工程において、oxDSをカップリング緩衝液(0.1Mのリン酸ナトリウム、0.25Mの塩化ナトリウム、pH7.2)に溶解して、1.2mMの最終濃度にした。PDPHを10倍モル過剰で加え、反応を室温で2時間進行させた。過剰PDPH(MW229Da)を、Sephadex G-25媒体が充填され、MiIIiQ水で平衡にしたXK 26-40カラムを使用するAkta Purifier上でのゲル濾過により分離した。溶離液を215nm、254nm及び280nmでモニタリングした。DS−PDPHを含有する最初の溶離ピークを収集し、SILYへの結合のために凍結乾燥した。
oxDSと結合しているPDPH分子の数を決定するため、DS−PDPHを1.6mg/mLでカップリング緩衝液に溶解した。10μLのDTTを15mg/mLでDS−PDPH溶液に加え、反応を室温で15分間進行させた。PDPHのシステイン反応側のジスルフィド結合を還元すると、ピリジン−2−チオンを放出し、これは313nmで見ることができる。313nmでの吸光度を、DTT添加の前後に測定し、その差を、ピリジン−2−チオンの吸光係数を使用してPDPH分子/DS分子の数を計算するために使用した。図7の結果は、ΔA=0.35を示し、1.1のPHPH分子/DSに相当する。
ペプチドを5:1モル過剰でカップリング緩衝液に、最終ペプチド濃度のおよそ1mM(ペプチドの溶解度より限定される)で溶解した。反応を室温で一晩進行させ、過剰ペプチドを分離し、DS−SILY結合体を、上記に記載されたゲル濾過により単離した。カップリング後のSILY/DS比の1.06を示す、図26を参照すること。
デルマタン硫酸へのZ−SILYの結合
デルマタン硫酸を、実施例3の方法に従って、Z−SILYに結合した。
デルマタン硫酸へのKELNの結合
デルマタン硫酸を、実施例3の方法に従って、KELNに結合した。
デルマタン硫酸へのGSITの結合
デルマタン硫酸を、実施例3の方法に従って、GSITに結合した。
デルマタン硫酸へのZ−SYIRの結合
デルマタン硫酸を、実施例2の方法に従って、Z−SYIRに結合した。
ヘパリンへのSILYの結合
分子1個あたり1つのアルデヒドを含有する酸化ヘパリン(oxHep)(MW=19.7kDa)(Celsus Laboratories, Cincinnati, OHから購入した)。追加のアルデヒドを、以下のように、メタ過ヨウ素酸ナトリウムにおける更なる酸化により形成した。oxHepを0.1Mの酢酸ナトリウムに、pH5.5、濃度10mg/mLで溶解した。次にメタ過ヨウ素酸ナトリウムを2mg/mLの濃度で加え、遮光下にて室温で4時間反応させた。過剰メタ過ヨウ素酸ナトリウムを、HiTrapサイズ除去カラム(GE Healthcare)を使用して脱塩することにより除去し、oxHepを、凍結乾燥し、PDPHとの結合まで遮光した。
ヘパリンへのGSITの結合
ヘパリンを、実施例8に方法に従って、GSITと結合した(略語Hep−GSIT)。
デキストランへのSILYの結合
デキストランを、ヘパリンをデキストランに代えて実施例8の方法に従って、SILYと結合した。第1工程におけるメタ過ヨウ素酸ナトリウムによるデキストランの酸化条件の変更は、SILYとデキストランのモル比が異なる結合体の調製を可能にした。例えば、SILYとデキストランのモル比が約6のデキストラン−SILY結合体及びSILYとデキストランのモル比が約9のデキストラン−SILY結合体を調製した(略語Dex−SILY6及びDex−SILY9)。
ヒアルロナンへのSILYの結合
ヒアルロナンを、実施例8に方法に従って、SILYと結合した(略語HA−SILY)。
コラーゲンへのSILYの結合(Biacore)
Biacore分析を、CM-3チップを使用するBiacore 2000(Biacore, Inc., Piscataway, NJ)により実施した。CM-3チップは、共有結合カルボキシメチル化デキストランで被覆されており、これにより遊離アミン基を介した基質コラーゲンの結合が可能になる。フローセル(FC)1及び2を使用し、FC−1を基準セルとし、FC−2をコラーゲン固定化セルとした。各FCをEDC−NHSで活性化し、pH4の酢酸ナトリウム緩衝液中の1mg/mLのコラーゲンを5μL/分で10分間流し込むことにより、FC−2上に1500RUのコラーゲンを固定化した。未反応NHS−エステル部位をエタノールアミンでキャップし、対照FC−1を活性化し、エタノールアミンでキャップした。
コラーゲンへのZ−SILYの結合
結合アッセイを、黒色で透明底の96ウエル高結合型プレート(Costar)で行った。コラーゲンを未処理ウエル及びBSA被覆ウエルと比較した。コラーゲン及びBSAを、10mMのHCl及び1×PBSそれぞれの中で2mg/mLの濃度で、90μL/ウエルずつインキュベートすることにより、37℃で1時間固定した。インキュベート後、各ウエルを1×PBSで3回洗浄した。Z−SILYを、100μM〜10nMの濃度で1×PBSに10倍の希釈で溶解した。ウエルを37℃で30分間インキュベートし、PBSで3回すすぎ、次に90μLの1×PBSを充填した。蛍光読み取り値は、励起/発光波長がそれぞれ335nm/490nmのM5 Spectramax Spectrophotometer(Molecular Devices)により得た。結果を図4及び5に示す。KD=0.86μMであることが、平衡動態からの計算により得られた。
DS−SILYの特徴決定
DSに結合したSILY分子の数を決定するために、ピリジン−2−チオンの生成を、Pierceにより提供された変更プロトコールを使用して測定した。1.1のPDPH分子が結合しているデルマタン硫酸を0.44mg/mLの濃度でカップリング緩衝液(0.1Mのリン酸ナトリウム、0.25Mの塩化ナトリウム)に溶解し、343nmでの吸光度を、SpectraMax M5(Molecular Devices)を使用して測定した。SILYを5倍モル過剰で反応させ、吸光度の測定を、SILYの添加の直後と、2時間反応させた後に、繰り返し行った。SILYそれ自体が343nmで吸収しないことを確実にするため、0.15mg/mLのSILYを含有するカップリング緩衝液を測定し、緩衝剤のみの吸光度と比較した。
コラーゲン結合、蛍光データ−DS−SILY
ペプチド結合体が、DSへの複合の後で、コラーゲンに結合する能力を維持するかを決定するために、蛍光結合アッセイを実施した。蛍光標識型のSILYであるZ−SILYは、ダンシルグリシンをアミン末端に付加することにより合成した。このペプチドをDSと結合し、SILYについて記載されたものと同じ方法を使用して精製した。
I型コラーゲンゲルの調製
ゲルを、4mg/mLの最終コラーゲン濃度でNutragenコラーゲン(Inamed, Freemont, CA)から作製した。Nutragen貯蔵溶液は、10mMのHCl中の6.4mg/mLである。ゲル調製を氷上で実施し、新鮮な試料をそれぞれの試験の前に作製した。コラーゲン溶液は、適切な容量の10×PBS(リン酸緩衝食塩水)、1×PBS及び1MのNaOHを加えることにより、生理学的pH及び塩濃度に調整した。大部分の実験において、DS、デコリン、DS−SILY又はSD−SYIRの試料を、試験試料を適切な濃度で溶解した最終1×PBS添加(各処理剤を通して等量)により、10:1のコラーゲン:試料モル比で加えた。この方法により、試料は、pH7.4及び生理学的塩濃度を常に保持する。コラーゲンのみの試料には、試料が溶解していない1×PBSを添加した。原線維形成は、中和コラーゲン溶液を、脱水を避けるために加湿チャンバーにおいて37℃で一晩インキュベートすることによって誘導する。コラーゲン:試料モル比が10:1以外のゲル溶液を、同様に調製した。
ゲルの粘弾性の特徴決定
コラーゲンゲルを実施例16に記載されたとおりに調製し、加熱する前に、200μLの各処理剤を疎水性印刷スライド(Tekdon)の可湿性表面にピペットで加えた。PTFE印刷はゲルを20mm直径の可湿性領域に限定した。機械的試験に先立ち、加湿インキュベーター中で37℃で一晩かけて、ゲルを形成した。
III型コラーゲン含有ゲルの粘弾性の特徴決定
III型コラーゲンを含有するゲルを、実施例16と同様に以下の変更を加えて調製した:処理済及び未処理ゲル溶液は、1.5mg/mLのコラーゲン濃度(90%コラーゲンIII(Millipore)、10%コラーゲンI)を使用して調製し、200μLの試料を、疎水性印刷スライドの20mm直径の可湿性表面にピペットで加えた。これらの溶液を、37℃で24時間ゲル化させた。対照としてのゲルは、コラーゲンのみ、デルマタン硫酸(1:1及び5:1のモル比)で処理したコラーゲン、及びコラーゲンIII結合ペプチドのみ(GSIT及びKELN、5:1モル比)で処理したコラーゲンから形成した。処理したゲルは、ペプチドグリカンを(DS−GSIT又はDS−KELNを1:1及び5:1のモル比で)含有した。全ての比は、コラーゲン:処理剤化合物の比である。試料を0.1Hz〜1.0Hzの周波数範囲、1.0Paの制御圧力で試験したこと以外は実施例17と同様のようにして、ゲルの特徴決定を行った。図12及び13に示されているように、デルマタン硫酸−GSIT結合体及びデルマタン硫酸−KELN結合体(合成ペプチドグリカン)は、III型コラーゲンから形成されたゲルの粘弾特性に影響を及ぼすことができる。
原線維形成
原線維形成の速度及び原線維の直径に関する情報を提供する、混濁度に関連のある313nmでの吸光度を測定することにより、コラーゲン原線維形成をモニタリングした。ゲル溶液は、実施例16に記載されているとおり(特に指示のない限り、4mg/mLのコラーゲン及び10:1のコラーゲン:処理剤)に調製し、50uL/ウエルを4℃で384ウエルプレートに加えた。プレートを、原線維形成を開始する前に、4℃で4時間保持した。37℃でSpectraMax M5を使用して、313nmにより30秒間隔で6時間吸光度を測定した。結果を図14、15及び16に示す。10:1モル比試料のゲル形成のT1/2を図17に示す。デルマタン硫酸−SILYは、原線維形成の速度を減少する。
共焦点反射顕微鏡検査法
ゲルを、上記の実施例16に記載されているように形成し、一晩インキュベートし、ゲルを、60×で1.4NAの水浸レンズを使用するOlympus FV1000共焦点顕微鏡により画像化した。試料を、488nmのレーザー光線で照らし、反射光を、青色反射フィルターを使用する光電子増倍管で検出した。それぞれのゲルをゲルの底から100μMで画像化し、代表的な試料採取を確実にするため3つの異なる場所を画像化した。結果を図18に示す。
コラーゲンIのクライオSEM測定
クライオSEM用のゲルを、実施例16のとおりにSEM載物台の上に直接形成し、37℃で一晩インキュベートした。次に載物台をクライオ保持器中に固定し、液体窒素スラッシの中に投入した。次に試料を、真空下で−170℃に冷却したGatan Alto 2500プレチャンバーに移した。自由破面を冷却メスにより作り出し、各試料を昇華条件下で20分間蒸発させた。試料を白金スパッター被覆により120秒間被覆した。試料を−130℃のクライオ載物台に移し、処理剤同士を比較するために、同様の配向の各領域を画像化した。5,000×で画像化した代表的な試料を図19に示す。画像を分析して平均原線維直径(図22)及びコラーゲンシート間の平均間隔(図23)を決定した。原線維直径は、手動で個別の原線維を測定(原線維を横断して線を引き、尺度を正確に設定した後、その長さを測定する)してImageJソフトウエア(NIH)を使用して計算した。3人の観察者が、1処理剤あたり3つの別々の画像について、画像1つあたり10本の原線維を記録し、1処理剤あたり合計で90の測定値を得た。シート間隔は、ここでも手動で測定するImageJを使用して計算した。1処理剤あたり1人の観察者で15の測定値であった。原線維直径及びコラーゲンシート間の間隔は、デルマタン硫酸−SILY合成ペプチドグリカンで処理されたゲルにおいて減少した。
コラーゲンIIIのクライオSEM測定
クライオSEM用のゲルを、実施例16と同様の方法に以下の変更を加え、SEM載物台の上に直接形成し、37℃で一晩インキュベートした。コラーゲン濃度は、1mg/mLであった(90%のコラーゲンIII、10%のコラーゲンI)コラーゲン:DSの比は1:1であり、コラーゲン:ペプチドグリカンの比は1:1であった。画像を実施例21のとおりに記録した。空間体積と原線維体積の比は、実施例21の方法の変形を使用して測定した。結果を図20及び21に示す。デルマタン硫酸−KELN及びデルマタン硫酸−GSITは、処理済コラーゲンゲルにおいて、空間を減少する(原線維直径及び分岐を増加する)。
Dバンド形成のAFM確認
ゲル溶液を実施例16に記載されたとおりに調製し、20μLの各試料をカバーガラスにピペットで加え、加湿インキュベーターにおいて一晩ゲル化させた。ゲルを段階的エタノール溶液(35%、70%、85%、95%、100%)により、各溶液で10分間処理した。走査速度2Hzの接触モード(Multimode SPM, Veeco Instruments, Santa Barbara, CA, USA、AFMチップ窒化ケイ素接触モードチップのk=0.05N/m、Veeco Instruments)、偏位設定ポイント:0〜1ボルトにて、AFM画像を作製した。Dバンド形成は、図2及び38に示されているように、全ての処理剤において確認された。
コラーゲン再構築
組織試料の調製
Grassl, et al.の方法(Grassl, et al., Journal of Biomedical Materials Research 2002, 60, (4), 607-612)(その全体が参照として本明細書に組み込まれる)に従って、合成PG模倣体を有する又は有さないコラーゲンゲルを、実施例16に記載されたとおりに形成した。ヒト大動脈平滑筋細胞(Cascade Biologies, Portland, OR)を、インキュベーションに先立って、中和コラーゲン溶液に4×106細胞/mLで加えることによりコラーゲンゲル内に接種した。細胞コラーゲン溶液を、8ウエルLab-Tekチャンバースライドにピペットで移し、加湿した37℃の5%CO2インキュベーターでインキュベートした。ゲル化した後、細胞コラーゲンゲルを、Cascadeにより処方された1mLの培地231で覆う。3〜4日毎に、培地を試料から取り出し、標準的ヒドロキシプロリンアッセイ(Reddy, 1996)によりヒドロキシプロリン含有量を測定した。
培地上清中の分解コラーゲンを測定するために、試料を凍結乾燥し、試料を2MのNaOHにより120℃で20分間加水分解した。冷却した後、クロラミンT(Sigma)を添加し、室温で25分間反応させることにより、遊離ヒドロキシプロリンを酸化した。エールリッヒアルデヒド試薬(Sigma)を加え、65℃で20分間反応させ、続いてM−5分光高度計(Molecular Devices)により550nmで吸光度を読み取った。培地中のヒドロキシプロリン含有量は、分解コラーゲン及び組織再構築可能性の間接的な測度である。培養を30日間までインキュベートし、各処理剤につき3つの試料を測定した。細胞を添加しないでインキュベートしたゲルを、対照として使用した。遊離ペプチドSILY及びDc13は、図53に示されているように、細胞培地中のヒドロキシプロリン含有量で測定すると、コラーゲンのみと比較してより大きなコラーゲン分解をもたらした。
細胞生存率は、生/死バイオレット生存/活力キット(Molecular Probes)を使用して決定した。本キットは、カルセイン−バイオレット染料(生細胞)及びアクア蛍光反応性染料(死細胞)を含む。試料を1×PBSで洗浄し、300μLの染料溶液と共に室温で1時間インキュベートした。未結合の染料を除去するために、試料を1×PBSですすいだ。20×対物レンズのOlympus FV1000共焦点顕微鏡によりフィルター400/452及び367/526で二次元切片を画像化した後、生細胞及び死細胞をカウントした。全ての試料について、ゲルを代表的な領域において走査し、3つの画像のセットを、ゲル中において等間隔で撮った。
ゲル中での細胞増殖
ゲル試料を実施例16のとおりに調製した(4mg/mLのコラーゲン;10:1のコラーゲン:処理剤)。細胞を1.5×104細胞/cm2で接種し、増殖培地において4時間インキュベートして細胞をゲルに接着させた。次に増殖培地を吸引除去し、細胞を24時間処理した。処理剤濃度は、ゲル中でのコラーゲン:処理剤の10:1モル比に等しかった。細胞を増殖培地において4時間インキュベートして、ゲルに接着させた。増殖培地を吸引により取り除き、新鮮な成長培地に代えた。試料を24時間インキュベートした。各試料中の細胞の数を、CyQuant細胞増殖アッセイ(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)を使用して測定した。図25に示されている結果は、合成ペプチドグリカン及びペプチドが細胞増殖に有害な影響を与えないことを示す。
DS−Dc13の調製
Dc13ペプチド配列は、SYIRIADTNITGCであり、その蛍光標識形態は、ZSYIRIADTNITGCであり、ここでZはダンシルグリシンを意味する。ヘテロ二官能架橋剤のPDPHを使用してデルマタン硫酸に結合することは、実施例3のDS−SILYについて記載されたとおりに実施される。図27に示されているように、結合体(DS−Dc13)におけるDc13とデルマタン硫酸のモル比は約1であった。
DS−ZSILYの蛍光結合アッセイ
DS−ZSILYについて記載された蛍光結合アッセイを、ペプチド配列ZSYIRIADTNITGC(ZDc13)を用いて実施した。結果を図28に表し、これはDS−ZDc13が用量依存的にコラーゲン表面に特異的に結合することを示しているが、飽和は、試験された最高率では達成されなかった。
DS−Dc13の原線維形成アッセイ
実施例19でDS−SILYについて記載された原線維形成アッセイを、結合体DS−Dc13を用いて実施した。図29に示されている結果は、DS−Dc13が原線維形成を遅延し、全体的な吸光度を用量依存的に減少することを示す。対照的に、遊離Dc13ペプチドは、高い1:1コラーゲン:添加剤モル比でコラーゲンのみの場合と比較したとき、原線維形成にほとんど影響を与えない。
原線維直径を測定するためのクライオSEM測定の使用
実施例21の変更した方法を使用して、原線維直径をクライオSEMにより測定した。20,000×で撮ったクライオSEM画像における原線維直径は、ImageJソフトウエア(NIH)を使用して測定した。少なくとも45本の原線維をそれぞれの処理剤について測定した。結果を平均±標準誤差で表す。統計分析を、α=0.05でDesignExpertソフトウエア(StatEase)を使用して実施した。結果を図30に示す。デコリン及び合成ペプチドグリカンは、コラーゲン又はコラーゲン+デルマタン硫酸よりも原線維直径を有意に減少する。コラーゲンのみと比較すると、遊離ペプチドDc13は、原線維直径に影響を与えないが、遊離SILYは、原線維直径の減少をもたらす。
細胞培養及びゲル圧縮
ヒト冠動脈平滑筋細胞(HCA SMC)(Cascade Biologies)を増殖培地(平滑筋増殖因子を添加した培地231)で培養した。第3継代の細胞を全ての実験に使用した。分化培地(1%FBS及び1×ペニシリン/ストレプトマイシンを添加した培地231)を、特に示されない限り、全ての実験に使用した。この培地は、ヘパリンを含有しない点において製造元のプロトコールと異なっている。
エラスチンの測定
HCA SMCを接種したコラーゲンゲルを、実施例30に記載されたとおりに調製した。分化培地を3日毎に交換し、ゲルを10日間培養した。細胞を含有しないコラーゲンゲルを対照として使用した。ゲルを1×PBSで一晩すすいで、血漿タンパク質を除去し、製造元のプロトコール(Biocolor, County Atrim, U.K.)に従い、ファスチンエラスチンアッセイを使用して、ゲルをエラスチン含有量について試験した。簡潔には、ゲルを、100℃で1時間インキュベートすることにより、0.25Mのシュウ酸において可溶化した。エラスチンを沈殿させ、次に試料を11,000×gで10分間遠心分離した。可溶化したコラーゲンの上清を除去し、エラスチンペレットをファスチン染料試薬により室温で90分間染色した。試料を11,000×gで10分間遠心分離し、上清中の未結合の染料を除去した。ファスチン染料解離試薬によりエラスチンペレットから染料を放出させ、100μLの試料を96ウエルプレート(Costar)に移した。吸光度を513nmで測定し、エラスチン含有量を、α−エラスチン標準曲線から計算した。これらのアッセイの結果を図32に示す。DS−SILYによる処理は、全ての試料においてエラスチン生成を有意に増加させた。DS及びDS−Dc13による処理は、未処理コラーゲンよりもエラスチン生成を有意に低減させた。細胞のない対照試料のコラーゲンゲルは、エラスチン生成を示さなかった。
血小板相互作用に対するヘパリン又はヘパリン−SILYの効果
10mM HCl中2mg/mLのコラーゲンでスライドを37℃で1時間インキュベートすることにより、カバーガラススライド(18mm)上にコラーゲンを固定した。次にスライドを、1×PBSで洗浄し、更なる試験まで、1×PBS中に4℃で24時間保存した。未処理カバーガラススライドを陰性対照として使用した。スライドは、コラーゲン面を上に向けて、48ウエル無組織培養処理プレート(Costar)の中へ設置した。ヘパリン又はヘパリン−SILYを1×PBSに溶解して100μMの濃度にし、100μM/ウエルにて37℃で30分間インキュベートした。未結合のヘパリン又はヘパリン−SILYを吸引し、表面を1mLの1×PBSで洗浄した。添加剤を含有しない1×PBSでインキュベートしたコラーゲン固定化スライドを、陽性対照として使用した。
原線維密度のクライオSEMでの測定
コラーゲンを、実施例16に記載されたように、各添加剤の10:1モル比の存在下、SEM載物台の上に直接形成し、前記のように処理及び画像化した。原線維密度を計算するため、10,000×の画像を分析した。画像を8ビットの白黒に変換し、各画像の閾値を、ImageJソフトウエア(NIH)を使用して決定した。 閾値は、全ての可視原線維が白色となり、全ての空間が黒色となる値として定義した。白色と黒色の領域の比は、MatLabソフトウエアを使用して計算した。全ての測定値を3回ずつ取り、処理剤について関知しない観察者により閾値を決定した。ゲルの画像を図37に示し、測定された密度を図34に示す。
Dc13及びDS−Dc13を含有するゲルの粘弾性の特徴決定
コラーゲンを実施例16のとおりに調製した。粘弾性特徴決定を、コラーゲンと添加剤(処理剤)の異なる比率で形成されたゲルにおいて、実施例17に記載されたとおりに実施した。デルマタン硫酸又はデルマタン−Dc13結合体による処理は、図35に示されているように、未処理コラーゲンよりも、得られたコラーゲンゲルの剛性を増加させる。
細胞増殖及び細胞毒性アッセイ
実施例30で調製されたHCA SMCを、96ウエル組織培養用黒色/透明底プレート(Costar)上へ増殖培地にて4.8×104細胞/mLで接種し、4時間で接着させた。増殖培地を吸引し、コラーゲンゲル内での濃度と同等の濃度(1.4×106M)で各添加剤を含有する600μLの分化培地を、各ウエルに加えた。細胞を48時間インキュベートし、次に、製造元のプロトコールに従って、生死及びCyQuant(Invitrogen)アッセイを使用して、細胞毒性及び増殖についてそれぞれ試験した。添加剤を含有しない分化培地中の細胞を対照として使用した。結果を図36に示し、これは、いずれの処理剤も有意な細胞毒性効果を示さなかったことを示している。
I型コラーゲンに対する血小板結合及び血小板活性化の阻害
マイクロプレートの調製
I型原線維コラーゲン(Chronolog, Havertown, PA)を等張グルコースに希釈して、20〜100μg/mLの濃度にした。50μLのコラーゲン溶液を、高結合型96ウエルプレートの各ウエルに加えた。プレートを4℃で一晩インキュベートし、次に1×PBSで3回すすいだ。
認証されたPurdue IRBプロトコールに従い、インフォームドコンセントを得た健康な志願者から、ヒト全血を静脈穿刺により収集した。最初の5mLの血液は、コラーゲン及び他のタンパク質が混入している可能性があるので廃棄し、次におよそ15mLをクエン酸塩加ガラス製バキュテーナー(BD Bioscience)に収集した。血液をガラス管中で200×gにより20℃で20分間遠心分離した。遠心分離された血液の最上層、すなわち多血小板血漿(PRP)を、血小板試験に使用した。PRP(50μL/ウエル)をマイクロプレートに加え、振とうすることなく、室温で1時間インキュベートした。
PRPを、コラーゲン/処理剤で被覆したプレートのウエルから除去した後、ウエルを、200rpmで振とうしながら、0.9%NaClで5分間ずつ3回すすいだ。血小板接着を、比色的に定量化するか又は蛍光的に可視化した。
0.1%のトリトンX−100及び1mg/mLのp−ニトロフェニルリン酸を含有する140μLのクエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.1M、pH5.4)を、各ウエルに加えた。バックグラウンド吸光度を405nmで測定した。次にプレートを、200rmで振とうしながら、室温で40分間インキュベートした。トリトンX−100は、細胞に孔を開けるので、p−ニトロフェニルリン酸が血小板の酸性ホスファターゼと相互作用して、p−ニトロフェノールを生成することを可能にする。40分間のインキュベーションの後、100μLの2M NaOHを各ウエルに加えた。pHの変化は、酸性ホスファターゼを不活性化することにより反応を停止させ、また、p−ニトロフェノールを光学的に活性な化合物に変換する。次に吸光度を405nmで読み取り、接着した血小板の数と相関させた。結果を図41に示す。
接着血小板を、4%パラホルムアルデヒドと共に室温で10分間インキュベートすることにより固定した。血小板に0.1%トリトンX−100を5分間浸透させた。血小板アクチンを、1%BSAを含有するファロイジン−AlexaFluor 488(Invitrogen)と共に30分間インキュベートすることにより標識した。ウエルを、1×PBSで3回すすぎ、接着血小板を、DAPIフィルターを使用する直立型蛍光顕微鏡を使用して画像化した。
血小板のペレット化により得られた上清(血小板血漿)を使用して、放出された活性化因子を決定した。血小板因子4(PF−4)及びβ−トロンボグロブリン(Nap−2)は、血小板活性化により放出される血小板のアルファ顆粒内に含有されている2つのタンパク質である。それぞれのタンパク質を検出するために、サンドイッチELISAを利用した。両方のサンドイッチELISAの構成要素を(R&D Systems)から購入し、提供されたプロトコールに従った。値が直線範囲内になるように、血小板血漿の試料は、1×PBS中の1%BSAで1:10,000〜1:40,000に希釈した。図39及び40に示されている結果は、合成ペプチドグリカンによる処理が、コラーゲンIによる血小板の活性化を減少させることを示す。
III型及びI型コラーゲンに対する血小板結合及び血小板活性化の阻害
実施例36の方法に以下の変更を加えたものを使用した。
I型コラーゲン(ラット尾コラーゲン、BD Biosciences)及びIII型コラーゲン(Millipore)を、氷上でNaOH、1×PBS及び10×PBSと混合して、生理学的条件にした。総コラーゲン濃度は、70%のI型コラーゲンと30%のIII型コラーゲンの1mg/mLであった。30μLのコラーゲン溶液を、96ウエルプレートの各ウエルにピペットで加えた。プレートを加湿インキュベーターにより37℃で1時間インキュベートして、原線維コラーゲンから構成されるゲルをウエル中で形成させた。ウエルを1×PBSで3回すすいだ。
Claims (14)
- グリカン及び1〜50個のペプチドを含む、ペプチドグリカンであって、前記ペプチドは、
(i)RRANAALKAGELYKSILYGCであるアミノ酸配列を有するか、又は
(ii)前記アミノ酸配列に対し90%または95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、コラーゲンに対する結合活性を有する、ペプチドグリカン。 - 前記グリカンはグルコサミノグリカンである、請求項1に記載のペプチドグリカン。
- 前記グリカンは、アルギン酸塩、アガロース、コンドロイチン、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパラン、ヘパリン、ケラチン、又はヒアルロナンである、請求項1に記載のペプチドグリカン。
- 前記ペプチドの個数は1〜10個である、請求項1に記載のペプチドグリカン。
- 前記ペプチドは、アミノ酸配列RRANAALKAGELYKSILYGS(配列番号18)を有する、請請求項1に記載のペプチドグリカン。
- 前記ペプチドは、前記グリカンとリンカーを介して結合している、請求項1に記載のペプチドグリカン。
- 前記ペプチドの個数は最大40個である、請求項1に記載のペプチドグリカン。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のペプチドグリカンと、薬学的に許容される賦形剤若しくは希釈剤又はそれらの組み合わせとを含む、組成物。
- 局所使用に適合された形態の、請求項8に記載の組成物。
- 静脈内投与に適合された形態の、請求項8に記載の組成物。
- 患者の平均原繊維直径を減少させる方法に使用するためのペプチドグリカンであって、前記方法は、請求項1〜7のいずれか1項に記載のペプチドグリカンを患者に投与することを含む、ペプチドグリカン。
- 患者の血小板の凝集を阻害する方法に使用するためのペプチドグリカンであって、前記方法は、請求項1〜7のいずれか1項に記載のペプチドグリカンを患者に投与することを含む、ペプチドグリカン。
- 患者の血小板の活性化を阻害する方法に使用するためのペプチドグリカンであって、前記方法は、請求項1〜7のいずれか1項に記載のペプチドグリカンを患者に投与することを含む、ペプチドグリカン。
- コラーゲンに結合するペプチドグリカンの製造方法であって、
RRANAALKAGELYKSILYGCであるアミノ酸配列に対し90%または95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、コラーゲンに対する結合活性を有するペプチドを準備する工程と、
前記ペプチドとグリカンを結合させることによって、ペプチドグリカンを製造する工程と、
を含む製造方法。
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