JP6023172B2 - 交差結合領域の配向性を有する二重可変領域抗体様結合タンパク質 - Google Patents
交差結合領域の配向性を有する二重可変領域抗体様結合タンパク質 Download PDFInfo
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Description
と連結したVHを含む。ドメインは強制的に別の鎖の相補性ドメインと分子間で対にされ、2つの抗原結合部位を作り出す。これらの二量体の抗体フラグメント、即ち「ディアボディ」、は二価であり二重特異性である(非特許文献16)。ディアボディは、Fabフラグメントと同程度のサイズである。3〜12アミノ酸残基のリンカーで連結されたVH及びVLドメインのポリペプチド鎖は主に二量体(ディアボディ)を形成するのに対して、0〜2アミノ酸残基のリンカーでは、三量体(トリアボディ)及び四量体(テトラボディ)が優位である。リンカーの長さに加えて、オリゴマー化の厳密なパターンは、可変ドメインの構成(composition)並びに配向性に依存するように見える(非特許文献17)。ディアボディ分子の最終構造の予測可能性は、非常に乏しい。
軽鎖に関して、VL1−リンカー−VL2;
重鎖に関して、VH2−リンカー−VH2
特許文献1は、二重特異***差ダブルヘッド抗体フラグメント(構成物GOSA.E)は
、二重Fvよりも高い結合活性を保持することを開示し(特許文献1の20ページ、20〜50行を参照)、そしてさらに、このフォーマットは、可変ドメイン間に使われるリンカーによる影響が少ないことを開示している(特許文献1の20〜21ページを参照)。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして2つのポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
で表わされる構造を有し、
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域、及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖の定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対(cross-over light chain-heavy chain pair)を形成する。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして第2のポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
で表わされる構造を有し、
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、第1及び第2のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
に従って割り当て;L1、L2、L3及びL4のための最大及び最小の長さを決定し;式I及びIIのポリペプチド構造を作り出し;組み合わせたとき第1の標的抗原及び第2の標的抗原と結合する、式I及びIIのポリペプチド構造を選択して、抗体様結合タンパク質を形成する;
ことを含んでなり;
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域及びCH2、CH3は免疫グロブリン重鎖の定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
に従って割り当て;L1、L2、L3及びL4のための最大及び最小の長さを決定し;式I及びIIのポリペプチド構造を作り出し;組み合わせたとき第1の標的抗原及び第2の標的抗原と結合する、式I及びIIのポリペプチド構造を選択して、抗体様結合タンパク質を形成する;
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
本開示によって使用されるように、以下の用語は、指示されない限り以下の意味を有すると理解される。文脈によって要求されない限り、単数の表現は複数を含有し、複数の表現は単数を含むものとする。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして2つのポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
で表わされる構造を有し、
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域、及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖の定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。本明細書で用いる「抗体様結合タンパク質」という用語はまた、少なくとも1つの標的抗原と特異的に結合する非天然起源の(又は組み換え)分子を指し、そしてそれは2つの抗原結合部位を形成する2つのポリペプチド鎖を含み、ここで第1のポリペプチド鎖は式:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして第2のポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
で表わされる構造を有し、
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、第1及び第2のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。「組み換え」分子は、組み換え方法によって、調製された、発現された、生成された、又は分離されたものである。
(1)疎水性:Met、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、Pro;
(2)極性親水性:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Ser、Thr;
(3)脂肪族:Ala、Gly、Ile、Leu、Val、Pro;
(4)脂肪族疎水性:Ala、Ile、Leu、Val、Pro;
(5)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(6)酸性:Asp、Glu;
(7)塩基性:His、Lys、Arg;
(8)鎖の配向性に影響を及ぼす残基;Gly、Pro;
(9)芳香族:His、Trp、Tyl、Phe;及び
(10)芳香族疎水性:Phe、Trp、Tyl。
本発明の1つの実施態様では、抗体様結合タンパク質は4つの抗原結合部位を形成する4つのポリペプチド鎖を含み、ここで2つのポリペプチド鎖は式:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして2つのポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
で表わされる構造を有し、
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域、及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖の定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして第2のポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
で表わされる構造を有し、
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、第1及び第2のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
に従って割り当て;L1、L2、L3、及びL4のための最大及び最小の長さを決定し;式I及びIIのポリペプチド構造を作り出し;組み合わせたとき第1の標的抗原及び第2の標的抗原と結合する、式I及びIIのポリペプチド構造を選択して、抗体様結合タンパク質を形成する;
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域及びCH2、CH3は免疫グロブリン重鎖の定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3、及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する;ことによって製造される。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
に従って割り当て;L1、L2、L3及びL4のための最大及び最小の長さを決定し;式I及びIIのポリペプチド構造を作り出し;組み合わせたとき第1の標的抗原及び第2の標的抗原と結合する、式I及びIIのポリペプチド構造を選択して、抗体様結合タンパク質を形成する;
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する;ことによって製造される。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域及びCH2、CH3は免疫グロブリン重鎖の定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する;
で表される構造を有するポリペプチドをコードする1つ又はそれ以上の核酸分子を細胞内で発現させることを含む、抗体様結合タンパク質を製造する方法を提供する。
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖の定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する;
で表される構造を有するポリペプチドをコードする1つ又はそれ以上の核酸分子を細胞内で発現させることを含む、抗体様結合タンパク質を製造する方法を提供する。
本発明の抗体様結合タンパク質は、1つ又はそれ以上の標的抗原の検出及び定量のための競合結合アッセイ、直接及び間接サンドイッチアッセイ、及び免疫沈降アッセイのような、公知のいかなるアッセイ方法においても使用できる。抗体様結合タンパク質は、使われるアッセイ方法に適切な親和性で1つ又はそれ以上の標的抗原と結合するようになる。
抗体様結合タンパク質を含む治療用組成物又は医薬組成物は、本発明の範囲内である。そのような治療用組成物又は医薬組成物は、治療的に有効量の抗体様結合タンパク質又は抗体様結合タンパク質−薬物複合体を、投与方法との適合性で選択される薬学的に又は生理学的に容認可能な製剤物質との混合物で含むことができる。
以下に続く実施例は、本発明の具体的な実施態様、及びその種々の使用を例証する。それらは説明目的のためだけに記載されるものであり、そしていずれにしても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
二重特異***差二重可変領域抗体様結合タンパク質の設計及び改変
Fvフォーマット中の交差二重可変領域は米国特許5,989,830に記載され、そして交差ダブルヘッド(CODH)立体配置と称された。分子モデリングは、交差ダブルヘッド(CODH)設計が二重Fv立体配置で示唆される拘束なしに反対方向を向く両方の結合部位との複合体をもたらすことを予測した。CODHのFvフォーマットは、それがCLドメインを軽鎖に及びFc領域を重鎖に付加することによって完全抗体様分子に変換され得るかについて検討された。同様の変換は、米国特許7,612,181及び国際出願WO2009/052081に記載の対応する二重可変ドメイン(DVD−Ig)及びTBTIで奏功した。CODHフォーマット中の可変領域の配列は下記の構造で示され、ペプチド鎖のアミノからカルボキシルへの配向を示す:
(a)軽鎖: NH2−VL1−リンカー−VL2−COOH
(b)重鎖: NH2−VH2−リンカー−VH1−COOH。
(c)軽鎖: NH2−VL1−リンカー−VL2−COOH
(d)重鎖: NH2−VH1−リンカー−VH2−COOH。
(e)軽鎖: NH2−VL1−リンカー−VL2−CL−COOH
(f)重鎖: NH2−VH2−リンカー−VH1−CH1−Fc−COOH。
分子モデリングによるCODH−Igタンパク質の設計
Fc及びCL1ドメインの組み込みに従順な交差ダブルヘッド立体配置を活用する完全機能性抗体様タンパク質を得るために、分子モデリングプロトコールが、定常と可変ドメイン間でそして両重鎖及び軽鎖上の二重可変ドメイン間で異なるリンカーの封入評価のために開発された。問題は、各々定常/可変ドメインインターフェース間で並びに両重鎖及び軽鎖上の2つの可変/可変ドメインインターフェース間で特有のリンカーの付加は、適切なタンパク質の折り畳みが起こり、そして交差二重可変領域立体配置において機能性抗体様分子を産生させることを可能にするかであった(図2参照)。言い換えれば、4つの独立したそして特有のリンカーはすべて評価された(図2参照)。この分子モデリングプロトコールは、FvIL4とFvIL13領域間でそしてFvと定常又はFc領域間で適切なリンカーと組み合わせて、それぞれFvIL4及びFvIL13領域のホモロジーモデル及び実験モデルのタンパク質−タンパク質ドッキングに基づいていた。
表4に記載される6つの重鎖及び4つの軽鎖の可変重鎖及び軽鎖をコード化する核酸分子は、Geneart(Regensburg, ドイツ)における遺伝子合成によって生成された。可変軽鎖ドメインは、制限エンドヌクレアーゼApaLI及びBsiWIでの消化により定常軽鎖(IGKC、GenBank登録番号Q502W4)に融合され、そして続いて、Durocher et al., (2002, Nucl. Acids Res. 30(2): E9) によって記載された、pTTのアナロゴンであるエピソーム発現ベクターpFFのApaLI/BsiWI部位に連結反応され(ligated)、軽鎖の発現のための哺乳類発現プラスミドを創出した。
対応する構成物の重鎖及び軽鎖をコード化する発現プラスミドは大腸菌DH5a細胞内で増殖された。トランスフェクションに使用されるQiagenのEndoFreeプラスミドMegaキットを用いて大腸菌から調製された。
CODV−Ig抗体様タンパク質の重鎖及び軽鎖が対になって適切に折り畳まれているかを明らかにするために、凝集レベルが分析的サイズ排除クロマトグラフ(SEC)によって測定された。分析的SECは、TSKゲルG3000SWXLカラム(7.8mmx30cm)及びTSKゲルSWXLガードカラム(Tosoh Bioscience)が装備されたAKTAエクスプローラー10(GE Healthcare)を用いて組み立てペアで実施された。分析は、250mMNaCl、100mMNa−リン酸塩、pH6.7を用いて280nmの検出で行われた。30μLのタンパク質試料(0.5−1mg/mlで)がカラムにかけられた。分子サイズの推定のために、カラムがゲル濾過標準混合物(MWGF−1000、SIGMA Aldrich)を用いて較正された。データ評価はUNICORNソフトウェアv5.11を用いて行われた。
2対の重鎖及び軽鎖が完全動態解析のために選択された。組換ヒトIL13及びIL4はChemicon(米国)から購入された。精製抗体の速度論的キャラクタリゼーションは、BIACORE3000(GE Healthcare)で表面プラズモン共鳴を用いて行われた。検討された抗体の捕捉及び配向のために、種特異的抗体(例えば、ヒト−Fc特異的MAB1302、Chemicon)を用いた捕捉アッセイが使用された。捕捉抗体は、標準手順を用いて研究グレードCM5チップ(GE Life Sciences)上の第1級アミン基(11000RU)を介して固定化された。解析抗体は、30RUの最大の被検体結合をもらし得る調整RU値で10μL/分の流速において捕捉された。結合動力学は、30μl/分の流速において、HBS EP(10mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、3mMEDTA、及び0.005%界面活性剤P20)中、0〜25nM間の濃度範囲にわたって組換ヒトIL4及びIL13に対して測定された。チップ表面は10mMグリシン、pH 2.5で再生された。速度パラメータは、基準として捕捉抗体のないフローセルを用いて、BIA評価プログラムパッケージv4.1で解析され計算された。
両抗原の付加的結合を検討するために、1つの抗原は即時に注入されそれに続いてラグタイム後に他の抗原(IL4次いでIL13及び逆の場合も同じ)が注入される、ウィザード駆動同時注入法が適用された。その結果の結合レベルが同じ濃度の両抗原の1:1混合物で実現されたものと比較され得た。CODV−Ig分子によるIL4及びIL13両方の抗原の付加的結合を示すために、BIACORE実験が、3つの別々の分析サイクルにおいて両抗原の同時注入によってCODV−Ig組み合わせ[HC4:LC4]で行われた(図4参照)。同時注入は、3.125nMのIL4/25nMのIL13(逆の場合も同じ)で、そして3.125nMのIL4及び25nMのIL13の1:1混合物で行われた。HBS−EP緩衝液の同時注入が基準として行われた。800秒の時点で、63RUの同一の結合レベルが、同時注入の順序に無関係に抗原混合物の注入又は抗原の同時注入後に達成された。CODV−Igタンパク質が第1の抗原(IL4)によって飽和されていたとき、第2の抗原(IL13)は注入されそして第2の結合シグナルが認められた。この観察は抗原注入順序が逆にされたとき再現された。これはCODV−Igによる両抗原の結合の相加的及び非阻害を証明する。従って、CODV−Ig構成物は、全結合部位を飽和しながら(即ち、四価を示した)両抗原を同時に結合することができた(即ち、二重特異性を示す)。
種々の長さのリンカーの許容範囲が、軽鎖上のL1、L2及び重鎖上のL3及びL4に対して、リンカー長の種々の組み合わせを有するCODV−Ig分子を構成することによって評価された。CODV−Ig構成物は、L3に対して1〜8残基そしてL4に対して0か又は1残基間で変わる重鎖リンカーL3及びL4で生成された。重鎖は、N末端結合ドメインとして抗IL4及びC末端結合ドメインとして抗IL13を含有し、CH1−Fcが続いた。軽鎖リンカーL1及びL2は、L1に対して3から12残基まで、そしてL2に対して3から14残基まで変化した。軽鎖は、N末端結合ドメインとして抗IL13及びC末端結合ドメインとして抗IL4を含有しCL1が続いた。
凝集レベルの測定は,分析的サイズ排除クロマトグラフ(SEC)によってであった。分析的SECは、TSKゲルG3000SWXLカラム(7.8mm x 30cm)及びTSKゲルSWXLガードカラム(Tosoh Bioscience)が装備された AKTAエクスプローラー10(GE Healthcare)を用いて実施された。分析は、250mMNaCl、100mMNa−リン酸塩pH6.7を用いて280nmの検出で行われた。30μLのタンパク質試料(0.5−1mg/mlで)がカラムにかけられた。分子サイズの推定のために、カラムがゲル濾過標準混合物(MWGF−1000、SIGMA Aldrich)を用いて較正された。データ評価はUNICORNソフトウェアv5.11を用いて行われた。
1〜5の実施例では、軽鎖上の最適な短いリンカーサイズは、軽鎖が線形配列中に残ることにより鋳型として機能していたこと、及び重鎖が鋳型軽鎖に適合するように交差立体配置へ適切に折り畳めることができるために、より大きいリンカーが重鎖に必要とされたことを示唆した(図5、パネルA参照)。重鎖上の線形配列を維持するために重鎖上に具体的に置かれた短いリンカーは重鎖を「鋳型」鎖にしたか、並びにそのパターンはそれ自体繰り返し得て、及びより大きいリンカーは非鋳型鎖が適切に折り畳めてこれで鋳型重鎖を収容することが可能になることが必要とされるかが、次に評価された(図5、パネルB参照)。
新しい抗体様結合タンパク質を改変するためのCODV−Igフォーマットの適切性を評価するために、インシュリン様成長因子1受容体(IGF1R(1))、インシュリン様成長因子1受容体に対する二次抗体(IGF1R(2))、ヒト表皮成長因子受容体2(HER2)、表皮成長因子受容体(EGFR)、腫瘍壊死因子−α(TNFα)、インターロイキン12及び23(IL−12/23)及びインターロイキン1β(IL−1β)に対して特異性を有する多数の既存のヒト及びヒト化抗体由来の可変領域は、CODV−Igフォーマットに組み込まれた(表10参照)。
抗IL4及び抗IL13の同一抗体配列は、これらの立体配置、リンカーの位置決め、及びその結果得られた分子の親和性の直接比較のためにTBTI/DVD−Igか又はCODV−Igフォーマットに組み込まれた。図7に示されるように、抗体のそれぞれの親の親和性はCODVフォーマット中に維持された。図7の上方パネルに示されるように、可変領域がTBTI/DVD−Igフォーマットに置かれたとき、内部Fv2位置に位置付けられるIL4抗体の親和性の低下は抗原に結合している抗体のオンレートの減少として現れた。対照的に、親抗体と比べてCODV−Igフォーマットの親和性の欠如はなか
った(図7、下方パネル参照)。
FabフラグメントのようなフラグメントをもたらすCODV−Igフォーマットの能力が次に評価された。2つの異なる可変重鎖は、リンカーL3を介して互いに融合され、そしてリンカーL4によりC末端で延長された。このVH複合体は次いで、ヒンジ領域からの5アミノ酸配列DKTHT(配列番号60)をC末端に固定するIGHG1(GenBank登録番号Q569F4)のCH1ドメインに融合され、6ヒスチジン残基が続いた。2つの異なる可変軽鎖は、リンカーL1を通して対応する重鎖に交差立体配置で互いに融合され、そしてリンカーL2によりC末端に伸長しその結果として定常κ鎖(IGKC、GenBank登録番号Q502W4)に融合された。
T細胞関与方法におけるCODVフォーマットを特徴付けるために、TCR結合部位(CD3ε)及びCD19結合部位を有する二重特異性CODVFab用結合タンパク質(CODV−Fab)が生成され、そしてTBTI/DVD−Igフォーマット(B−Fab)から由来する二重特異性Fabと比較された。結合部位(TCRxCD19vs.CD19xTCR)の配向の重要性を調べるために、結合タンパク質それぞれについて両方の配向が評価された。
バッチID204(実施例7及び表8参照)に対応する最適化構成物が、リンカーL1〜L4に及ぼすリンカー組成の影響を調べるために選択された。リンカー長は、L1、L2、L3、及びL4に対して長さでそれぞれ7、5、1、及び2残基に設定された(表13参照)。試験配列は、自然抗体VHとCH1ドメイン間又はκ又はλ軽鎖の抗体Fv及びCLドメイン間の転移における自然発生リンカーから生じた。候補配列は、VH及びCH1ドメイン転移から生じるASTKGPS(配列番号48)、それぞれκ及びλ軽鎖のFv及びCLドメイン転移から生じたRTVAAPS(配列番号49)及びGQPKAAP(配列番号50)であった。更に、1つの構成物は、いずれの配列も潜在的にリンカーL1〜L4で使用されることができることを示すために、任意のリンカー組成で生成された。このリンカー組成は、アミノ酸としてバリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、グリシン、及びプロリンを4つのリンカーの15位置にランダムに分配することによって得られた。芳香族アミノ酸としてフェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン、並びにアミノ酸としてメチオニン及びシステインは、凝集の増加可能性を回避するために意図的に除外された。
公開データは、抗体及び抗体由来タンパク質の安定性が非天然ジスルフィド架橋(Wozniak-Knopp et al., 2012、「改変ドメイン内ジスルフィド結合によるヒトIgG1のFcフラグメントの安定化,」PLoS ONE 7(1): e30083を参照されたい)の導入によって増加されることができることを示唆する。ヒトIgG1抗体から生じそしてCODV−Ig分子へ改変された等価Fcフラグメントが、鎖間及び鎖内ジスルフィド架橋の導入によって安定化され得るかを調べるために、CODV−Ig構成物バッチID番号204(実施例7参照)の等価Fc位置がシステイン残基に変異され、そして変異タンパク質は過剰産生され、精製され、そして特徴付けられた(表14参照)。
U.S.A. 90: 7538-42に記載のように、可変ドメインのそれぞれの上に、軽鎖ではKabat位置100にそして重鎖では44に導入された。これらの位置は抗体折り畳み内に構造的に保存されて、そしてそれ故に個々のドメインの完全性を妨害することなしにシステイン置換に耐容性であることが示されている。
CODV及びTBTIバリアントの融点(Tm)は示差走査蛍光分析(DSF)を用いて測定された。試料はD−PBS緩衝液(Invitrogen) 中で0.2μg/μlの最終濃度まで希釈され、そして白色半スカート96ウェルにおいてD−PBS中でSYPRO−オレンジ色素(Invitrogen) の40x濃縮溶液の2μlに加えられた。全測定がMyiQ2リアルタイムPCR機器 (Biorad)を用いて2回ずつ行われた。Tm値はiQ5ソフトウェアv2.1を用いて融解曲線の負の一次導関数から導かれた。
Claims (43)
- 4つの抗原結合部位を形成する4つのポリペプチド鎖を含んでなる抗体様結合タンパク質であって、ここで、2つのポリペプチド鎖は式:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして2つのポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
で表わされる構造を有し、
ここで:
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンヒンジ領域、及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が3〜12アミノ酸残基の長さであり;
L2が3〜14アミノ酸残基の長さであり;
L3が1〜8アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が1〜3アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1又は2に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が5〜10アミノ酸残基の長さであり;
L2が5〜8アミノ酸残基の長さであり;
L3が1〜5アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が1〜2アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が7アミノ酸残基の長さであり;
L2が5アミノ酸残基の長さであり;
L3が1アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が2アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が1〜3アミノ酸残基の長さであり;
L2が1〜4アミノ酸残基の長さであり;
L3が2〜15アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が2〜15アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1又は5に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が1〜2アミノ酸残基の長さであり;
L2が1〜2アミノ酸残基の長さであり;
L3が4〜12アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が2〜12アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1、5、又は6のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が1アミノ酸残基の長さであり;
L2が2アミノ酸残基の長さであり;
L3が7アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が5アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L1が0アミノ酸残基の長
さであり、そしてL3が2又はそれ以上のアミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タ
ンパク質。 - 請求項1に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L3が0アミノ酸残基の長
さであり、そしてL1が1又はそれ以上のアミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タ
ンパク質。 - 請求項1に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L4が0アミノ酸残基の長
さであり、そしてL2が3又はそれ以上のアミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タ
ンパク質。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、1つ又はそれ以上の抗原標的と特異的に結合できる、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、1つ又はそれ以上の抗原標的が、B7.1、B7.2、BAFF、BlyS、C3、C5、CCL11(エオタキシン)、CCL15(MIP−1d)、CCL17(TARC)、CCL19(MIP−3b)、CCL2(MCP−1)、CCL20(MIP−3a)、CCL21(MIP−2)、SLC、CCL24(MPIF−2/エオタキシン−2)、CCL25(TECK)、CCL26(エオタキシン−3)、CCL3(MIP―1a)、
CCL4(MIP−1b)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP−3)、CC
L8(mcp−2)、CD3、CD19、CD20、CD24、CD40、CD40L、CD80、CD86、CDH1(E−カドヘリン)、キチナーゼ、CSF1(M−CSF)、CSF2(GM−CSF)、CSF3(GCSF)、CTLA4、CX3CL1(SCYD1)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、EGFR、FCER1A、FCER2, HER2、IGF1R、IL−1、IL−12、IL13、IL15、IL17、IL18、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1β、IL2、IL4、IL6、IL7、IL8、IL9、IL12/23、IL22、IL23、IL25、IL27、IL35、ITGB4(b4インテグリン)、LEP(レプチン)、MHCクラスII、TLR2、TLR4、TLR5、TNF、TNFα、TNFSF4(OX40リガンド)
、TNFSF5(CD40リガンド)、Toll様受容体、TREM1、TSLP、TWEAK、XCR1(GPR5/CCXCR1)、DNGR−1(CLEC91)、及びHMGB1、から成るグループから選択される、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、二重特異性であり、2つの異なる抗原標的と結合することができる、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、2つの異なる抗原標的が、IL4及びIL13、IGF1R及びHER2、IGF1R及びEGFR、EGFR及びHER2、BK及びIL13、PDL−1及びCTLA−4、CTLA4及びMHCクラスII、IL−12及びIL−18、IL−1α及びIL−1β、TNFα及びIL12/23、TNFα及びIL−12p40、TNFα及びIL−1β、TNFα及びIL−23、並びにIL17及びIL23、から成るグループから選択される、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、抗原標的の1つ又はそれ以上の機能を阻害することができる、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L1
、L2、L3及びL4から成るグループから選択されるリンカーの少なくとも1つが、少な
くとも1つのシステイン残基を含有する、上記抗体様結合タンパク質。 - 2つの抗原結合部位を形成する2つのポリペプチド鎖を含む抗体様結合タンパク質であって、ここで、第1のポリペプチド鎖は式:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
で表わされる構造を有し、
そして第2のポリペプチド鎖は式:
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
で表わされる構造を有し、
ここで:
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンCH1重鎖定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、第1及び第2のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が3〜12アミノ酸残基の長さであり;
L2が3〜14アミノ酸残基の長さであり;
L3が1〜8アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が1〜3アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17又は18に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が5〜10アミノ酸残基の長さであり;
L2が5〜8アミノ酸残基の長さであり;
L3が1〜5アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が1〜2アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17〜19のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が7アミノ酸残基の長さであり;
L2が5アミノ酸残基の長さであり;
L3が1アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が2アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が1〜3アミノ酸残基の長さであり;
L2が1〜4アミノ酸残基の長さであり;
L3が2〜15アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が2〜15アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17又は21に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が1〜2アミノ酸残基の長さであり;
L2が1〜2アミノ酸残基の長さであり;
L3が4〜12アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が2〜12アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17、21、又は22のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで:
L1が1アミノ酸残基の長さであり;
L2が2アミノ酸残基の長さであり;
L3が7アミノ酸残基の長さであり;及び
L4が5アミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L1が0アミノ酸残基の
長さであり、そしてL3が2又はそれ以上のアミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合
タンパク質。 - 請求項17に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L3が0アミノ酸残基の
長さであり、そしてL1が1又はそれ以上のアミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合
タンパク質。 - 請求項17に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L4が0アミノ酸残基の
長さであり、そしてL2が3又はそれ以上のアミノ酸残基の長さである、上記抗体様結合
タンパク質。 - 請求項17〜26のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、1つ又はそれ以上の抗原標的と特異的に結合できる、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項17〜27のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、1つ又はそれ以上の抗原標的が、B7.1、B7.2、BAFF、BlyS、C3、C5、CCL11(エオタキシン)、CCL15(MIP−1d)、CCL17(TARC)、CCL19(MIP−3b)、CCL2(MCP−1)、CCL20(MIP−3a)、CCL21(MIP−2)、SLC、CCL24(MPIF−2/エオタキシン−2)、CCL25(TECK)、CCL26(エオタキシン−3)、CCL3(MIP―1a)
、CCL4(MIP−1b)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP−3)、C
CL8(mcp−2)、CD3、CD19、CD20、CD24、CD40、CD40L、CD80、CD86、CDH1(E−カドヘリン)、キチナーゼ、CSF1(M−CSF)、CSF2(GM−CSF)、CSF3(GCSF)、CTLA4、CX3CL1(SCYD1)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、EGFR、FCER1A、FCER2, HER2、IGF1R、IL−1、IL−12、IL13、IL15、IL17、IL18、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1β、IL2、IL4、IL6、IL7、IL8、IL9、IL12/23、IL22、IL23、IL25、IL27、IL35、ITGB4(b4インテグリン)、LEP(レプチン)、MHCクラスII、TLR2、TLR4、TLR5、TNF、TNFα、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、Toll様受容体、TREM1、TSLP、T
WEAK、XCR1(GPR5/CCXCR1)、DNGR−1(CLEC91)、及びHMGB1、から成るグループから選択される、上記抗体様結合タンパク質。 - 請求項17〜28のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、二重特異性であり、2つの異なる抗原標的と結合することができる、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項17〜29のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、2つの異なる抗原標的が、IL4及びIL13、IGF1R及びHER2、IGF1R及びEGFR、EGFR及びHER2、BK及びIL13、PDL−1及びCTLA−4、CTLA4及びMHCクラスII、IL−12及びIL−18、IL−1α及びIL−1β、TNFα及びIL12/23、TNFα及びIL−12p40、TNFα及びIL−1β、TNFα及びIL−23、そしてIL17及びIL23、から成るグループから選択される、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項17〜30のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、抗原標的の1つ又はそれ以上の機能を阻害することができる、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項17〜31のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質であって、ここで、L1、L2、L3及びL4から成るグループから選択されるリンカーの少なくとも1つが、少なくとも1つのシステイン残基を含有する、上記抗体様結合タンパク質。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる、単離された核酸分子。
- 請求項33に記載の核酸分子を含んでなる、発現ベクター。
- 請求項33に記載の核酸分子又は請求項34に記載の発現ベクターを含んでなる、単離された宿主細胞。
- 請求項35に記載の宿主細胞であって、哺乳類細胞又は昆虫細胞である、上記宿主細胞。
- 薬学的に許容可能な担体、及び治療的に有効な量の請求項1〜32のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質を含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質を製造する方法であって、下記の式[I]及び[II]:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]、
で表される構造を有するポリペプチドをコードする1つ又はそれ以上の核酸分子を細胞内で発現させることを含んでなり、
ここで:
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域、及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する、上記方法。 - 請求項17〜32のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質を製造する方法であって、下記の式[I]及び[II]:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]、
で表される構造を有するポリペプチドをコードする1つ又はそれ以上の核酸分子を細胞内で発現させることを含んでなり、
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する、上記方法。 - 4つの抗原結合部位を形成する4つのポリペプチド鎖を含む抗体様結合タンパク質を製造する方法であって、
(a)それぞれがVL及びVHを含有する第1の標的抗原と結合する第1の抗体可変ドメイン及び第2の標的抗原と結合する第2の抗体可変ドメインを特定する工程;
(b)軽鎖又は重鎖のいずれかをテンプレート鎖として割り当てる工程;
(c)第1の抗体可変ドメイン又は第2の抗体可変ドメインのVLをVL1として割り当
てる工程;
(d)VL2、VH1、及びVH2を、下記の式[I]及び[II]:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1−Fc [II]
に従って割り当てる工程;
(e)L1、L2、L3、及びL4のための最大及び最小の長さを決定する工程;
(f)式I及びIIのポリペプチド構造を作り出す工程;
(g)組み合わせたとき第1の標的抗原及び第2の標的抗原と結合する、式I及びIIのポリペプチド構造を選択して、抗体様結合タンパク質を形成する工程;
を含んでなり:
ここで:
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンヒンジ領域、及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3、及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する、上記方法。 - 請求項40に記載の方法であって、ここで、第1の抗体可変ドメイン及び第2の抗体可変ドメインが同じである、上記方法。
- 2つの抗原結合部位を形成する2つのポリペプチド鎖を含む抗体様結合タンパク質を製造する方法であって、
(a)それぞれがVL及びVHを含む、第1の標的抗原と結合する第1の抗体可変ドメイン及び第2の標的抗原と結合する第2の抗体可変ドメインを特定する工程;
(b)軽鎖又は重鎖のいずれかをテンプレート鎖として割り当てる工程;
(c)第1の抗体可変ドメイン又は第2の抗体可変ドメインのVLをVL1として割り当
てる工程;
(d)VL2、VH1、及びVH2を下記の式[I]及び[II]:
VL1−L1―VL2−L2−CL [I]
VH2−L3−VH1−L4−CH1 [II]
に従って割り当てる工程;
(e)L1、L2、L3、及びL4のための最大及び最小の長さを決定する工程;
(f)式I及びIIのポリペプチド構造を作り出す工程;
(g)組み合わせたとき第1の標的抗原及び第2の標的抗原と結合する、式I及びIIのポリペプチド構造を選択して、抗体様結合タンパク質を形成する工程;
を含んでなり:
ここで、
VL1は、第1の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VL2は、第2の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり;
VH1は、第1の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
VH2は、第2の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンCH1重鎖定常ドメインであり;及び
L1、L2、L3、及びL4は、アミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する、上記方法。 - 請求項42に記載の方法であって、ここで、第1の抗体可変ドメイン及び第2の抗体可変ドメインが同じである、上記方法。
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