JP2901787B2 - 核磁気共鳴造影剤 - Google Patents
核磁気共鳴造影剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、核磁気共鳴造影剤、特
に常磁性金属種を含有する核磁気共鳴診断剤に関する。
に常磁性金属種を含有する核磁気共鳴診断剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】核磁気共鳴造影剤として唯一の製剤であ
るジエチレントリアミンペンタ酢酸−Ｇd(ＤＴＰＡ−Ｇ
d）は、脳・脊髄領域における診断剤としてその有効性
がほぼ確立されている。しかし本剤は、投与後速やかに
尿中へ***されるため、その血中半減期は約１４分と極
めて短い［吉川宏起ら：画像診断，６，９５９〜９６９
頁（１９８６年)]。そのため単回投与で身体の幾つかの
部位を診断（病巣の血管走行、血流分布、分布容積、浸
潤性など）することは困難である。更に血管内から非特
異的に組織の細胞間隙に分布するため、正常組織と病巣
との濃度差がつかず、コントラストが得られない場合が
ある。
るジエチレントリアミンペンタ酢酸−Ｇd(ＤＴＰＡ−Ｇ
d）は、脳・脊髄領域における診断剤としてその有効性
がほぼ確立されている。しかし本剤は、投与後速やかに
尿中へ***されるため、その血中半減期は約１４分と極
めて短い［吉川宏起ら：画像診断，６，９５９〜９６９
頁（１９８６年)]。そのため単回投与で身体の幾つかの
部位を診断（病巣の血管走行、血流分布、分布容積、浸
潤性など）することは困難である。更に血管内から非特
異的に組織の細胞間隙に分布するため、正常組織と病巣
との濃度差がつかず、コントラストが得られない場合が
ある。
【０００３】また核磁気共鳴診断法は、撮像時間が核磁
気共鳴装置の磁場強度に依存するので、例えば普及の著
しい低磁場核磁気共鳴装置においては撮像に長時間を要
する。このため、短時間で血中から消失するＤＴＰＡ−
Ｇdでは、病巣の様態を正確に把握することができな
い。従って、診断部位あるいは診断機種によっては、Ｄ
ＴＰＡ−Ｇdによる診断に自ずと限界がある。
気共鳴装置の磁場強度に依存するので、例えば普及の著
しい低磁場核磁気共鳴装置においては撮像に長時間を要
する。このため、短時間で血中から消失するＤＴＰＡ−
Ｇdでは、病巣の様態を正確に把握することができな
い。従って、診断部位あるいは診断機種によっては、Ｄ
ＴＰＡ−Ｇdによる診断に自ずと限界がある。
【０００４】これらの点を解決すべく投与直後より一定
時間血管内に局在させ、しかも血管内に比較的長く滞留
させることを目的とした中〜長血中半減期を有する核磁
気共鳴造影剤への要望が高まり、プロトタイプの造影剤
として、ＨＳＡ［Ｏgan ＭＤら：Ｉnvest．Ｒadiol.，
２２，６６５〜６７１頁（１９８７年)]、デキストラン
［Ｂrasch ＲＣら：Ｒadiology，１７５，４８３〜４８
８頁（１９９０年)]、ポリリジン[ＪＰ特開昭６４−５
４０２８号公報］などの高分子材料を担体として使用し
た常磁性金属錯体化合物が研究開発されてきた。しか
し、これらは何れも分子量が数万以上の高分子化合物で
あるが故に、血中滞留性が１０数時間〜数日と不必要に
長く、また体内残留性、抗原性などの点で問題がある。
時間血管内に局在させ、しかも血管内に比較的長く滞留
させることを目的とした中〜長血中半減期を有する核磁
気共鳴造影剤への要望が高まり、プロトタイプの造影剤
として、ＨＳＡ［Ｏgan ＭＤら：Ｉnvest．Ｒadiol.，
２２，６６５〜６７１頁（１９８７年)]、デキストラン
［Ｂrasch ＲＣら：Ｒadiology，１７５，４８３〜４８
８頁（１９９０年)]、ポリリジン[ＪＰ特開昭６４−５
４０２８号公報］などの高分子材料を担体として使用し
た常磁性金属錯体化合物が研究開発されてきた。しか
し、これらは何れも分子量が数万以上の高分子化合物で
あるが故に、血中滞留性が１０数時間〜数日と不必要に
長く、また体内残留性、抗原性などの点で問題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、適度な血管
局在性および血中滞留性を有する常磁性金属イオン含有
核磁気共鳴造影剤を提供することを目的とする。換言す
れば、本発明が解決しようとする技術的課題とは、ＤＴ
ＰＡ−Ｇdの持つ体内挙動性のうち、血中滞留性を改善
することである。従って、血中に滞留し、血管外遊出
がないこと、主要***経路が尿中であり、その***性
も比較的速やかであること、体内蓄積性が殆どないこ
と、非抗原性、低毒性であることなどが本発明の造影
剤が具備すべき要件となる。
局在性および血中滞留性を有する常磁性金属イオン含有
核磁気共鳴造影剤を提供することを目的とする。換言す
れば、本発明が解決しようとする技術的課題とは、ＤＴ
ＰＡ−Ｇdの持つ体内挙動性のうち、血中滞留性を改善
することである。従って、血中に滞留し、血管外遊出
がないこと、主要***経路が尿中であり、その***性
も比較的速やかであること、体内蓄積性が殆どないこ
と、非抗原性、低毒性であることなどが本発明の造影
剤が具備すべき要件となる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成ないし
は課題を解決するために種々研究を進めた結果、特定の
ジアルデヒド化糖に化学結合させた錯化剤を介して常磁
性金属イオンを化学結合させることにより得られた錯体
化合物がそのような要望を充足する核磁気共鳴診断剤と
なり得る事実を知った。また、このような診断剤はＤＴ
ＰＡ−Ｇdの血中滞留性を改善し、しかも臨床上有効と
考えられる血中半減期を有する事実が明らかとなった。
は課題を解決するために種々研究を進めた結果、特定の
ジアルデヒド化糖に化学結合させた錯化剤を介して常磁
性金属イオンを化学結合させることにより得られた錯体
化合物がそのような要望を充足する核磁気共鳴診断剤と
なり得る事実を知った。また、このような診断剤はＤＴ
ＰＡ−Ｇdの血中滞留性を改善し、しかも臨床上有効と
考えられる血中半減期を有する事実が明らかとなった。
【０００７】例えば、ジアルデヒド化糖としてジアルデ
ヒドスターチ（平均分子量７０００、ＤＡＳと略す。）
またはジアルデヒドアミロース（平均分子量２９００、
ＤＡＡと略す。）、錯化剤としてｐ−アミノベンジル−
ＤＴＰＡ［Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．ら：Ｉｎｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，２５，２７７２〜２７８１頁（１９８６
年）］（ＤＴＥＮと略す。、金属種として放射性のＩｎ
−１１１（このように常磁性金属イオンの代わりに放射
性金属種を使用するのは、取り扱い上の制限に由来する
ものであって、関連技術分野においては常套の実験手法
である。）を使用し構成したＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉｎ−
１１１およびＤＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉｎ−１１１のラット
における血中半減期は、静注後の経時的な血中放射能分
布率より、それぞれ２時間および４５分と算出された。
これは、これらの化合物が臨床的に要望される有効な血
中滞留性を発現する事実を支持するものである。また、
上記の放射能分布実験から、それら化合物の投与２４時
間後の尿中***率を算出したところ、それぞれ７８％／
投与量および８７％／投与量であって、良好な体外***
性を有していることが明らかである。なお、本実験によ
り、それらの化合物は特異的な体内分布性および体内残
留性に関しても問題がないことが確認された。
ヒドスターチ（平均分子量７０００、ＤＡＳと略す。）
またはジアルデヒドアミロース（平均分子量２９００、
ＤＡＡと略す。）、錯化剤としてｐ−アミノベンジル−
ＤＴＰＡ［Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．ら：Ｉｎｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，２５，２７７２〜２７８１頁（１９８６
年）］（ＤＴＥＮと略す。、金属種として放射性のＩｎ
−１１１（このように常磁性金属イオンの代わりに放射
性金属種を使用するのは、取り扱い上の制限に由来する
ものであって、関連技術分野においては常套の実験手法
である。）を使用し構成したＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉｎ−
１１１およびＤＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉｎ−１１１のラット
における血中半減期は、静注後の経時的な血中放射能分
布率より、それぞれ２時間および４５分と算出された。
これは、これらの化合物が臨床的に要望される有効な血
中滞留性を発現する事実を支持するものである。また、
上記の放射能分布実験から、それら化合物の投与２４時
間後の尿中***率を算出したところ、それぞれ７８％／
投与量および８７％／投与量であって、良好な体外***
性を有していることが明らかである。なお、本実験によ
り、それらの化合物は特異的な体内分布性および体内残
留性に関しても問題がないことが確認された。
【０００８】本発明はこのような知見に基づいて完成さ
れたものであって、その要旨は（ａ）構成単糖のうち少
なくとも１個が酸化開裂された分子量が５００〜１００
００のジアルデヒド化糖、（ｂ）該ジアルデヒド化糖の
アルデヒド基に化学的に結合した少なくとも１個の錯化
剤および（ｃ）該錯化剤に化学的に結合した常磁性金属
イオンから構成された錯体化合物から成る、核磁気共鳴
造影剤にある。
れたものであって、その要旨は（ａ）構成単糖のうち少
なくとも１個が酸化開裂された分子量が５００〜１００
００のジアルデヒド化糖、（ｂ）該ジアルデヒド化糖の
アルデヒド基に化学的に結合した少なくとも１個の錯化
剤および（ｃ）該錯化剤に化学的に結合した常磁性金属
イオンから構成された錯体化合物から成る、核磁気共鳴
造影剤にある。
【０００９】前記したように、分子量が数万以上のＨＳ
Ａ、デキストラン、ポリリジンなどの高分子材料を用い
たプロトタイプの常磁性金属錯体造影剤では、血中滞留
性は大幅に改善されるものの、その消失半減期は不必要
に長く、またその体内残留性も問題になる。これらは、
臨床的には反復投与が不可能になるなどの不利な点を招
く。また安全性の面では、化合物由来の化学毒性のみな
らず、場合によっては、長期滞留性に伴う錯化剤からの
常磁性金属イオンの遊離に起因した金属毒性を誘発する
恐れも見逃せない。このように、繰り返し単位を基本と
する重合型の化合物の使用には、種々の欠点が認められ
る。しかるに、本発明では、酸化開裂した分子量が５０
０〜１００００のジアルデヒド化糖を母体骨格として使
用することにより、そのような欠点もなく前記した問題
点を克服し、臨床的に有用な造影剤を提供することに成
功したものであって、予測を越えた発見と言うことが出
来る。
Ａ、デキストラン、ポリリジンなどの高分子材料を用い
たプロトタイプの常磁性金属錯体造影剤では、血中滞留
性は大幅に改善されるものの、その消失半減期は不必要
に長く、またその体内残留性も問題になる。これらは、
臨床的には反復投与が不可能になるなどの不利な点を招
く。また安全性の面では、化合物由来の化学毒性のみな
らず、場合によっては、長期滞留性に伴う錯化剤からの
常磁性金属イオンの遊離に起因した金属毒性を誘発する
恐れも見逃せない。このように、繰り返し単位を基本と
する重合型の化合物の使用には、種々の欠点が認められ
る。しかるに、本発明では、酸化開裂した分子量が５０
０〜１００００のジアルデヒド化糖を母体骨格として使
用することにより、そのような欠点もなく前記した問題
点を克服し、臨床的に有用な造影剤を提供することに成
功したものであって、予測を越えた発見と言うことが出
来る。
【００１０】本発明の造影剤である錯体化合物の構成分
（ａ）として使用されるジアルデヒド化糖は、分子量が
５００〜１００００、好ましくは３０００以下のもので
あり、特に好ましくは三単糖〜十単糖であるオリゴ糖の
酸化物である。より具体的には、マルトトリオース、マ
ルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサ
オース、マルトヘプタオース、イソマルトトリオース、
イソマルトテトラオース、イソマルトペンタオース、イ
ソマルトヘキサオース、イソマルトヘプタオース、セロ
トリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、セ
ロヘキサオース、ラミナリトリオース、ラミナリテトラ
オース、ラミナリペンタオース、ラミナリヘキサオー
ス、ラミナリヘプタオース、シクロデキストリン、アミ
ロース(平均分子量２９００)、デキストラン(平均分子
量２０００〜８０００)、デンプン(平均分子量７００
０)などのジアルデヒド化糖である。特に好ましくは構
成単糖のＤ−グルコースを酸化してジアルデヒド化糖と
したものを使用することが出来る。なお、酸化開裂は、
例えば過ヨウ素酸ナトリウムを用いた自体公知の方法に
よって行えばよい。
（ａ）として使用されるジアルデヒド化糖は、分子量が
５００〜１００００、好ましくは３０００以下のもので
あり、特に好ましくは三単糖〜十単糖であるオリゴ糖の
酸化物である。より具体的には、マルトトリオース、マ
ルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサ
オース、マルトヘプタオース、イソマルトトリオース、
イソマルトテトラオース、イソマルトペンタオース、イ
ソマルトヘキサオース、イソマルトヘプタオース、セロ
トリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、セ
ロヘキサオース、ラミナリトリオース、ラミナリテトラ
オース、ラミナリペンタオース、ラミナリヘキサオー
ス、ラミナリヘプタオース、シクロデキストリン、アミ
ロース(平均分子量２９００)、デキストラン(平均分子
量２０００〜８０００)、デンプン(平均分子量７００
０)などのジアルデヒド化糖である。特に好ましくは構
成単糖のＤ−グルコースを酸化してジアルデヒド化糖と
したものを使用することが出来る。なお、酸化開裂は、
例えば過ヨウ素酸ナトリウムを用いた自体公知の方法に
よって行えばよい。
【００１１】構成分（ｂ）としての錯化剤には、架橋鎖
として活性アミノ基を有する鎖式あるいは環式のポリア
ミノポリカルボン酸であって、金属イオンを捕捉して錯
体を形成する能力を有する二官能性構造を持ったものが
使用され、特に好ましくは活性アミノ基を有し、かつＤ
ＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）骨格あるい
はＤＯＴＡ（１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７,１０−テトラ酢酸）骨格を有する二官能
性錯化剤が使用される。具体的には、１−(p−アミノベ
ンジル)ジエチレントリアミンペンタ酢酸［Ｍartin,
Ｗ.Ｂ.ら：Ｉnorg．Ｃhem.，２５，２７７２〜２７８１
頁(１９８６年)]、２−(p−アミノベンジル)−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−
テトラ酢酸［アメリカ特許第４６７８６６７号明細
書]、２−アミノブチル−１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢酸［Ｐarker，
Ｄ.ら：Ｐure＆Ａppl．Ｃhem．,６１,１６３７〜１６４
１頁(１９８９年)]（ＡＢ−ＤＯＴＡと略す。）などが例
示される。
として活性アミノ基を有する鎖式あるいは環式のポリア
ミノポリカルボン酸であって、金属イオンを捕捉して錯
体を形成する能力を有する二官能性構造を持ったものが
使用され、特に好ましくは活性アミノ基を有し、かつＤ
ＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）骨格あるい
はＤＯＴＡ（１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７,１０−テトラ酢酸）骨格を有する二官能
性錯化剤が使用される。具体的には、１−(p−アミノベ
ンジル)ジエチレントリアミンペンタ酢酸［Ｍartin,
Ｗ.Ｂ.ら：Ｉnorg．Ｃhem.，２５，２７７２〜２７８１
頁(１９８６年)]、２−(p−アミノベンジル)−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−
テトラ酢酸［アメリカ特許第４６７８６６７号明細
書]、２−アミノブチル−１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢酸［Ｐarker，
Ｄ.ら：Ｐure＆Ａppl．Ｃhem．,６１,１６３７〜１６４
１頁(１９８９年)]（ＡＢ−ＤＯＴＡと略す。）などが例
示される。
【００１２】酸化開裂したジアルデヒド化糖と錯化剤と
の結合は、自体公知の方法によって行う。例えば、ジア
ルデヒド化糖と錯化剤とをアルカリ溶液中で反応させる
ことにより、両者が−ＣＨ＝Ｎ−を介して結合した化合
物が得られる。必要に応じ、この結合体を還元して、−
ＣＨ＝Ｎ−を−ＣＨ2−ＮＨ−に変換してもよい。
の結合は、自体公知の方法によって行う。例えば、ジア
ルデヒド化糖と錯化剤とをアルカリ溶液中で反応させる
ことにより、両者が−ＣＨ＝Ｎ−を介して結合した化合
物が得られる。必要に応じ、この結合体を還元して、−
ＣＨ＝Ｎ−を−ＣＨ2−ＮＨ−に変換してもよい。
【００１３】構成分（ｃ）の常磁性金属イオンは、原子
番号が５７〜７０のランタノイド系元素より選択され、
好ましくはＧdまたはＤyである。ランタノイド系元素
は、常磁性金属自体、またはその化合物、例えば塩化物
あるいは酸化物であってもよい。なお、錯化は常法によ
り行われる。
番号が５７〜７０のランタノイド系元素より選択され、
好ましくはＧdまたはＤyである。ランタノイド系元素
は、常磁性金属自体、またはその化合物、例えば塩化物
あるいは酸化物であってもよい。なお、錯化は常法によ
り行われる。
【００１４】かくして得られた錯体化合物は、少なくと
も１個以上、好ましくは２個以上の構成単糖が酸化開裂
された、分子量が５００〜１００００のジアルデヒド化
糖に少なくとも１個以上、好ましくは２個以上の錯化剤
が化学結合し、この錯化剤部分に常磁性金属イオンが結
合した構造を有する。
も１個以上、好ましくは２個以上の構成単糖が酸化開裂
された、分子量が５００〜１００００のジアルデヒド化
糖に少なくとも１個以上、好ましくは２個以上の錯化剤
が化学結合し、この錯化剤部分に常磁性金属イオンが結
合した構造を有する。
【００１５】上記錯体化合物は、常法により医薬上許容
される任意の添加成分と混合し、任意の形態の造影剤と
することができるが、好ましくは生理学的に許容できる
水性溶剤に溶解させ、溶液形態の造影剤とする。
される任意の添加成分と混合し、任意の形態の造影剤と
することができるが、好ましくは生理学的に許容できる
水性溶剤に溶解させ、溶液形態の造影剤とする。
【００１６】本発明の錯体化合物を核磁気共鳴造影剤と
して使用する場合、常磁性金属イオン量として一般に
０.０００１〜１０ミリモル／kg、好ましくは０.００５
〜０.５ミリモル／kgの量で投与する。通常は静脈内に
投与するが、場合により経口的あるいは動脈内に投与し
てもよい。
して使用する場合、常磁性金属イオン量として一般に
０.０００１〜１０ミリモル／kg、好ましくは０.００５
〜０.５ミリモル／kgの量で投与する。通常は静脈内に
投与するが、場合により経口的あるいは動脈内に投与し
てもよい。
【００１７】本発明の錯体化合物は、血中滞留性が血中
半減期として０.５〜５時間の範囲であり、磁場強度が
多様化するＭＲＩ装置の種類に応じて適切な血中滞留性
を有するものを選択、使用する。例えば低磁場ＭＲＩ装
置の場合、造影剤によるプロトン緩和効果の収集効率を
上げるため、比較的長い血中滞留性を有する造影剤の使
用が好ましい。また、本発明の錯体化合物であって、常
磁性金属イオンとしてＧdを含有する場合、Ｇdイオン当
りの緩和時間の短縮効果がＤＴＰＡ−Ｇdよりも優位に
強度であるから、ＤＴＰＡ−Ｇdよりも有利に使用され
得る。このことは、上記のようにプロトン緩和効果の収
集効率が低い低磁場ＭＲＩ装置による診断では、別の意
味で検出効率が向上し、撮影時間の短縮化も可能とな
る。更に、同一磁場強度の装置においてＤＴＰＡ−Ｇd
と同一の造影効果を得たい場合には、本発明の錯体化合
物のほうがＤＴＰＡ−Ｇdよりも低用量で済み、安全性
の面でも有利となる。逆に、同一投与量であれば、本発
明の錯体化合物のほうが造影剤としてより多くの生体情
報を提供することになり、臨床的な有用性が向上する。
従って、本発明により、ＭＲＩ装置の磁場強度あるいは
撮影条件にマッチした適切な血中滞留性と有効な造影効
果を有する造影剤が提供されることとなった。
半減期として０.５〜５時間の範囲であり、磁場強度が
多様化するＭＲＩ装置の種類に応じて適切な血中滞留性
を有するものを選択、使用する。例えば低磁場ＭＲＩ装
置の場合、造影剤によるプロトン緩和効果の収集効率を
上げるため、比較的長い血中滞留性を有する造影剤の使
用が好ましい。また、本発明の錯体化合物であって、常
磁性金属イオンとしてＧdを含有する場合、Ｇdイオン当
りの緩和時間の短縮効果がＤＴＰＡ−Ｇdよりも優位に
強度であるから、ＤＴＰＡ−Ｇdよりも有利に使用され
得る。このことは、上記のようにプロトン緩和効果の収
集効率が低い低磁場ＭＲＩ装置による診断では、別の意
味で検出効率が向上し、撮影時間の短縮化も可能とな
る。更に、同一磁場強度の装置においてＤＴＰＡ−Ｇd
と同一の造影効果を得たい場合には、本発明の錯体化合
物のほうがＤＴＰＡ−Ｇdよりも低用量で済み、安全性
の面でも有利となる。逆に、同一投与量であれば、本発
明の錯体化合物のほうが造影剤としてより多くの生体情
報を提供することになり、臨床的な有用性が向上する。
従って、本発明により、ＭＲＩ装置の磁場強度あるいは
撮影条件にマッチした適切な血中滞留性と有効な造影効
果を有する造影剤が提供されることとなった。
【００１８】また、本発明の錯体化合物は適度な血中滞
留性および血管局在性を示すことから、血管分布像（ヴ
ァスキュラリティー）の評価を可能にする。従って、本
発明の造影剤は、近年進歩が著しいＭＲアンジオグラフ
ィーのための経静脈用造影剤としても有望である。
留性および血管局在性を示すことから、血管分布像（ヴ
ァスキュラリティー）の評価を可能にする。従って、本
発明の造影剤は、近年進歩が著しいＭＲアンジオグラフ
ィーのための経静脈用造影剤としても有望である。
【００１９】なおまた、本発明の錯体化合物は親水性で
あるから、それ自体で高濃度溶液の調製が可能である。
ＤＴＰＡ−Ｇdの場合には、所望の濃度の溶液を調製す
る際に、ある種の溶解剤の添加を必要とする。従って、
ＤＴＰＡ−Ｇdと同等のＧd濃度の溶液を調製する場合、
本発明の造影剤では溶解剤を必要としないこともある。
また、本発明の錯体化合物は多核体であるから、同一Ｇ
d濃度の溶液を調製する場合、全体のモル数が低値とな
り、浸透圧を低下させることが出来る。このように、本
発明の錯体化合物は製剤学的にも利点を有するものであ
る。
あるから、それ自体で高濃度溶液の調製が可能である。
ＤＴＰＡ−Ｇdの場合には、所望の濃度の溶液を調製す
る際に、ある種の溶解剤の添加を必要とする。従って、
ＤＴＰＡ−Ｇdと同等のＧd濃度の溶液を調製する場合、
本発明の造影剤では溶解剤を必要としないこともある。
また、本発明の錯体化合物は多核体であるから、同一Ｇ
d濃度の溶液を調製する場合、全体のモル数が低値とな
り、浸透圧を低下させることが出来る。このように、本
発明の錯体化合物は製剤学的にも利点を有するものであ
る。
【００２０】
【実施例】次に実施例、試験例および参考例を挙げて本
発明をさらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲が
これらに限定されるものではない。
発明をさらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲が
これらに限定されるものではない。
【００２１】実施例１ ＤＡＳ−ＤＴＥＮの合成 スターチ（平均分子量：７０００）を常法に従って過ヨ
ウ素酸酸化開裂し、ＤＡＳを得た。ＤＡＳ０.５g（０.
０７mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７.０）５０mlに
溶解させた後、ＤＴＥＮ０.８g（１.６mmol）を加え
た。ここにトリエチルアミン１.６６g（１６.４mmol）
を加え、pＨを約１２に調整した後、室温下で２４時間
撹拌反応させた。この反応溶液に水素化ほう素ナトリウ
ム０.１２１g（３.２mmol）を加え、さらに２４時間室
温下で撹拌反応させた。本反応溶液に７Ｎ塩酸を適量加
えてpＨを２以下とした後、引き続いて１０Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を適量加えて中和し、粗ＤＡＳ−ＤＴＥＮ
を得た。
ウ素酸酸化開裂し、ＤＡＳを得た。ＤＡＳ０.５g（０.
０７mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７.０）５０mlに
溶解させた後、ＤＴＥＮ０.８g（１.６mmol）を加え
た。ここにトリエチルアミン１.６６g（１６.４mmol）
を加え、pＨを約１２に調整した後、室温下で２４時間
撹拌反応させた。この反応溶液に水素化ほう素ナトリウ
ム０.１２１g（３.２mmol）を加え、さらに２４時間室
温下で撹拌反応させた。本反応溶液に７Ｎ塩酸を適量加
えてpＨを２以下とした後、引き続いて１０Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を適量加えて中和し、粗ＤＡＳ−ＤＴＥＮ
を得た。
【００２２】ここで本反応溶液のうち５０μlを分取
し、ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１０
０μlおよび塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液５０μ
lを加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによりＤ
ＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１とＤＴＥＮ−Ｉn−１１１
との割合を調べ、その結果からＤＡＳ１分子当り６.４
分子のＤＴＥＮが結合していることが確認された。上記
反応溶液をゲルろ過クロマトグラフィー（Ｓephadex Ｇ
−７５）にて精製し、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ０.５７gを得
た。
し、ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１０
０μlおよび塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液５０μ
lを加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによりＤ
ＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１とＤＴＥＮ−Ｉn−１１１
との割合を調べ、その結果からＤＡＳ１分子当り６.４
分子のＤＴＥＮが結合していることが確認された。上記
反応溶液をゲルろ過クロマトグラフィー（Ｓephadex Ｇ
−７５）にて精製し、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ０.５７gを得
た。
【００２３】プロトン−核磁気共鳴スペクトル（溶媒／
Ｄ2Ｏ,２７０ＭＨz）：２.１０〜３.３３（１０Ｈ，m，
ＣＨ2)、３.３７〜４.１１（m，ＣＨおよびＣＨ2)、４.
３０（１Ｈ，m，Ｎ−ＣＨ)、６.８０（２Ｈ，d，ベンゼ
ン環)、７.０８（２Ｈ，d，ベンゼン環)。赤外吸収スペ
クトル(臭化カリウム錠法):７８０cm-1(ベンゼン環のＣ
Ｈ)、１１００cm-1(ＯＨ)、１４１０cm-1(ＣＨ2)、１６
１５cm-1(ＣＯＯＨ)。
Ｄ2Ｏ,２７０ＭＨz）：２.１０〜３.３３（１０Ｈ，m，
ＣＨ2)、３.３７〜４.１１（m，ＣＨおよびＣＨ2)、４.
３０（１Ｈ，m，Ｎ−ＣＨ)、６.８０（２Ｈ，d，ベンゼ
ン環)、７.０８（２Ｈ，d，ベンゼン環)。赤外吸収スペ
クトル(臭化カリウム錠法):７８０cm-1(ベンゼン環のＣ
Ｈ)、１１００cm-1(ＯＨ)、１４１０cm-1(ＣＨ2)、１６
１５cm-1(ＣＯＯＨ)。
【００２４】実施例２ ＤＡＡ−ＤＴＥＮの合成 アミロース（平均分子量：２９００）を常法に従って過
ヨウ素酸酸化開裂し、ＤＡＡを得た。ＤＡＡ０.５g
（０.１７mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７.０）５
０mlに溶解させた後、ＤＴＥＮ０.６７８g（１.４mmo
l）を加えた。ここにトリエチルアミン１.４g（１３.８
mmol)を加え、pＨを約１２に調整した後、実施例１に準
じて操作を行い、粗ＤＡＡ−ＤＴＥＮを得た。
ヨウ素酸酸化開裂し、ＤＡＡを得た。ＤＡＡ０.５g
（０.１７mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７.０）５
０mlに溶解させた後、ＤＴＥＮ０.６７８g（１.４mmo
l）を加えた。ここにトリエチルアミン１.４g（１３.８
mmol)を加え、pＨを約１２に調整した後、実施例１に準
じて操作を行い、粗ＤＡＡ−ＤＴＥＮを得た。
【００２５】ここで本反応溶液のうち５０μlを分取
し、ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１０
０μlおよび塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液５０μ
lを加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによりＤ
ＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１とＤＴＥＮ−Ｉn−１１１
との割合を調べ、その結果からＤＡＡ１分子当り２.１
分子のＤＴＥＮが結合していることが確認された。上記
反応溶液をゲルろ過クロマトグラフィー（Ｓephadex Ｇ
−７５）にて精製し、ＤＡＡ−ＤＴＥＮ０.３２gを得
た。
し、ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１０
０μlおよび塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液５０μ
lを加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによりＤ
ＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１とＤＴＥＮ−Ｉn−１１１
との割合を調べ、その結果からＤＡＡ１分子当り２.１
分子のＤＴＥＮが結合していることが確認された。上記
反応溶液をゲルろ過クロマトグラフィー（Ｓephadex Ｇ
−７５）にて精製し、ＤＡＡ−ＤＴＥＮ０.３２gを得
た。
【００２６】プロトン−核磁気共鳴スペクトル（溶媒／
Ｄ2Ｏ,２７０ＭＨz）：２.４５〜３.４０（１０Ｈ，m，
ＣＨ2)、３.４５〜４.５２（m，ＣＨおよびＣＨ2)、４.
３６（１Ｈ，m,Ｎ−ＣＨ)、６.８６(２Ｈ,d,ベンゼン
環)、７.１３（２Ｈ，d，ベンゼン環)。
Ｄ2Ｏ,２７０ＭＨz）：２.４５〜３.４０（１０Ｈ，m，
ＣＨ2)、３.４５〜４.５２（m，ＣＨおよびＣＨ2)、４.
３６（１Ｈ，m,Ｎ−ＣＨ)、６.８６(２Ｈ,d,ベンゼン
環)、７.１３（２Ｈ，d，ベンゼン環)。
【００２７】実施例３ ジアルデヒドマルトペンタオース（ＤＡＭＰ）−ＤＴＥ
Ｎの合成 マルトペンタオース（分子量：８２８）を常法に従って
過ヨウ素酸酸化開裂し、ＤＡＭＰを得た。ＤＡＭＰ０.
１２７g（０.１５mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７.
０）５mlに溶解させた後、ＤＴＥＮ０.２９６g（０.６m
mol）を加えた。ここにトリエチルアミン０.６g（６.０
mmol）を加え、pＨを約１２に調整した後、実施例１に
準じて操作を行い、粗ＤＡＭＰ−ＤＴＥＮを得た。
Ｎの合成 マルトペンタオース（分子量：８２８）を常法に従って
過ヨウ素酸酸化開裂し、ＤＡＭＰを得た。ＤＡＭＰ０.
１２７g（０.１５mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７.
０）５mlに溶解させた後、ＤＴＥＮ０.２９６g（０.６m
mol）を加えた。ここにトリエチルアミン０.６g（６.０
mmol）を加え、pＨを約１２に調整した後、実施例１に
準じて操作を行い、粗ＤＡＭＰ−ＤＴＥＮを得た。
【００２８】ここで本反応溶液のうち５０μｌを分取
し、ここに０．１Ｍのクエン酸緩衝液（ｐＨ５．９）１
００μｌおよび塩化インジウム（Ｉｎ−１１１）溶液５
０μｌを加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによ
りＤＡＭＰ−ＤＴＥＮ−Ｉｎ−１１１とＤＴＥＮ−Ｉｎ
−１１１との割合を調べ、その結果からＤＡＭＰ１分子
当り１．２分子のＤＴＥＮが結合していることが確認さ
れた。上記反応溶液をゲルろ過クロマトグラフィー（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−７５）にて精製し、ＤＡＭＰ−Ｄ
ＴＥＮ０．０４７ｇを得た。
し、ここに０．１Ｍのクエン酸緩衝液（ｐＨ５．９）１
００μｌおよび塩化インジウム（Ｉｎ−１１１）溶液５
０μｌを加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによ
りＤＡＭＰ−ＤＴＥＮ−Ｉｎ−１１１とＤＴＥＮ−Ｉｎ
−１１１との割合を調べ、その結果からＤＡＭＰ１分子
当り１．２分子のＤＴＥＮが結合していることが確認さ
れた。上記反応溶液をゲルろ過クロマトグラフィー（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−７５）にて精製し、ＤＡＭＰ−Ｄ
ＴＥＮ０．０４７ｇを得た。
【００２９】プロトン−核磁気共鳴スペクトル（溶媒／
Ｄ2Ｏ，２７０ＭＨz）：２.２４〜３.４０（１０Ｈ,m,
ＣＨ2)、３.４０〜４.１３（m，ＣＨ，ＣＨ2およびＮ
Ｈ)、４.２８（１Ｈ，bs，Ｎ−ＣＨ)、６.７８（d，ベ
ンゼン環)、７.０５（dd，ベンゼン環)。 赤外吸収スペクトル（臭化カリウム錠法）：８１０cm-1
(ベンゼン環のＣＨ)、１０８０cm-1(ＯＨ)、１４００cm
-1(ＣＨ2)、１６３０cm-1(ＣＯＯＨ)。
Ｄ2Ｏ，２７０ＭＨz）：２.２４〜３.４０（１０Ｈ,m,
ＣＨ2)、３.４０〜４.１３（m，ＣＨ，ＣＨ2およびＮ
Ｈ)、４.２８（１Ｈ，bs，Ｎ−ＣＨ)、６.７８（d，ベ
ンゼン環)、７.０５（dd，ベンゼン環)。 赤外吸収スペクトル（臭化カリウム錠法）：８１０cm-1
(ベンゼン環のＣＨ)、１０８０cm-1(ＯＨ)、１４００cm
-1(ＣＨ2)、１６３０cm-1(ＣＯＯＨ)。
【００３０】実施例４ ＤＡＭＰ−（ＡＢ−ＤＯＴＡ）の合成 実施例３で記述したＤＴＥＮをＡＢ−ＤＯＴＡに置換す
ることによってＤＡＭＰ−(ＡＢ−ＤＯＴＡ)が得られ
る。
ることによってＤＡＭＰ−(ＡＢ−ＤＯＴＡ)が得られ
る。
【００３１】実施例５ ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdの合成 ＤＡＳ−ＤＴＥＮ０.７g（０.０７mmol）を蒸留水３ml
に溶解した。ここに塩化ガドリニウム・６水和物０.０
２４g（０.０６６mmol）を加えて、室温下で撹拌反応さ
せ、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdを得た。 Ｇd濃度(ＩＣＰ発光分析):１９mＭ。
に溶解した。ここに塩化ガドリニウム・６水和物０.０
２４g（０.０６６mmol）を加えて、室温下で撹拌反応さ
せ、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdを得た。 Ｇd濃度(ＩＣＰ発光分析):１９mＭ。
【００３２】実施例６ Ｇd錯体の合成 実施例５において、ＤＡＳ−ＤＴＥＮをＤＡＡ−ＤＴＥ
Ｎ、ＤＡＭＰ−ＤＴＥＮまたはＤＡＭＰ−（ＡＢ−ＤＯ
ＴＡ）に置換することによって当該化合物のＧd錯体が
得られる。
Ｎ、ＤＡＭＰ−ＤＴＥＮまたはＤＡＭＰ−（ＡＢ−ＤＯ
ＴＡ）に置換することによって当該化合物のＧd錯体が
得られる。
【００３３】実施例７ ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｄyの合成 ＤＡＳ−ＤＴＥＮ０.２g（０.０２mmol）を蒸留水３ml
に溶解した。ここに塩化ディスプロシウム・６水和物
０.００７g（０.０１８mmol）を加えて、室温下で撹拌
反応させ、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｄyを得た。 Ｄy濃度（ＩＣＰ発光分析）：６.５mＭ。
に溶解した。ここに塩化ディスプロシウム・６水和物
０.００７g（０.０１８mmol）を加えて、室温下で撹拌
反応させ、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｄyを得た。 Ｄy濃度（ＩＣＰ発光分析）：６.５mＭ。
【００３４】実施例８ Ｄy錯体の合成 実施例７において、ＤＡＳ−ＤＴＥＮをＤＡＡ−ＤＴＥ
Ｎ、ＤＡＭＰ−ＤＴＥＮまたはＤＡＭＰ−(ＡＢ−ＤＯ
ＴＡ)に置換することによって当該化合物のＤy錯体が得
られる。
Ｎ、ＤＡＭＰ−ＤＴＥＮまたはＤＡＭＰ−(ＡＢ−ＤＯ
ＴＡ)に置換することによって当該化合物のＤy錯体が得
られる。
【００３５】試験例１ ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdの緩和度（イン・ビトロ実験） ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdの適量を蒸留水に溶解させた。
この化合物に露呈された水プロトンとの関係をＮＭＲ
（６.３５Ｔ,日本電子社製）により室温（２４〜２６
℃）における緩和時間（Ｔ1およびＴ2,msec）として測
定した。各緩和時間を表１に示す。
この化合物に露呈された水プロトンとの関係をＮＭＲ
（６.３５Ｔ,日本電子社製）により室温（２４〜２６
℃）における緩和時間（Ｔ1およびＴ2,msec）として測
定した。各緩和時間を表１に示す。
【００３６】
【表１】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdの緩和時間
【００３７】２.３mＭのＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdは、水
のＴ1値を約６０倍、Ｔ2値を約７６倍短縮した。表１の
数値をもとにＴ1およびＴ2における緩和度（それぞれＲ
1およびＲ2（mＭ・Ｓ)-1)を算出し、表２に示した。
のＴ1値を約６０倍、Ｔ2値を約７６倍短縮した。表１の
数値をもとにＴ1およびＴ2における緩和度（それぞれＲ
1およびＲ2（mＭ・Ｓ)-1)を算出し、表２に示した。
【００３８】
【表２】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdの緩和度
【００３９】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdはイン・ビトロに
おいて良好な緩和効果を有し、その効果は同様の手法で
測定したＤＴＰＡ−Ｇd（表２中に併記）よりも優位に
高く、有効性が明らかとなった。
おいて良好な緩和効果を有し、その効果は同様の手法で
測定したＤＴＰＡ−Ｇd（表２中に併記）よりも優位に
高く、有効性が明らかとなった。
【００４０】試験例２ ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdのマウス静脈内投与後の血中に
おける緩和効果（エクス・ビボ実験） チオペンタール麻酔を施したＩＣＲ系雌性マウス（体
重:５４g）にＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇd溶液（Ｇdとしての
濃度：１９mＭ）を尾静脈より投与（Ｇdとして０.０２
５mmol／kg）した。投与１５分後に下行大動脈より血液
を採取し、血液の室温（２４〜２６℃）における緩和時
間（Ｔ1，msec）を測定した。装置は６.３５ＴのＮＭＲ
（日本電子社製）を使用した。また、対照実験としてチ
オペンタール麻酔を施したＩＣＲ系雌性マウス（体重：
５５g）についても下行大動脈より血液を採取し、同様
に測定した。結果を表３に示す。
おける緩和効果（エクス・ビボ実験） チオペンタール麻酔を施したＩＣＲ系雌性マウス（体
重:５４g）にＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇd溶液（Ｇdとしての
濃度：１９mＭ）を尾静脈より投与（Ｇdとして０.０２
５mmol／kg）した。投与１５分後に下行大動脈より血液
を採取し、血液の室温（２４〜２６℃）における緩和時
間（Ｔ1，msec）を測定した。装置は６.３５ＴのＮＭＲ
（日本電子社製）を使用した。また、対照実験としてチ
オペンタール麻酔を施したＩＣＲ系雌性マウス（体重：
５５g）についても下行大動脈より血液を採取し、同様
に測定した。結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdの血液中での緩和時間
【００４２】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdの血液中でのＴ1緩
和時間は、対照マウスの血液の緩和時間に比較して約
１.４倍の緩和効果がみられ、血液の緩和時間を有効に
短縮することを見いだした。
和時間は、対照マウスの血液の緩和時間に比較して約
１.４倍の緩和効果がみられ、血液の緩和時間を有効に
短縮することを見いだした。
【００４３】試験例３ ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdのラット静脈内投与直後の心臓
における造影効果（イン・ビボ実験） チオペンタール麻酔を施したＳprague−Ｄawley系雌性
ラット（１９８g、９週齢）にＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇd溶
液（Ｇd濃度：１９.０mＭ）を大腿静脈に固定したカニ
ューレより投与（Ｇdとして０.０８７mmol／kg）した。
約３０秒後に１mlのペントパルビタール溶液を上記のカ
ニューレより投与して致死せしめた後、ＭＲＩ装置の磁
場内に伏臥位固定し、心臓を含む胸部域のＭＲＩ測定
（横断像）を行った。
における造影効果（イン・ビボ実験） チオペンタール麻酔を施したＳprague−Ｄawley系雌性
ラット（１９８g、９週齢）にＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇd溶
液（Ｇd濃度：１９.０mＭ）を大腿静脈に固定したカニ
ューレより投与（Ｇdとして０.０８７mmol／kg）した。
約３０秒後に１mlのペントパルビタール溶液を上記のカ
ニューレより投与して致死せしめた後、ＭＲＩ装置の磁
場内に伏臥位固定し、心臓を含む胸部域のＭＲＩ測定
（横断像）を行った。
【００４４】また対照として、Ｓprague−Ｄawley系雌
性ラット（１８８g、９週齢）に１mlのペントパルビタ
ール溶液を大腿静脈に固定したカニューレより投与して
致死させた個体についても同様にＭＲＩ測定(横断像)を
行った。装置はＳＩＧＮＡ（ＧＥ社製）で、磁場強度は
１.５Ｔ、またイメージングコイルとして２６cm径バー
ドケージ型ヘッド用ＱＤコイルを使用した。撮影条件
は、スピンエコー法でスライス厚１０mm、解像度２５６
×１２８のＴ1強調（ＴＲ／ＴＥ６００／３０msec）に
て行った。
性ラット（１８８g、９週齢）に１mlのペントパルビタ
ール溶液を大腿静脈に固定したカニューレより投与して
致死させた個体についても同様にＭＲＩ測定(横断像)を
行った。装置はＳＩＧＮＡ（ＧＥ社製）で、磁場強度は
１.５Ｔ、またイメージングコイルとして２６cm径バー
ドケージ型ヘッド用ＱＤコイルを使用した。撮影条件
は、スピンエコー法でスライス厚１０mm、解像度２５６
×１２８のＴ1強調（ＴＲ／ＴＥ６００／３０msec）に
て行った。
【００４５】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdを投与されたラッ
トは心臓およびその血管系が高輝度に描出され、イン・
ビボにおいても有効な造影効果を与えることが判明し
た。なお、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdにより造影された心
臓領域の信号強度は、対照ラットの同一部位の約４.７
倍も高値であった。
トは心臓およびその血管系が高輝度に描出され、イン・
ビボにおいても有効な造影効果を与えることが判明し
た。なお、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇdにより造影された心
臓領域の信号強度は、対照ラットの同一部位の約４.７
倍も高値であった。
【００４６】 試験例４ ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇｄのラット静脈内投与３０分後の
心臓における造影効果（イン・ビボ実験）チオペンター
ル麻酔を施したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌性ラ
ット（１８６ｇ、９週齢）にＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇｄ溶
液（Ｇｄ濃度：１９．０ｍＭ）を大腿静脈に固定したカ
ニューレより投与（Ｇｄとして０．０８７ｍｍｏｌ／ｋ
ｇ）した。投与３０分後に１ｍ１のペントパルビタール
溶液を上記カニューレより投与して致死せしめた後、Ｍ
ＲＩ装置の磁場内に伏臥位固定し、心臓を含む胸部域の
ＭＲＩ測定（横断像）を行った。また対照としてＳｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌性ラット（２３４ｇ、９週
齢）にＤＴＰＡ−Ｇｄ（マグネビスト）を大腿静脈に固
定したカニューレより投与（０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）
し、上記と同様にして心臓を含む胸部域のＭＲＩ測定
（横断像）を行った。
心臓における造影効果（イン・ビボ実験）チオペンター
ル麻酔を施したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌性ラ
ット（１８６ｇ、９週齢）にＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇｄ溶
液（Ｇｄ濃度：１９．０ｍＭ）を大腿静脈に固定したカ
ニューレより投与（Ｇｄとして０．０８７ｍｍｏｌ／ｋ
ｇ）した。投与３０分後に１ｍ１のペントパルビタール
溶液を上記カニューレより投与して致死せしめた後、Ｍ
ＲＩ装置の磁場内に伏臥位固定し、心臓を含む胸部域の
ＭＲＩ測定（横断像）を行った。また対照としてＳｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌性ラット（２３４ｇ、９週
齢）にＤＴＰＡ−Ｇｄ（マグネビスト）を大腿静脈に固
定したカニューレより投与（０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）
し、上記と同様にして心臓を含む胸部域のＭＲＩ測定
（横断像）を行った。
【００４７】装置はＳＩＧＮＡ（ＧＥ社製）で、磁場強
度は１．５Ｔ、またイメージングコイルとして２６ｃｍ
径バードケージ型ヘッド用ＱＤコイルを使用した。撮影
条件は、スピンエコー法でスライス厚１０ｍｍ、解像度
２５６×１２８のＴ１強調（ＴＲ／ＴＥ６００／３０ｍ
ｓｅｃ）にて行った。心臓の同一部位における信号強度
を比較すると、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇｄを投与したラッ
トの信号強度はマグネビストを投与したラットの約１．
４倍も高いことが判明した。Ｇｄとしての投与量とも併
せて、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−ＧｄはＤＴＰＡ−Ｇｄよりも
血中滞留性に優れることが示唆され、本発明の作用効果
が実証された。
度は１．５Ｔ、またイメージングコイルとして２６ｃｍ
径バードケージ型ヘッド用ＱＤコイルを使用した。撮影
条件は、スピンエコー法でスライス厚１０ｍｍ、解像度
２５６×１２８のＴ１強調（ＴＲ／ＴＥ６００／３０ｍ
ｓｅｃ）にて行った。心臓の同一部位における信号強度
を比較すると、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇｄを投与したラッ
トの信号強度はマグネビストを投与したラットの約１．
４倍も高いことが判明した。Ｇｄとしての投与量とも併
せて、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−ＧｄはＤＴＰＡ−Ｇｄよりも
血中滞留性に優れることが示唆され、本発明の作用効果
が実証された。
【００４８】参考例１ ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１のラットにおける静脈
内投与における放射能分布（イン・ビボ実験） ＤＡＳ−ＤＴＥＮ１０mgを０.５mlの蒸留水に溶解し、
さらに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１mlを加
えた。ここに塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液０.５
ml（５９ＭＢeq）を加えて混和し、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−
Ｉn−１１１を得た。放射化学的純度は１００％であっ
た。
内投与における放射能分布（イン・ビボ実験） ＤＡＳ−ＤＴＥＮ１０mgを０.５mlの蒸留水に溶解し、
さらに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１mlを加
えた。ここに塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液０.５
ml（５９ＭＢeq）を加えて混和し、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−
Ｉn−１１１を得た。放射化学的純度は１００％であっ
た。
【００４９】各測定時間当り３匹のＳprague−Ｄawley
系雌性ラット（体重：１１０〜１３０g）にチオペンタ
ール麻酔を施した後、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１
１、５０μl／匹を尾静脈より投与した。投与後０.２
５、１、３、６および２４時間点にて脱血死せしめ、主
要臓器を摘出した後、各臓器中の放射能を測定した。表
４に各時間点における血中および尿中放射能分布率を示
す。
系雌性ラット（体重：１１０〜１３０g）にチオペンタ
ール麻酔を施した後、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１
１、５０μl／匹を尾静脈より投与した。投与後０.２
５、１、３、６および２４時間点にて脱血死せしめ、主
要臓器を摘出した後、各臓器中の放射能を測定した。表
４に各時間点における血中および尿中放射能分布率を示
す。
【００５０】
【表４】 ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１の血中および尿中放射能分布率 時間点(hr) 血液（％／投与量） 尿（％／投与量） ０.２５ ４.０２±０.９２ ４８.２６±４.４２ １.０ ２.２８±１.１８ ６３.７４±２.６９ ３.０ １.１５±０.１４ ７２.０９±２.５４ ６.０ ０.９４±０.２２ ７４.６７±１.９８ ２４.０ ０.１９±０.１０ ７８.３３±２.１６
【００５１】表４の結果より、ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｉn
−１１１の血中半減期は約２時間と算出され、臨床的に
有効な血中滞留性を有することが判明した。また尿中へ
は良好に***され、体内残留性にも問題がなかった。
−１１１の血中半減期は約２時間と算出され、臨床的に
有効な血中滞留性を有することが判明した。また尿中へ
は良好に***され、体内残留性にも問題がなかった。
【００５２】参考例２ ＤＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１のラットにおける静脈
内投与における放射能分布（イン・ビボ実験） ＤＡＡ−ＤＴＥＮ１０mgを０.５mlの蒸留水に溶解し、
さらに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１mlを加
えた。ここに塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液０.５
ml（４７３ＭＢeq）を加えて混和し、ＤＡＡ−ＤＴＥＮ
−Ｉn−１１１を得た。放射化学的純度は１００％であ
った。
内投与における放射能分布（イン・ビボ実験） ＤＡＡ−ＤＴＥＮ１０mgを０.５mlの蒸留水に溶解し、
さらに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９）１mlを加
えた。ここに塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液０.５
ml（４７３ＭＢeq）を加えて混和し、ＤＡＡ−ＤＴＥＮ
−Ｉn−１１１を得た。放射化学的純度は１００％であ
った。
【００５３】各測定時間当り３匹のＳprague−Ｄawley
系雌性ラット（体重：１５０〜１９０g）にチオペンタ
ール麻酔を施した後、ＤＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１
１、２５μl／匹を尾静脈より投与した。投与後０.２
５、１、３、６および２４時間点にて脱血死せしめ、主
要臓器を摘出した後、各臓器中の放射能を測定した。表
５に各時間点における血中および尿中放射能分布率を示
す。
系雌性ラット（体重：１５０〜１９０g）にチオペンタ
ール麻酔を施した後、ＤＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１
１、２５μl／匹を尾静脈より投与した。投与後０.２
５、１、３、６および２４時間点にて脱血死せしめ、主
要臓器を摘出した後、各臓器中の放射能を測定した。表
５に各時間点における血中および尿中放射能分布率を示
す。
【００５４】
【表５】 ＤＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉn−１１１の血中および尿中放射能分布率 時間点(hr) 血液 (％／投与量) 尿 (％／投与量) ０.２５ ３.７７±０.２９ ４８.９０±３.７４ １.０ １.１１±０.５１ ７２.９２±２.１０ ３.０ ０.３２±０.０５ ８１.７６±１.８４ ６.０ ０.１９±０.０６ ８４.５６±１.１４ ２４.０ ０.０８±０.０２ ８６.８１±１.８７
【００５５】表５の結果より、ＤＡＡ−ＤＴＥＮ−Ｉｎ
−１１１の血中半減期は約４５分と算出され、臨床的に
有効な血中滞留性を有することが判明した。また尿中へ
は良好に***され、体内残留性にも問題がなかった。
−１１１の血中半減期は約４５分と算出され、臨床的に
有効な血中滞留性を有することが判明した。また尿中へ
は良好に***され、体内残留性にも問題がなかった。
【００５６】
【発明の効果】本発明の造影剤は、特定のジアルデヒド
化糖、そのアルデヒド基に化学的に結合した錯化剤およ
びこの錯化剤に化学的に結合した常磁性金属イオンから
構成された錯体化合物からなるものであって、このよう
な新規かつ特異な錯体化合物を使用することにより、臨
床的に有効な血中滞留時間を有し、かつＭＲＩで使用さ
れる磁場強度においてその造影効果が強いと言った効果
を奏するものである。
化糖、そのアルデヒド基に化学的に結合した錯化剤およ
びこの錯化剤に化学的に結合した常磁性金属イオンから
構成された錯体化合物からなるものであって、このよう
な新規かつ特異な錯体化合物を使用することにより、臨
床的に有効な血中滞留時間を有し、かつＭＲＩで使用さ
れる磁場強度においてその造影効果が強いと言った効果
を奏するものである。
【図１】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇd溶液を投与し、直後に
致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示す生物の
形態写真である。
致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示す生物の
形態写真である。
【図２】ＤＡＳ−ＤＴＥＮ−Ｇd溶液を投与し、３０分
後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示す生
物の形態写真である。
後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示す生
物の形態写真である。
【図３】ＤＴＰＡ−Ｇd（マグネビスト）を投与し、３
０分後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示
す生物の形態写真である。
０分後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示
す生物の形態写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 進 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジ フィジックス株式会社中央研究所内 (72)発明者 東 眞 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジ フィジックス株式会社中央研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 49/00 C07H 15/04 C08B 33/08 C08B 37/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 （ａ）構成単糖のうち少なくとも１個が
酸化開裂された分子量が５００〜１００００のジアルデ
ヒド化糖、（ｂ）該ジアルデヒド化糖のアルデヒド基に
化学的に結合した少なくとも１個の錯化剤および（ｃ）
該錯化剤に化学的に結合した常磁性金属イオンから構成
された錯体化合物から成る、核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項２】 錯体化合物の血中における滞留時間が半
減期として０.５〜５時間である請求項１に記載の造影
剤。 - 【請求項３】 錯体化合物において、構成単糖がＤ−グ
ルコースである請求項２に記載の造影剤。 - 【請求項４】 錯体化合物において、構成単糖の繰り返
し単位が３〜１０である請求項２に記載の造影剤。 - 【請求項５】 錯体化合物において、錯化剤がジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸または１,４,７,１０−テトラ
アザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢酸の誘
導体である請求項２に記載の造影剤。 - 【請求項６】 錯体化合物において、常磁性金属イオン
が原子番号５７〜７０のランタノイド系元素のイオンで
ある請求項２に記載の造影剤。 - 【請求項７】 錯体化合物において、常磁性金属イオン
がＧdあるいはＤyである請求項６に記載の造影剤。 - 【請求項８】 錯体化合物において、常磁性金属イオン
の濃度が１×１０-5〜１×１０モル／リットルである請
求項２に記載の造影剤。
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