JP6018622B2 - Cd37結合性分子及びその免疫複合体 - Google Patents
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Description
RITの制限を克服するために、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)とも呼ばれる抗体−細胞毒性薬剤コンジュゲート(ACC)が開発された。これらは、抗体により認識されるタンパク質を発現している細胞への細胞毒性薬物の特異的送達が可能な化学的リンカーを介して抗体に共有結合的に連結された細胞毒性薬剤を含む免疫複合体である。しかし、ほとんど内部移行しないタンパク質はそのような治療薬の好ましい標的とはみなされない。CD37は構造的にCD20に類似しており、どちらの抗原も4個の膜貫通ドメインを含むが、CD20はテトラスパニンファミリーの一員ではない(Tedder et al. 1989, J. Immun. 142: 2560-2568)。CD37及びCD20を含む複数のB細胞抗原に対する抗体が、エンドサイトーシス及び分解を受ける能力について研究されている(非特許文献58(Press et al. 1989, Cancer Res. 49(17):4906-12)及び非特許文献59(Press et al. 1994, Blood. 83(5):1390-7))。抗CD37抗体MB−1は、Daudiリンパ腫細胞において、インビトロで、細胞表面に保持され、ゆっくりと内部移行する。MB−1抗体は更に、インビトロでNHL患者細胞中でのエンドサイトーシス及び細胞内代謝の速度が遅い。抗CD20抗体1F5でも同様な結果が得られており、これも主にリンパ腫細胞表面に保持され、ほとんど内部移行しない。CD20抗体のADCが過去に研究されているが、特に非ジスルフィド又は酸に安定なリンカーを用いた場合、有意に強力な効力は示されていない(例えば非特許文献60(Polson et al., 2009, Cancer Res., 69(6):2358-2364)参照)。これらの知見に鑑み、CD37は抗体−薬物コンジュゲートの好ましい標的と見なされていなかった。
癌の処置におけるこれらの役割が研究されてきたが、自己免疫疾患、炎症疾患、又は免疫系のその他の障害に関わる細胞に対する抗体、抗体誘導体、又は放射免疫複合体等のCD37特異的治療薬の潜在的効果は十分に理解されていない。更に、上記化合物のいずれも、これらの種類の疾患の発現又は進行に関与する標的細胞の枯渇を誘導することは示されていない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
非癌性B細胞を含む細胞集団をCD37に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片に接触させることを含み、前記抗体又はその断片が架橋剤の非存在下でインビトロでアポトーシスを誘導できる、B細胞を枯渇させる方法。
(項目2)
CD37に特異的に結合する治療有効量の抗体又はその抗原結合性断片を患者に投与することを含み、前記抗体又はその断片が架橋剤の非存在下でインビトロでアポトーシスを誘導できる、自己免疫疾患又は炎症疾患の患者を処置する方法。
(項目3)
前記抗体又はその抗原結合性断片が補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導することもできる、項目1又は2に記載の方法。
(項目4)
前記抗体又はその抗原結合性断片が抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導することもできる、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
非癌性B細胞を含む細胞集団を以下からなる群から選択される抗体と同じCD37エピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片と接触させることを含む、B細胞を枯渇させる方法:
(a)配列番号55のポリペプチド及び配列番号72のポリペプチドを含む抗体;
(b)配列番号56のポリペプチド及び配列番号73のポリペプチドを含む抗体;
(c)配列番号57のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチドを含む抗体;
(d)配列番号58のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチドを含む抗体;
(e)配列番号59のポリペプチド及び配列番号75のポリペプチドを含む抗体;
(f)配列番号60のポリペプチド及び配列番号76のポリペプチドを含む抗体;
(g)配列番号61のポリペプチド及び配列番号77のポリペプチドを含む抗体;
(h)配列番号62のポリペプチド及び配列番号78のポリペプチドを含む抗体;
(i)配列番号63のポリペプチド及び配列番号79のポリペプチドを含む抗体;
(j)配列番号64のポリペプチド及び配列番号80のポリペプチドを含む抗体;
(k)配列番号65のポリペプチド及び配列番号81のポリペプチドを含む抗体;
(l)配列番号66のポリペプチド及び配列番号82のポリペプチドを含む抗体;
(m)配列番号67のポリペプチド及び配列番号83のポリペプチドを含む抗体;
(n)配列番号68のポリペプチド及び配列番号84のポリペプチドを含む抗体;
(o)配列番号69のポリペプチド及び配列番号85のポリペプチドを含む抗体;
(p)配列番号70のポリペプチド及び配列番号86のポリペプチドを含む抗体;
(q)配列番号71のポリペプチド及び配列番号87のポリペプチドを含む抗体;並びに(r)配列番号177のポリペプチド及び配列番号178のポリペプチドを含む抗体。
(項目6)
以下からなる群から選択される抗体と同じCD37エピトープに特異的に結合する治療有効量の抗体又はその抗原結合性断片を患者に投与することを含む、自己免疫疾患又は炎症疾患の患者を処置する方法:
(a)配列番号55のポリペプチド及び配列番号72のポリペプチドを含む抗体;
(b)配列番号56のポリペプチド及び配列番号73のポリペプチドを含む抗体;
(c)配列番号57のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチドを含む抗体;
(d)配列番号58のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチドを含む抗体;
(e)配列番号59のポリペプチド及び配列番号75のポリペプチドを含む抗体;
(f)配列番号60のポリペプチド及び配列番号76のポリペプチドを含む抗体;
(g)配列番号61のポリペプチド及び配列番号77のポリペプチドを含む抗体;
(h)配列番号62のポリペプチド及び配列番号78のポリペプチドを含む抗体;
(i)配列番号63のポリペプチド及び配列番号79のポリペプチドを含む抗体;
(j)配列番号64のポリペプチド及び配列番号80のポリペプチドを含む抗体;
(k)配列番号65のポリペプチド及び配列番号81のポリペプチドを含む抗体;
(l)配列番号66のポリペプチド及び配列番号82のポリペプチドを含む抗体;
(m)配列番号67のポリペプチド及び配列番号83のポリペプチドを含む抗体;
(n)配列番号68のポリペプチド及び配列番号84のポリペプチドを含む抗体;
(o)配列番号69のポリペプチド及び配列番号85のポリペプチドを含む抗体;
(p)配列番号70のポリペプチド及び配列番号86のポリペプチドを含む抗体;
(q)配列番号71のポリペプチド及び配列番号87のポリペプチドを含む抗体;並びに(r)配列番号177のポリペプチド及び配列番号178のポリペプチドを含む抗体。
(項目7)
前記抗体又はその抗原結合性断片が以下からなる群から選択される抗体を競合的に阻害する、項目5又は6に記載の方法:
(a)配列番号55のポリペプチド及び配列番号72のポリペプチドを含む抗体;
(b)配列番号56のポリペプチド及び配列番号73のポリペプチドを含む抗体;
(c)配列番号57のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチドを含む抗体;
(d)配列番号58のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチドを含む抗体;
(e)配列番号59のポリペプチド及び配列番号75のポリペプチドを含む抗体;
(f)配列番号60のポリペプチド及び配列番号76のポリペプチドを含む抗体;
(g)配列番号61のポリペプチド及び配列番号77のポリペプチドを含む抗体;
(h)配列番号62のポリペプチド及び配列番号78のポリペプチドを含む抗体;
(i)配列番号63のポリペプチド及び配列番号79のポリペプチドを含む抗体;
(j)配列番号64のポリペプチド及び配列番号80のポリペプチドを含む抗体;
(k)配列番号65のポリペプチド及び配列番号81のポリペプチドを含む抗体;
(l)配列番号66のポリペプチド及び配列番号82のポリペプチドを含む抗体;
(m)配列番号67のポリペプチド及び配列番号83のポリペプチドを含む抗体;
(n)配列番号68のポリペプチド及び配列番号84のポリペプチドを含む抗体;
(o)配列番号69のポリペプチド及び配列番号85のポリペプチドを含む抗体;
(p)配列番号70のポリペプチド及び配列番号86のポリペプチドを含む抗体;
(q)配列番号71のポリペプチド及び配列番号87のポリペプチドを含む抗体;並びに(r)配列番号177のポリペプチド及び配列番号178のポリペプチド。
(項目8)
非癌性B細胞を含む細胞集団を以下からなる群から選択されるハイブリドーマによって生産された抗体又はその抗原結合性断片と接触させることを含む、B細胞を枯渇させる方法:2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10664、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10665、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Deisgnation PTA−10666、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10667、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10668、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10669、及び2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10670。
(項目9)
以下からなる群から選択されるハイブリドーマによって生産された治療有効量の抗体又はその抗原結合性断片を患者に投与することを含む、自己免疫疾患又は炎症疾患の患者を処置する方法:2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10664、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10665、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Deisgnation PTA−10666、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10667、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10668、2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10669、及び2010年2月18日付でATCCに寄託されたATCC Deposit Designation PTA−10670。
(項目10)
非癌性B細胞を含む細胞集団をCD37に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片と接触させることを含む、B細胞を枯渇させる方法であって、前記抗体が以下からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む方法:
(a)配列番号4、5、及び6並びに配列番号28、29、及び30;
(b)配列番号7、8、及び9並びに配列番号31、32、及び33;
(c)配列番号10、11、及び12並びに配列番号34、35、及び36;
(d)配列番号13、14、及び15並びに配列番号37、38、及び39;
(e)配列番号13、14、及び15並びに配列番号37、40、及び39;
(f)配列番号16、17、及び18並びに配列番号41、42、及び43;
(g)配列番号19、20、及び21並びに配列番号44、45、及び46;
(h)配列番号19、20、及び21並びに配列番号44、47、及び46;
(i)配列番号22、23、及び24並びに配列番号48、49、及び50;
(j)配列番号22、23、及び24並びに配列番号48、51、及び50;
(k)配列番号25、26、及び27並びに配列番号52、53、及び54;
(l)配列番号171、172、及び173並びに配列番号174、175、及び176;
(m)配列番号171、181、及び173並びに配列番号174、175、及び176;並びに
(n)1、2、3、又は4個の保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(m)のバリアント。
(項目11)
CD37に特異的に結合する治療有効量の抗体又はその抗原結合性断片と抗体又はその抗原結合性断片を患者に投与することを含む、自己免疫疾患又は炎症疾患の患者を処置する方法であって、前記抗体が以下からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む方法:
(a)配列番号4、5、及び6並びに配列番号28、29、及び30;
(b)配列番号7、8、及び9並びに配列番号31、32、及び33;
(c)配列番号10、11、及び12並びに配列番号34、35、及び36;
(d)配列番号13、14、及び15並びに配列番号37、38、及び39;
(e)配列番号13、14、及び15並びに配列番号37、40、及び39;
(f)配列番号16、17、及び18並びに配列番号41、42、及び43;
(g)配列番号19、20、及び21並びに配列番号44、45、及び46;
(h)配列番号19、20、及び21並びに配列番号44、47、及び46;
(i)配列番号22、23、及び24並びに配列番号48、49、及び50;
(j)配列番号22、23、及び24並びに配列番号48、51、及び50;
(k)配列番号25、26、及び27並びに配列番号52、53、及び54;並びに
(l)1、2、3、又は4個の保存的アミノ酸置換を含む(a)〜(k)のバリアント。
(項目12)
前記抗体又はその抗原結合性断片が以下からなる群から選択されるポリペプチド配列と少なくとも90%同一のポリペプチド配列を含む、項目10又は11に記載の方法:
(a)配列番号55及び配列番号72;
(b)配列番号56及び配列番号73;
(c)配列番号57及び配列番号74;
(d)配列番号58及び配列番号74;
(e)配列番号59及び配列番号75;
(f)配列番号60及び配列番号76;
(g)配列番号61及び配列番号77;
(h)配列番号62及び配列番号78;
(i)配列番号63及び配列番号79;
(j)配列番号64及び配列番号80;
(k)配列番号65及び配列番号81;
(l)配列番号66及び配列番号82;
(m)配列番号67及び配列番号83;
(n)配列番号68及び配列番号84;
(o)配列番号69及び配列番号85;
(p)配列番号70及び配列番号86;
(q)配列番号71及び配列番号87;並びに
(r)配列番号177及び配列番号178。
(項目13)
前記ポリペプチド配列が、以下からなる群から選択されるポリペプチド配列と少なくとも95%同一である、項目12に記載の方法:
(a)配列番号55及び配列番号72;
(b)配列番号56及び配列番号73;
(c)配列番号57及び配列番号74;
(d)配列番号58及び配列番号74;
(e)配列番号59及び配列番号75;
(f)配列番号60及び配列番号76;
(g)配列番号61及び配列番号77;
(h)配列番号62及び配列番号78;
(i)配列番号63及び配列番号79;
(j)配列番号64及び配列番号80;
(k)配列番号65及び配列番号81;
(l)配列番号66及び配列番号82;
(m)配列番号67及び配列番号83;
(n)配列番号68及び配列番号84;
(o)配列番号69及び配列番号85;
p)配列番号70及び配列番号86;
(q)配列番号71及び配列番号87;並びに
(r)配列番号177及び配列番号178。
(項目14)
前記ポリペプチド配列が以下からなる群から選択されるポリペプチド配列と少なくとも99%同一である、項目13に記載の方法:
(a)配列番号55及び配列番号72;
(b)配列番号56及び配列番号73;
(c)配列番号57及び配列番号74;
(d)配列番号58及び配列番号74;
(e)配列番号59及び配列番号75;
(f)配列番号60及び配列番号76;
(g)配列番号61及び配列番号77;
(h)配列番号62及び配列番号78;
(i)配列番号63及び配列番号79;
(j)配列番号64及び配列番号80;
(k)配列番号65及び配列番号81;
(l)配列番号66及び配列番号82;
(m)配列番号67及び配列番号83;
(n)配列番号68及び配列番号84;
(o)配列番号69及び配列番号85;
p)配列番号70及び配列番号86;
(q)配列番号71及び配列番号87;並びに
(r)配列番号177及び配列番号178。
(項目15)
前記抗体又はその抗原結合性断片が、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、表面再構成、又はヒトである、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記抗体又は抗体断片が、架橋剤の非存在下、インビトロで、CD37を発現する細胞のアポトーシスを誘導することができる、項目5〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記抗体又は抗原結合性断片が、補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導することができる、項目5〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記抗体が、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導することができる、項目5〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
非癌性B細胞を含む細胞集団をCD37に特異的に結合するヒト又はヒト化抗体又はその抗原結合性断片と接触させることを含み、前記抗体又はその断片が補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導することができる、B細胞を枯渇させる方法。
(項目20)
CD37に特異的に結合する治療有効量のヒト又はヒト化抗体又はその抗原結合性断片を患者に投与することを含み、前記抗体又はその断片が補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導することができる、自己免疫疾患又は炎症疾患の患者を処置する方法。
(項目21)
前記ヒト又はヒト化抗体又はその抗原結合性断片が、架橋剤の非存在下、インビトロで、アポトーシスを誘導することもできる、項目19又は20に記載の方法。
(項目22)
前記ヒト又はヒト化抗体又はその抗原結合性断片が、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導することもできる、項目20〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗体がヒトCD37及びマカクCD37に結合する、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
全長抗体である、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
抗原結合性断片である、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗体又はその抗原結合性断片が、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fd、単鎖FvすなわちscFv、ジスルフィド連結Fv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’) 3 、テトラボディ、トリアボディ、二特異性抗体、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb 2 、(scFv) 2 、又はscFv−Fcを含む、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記抗体又はその抗原結合性断片が、リンカー(L)を介して細胞毒性薬剤(C)に連結して免疫複合体を形成している、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
非癌性B細胞を含む細胞集団を、式(A)−(L)−(C)
[式中、
(A)はCD37に特異的に結合する抗体又は抗原結合性断片であり;
(L)は切断不可能なリンカーであり;
(C)は細胞毒性薬剤であり;
前記リンカー(L)は(A)を(C)に連結している]
で表される免疫複合体を含む組成物に接触させることを含む、B細胞を枯渇させる方法。
(項目29)
式(A)−(L)−(C)
[式中、
(A)はCD37に特異的に結合する抗体又は抗原結合性断片であり;
(L)は切断不可能なリンカーであり;
(C)は細胞毒性薬剤であり;
前記リンカー(L)は(A)を(C)に連結している]
で表される免疫複合体を含む治療有効量の組成物を患者に投与することを含む、自己免疫疾患又は炎症疾患の患者を処置する方法。
(項目30)
非癌性B細胞を含む細胞集団を、式(A)−(L)−(C)
[式中、
(A)はCD37に特異的に結合する抗体又は抗原結合性断片であり;
(L)はリンカーであり;
(C)はメイタンシノイドであり;
前記リンカー(L)は(A)を(C)に連結している]
で表される免疫複合体を含む組成物と接触させることを含む、B細胞を枯渇させる方法。
(項目31)
式(A)−(L)−(C)
[式中、
(A)はCD37に特異的に結合する抗体又は抗原結合性断片であり;
(L)はリンカーであり;
(C)はメイタンシノイドであり;
前記リンカー(L)は(A)を(C)に連結している]
で表される免疫複合体を含む治療有効量の組成物を患者に投与することを含む、自己免疫疾患又は炎症疾患を有する患者を処置する方法。
(項目32)
前記リンカーが切断不可能なリンカーである、項目30又は31に記載の方法。
(項目33)
前記免疫複合体が第2の(C)を更に含む、項目27〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記免疫複合体が第3の(C)を更に含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記免疫複合体が第4の(C)を更に含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記免疫複合体が2〜6個の(C)を含む、項目27〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記免疫複合体が3〜4個の(C)を含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性リンカー、及びジカルボン酸をベースとするリンカーからなる群から選択される、項目27〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)又はN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB);N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(SMCC);N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(スルホSMCC);N−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾアート(SIAB);及びN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)からなる群から選択される、項目27〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記リンカーがN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記細胞毒性薬剤が、メイタンシノイド、メイタンシノイドアナログ、ドキソルビシン、改変ドキソルビシン、ベンゾジアゼピン、タキソイド、CC−1065、CC−1065アナログ、デュオカルマイシン、デュオカルマイシンアナログ、カリチアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチンアナログ、アリスタチン、トマイマイシン誘導体、及びレプトマイシン誘導体、又はこれらの薬剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目27〜29及び33〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記細胞毒性薬剤がメイタンシノイドである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記細胞毒性薬剤が、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)又はN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、項目30〜32又は42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
免疫複合体を含む前記組成物が複数の細胞毒性薬剤(C)を含み、(A)1個当たり(C)が平均約3〜約4個である、項目27〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記免疫複合体が、(A)1個当たり平均約3.5±0.5個の(C)を有する、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記免疫複合体が、(A)1個当たり平均約3.5個の(C)を有する、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記抗体又は抗原結合性断片がB細胞を枯渇させることができる、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記抗体又は抗原結合性断片がT細胞応答を阻害することができる、項目1〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記細胞集団がT細胞を含む、項目1、3〜5、7、8、10、12〜19、21〜
28、30、又は32〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記細胞集団が末梢血液単核細胞を含む、項目1、3〜5、7、8、10、12〜19、21〜28、30、又は32〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記末梢血液単核細胞がヒトから得られたものである、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記細胞集団が全血中にある、項目1、3〜5、7、8、10、12〜19、21〜28、30、又は32〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記全血がヒトから得られたものである、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記細胞集団が生物中にある、項目1、3〜5、7、8、10、12〜19、21〜28、30、又は32〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記細胞集団が自己免疫疾患又は炎症疾患の患者の体内にある、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記B細胞が自己反応性B細胞である、項目1、3〜5、7、8、10、12〜19、21〜28、30、又は32〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記細胞集団中のB細胞の少なくとも約30%が枯渇される、項目1、3〜5、7、8、10、12〜19、21〜28、30、又は32〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
T細胞の約5%未満が枯渇される、項目49〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
第2の治療剤を投与することを更に含む、項目2〜4、6、7、9、11〜18、20〜27、29、又は31〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記第2の治療薬が、メトトレキサート、抗CD20治療薬、抗IL−6受容体治療薬、抗IL−12/23p40治療薬、化学療法薬、免疫抑制薬、抗インターフェロンベータ−1a治療薬、グラチラマー酢酸塩、抗α4−インテグリン治療薬、フィンゴリモド、抗BLys治療薬、CTLA−Fc、又は抗TNF治療薬からなる群から選択される、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記第2の治療薬が、CD3、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD28、CD30、CD33、CD36、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD59、CD56、CD70、CD79、CD80、CD103、CD134、CD137、CD138、及びCD152からなる群から選択される抗原に対する抗体である、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記第2の治療薬が、IL−2、IL−6、IL−12、IL−23、IL−12/23 p40、IL−17、IFNγ、TNFα、IFNα、IL−15、IL−21、IL−1a、IL−1b、IL−18、IL−8、IL−4、GM−CSF、IL−3、及びIL−5からなる群から選択される抗原に対する抗体である、項目59に記載の方法。
(項目63)
前記自己免疫疾患又は炎症疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、特発性炎症性筋疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、グレーブス病、皮膚
筋炎、多発性筋炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、橋本甲状腺炎、ぜん息、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚炎、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、糸球体腎炎、湿疹、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全、レイノー症候群、シェーグレン症候群、ライター病、ベーチェット病、免疫複合体腎炎、IgA腎症、IgM多発ニューロパチー、免疫介在性血小板減少症、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、重症筋無力症、ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、尋常性天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、赤芽球ろう、混合性クリオグロブリン血症、強直性脊椎炎、C型肝炎関連クリオグロブリン血症性血管炎、慢性局所脳炎、水疱性類天疱瘡、血友病A、膜性増殖性糸球体腎炎、成人型及び若年性皮膚筋炎、成人型多発性筋炎、慢性じんま疹、原発性胆汁性肝硬変、視神経脊髄炎、グレーブス甲状腺異常症、水疱性類天疱瘡、膜性増殖性糸球体腎炎、チャーグ・ストラウス症候群、若年性糖尿病、溶血性貧血、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群及び糸球体腎炎、皮膚筋炎、ANCA、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、第VIII因子欠乏症、血友病A、自己免疫性好中球減少症、キャッスルマン症候群、グッドパスチャー症候群、実質臓器移植片拒絶、移植片対宿主病(GVHD)、自己免疫性肝炎、リンパ性間質性肺炎、HIV、閉塞性細気管支炎(非移植片)、ギラン・バレー症候群、大型血管炎、巨細胞(高安)動脈炎、中型血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、Wegener肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、オーメン症候群、慢性腎不全、急性伝染性単核球症、HIV、及びヘルペスウイルス関連疾患からなる群から選択される、項目2〜4、6、7、9、11〜18、20〜28、30、32〜47、又は58〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
配列番号177のポリペプチド及び配列番号178のポリペプチドを含む抗体と同じCD37エピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片。
(項目65)
配列番号171、172又は181、及び173並びに配列番号174、175、及び176の配列を含む、CD37に特異的に結合する抗体又はその結合性断片。
(項目66)
前記抗体又はその断片が、配列番号177及び配列番号178の配列と少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一のポリペプチド配列を含む、項目64又は65に記載の抗体又は抗原結合性断片。
(項目67)
項目64〜66のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合性断片、リンカー、及び細胞毒性薬剤を含む、免疫複合体。
(項目68)
B細胞を含む細胞集団を項目64〜66のいずれか一項に記載の抗体若しくは抗原結合性断片又は項目67に記載の免疫複合体と接触させることを含む、B細胞を枯渇させる方法。
本発明の理解を促すために複数の用語及び語句を以下に定義する。
本発明は、CD37に特異的に結合する薬剤を提供する。これらの薬剤は本明細書中で「CD37結合性薬剤」と呼ばれる。例示的なCD37結合物質が、その全体を参照により本明細書に援用する米国特許出願公開第2011/0256153号に記載されている。
本発明は更に、薬物又はプロドラッグに連結又はコンジュゲートさせた本明細書に開示の抗CD37抗体、抗体断片、及びその機能的等価物を含むコンジュゲート(本明細書中では免疫複合体とも呼ぶ)に関する。好適な薬物又はプロドラッグは当該技術分野で公知である。薬物又はプロドラッグは細胞毒性薬剤であり得る。本発明の細胞毒性コンジュゲートで使用される細胞毒性薬剤は、細胞死を生じさせる若しくは細胞死を誘導する、又は何らかの様式で細胞生存率を低下させる、あらゆる化合物であり得、例えば、メイタンシノイド及びメイタンシノイドアナログを含む。その他の好適な細胞毒性薬剤として、例えば、ベンゾジアゼピン、タキソイド、CC−1065及びCC−1065アナログ、デュオカルマイシン及びデュオカルマイシンアナログ、エンジイン、例えばカリチアマイシン、ドラスタチン及びドラスタチンアナログ、例えばアウリスタチン、トマイマイシン誘導体、レプトマイシン誘導体、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、並びにモルホリノドキソルビシンが挙げられる。
CB−[Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D]m (I)
[D-Y-(−CH2−CH2O−)n−Xl]m-CB (I’)
であって、式中、
CB−[Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D]m (II)
[D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl]m−CB (II’)
式中、CBは抗CD37抗体又は断片を表し;
特定の実施形態では、本発明は、CD37に特異的に結合するポリペプチド又はそのようなポリペプチドの断片をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを包含する。例えば、本発明は、ヒトCD37に対する抗体をコードする又はそのような抗体の断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明のポリヌクレオチドは、RNAの形態又はDNAの形態であり得る。DNAは、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAを含み、二本鎖又は一本鎖であり得、一本鎖の場合、コード鎖又は非コード(アンチセンス)鎖であり得る。
本発明のCD37結合性薬剤(例えば、抗体、免疫複合体、及びポリペプチド)は、種々の応用例において有用であり、そのような応用例としては、限定されるものではないが、治療的処置方法、例えばB細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、炎症性疾患等の癌の処置が含まれる。特定の実施形態では、薬剤はB細胞を枯渇させるのに有用である。特定の実施形態では、薬剤は自己反応性B細胞を枯渇させるのに有用である。特定の実施形態では、薬剤は末梢B細胞を枯渇させるのに有用である。特定の実施形態では、薬剤は不適切なT細胞刺激の防止に有用である。T細胞刺激はB細胞経路に関連し得る。使用方法は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボの方法であり得る。特定の実施形態では、CD37結合性の薬剤、抗体、免疫複合体、又はポリペプチドは、それが結合するヒトCD37のアンタゴニストである。
本発明は、本明細書に記載の方法を実施するために使用することができる本明細書に記載の抗体、免疫複合体等の薬剤を含むキットを提供する。特定の実施形態では、キットは、1又は複数の容器に入ったCD37に対する少なくとも1つの精製抗体を含む。いくつかの実施形態では、キットは、全ての対照、アッセイを実施するための指針、並びに結果の分析及び表示に必要な任意のソフトウェアを含む、検出アッセイの実施に必要及び/又は十分な構成要素の全てを含む。本発明のリガンド検出方法におけるキットの構成要素を説明するラベル若しくは指示物又は取扱説明書のセットも含めてよい。取扱説明書は、キット又はその構成要素の添付文書及び/又は包装に関連し得る。当業者には、本発明の開示の抗体、免疫複合体等の薬剤が、当該技術分野で周知の確立されているキットフォーマットの1つに容易に組み込まれ得ることが容易に理解される。そのようなキットは、例えば、他の化合物及び/又は組成物、化合物及び/又は組成物を投与するためのデバイス、並びに医薬又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する行政機関により定められた形態の文書による指示を更に含み得る。
* * *
正常ヒトPBMC中でのCD37発現
CD37抗原は、プレB段階から末梢成熟B細胞段階のB細胞上で発現し、B細胞前駆体及び最終分化形質細胞上にはないことが報告されている(Link et al., 1987, J Pathol. 152:12-21)。更に、CD37抗原はT細胞、骨髄性細胞、及び顆粒球上では弱くしか発現しない(Schwartz-Albiez et al. 1988, J. Immunol., 140(3)905-914)。
y = mx + c、
式中、「m」は傾きに等しく、「c」はy切片に等しい。
精製PBMCを用いたインビトロB細胞枯渇
リツキシマブで行われた公開されている研究(Vugmeyster et al. Cytometry A. 2003;52(2):101-9及びVugmeyster et al. Int Immunopharmacol. 2004;4(8):1117-24)に従って、ヒトPBMCを用いたインビトロアッセイでヒト化抗体がB細胞を枯渇させる能力を測定した。アレムツズマブ(カンパス)がインビボ及びインビトロでリンパ球を効率的に枯渇させることが報告されているので、これを陽性対照として用いた(Hale, Blood. 1983 Oct;62(4):873-82及びWaldmann, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005 Sep 29;360(1461):1707-11)。
精製PBMCを用いたインビトロB細胞枯渇の用量反応
抗体及びコンジュゲートの用量反応を評価するために、2ドナーから得られた精製PBMCを5倍サンプル希釈系列とインキュベートした。チューブ当たり10μLの各サンプル希釈物を90μLの精製細胞に3連で加え、加湿した5%CO2インキュベーター中で37℃にて1時間インキュベートした。終濃度は10μg/mL〜0.13ng/mLであった。アイソタイプ対照として同じ量の非結合性huIgG Abを用いた。
全血を用いたインビトロB細胞枯渇
リツキシマブを用いて行われた公開されている研究(Vugmeyster et al. Cytometry A. 2003;52(2):101-9及びVugmeyster et al. Int Immunopharmacol. 2004;4(8):1117-24)に従い、全血を用いたインビトロアッセイによりヒト化抗体がB細胞を枯渇させる能力を測定した。
全血を用いたインビトロB細胞枯渇の用量反応
抗体及びコンジュゲートの用量反応を評価するために、2ドナーの全血を10倍サンプル希釈系列とインキュベートした。チューブ当たり10μLの各サンプル希釈物を、90μLの精製細胞に3連で加え、加湿した5%CO2インキュベーター中で37℃にて1時間インキュベートした。終濃度は10μg/mL〜0.1ng/mLであった。アイソタイプ対照として同じ量の非結合性huIgG Abを用いた。
ヒトPBMCを用いたインビトロサイトカイン放出実験
2.5ng/mL〜250μg/mLの化合物と18〜20時間インキュベートした健康なヒトドナーの末梢血液単核細胞(PBMC)を用いて、IFN−γ(インターフェロン)、TNF−α(腫瘍壊死因子)、及びIL−6(インターロイキン−6)について、ELISpotによりインビトロサイトカイン放出を測定した。ELISpot法は、インキュベーションの全期間中アッセイプレートにサイトカインを捕捉することによりサイトカインを分泌する細胞の数を測定するようにデザインされている。全てのアッセイに陽性対照抗CD3抗体CD3−2及び陰性非結合性アイソタイプhuIgG対照抗体を含めた。アレムツズマブ(カンパス(登録商標))及びリツキシマブ(リツキサン(登録商標))がどちらも患者におけるサイトカイン放出を誘導することが報告されているため(Wing. J Clin Invest. 98:2819-26 (1996)及びWinkler, Blood 94:2217-2224 (1999))、これらを比較に用いた。アッセイ条件は、抗体治療に関連する条件を反映するように選択した。試験した最高濃度の250μg/mLは、10mg/kgの抗体を注入した後の患者血漿中の抗体(例えば、CD20に対するリツキシマブ等)の最高血清濃度に相当する。
CD37に対する抗体又はコンジュゲートの活性を評価するためのインビボモデル
B細胞枯渇は自己免疫疾患を改善することが知られている。実際、リツキシマブは関節リウマチ処置に承認されている(Edwards JC et al. Nat Rev Immunol. 6: 119 (2006))。モデル動物では、CD20、CD19、CD79等のB細胞抗原に対する抗体を用いたB細胞枯渇は複数の自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE;多発性硬化症のモデルマウス)、1型糖尿病(T1D)、及び関節リウマチ(RA)を抑制又は改善することが示されている。CD37抗原はヒトB細胞で高レベルに発現している。したがって、CD37抗原に対する抗体又は免疫複合体はB細胞を枯渇し得るので、複数の自己免疫疾患の処置に有用であり得る。
抗muCD37モノクローナル抗体クローン252−3の作製
CD37標的化抗体及び免疫複合体が自己免疫疾患を阻害できるという考えを証明するために、内因的にmuCD37抗原を発現するマウスプレB細胞系である300−19でCD37ノックアウトC57Bl/6マウスを免疫化することにより抗マウスCD37(muCD37)モノクローナル抗体を作製した。マウス1頭当たり5×106細胞で、2週間に1回で5回、免疫原を皮下注射した。ハイブリドーマ作製のために屠殺する3日前に、免疫化マウスにもう1度抗原を腹腔内注射した。標準的な方法に従い、脾臓細胞をマウスミエローマP3X63Ag8.653細胞(P3細胞)(J. F. Kearney et al. 1979, J Immunol, 123: 1548-1550)にP3細胞:脾臓細胞=1:3の比率で融合させた。抗体スクリーニング用のハイブリドーマクローンが用意できるまで5%CO2インキュベーター中で37℃にて、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン(HAT)(シグマアルドリッチ社)を含むRPMI−1640選択培地中で融合細胞を培養した。
抗muCD37モノクローナル抗体クローン252−3の特徴解析
IsoStripマウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(ロシュ・ダイアグノスティックス社、インディアナポリス、インディアナ州)を用いて、精製252−3モノクローナル抗体をマウスIgG2aとして同定した。muCD37抗原への結合親和性を決定するために、種々の濃度の252−3抗体を、muCD37抗原を発現するマウスプレB細胞系300−19細胞と4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、抗muIgG−PEコンジュゲート(ジャクソン・イムノリサーチ社(Jackson Immunoresearch)、ウェストグローブ、ペンシルベニア州)を用いて4℃で30分間対比染色した。最後に、細胞を洗浄し、ホルマリンで固定し、FACSarray(BDバイオサイエンス社、サンホゼ、カリフォルニア州)を用いたフローサイトメトリーにより分析した。フローサイトメトリーデータをFlowJo(ツリースター社、アシュランド、オレゴン州)を用いて分析し、片対数プロットで抗体濃度に対して幾何平均蛍光強度をプロットした(図8)。非線形回帰により用量反応曲線を作製し、GraphPad Prism(グラフパッドソフトウェア社(GraphPad Software Inc.)、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州)を用いて、抗体の見かけの解離定数(Kd)に相当する曲線のEC50値を計算した。252−3抗体のKdは14nMであることが見出された。対照的に、252−3抗体はヒトCD37抗原を発現するヒト腫瘍細胞には結合しなかった。次いで、252−3抗体をマウス自己免疫疾患モデルにおいて代替抗体として用いて、自己免疫疾患の処置におけるCD37標的化抗体の治療可能性を実証した(実施例5〜7)。
抗muCD37モノクローナル抗体は実験的自己免疫性脳脊髄炎を抑制する
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、ヒトの多発性硬化症を含む中枢神経系(CNS)の炎症性脱髄疾患のモデル動物である。マウスEAEは通常、脊髄ホモジネート、脳抽出物、又はCNSタンパク質、例えばミエリンタンパク質又はペプチドで免疫化し、次いで血液脳関門を破綻させて免疫細胞がCNS組織に接近できるようにする百日咳毒素を注射することにより誘発される。この免疫化は、脳及び脊髄における脱髄の複数の小さな散布巣を生じさせ、尾の麻痺、次いで肢の麻痺を引き起こす。
抗muCD37モノクローナル抗体はNODマウスにおいて1型糖尿病を抑制する
1型糖尿病(T1D)又は若年性糖尿病又はインスリン依存性糖尿病(IDDM)は、インスリンを産生する脾臓ベータ細胞に対する自己免疫反応により生じる。ベータ細胞が破壊されると、インスリンの産生が減少し、グルコースレベルが上昇し、種々の臨床症状が生じる。北欧及び米国におけるT1D発生率は100,000人当たり8〜17人である。疾患の最も一般的な処置はインスリンサプリメントである。
抗muCD37モノクローナル抗体はコラーゲン誘発関節炎を抑制する
コラーゲン誘発関節炎(CIA)は疾患原因の調査及び治療標的の検証に広く使用されている関節リウマチ(RA)のモデル動物である。関節炎は通常、自己又は異種のII型コラーゲンを含むアジュバントを用いた免疫化によりマウス又はラットにおいて誘発される。この免疫化は抗原に対する強いT及びB細胞応答を誘発し、多形核細胞及び単核細胞の浸潤を伴う増殖性滑膜炎、パンヌス形成、軟骨分解、骨侵食、及び線維症を引き起こす。
* * * *
Claims (25)
- 自己免疫疾患又は炎症疾患を処置するための、CD37に特異的に結合する精製ヒト化抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物であって、前記ヒト化抗体またはその断片は、以下:
(a)配列番号4に示される重鎖可変ドメイン(VH)CDR1配列、配列番号5に示されるVH CDR2配列及び配列番号6に示されるVH CDR3配列と、配列番号28に示される軽鎖可変ドメイン(VL)CDR1配列、配列番号29に示されるVL CDR2配列及び配列番号30に示されるVL CDR3配列;
(b)配列番号10に示されるVH CDR1配列、配列番号11に示されるVH CDR2配列及び配列番号12に示されるVH CDR3配列と、配列番号34に示されるVL CDR1配列、配列番号35に示されるVL CDR2配列及び配列番号36に示されるVL CDR3配列;
(c)配列番号13に示されるVH CDR1配列、配列番号14に示されるVH CDR2配列及び配列番号15に示されるVH CDR3配列と、配列番号37に示されるVL CDR1配列、配列番号40に示されるVL CDR2配列及び配列番号39に示されるVL CDR3配列;
(d)配列番号16に示されるVH CDR1配列、配列番号17に示されるVH CDR2配列及び配列番号18に示されるVH CDR3配列と、配列番号41に示されるVL CDR1配列、配列番号42に示されるVL CDR2配列及び配列番号43に示されるVL CDR3配列;
(e)配列番号19に示されるVH CDR1配列、配列番号20に示されるVH CDR2配列及び配列番号21に示されるVH CDR3配列と、配列番号44に示されるVL CDR1配列、配列番号47に示されるVL CDR2配列及び配列番号46に示されるVL CDR3配列;並びに
(f)配列番号22に示されるVH CDR1配列、配列番号23に示されるVH CDR2配列及び配列番号24に示されるVH CDR3配列と、配列番号48に示されるVL CDR1配列、配列番号51に示されるVL CDR2配列及び配列番号50に示されるVL CDR3配列
からなる群より選択されるポリペプチド配列を含む、組成物。 - 非癌性B細胞を枯渇させるための、CD37に特異的に結合する精製ヒト化抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物であって、前記ヒト化抗体またはその断片は、以下:
(a)配列番号4に示される重鎖可変ドメイン(VH)CDR1配列、配列番号5に示されるVH CDR2配列及び配列番号6に示されるVH CDR3配列と、配列番号28に示される軽鎖可変ドメイン(VL)CDR1配列、配列番号29に示されるVL CDR2配列及び配列番号30に示されるVL CDR3配列;
(b)配列番号10に示されるVH CDR1配列、配列番号11に示されるVH CDR2配列及び配列番号12に示されるVH CDR3配列と、配列番号34に示されるVL CDR1配列、配列番号35に示されるVL CDR2配列及び配列番号36に示されるVL CDR3配列;
(c)配列番号13に示されるVH CDR1配列、配列番号14に示されるVH CDR2配列及び配列番号15に示されるVH CDR3配列と、配列番号37に示されるVL CDR1配列、配列番号40に示されるVL CDR2配列及び配列番号39に示されるVL CDR3配列;
(d)配列番号16に示されるVH CDR1配列、配列番号17に示されるVH CDR2配列及び配列番号18に示されるVH CDR3配列と、配列番号41に示されるVL CDR1配列、配列番号42に示されるVL CDR2配列及び配列番号43に示されるVL CDR3配列;
(e)配列番号19に示されるVH CDR1配列、配列番号20に示されるVH CDR2配列及び配列番号21に示されるVH CDR3配列と、配列番号に44示すVL CDR1配列、配列番号47に示されるVL CDR2配列及び配列番号46に示されるVL CDR3配列;並びに
(f)配列番号22に示されるVH CDR1配列、配列番号23に示されるVH CDR2配列及び配列番号24に示されるVH CDR3配列と、配列番号48に示されるVL CDR1配列、配列番号51に示されるVL CDR2配列及び配列番号50に示されるVL CDR3配列
の重鎖及び軽鎖の可変ドメインCDR1、CDR2及びCDR3配列を含む、組成物。 - 前記抗体又はその抗原結合性断片は、表面再構成されたものである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗体又はその抗原結合性断片が、ヒトCD37およびマカクCD37に特異的に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又は断片が以下のポリペプチド配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物:
(a)配列番号57の重鎖可変ドメインポリペプチド配列及び配列番号74の軽鎖可変ドメインポリペプチド配列;
(b)配列番号58の重鎖可変ドメインポリペプチド配列及び配列番号74の軽鎖可変ドメインポリペプチド配列;
(c)配列番号63の重鎖可変ドメインポリペプチド配列及び配列番号79の軽鎖可変ドメインポリペプチド配列;
(d)配列番号65の重鎖可変ドメインポリペプチド配列及び配列番号81の軽鎖可変ドメインポリペプチド配列;
(e)配列番号67の重鎖可変ドメインポリペプチド配列及び配列番号83の軽鎖可変ドメインポリペプチド配列;
(f)配列番号69の重鎖可変ドメインポリペプチド配列及び配列番号85の軽鎖可変ドメインポリペプチド配列;又は
(g)配列番号71の重鎖可変ドメインポリペプチド配列及び配列番号87の軽鎖可変ドメインポリペプチド配列。 - 前記抗体又は抗原結合性断片が、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導することができる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はその抗原結合性断片が、リンカー(L)を介して細胞毒性薬剤(C)に連結して免疫複合体を形成している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫複合体が2〜6個の細胞毒性薬剤(C)を含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)又はN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB);N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(SMCC);N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(スルホSMCC);N−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾアート(SIAB);又はN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)である、請求項7に記載の組成物。
- 前記細胞毒性薬剤がメイタンシノイドである、請求項7に記載の組成物。
- 前記細胞毒性薬剤が、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)又はN(2’)−デアセチル−N(2’)−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、請求項10に記載の組成物。
- 前記抗体又は抗原結合性断片が、配列番号4、5及び6に示されるCDR配列を含む可変重鎖、並びに配列番号28、29及び30のCDR配列を含む可変軽鎖を含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号57のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチドを含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- (L)が、SMCCである、請求項12又は13に記載の組成物。
- (C)が、DM1である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- (C)が、DM4である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫複合体が、配列番号57のポリペプチド及び配列番号74のポリペプチド、リンカーSMCC、並びに、細胞毒性薬剤DM1を含む抗体または抗原結合性断片を含む、請求項12〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号13、14及び15に示されるCDR配列を含む可変重鎖、並びに配列番号37、40及び39に示されるCDR配列を含む可変軽鎖を含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号65のポリペプチド及び配列番号81のポリペプチドを含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- (L)が、SMCCである、請求項18または19に記載の組成物。
- (C)が、DM1である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- (C)が、DM4である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫複合体が、配列番号65のポリペプチド及び配列番号81のポリペプチド、リンカーSMCC、並びに、細胞毒性薬剤DM1を含む抗体又は抗原結合性断片を含む、請求項18〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患又は炎症疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、特発性炎症性筋疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、グレーブス病、皮膚筋炎、多発性筋炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、橋本甲状腺炎、ぜん息、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚炎、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、糸球体腎炎、湿疹、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全、レイノー症候群、シェーグレン症候群、ライター病、ベーチェット病、免疫複合体腎炎、IgA腎症、IgM多発ニューロパチー、免疫介在性血小板減少症、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、重症筋無力症、ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、尋常性天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、赤芽球ろう、混合性クリオグロブリン血症、強直性脊椎炎、C型肝炎関連クリオグロブリン血症性血管炎、慢性局所脳炎、水疱性類天疱瘡、血友病A、膜性増殖性糸球体腎炎、成人型及び若年性皮膚筋炎、成人型多発性筋炎、慢性じんま疹、原発性胆汁性肝硬変、視神経脊髄炎、グレーブス甲状腺異常症、水疱性類天疱瘡、膜性増殖性糸球体腎炎、チャーグ・ストラウス症候群、若年性糖尿病、溶血性貧血、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群及び糸球体腎炎、皮膚筋炎、ANCA、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、第VIII因子欠乏症、血友病A、自己免疫性好中球減少症、キャッスルマン症候群、グッドパスチャー症候群、実質臓器移植片拒絶、移植片対宿主病(GVHD)、自己免疫性肝炎、リンパ性間質性肺炎、HIV、閉塞性細気管支炎(非移植片)、ギラン・バレー症候群、大型血管炎、巨細胞(高安)動脈炎、中型血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、Wegener肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、オーメン症候群、慢性腎不全、急性伝染性単核球症、HIV、又はヘルペスウイルス関連疾患である、請求項1、又は3〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患又は炎症疾患が、多発性硬化症、真性糖尿病、又は関節リウマチである、請求項24に記載の組成物。
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