KR20140031883A - Cd37-결합 분자 및 그의 면역콘주게이트 - Google Patents

Cd37-결합 분자 및 그의 면역콘주게이트 Download PDF

Info

Publication number
KR20140031883A
KR20140031883A KR1020137028942A KR20137028942A KR20140031883A KR 20140031883 A KR20140031883 A KR 20140031883A KR 1020137028942 A KR1020137028942 A KR 1020137028942A KR 20137028942 A KR20137028942 A KR 20137028942A KR 20140031883 A KR20140031883 A KR 20140031883A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
seq
antibody
polypeptide
ser
cells
Prior art date
Application number
KR1020137028942A
Other languages
English (en)
Inventor
주타 데커트
줄리안토 세티아디
피터 유 박
Original Assignee
이뮤노젠 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이뮤노젠 아이엔씨 filed Critical 이뮤노젠 아이엔씨
Publication of KR20140031883A publication Critical patent/KR20140031883A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0081—Purging biological preparations of unwanted cells
    • C12N5/0087—Purging against subsets of blood cells, e.g. purging alloreactive T cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/624—Disulfide-stabilized antibody (dsFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/626—Diabody or triabody
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포)를 고갈시키기 위해 CD37에 결합하는 항체 및 면역콘주케이트를 비제한적으로 포함하는 CD37 제제를 사용하는 방법 및 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법이 추가로 제공된다.

Description

CD37-결합 분자 및 그의 면역콘주게이트 {CD37-BINDING MOLECULES AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF}
발명의 분야는 일반적으로 CD37에 결합하는 항체, 그의 항원-결합 단편, 폴리펩타이드, 및 면역콘주게이트, 뿐만 아니라 질환, 예컨대 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 그와 같은 CD37-결합 분자의 사용 방법에 관한 것이다.
GP52-40, 테트라스파닌-26, 또는 TSPAN26로서 또한 공지된 백혈구 항원 CD37 ("CD37")는 테트라스파닌 슈퍼패밀리의 막통과 단백질이다 (Maecker 등, 1997 FASEB J. 11:428-442). 말초 성숙 B-세포 단계에 대한 전-B 동안에 B 세포 상에서 발현되지만, 전하는 바에 따르면 형질 세포로의 말단 분화시 부재하는 4개의 막통과 도메인을 갖는 크게 글라이코실레이트화 단백질이다 (Link 등, 1987, J Pathol. 152:12-21). CD37 항원은 T-세포, 골수 세포, 및 과립구 상에서 단지 약하게 발현된다 (Schwartz-Albiez 등 1988, J. Immunol., 140(3)905-914). 그러나, CD37는 악성 B-세포 예컨대 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 만성 림프 백혈병 (CLL)에 근거한 것 상에서 또한 발현된다 (Moore 등 1986, J Immunol. 137(9):3013-8).
CD37의 정확한 생리적 역할은 명확하지 않지만, CD37-결핍 마우스의 연구는 면역조절 기능을 제안한다. CD37 발현에서 결핍된 마우스는 정상 발달을 갖지만 (Knobeloch 등 2000, Mol Cell Biol., 20(15):5363-9), C57/Bl6 배경에서, CD37-/- T 세포는 과증식성이고 (van Spriel 등, J Immunol. 172, 2953 (2004)), CD37-/- 수지상 세포 (DC)는 증가된 항원 전달을 나타내고 (Sheng 등, Eur J Immunol. 39, 50 (2009)), 및 CD37-/- 대식세포는 증가된 덱틴-1-유도 IL-6 생산을 보여준다 (Meyer-Wentrup 등, J Immunol. 178, 154 (2007)). CD37-결핍된 C57/Bl6 마우스는 또한 야생형 마우스보다 유의미하게 더 높은 수준의 IgA를 함유한다 (van Spriel 등, PLoS Pathol. 5, e1000338 (2009) 및 Rops 등, Am J Pathol. 176, 2188 (2010)). 모든 이들 결과는 면역계에서 CD37의 일반적인 조절 역할을 암시한다. 흥미롭게, 인간 T 세포에 대한 항체에 의한 CD37의 가교결합은 CD3 자극에 의해 유도된 T 세포 증식을 억제한다 (van Spriel 등, J Immunol. 172, 2953 (2004)).
항체는 자가면역 질환을 포함하는 인간 질환을 치료하기 위한 유망한 방법으로서 떠오르고 있다. 현재, 리툭시맙으로 불리는 항-CD20 항체는 류마티스성 관절염 (RA) 치료를 위해 승인되었다 (Edwards JC 등 2006, Nat Rev Immunol. 6: 119). 리툭시맙은 적어도 하나의 TNF 길항제에 대한 부적절한 반응을 갖는 보통 내지 중증 활성 RA을 갖는 성인 환자에서 징후 및 증상을 감소시키기 위해 메토트렉세이트 (MTX)와 병용하여 미국에서 사용된다. 많은 연구는 RA를 포함하는 다양한 비-악성 자가면역 또는 염증성 장애에서 리툭시맙의 사용에 관한 것이고, 여기서 B-세포 및 자가항체는 질환 병리생리학에서 역할을 하는 것으로 보인다. Edwards 등, Biochem Soc. Trans. 30:824-828 (2002). 항-CD20 항체를 사용하는 CD20의 표적화는, 예를 들면, 하기를 포함하는 수많은 자가면역 또는 염증성 질환의 징후 및 증상을 잠재적으로 경감하는 것으로 보고되었다: RA (Leandro 등, Ann. Rheum. Dis. 61:883-888 (2002); Edwards 등, Arthritis Rheum., 46 (Suppl. 9): S46 (2002); Stahl 등, Ann. Rheum. Dis., 62 (Suppl. 1): OP004 (2003); Emery 등, Arthritis Rheum. 48(9): S439 (2003)), 낭창 (Eisenberg, Arthritis. Res. Ther. 5:157-159 (2003); Leandro 등 Arthritis Rheum. 46: 2673-2677 (2002); Gorman 등, Lupus, 13: 312-316 (2004)), 면역 혈소판감소 자색반병 (D'Arena 등, Leuk. 림프종 44:561-562 (2003); Stasi 등, 혈액, 98: 952-957 (2001); Saleh 등, Semin. Oncol., 27 (Supp 12):99-103 (2000); Zaja 등, Haematologica, 87:189-195 (2002); Ratanatharathorn 등, Ann. Int. Med., 133:275-279 (2000)), 순수 적혈구 무형성증 (Auner 등, Br. J. Haematol., 116:725-728 (2002)); 자가면역 빈혈 (Zaja 등, supra (erratum appears in Haematologica 87:336 (2002)), 차가운 응집소 질환 (Layios 등, Leukemia, 15:187-8 (2001); Berentsen 등, Blood, 103: 2925-2928 (2004); Berentsen 등, Br. J. Haematol., 115:79-83 (2001); Bauduer, Br. J. Haematol., 112:1083-1090 (2001); Zaja 등, Br. J. Haematol., 115:232-233 (2001)), 중증 인슐린 저항성의 유형 B 증후군 (Coll 등, N. Engl. J. Med., 350:310-311 (2004), 혼합된 한성글로불린혈증 (DeVita 등, Arthritis Rheum. 46 Suppl. 9:S206/S469 (2002)), 중증 근무력증 (Zaja 등, Neurology, 55:1062-1063 (2000); Wylam 등, J. Pediatr., 143:674-677 (2003)), 베게너 육아종증 (Specks 등, Arthritis & Rheumatism 44:2836-2840 (2001)), 현미경적 다발성혈관염 (MPA), 난치 심상성 천포장 (Dupuy 등, Arch Dermatol., 140:91-96 (2004)), 피부근염 (Levine, Arthritis Rheum., 46 (Suppl. 9):S1299 (2002)), 쇼그렌 증후군 (Somer 등, Arthritis & Rheumatism, 49:394-398 (2003)), 활성 유형-II 혼합된 한성글로불린혈증 (Zaja 등, 혈액, 101:3827-3834 (2003)), 심상성 천포장 (Dupay 등, Arch. Dermatol., 140:91-95 (2004)), 자가면역 신경병증 (Pestronk 등, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 74:485-489 (2003)), 방종양성 안간대-간대성근경련 증후군 (Pranzatelli 등 Neurology 60 (Suppl. 1) PO5.128:A395 (2003)), 및 재발-완화 다발성 경화증 (RRMS). Cross 등 (abstract) "Preliminary Results from a Phase II Trial of Rituximab in MS" Eighth Annual Meeting of Americas Committees for Research and Treatment in Multiple Sclerosis, 20-21 (2003).
동물 모형에서, B-세포 항원 예컨대 CD20에 대항하는 항체를 사용하는 B-세포 고갈은 전신 홍반성 낭창 (SLE), 실험 자가면역 뇌척수염 (EAE; 마우스 모델 of 다발성 경화증), 유형-1 당뇨병 (T1D) 및 류마티스성 관절염 (RA)를 포함하는 몇 개의 자가면역 질환을 억제 또는 완화하는 것으로 보여졌다. 리툭시맙은 동물 모형 뿐만 아니라 환자에서 생체내에서 악성 및 정상 B- 세포 모두를 고갈시키는 것으로 보여졌다 (Maloney DG 등, Blood. 1994;84(8):2457-66; Reff ME, 등 Blood. 1994;83(2):435-45; Schroeder C, 등 Transpl Immunol. 2003;12(1):19-28). 시험관내 실험에서 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)로부터 정상 B-세포를 또한 고갈시킬 수 있다 (Vugmeyster Y, 등, Cytometry A. 2003;52(2):101-9; Vugmeyster Y 및 Howell K.Int Immunopharmacol. 2004;4(8):1117-24).
Campath-1H (알룸투주맙), 즉 항-CD52 키메라 IgG1은 모든 림프구 상에서 크게 발현된 CD52 항원에 결합한다 (Ginaldi L, 등, Leuk Res. 1998 Feb;22(2):185-91; Hale G, 등, Tissue Antigens. 1990 Mar;35(3):118-27). 악성 림프구를 고갈시키기 위해 환자에서 사용되고 만성 림프구성 백혈병을 치료하기 위해 승인된다. 다발성 경화증을 치료하는데 효능을 또한 보여주었고 현재 III기 임상 시험 중에 있다 (N Engl J Med 2008; 359:1786-1801; Clinical-Trials.gov NCT00530348 & NCT00548405). 또한 정상 림프구를 시험관내에서 고갈시키는 것으로 보여졌다 (Hale G, 등 Blood. 1983 Oct;62(4):873-82; Waldmann H 및 Hale G Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005 Sep 29;360(1461):1707-11).
CD37-결합제는 B-세포 악성종양에 대한 잠재적인 치료제로서 시험되고있다. Emergent Biosolutions (예전에 Trubion Pharmaceuticals)는 CD37-결합제 SMIP-016 및 TRU-016를 개발했다 (Zhao 등, 2007, Blood, 110:2569-2577). SMIP-016은 하이브리도마 및 조작된 인간 불변 영역으로부터 가변 영역을 포함하는 단일 사슬 폴리펩타이드이다. TRU-016은 항-CD37 SMIP 단백질의 인간화 버젼이다. 참고 예를 들면 미국 공개 출원 번호 2007/0059306. TRU-016는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료를 위해 임상 시험되고 있다. Boehringer Ingelheim은 국제 공개 출원 번호 WO 2009/019312에서 CD37 결합제를 또한 개시했다. 그러나, CDC 활성은 이들 결합제 중 어떤 것에 대해 기재되지 않았고 시험관내 세포사멸유도 활성은 가교결합제의 부재에서 기재되지 않았다.
방사선면역요법 (RIT)는 2개의 별개의 시험에서 방사선표지된 항-CD37 항체 MB-1를 사용하는 것을 시도했다. 131I-MB-1의 치료 용량은 6개의 재발된 NHL 환자에 투여되었다 (Press 등 1989 J Clin Oncol. 7(8):1027-38; Press at el. 1993, N Engl J Med. 329(17):1219-24). 모든 6명의 환자는 4 내지 31 개월의 지속 시간을 갖는 완전한 진정 (CR)을 달성했다. 또 하나의 시험에서, 131I-MB-1은 10명의 재발된 NHL 환자에게 투여되었다 (Kaminski 등 1992 J Clin Oncol. 10(11):1696-711). 총 4명의 환자는 2 내지 6 개월의 지속 시간 범위에서 반응이 있었지만, 단지 하나의 CR이 보고되었다. 그러나, 생명 유지와 관련된 비-표적 기관의 방사선 노출에 대한 관심을 상승시킨 방사선표지의 불리한 생체분포로 인해 모든 환자가 치료될 수 있는 것은 아니었다. 확실히, RIT 관련된 독성은 중증 골수억제 및 심폐 독성을 포함하는 이들 시험에서 관찰되었다. 이들 임상 데이타는, 항-CD37 방사선면역콘주게이트가 효과적일 수 있다는 것을 암시하지만, 이들 요법은 투여하기 힘들고 재발 후-RIT 환자에서 높은 용량의 방사선과 연관된 위험으로 인해 RIT로 재치료될 수 없다.
RIT의 제한을 극복하기 위해, 항체-약물 콘주게이트 (ADC)로 불리는 항체-세포독성 약물 콘주게이트 (ACC)가 개발되었다. 이들은, 항체에 의해 인식된 단백질을 발현시키는 세포에의 세포독성 약물의 특이 전달을 허용할 수 있는 화학 링커를 통해 한체에 공유 결합된 세포독성 약물을 포함하는 면역콘주게이트다. 그러나, 저조하게 내면화된 단백질은 그와 같은 치료제에 대해 유리한 표적인 것으로 고려된지 않는다. CD37은 4개의 막통과 도메인을 함유하는 항원 모두와 구조적으로 유시하지만, CD20은 테트라스파닌 패밀리의 일부는 아니다 (Tedder 등 1989, J. Immun. 142: 2560-2568). CD37 및 CD20 를 포함하는 몇 개의 B-세포 항원에 대항하는 항체는 세포내이입 및 분해를 경험하기 위해 그의 능력에 대해 연구되었다 (Press 등 1989, Cancer Res. 49(17):4906-12, 및 Press 등 1994, Blood. 83(5):1390-7). 항-CD37 항체 MB-1은 세포 표면 상에 부여되고 다우디 림프종 세포에서 시험관내에서 서서히 내면화된다. MB-1 항체는 또한 NHL 환자 세포에서 시험관내에서 낮은 속도의 세포내이입 및 세포내 대사를 가졌다. 유사한 결과는 항-CD20 항체 1F5로 얻는데, 이는 림프종 세포 표면에서 주로 또한 유지되었고 저조하게 내면화되었다. CD20 항체의ADC는 이전에 연구되었지만, 특히 비-디설파이드 또는 산 안정한 링커가 사용될 때 유의미하게 강한 효능을 실증하지 못했다 (참고 예를 들면 Polson 등, 2009, Cancer Res., 69(6):2358-2364). 이들 관찰에 비추어, CD37는 항체-약물 콘주게이트에 대해 유리한 표적을 고려하지 못했다.
암 치료에 대한 그의 역할이 연구되었지만, 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 면역계의 다른 장애와 관여된 세포에 대한 CD37-지향적 요법 예컨대 항체, 항체 유도체 또는 방사선면역콘주게이트의 잠재적 효과는 잘 이해되지 않는다. 또한, 상기 기재된 화합물 중 어떤 것도 이들 유형의 질환의 명시 또는 진행에 관여된 표적 세포의 고갈을 유도하는 것으로 실증되지 않았다.
따라서, 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 면역계의 다른 장애를 치료하기 위한 수단으로서 항체, 그의 항원-결합 단편, 및 항체-약물 콘주게이트 (면역콘주게이트)을 포함하는 CD37 결합제에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 그 필요성을 다룬다.
발명의 간단한 요약
일 측면에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키거나 이상 B-세포 활성와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 환자에게 유효량의 본원에서 제공된 인간화 CD37 표적 항체 또는 면역콘주게이트를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 B-세포는 암이 없는 B-세포이다. 일부 구현예에서, B-세포는 CD37을 과발현시키지 않는다.
어떤 구현예에서, 이상 B-세포 활성와 연관된 질환은 B-세포 경로와 관련되어 B-세포 자가항체 생산과 연관된 질환, 및/또는 부적절한 T-세포 자극과 연관된 질환이다.
어떤 구현예에서, 자가항체 생산을 특징으로 하는 질환은 하기이다: 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 유형 I 진성 당뇨병, 특발성 염증성 근병증, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 중증 근무력증, 그레이브스병, 피부근염, 다발성 근염, 또는 다른 자가면역 질환.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 항체 또는 그의 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포자멸사를 유도할 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 CD37에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체 또는 그의 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포자멸사를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 또한 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)을 또한 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 긴 혈청 반감기를 갖는다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체와 동일한 CD37 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함한다: (a) 서열번호:55의 폴리펩타이드 및 서열번호:72의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (b) 서열번호:56의 폴리펩타이드 및 서열번호:73의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (c) 서열번호:57의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (d) 서열번호:58의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (e) 서열번호:59의 폴리펩타이드 및 서열번호:75의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (f) 서열번호:60의 폴리펩타이드 및 서열번호:76의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (g) 서열번호:61의 폴리펩타이드 및 서열번호:77의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (h) 서열번호:62의 폴리펩타이드 및 서열번호:78의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (i) 서열번호:63의 폴리펩타이드 및 서열번호:79의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (j) 서열번호:64의 폴리펩타이드 및 서열번호:80의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (k) 서열번호:65의 폴리펩타이드 및 서열번호:81의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (l) 서열번호:66의 폴리펩타이드 및 서열번호:82의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (m) 서열번호:67의 폴리펩타이드 및 서열번호:83의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (n) 서열번호:68의 폴리펩타이드 및 서열번호:84의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (o) 서열번호:69의 폴리펩타이드 및 서열번호:85의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (p) 서열번호:70의 폴리펩타이드 및 서열번호:86의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; (q) 서열번호:71의 폴리펩타이드 및 서열번호:87의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; 및 (r) 서열번호:177의 폴리펩타이드 및 서열번호:178의 폴리펩타이드.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 상기 기재된 그룹으로부터 선택된 항체와 동일한 CD37 에피토프에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 기재된 그룹으로부터 선택된 항체를 경쟁적으로 억제한다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 CD37에 특이적으로 결합하고 서열번호: 184의 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게, 치료적 유효량의 CD37에 특이적으로 결합하고 서열번호: 184의 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호: 185의 폴리펩타이드에 결합하지 않는다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 CD37에 특이적으로 결합하고 서열번호: 185의 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하지 않는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 CD37에 특이적으로 결합하고 서열번호: 185의 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하지 않는 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이브리도마에 의해 생산된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것을 포함한다: ATCC 기탁 명칭 PTA-10664, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10665, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10666, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10667, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10668, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10669, 및 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10670. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게, 치료적 유효량의 하기 기재된 하이브리도마에 의해 생산된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 포함한다: (a) 서열번호: 4, 5, 및 6 및 서열번호: 28, 29, 및 30; (b) 서열번호: 7, 8, 및 9 및 서열번호: 31, 32, 및 33; (c) 서열번호: 10, 11, 및 12 및 서열번호: 34, 35, 및 36; (d) 서열번호: 13, 14, 및 15 및 서열번호: 37, 38, 및 39; (e) 서열번호: 13, 14, 및 15 및 서열번호: 37, 40, 및 39; (f) 서열번호: 16, 17, 및 18 및 서열번호: 41, 42, 및 43; (g) 서열번호: 19, 20, 및 21 및 서열번호: 44, 45, 및 46; (h) 서열번호: 19, 20, 및 21 및 서열번호: 44, 47, 및 46; (i) 서열번호: 22, 23, 및 24 및 서열번호: 48, 49, 및 50; (j) 서열번호: 22, 23, 및 24 및 서열번호: 48, 51, 및 50; (k) 서열번호: 25, 26, 및 27 및 서열번호: 52, 53, 및 54; (l) 서열번호: 171, 172 또는 181, 및 173 및 서열번호: 174, 175, 및 176; (m) 1, 2, 3, 또는 4개의 보존적 아미노산 치환을 포함하는 (a) 내지 (l)의 변이체. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 갖는 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체는 상기 기재된 그룹로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 기재된 폴리펩타이드 서열 과 적어도 90% 동일한 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 서열은 폴리펩타이드 서열 과 적어도 95% 동일하다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 서열은 폴리펩타이드 서열 과 적어도 99% 동일하다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호: 57 및 서열번호:74의 폴리펩타이드 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 99% 동일한, 또는 동일한 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호: 58 및 서열번호:74의 폴리펩타이드 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 99% 동일한, 또는 동일한 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호: 63 및 서열번호:79의 폴리펩타이드 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 99% 동일한, 또는 동일한 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호: 65 및 서열번호:81의 폴리펩타이드 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 99% 동일한, 또는 동일한 폴리펩타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 쥣과, 비-인간, 인간화, 키메라, 재포장된, 또는 인간이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포 발현 CD37의 세포자멸사를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 보체 의존적 세포독성 (CDC)를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)를 유도할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 인간 또는 인간화 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 항체 또는 그의 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포 발현 CD37의 세포자멸사를 유도할 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게, 치료적 유효량의 인간 또는 인간화 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체 또는 그의 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포 발현 CD37의 세포자멸사를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 또는 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 또한 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 또는 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)을 또한 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편 인간 CD37 및 마카크 CD37에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체는 전체 길이 항체이다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단편 이 사용된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 사슬 Fv 또는 scFv, 디설파이드 결합된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 링커 (L)을 통해 세포독성 약물 (C)에 결합되어 면역콘주게이트를 형성한다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주게이트를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서: (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고; (L)은 비-절단가능 링커이고; (C)는 세포독성 약물이고; 여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 결합한다. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주게이트를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서: (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고; (L)은 비-절단가능 링커이고; (C)는 세포독성 약물이고; 여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 결합한다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 기존의 항체의 반감기에 필적하는 혈청 반감기를 갖는다.
어떤 구현예에서, 본 개시내용은 B-세포를 고갈시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 B-세포 (예를 들면, 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단에서)를 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주게이트를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서: (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고; (L)은 링커이고; (C)는 메이탄시노이드이고; 여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 결합한다. 어떤 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주게이트를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서: (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고; (L)은 링커이고; (C)는 메이탄시노이드이고; 여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 결합한다.
일부 구현예에서, 링커는 비-절단가능 링커이다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 추가로 제2 (C)를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 추가로 제3 (C)를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 추가로 제4 (C)를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 2-6 (C)를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 3-4 (C)를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 절단가능 링커, 비-절단가능 링커, 친수성 링커, 및 디카복실산 기반 링커. 일부 구현예에서, 링커는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP); N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) 또는 N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)-2-설포부타노에이트 (설포-SPDB); N-석신이미딜 4-(말레이미도메틸) 사이클로헥산카복실레이트 (SMCC); N-설포석신이미딜 4-(말레이미도메틸) 사이클로헥산카복실레이트 (설포-SMCC); N-석신이미딜-4-(아이오도아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB); 및 N-석신이미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글라이콜] 에스테르 (NHS-PEG4-말레이마이드). 일부 구현예에서, 링커는 N-석신이미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글라이콜] 에스테르 (NHS-PEG4-말레이마이드).
일부 구현예에서, 세포독성 약물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 메이탄시노이드, 메이탄시노이드 유사체, 독소루비신, 변형된 독소루비신, 벤조디아제핀, 탁소이드, CC-1065, CC-1065 유사체, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유사체, 칼리키아마이신, 돌라스타틴, 돌라스타틴 유사체, 아리스타틴, 토마이마이신 유도체, 및 렙토마이신 유도체 또는 제제의 전구약물. 일부 구현예에서, 세포독성 약물은 메이탄시노이드. 일부 구현예에서, 세포독성 약물은 N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-마이탄신 (DM1) 또는 N(2')-데아세틸-N2-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)-마이탄신 (DM4).
일부 구현예에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 약 3 내지 약 4 (C) / (A)의 평균을 갖는 다중 세포독성 약물 (C)을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 약 3.5 (C) / (A)의 평균을 갖는다. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 약 3.5 ± 0.5 (C) / (A)의 평균을 갖는다.
일부 구현예에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 하기를 포함하는 항체를 포함한다: 서열번호:57 및 서열번호:74 또는 서열번호:58 및 서열번호:74, SMCC 링커, 및 DM1. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 하기를 포함하는 항체를 포함한다: 서열번호:63 및 서열번호:79, SMCC 링커, 및 DM1. 일부 구현예에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 하기를 포함하는 항체를 포함한다: 서열번호:65 및 서열번호:81, SMCC 링커, 및 DM1.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 B-세포를 고갈할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 T-세포 반응을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, B-세포는 T-세포를 추가로 포함하는 조성물 내에 있다. 일부 구현예에서, B-세포는 말초 혈액 단핵 세포를 포함하는 조성물 내에 있다. 일부 구현예에서, 말초 혈액 단핵 세포는 인간으로부터 얻는다. 일부 구현예에서, B-세포는 전혈 내에 있다. 일부 구현예에서, 전혈은 인간으로부터 얻는다. 일부 구현예에서, B-세포는 유기체 내에 있다. 일부 구현예에서, B-세포는 자가면역 또는 염증성 질환을 갖는 환자 내에 있다.
일부 구현예에서, B-세포는 자가반응성 B-세포이다.
일부 구현예에서, B-세포의 적어도 약 30%는 고갈된다. 일부 구현예에서, T-세포의 약 5% 미만은 고갈된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제가 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 메토트렉세이트, 항-CD20 치료제, 항-IL-6 수용체 치료제, 항-IL-12/23p40 치료제, 화학치료제, 면역억제제, 항-인터페론 베타-1a 치료제, 갈라티라머 아세테이트, 항-α4-인테그린 치료제, 핑골리모드, 항-BLys 치료제, CTLA-Fc, 또는 항-TNF 치료제. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원에 대항하여 지도된 항체이다: CD3, CD14, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD33, CD36, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD59, CD56, CD70, CD79, CD80, CD103, CD134, CD137, CD138, 및 CD152. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원에 대항하여 지도된 항체이다: IL-2, IL-6, IL-12, IL-23, IL-12/23 p40, IL-17, IFNγ, TNFα, IFNα, IL-15, IL-21, IL-1a, IL-1b, IL-18, IL-8, IL-4, GM-CSF, IL-3, 및 IL-5.
일부 구현예에서, 자가면역 또는 염증성 질환은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 유형 I 진성 당뇨병, 특발성 염증성 근병증, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 중증 근무력증, 그레이브스병, 피부근염, 다발성 근염, 크론병, 궤양성 대장염, 위염, 하시모토 갑상선염, 천식, 건선, 건선성 관절염, 피부염, 전신 경화부종 및 경화증, 염증성 장질환 (IBD), 호흡 곤란 증후군, 수막염, 뇌염, 포도막염, 사구체신염, 습진, 죽상경화증, 백혈구 부착 결핍, 레이노 증후군, 쇼그렌 증후군, 라이터병, 베체트병, 면역 복합 신장염, IgA 신병증, IgM 다발성신경병증, 면역-매개된 혈소판감소증, 급성 특발성 혈소판감소성 자반병, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 낭창성 신염, 아토피 피부염, 심상성 천포장, 안간대-간대성근경련 증후군, 순수 적혈구 무형성증, 혼합된 한성글로불린혈증, 강직 척추염, C형 감염-연관된 한성글로불린 혈관염, 만성 국소 뇌염, 수포성 유천포창, 혈우병 A, 막증식성 사구체신염, 성인 및 유년성 피부근염, 성인 다발성 근염, 만성 두드러기, 원발성 담도성 간경변증, 시속신경 수염, 그레이브스 갑상선기능이상 질환, 수포성 유천포창, 막증식성 사구체신염, 처그-스트라우스 증후군, 유년성 발병 당뇨병, 용혈성 빈혈, 아토피 피부염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군 및 사구체신염, 피부근염, ANCA, 재생불량빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 인자 VIII 결핍, 혈우병 A, 자가면역 호중성백혈구감소증, 캐슬만 증후군, 굿파스튜어 증후군, 고형 장기 이식 거부, 이식편대 숙주 질환 (GVHD), 자가면역 간염, 림프 간질성 폐렴, HIV, 폐쇄 세기관지염 (비-이식), 길랑-바레 증후군, 큰 용기 혈관염, 거대세포 (다캬야수) 동맥염, 중간크기 혈관 혈관염, 가와사키병, 결절성 다발동맥염. 베게너 육아종증, 현미경적 다발성혈관염 (MPA), 오멘 증후군, 만성 신부전, 급성 감염성 단핵증, HIV 및 헤르페스 바이러스 연관된 질환.
도 1은 인간 B-세포를 이용한 유세포측정 실험에 대한 FL2-H(PE) 히스토그램 오버레이(histogram overlay)를 도시한다. 하기 조건이 나타나 있다: CD19+ B-세포에 대한 항체 대조군(검정 바탕), 아이소타입 대조군 염색(흰색 바탕), 항-CD37 염색(짙은 검정선), 및 항-CD20 염색(점선).
도 2는 10 μg/mL의 huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50, huCD37-50-SMCC-DM1, 리툭시맙, TRU-016, 또는 알렘투주맙으로 처리된, 정제된 인간 PBMC 샘플을 이용한 시험관내 고갈(depletion) 실험의 결과를 도시한다. 2명의 다른 공여자들의 결과가 패널 A 및 B에 나타나 있다.
도 3은 다양한 농도의 huCD37-3-SMCC-DM1로 처리된, 정제된 인간 PBMC 샘플을 이용한 시험관내 고갈 실험의 결과를 도시한다. 2명의 다른 공여자들의 결과가 패널 A 및 B에 나타나 있다. 도 3(C)는 huCD37-3, huCD37-38, huCD37-50 및 huCD37-56을 이용한 결과를 보여준다.
도 4는 10 μg/mL의 huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50, huCD37-50-SMCC-DM1, 리툭시맙, TRU-016, 또는 알렘투주맙으로 처리된, 정제되지 않은 인간 전혈 샘플을 이용한 시험관내 고갈 실험의 결과를 도시한다.
도 5는 다양한 농도의 (A) huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, 및 리툭시맙 및 (B) huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50, 및 리툭시맙으로 처리된, 정제되지 않은 인간 전혈 샘플을 이용한 시험관내 고갈 실험의 결과를 도시한다.
도 6은 2.5 ng/mL 내지 250 μg/mL의 농도의 화합물로 18-20시간 동안 배양된 한 명의 건강한 인간 공여자 유래의 5x10E5 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 당 스팟(spot)의 수로서 ELISpot에 의해 측정된 IFN-γ(인터페론), TNF-α(종양 괴사 인자) 및 IL-6(인터루킨-6)의 방출을 도시한다.
도 7은 2.5 ng/mL 내지 250 μg/mL의 농도의 화합물로 18-20시간 동안 배양된, 두 번째의 건강한 인간 공여자 유래의 5x105 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 당 스팟(spot)의 수로서 ELISpot에 의해 측정된 IFN-γ(인터페론), TNF-α(종양 괴사 인자) 및 IL-6(인터루킨-6)의 방출을 도시한다.
도 8은 항-muCD37 모노클로날 항체 클론 252-3의 결합 곡선을 도시한다.
도 9는 C57Bl/6 마우스에서 말초 혈액 B 세포(A)를 고갈시키는데 있어서 그리고 EXE(B)를 억제하는데 있어서 252-3 항체의 활성을 보여준다. (A)에서, 각 기호는 하나의 마우스를 나타내고, 대조군 대 실험 마우스에서의 B 세포 수준을 비교하기 위하여, B 세포 수준을 T 세포 수준으로 정규화하였고 대조군 마우스에서의 B/T 세포의 비율을 100%로 간주하였다. (B)에서, 흰색 및 검정색 기호는 각각 대조군(n=10) 및 252-3 항체 처리군(n=10)에서의 EAE 스코어의 평균을 나타내며, 화살표는 항체 주사 일자를 가리킨다.
도 10은 NOD 마우스에서 말초 혈액 B 세포(A)를 고갈시키는데 있어서 그리고 T1D(B)를 억제하는데 있어서 252-3 항체의 활성을 보여준다. (A)에서, 각 기호는 하나의 마우스를 나타내고, 대조군 대 실험 마우스에서의 B 세포 수준을 비교하기 위하여, B 세포 수준을 T 세포 수준으로 정규화하였고 대조군 마우스에서의 B/T 세포의 비율을 100%로 간주하였다. (B)에서, 흰색 및 검정색 기호는 각각 대조군(n=6) 및 252-3 항체 처리군(n=6)에서의 당뇨병 발생률을 나타낸다.
도 11은 DBA/1 마우스에서 말초 혈액 B 세포(A)를 고갈시키는데 있어서 그리고 CIA(B)를 억제하는데 있어서 252-3 항체의 활성을 보여준다. (A)에서, 각 기호는 하나의 마우스를 나타내고, 대조군 대 실험 마우스에서의 B 세포 수준을 비교하기 위하여, B 세포 수준을 T 세포 수준으로 정규화하였고 대조군 마우스에서의 B/T 세포의 비율을 100%로 간주하였다. (B)에서, 흰색 및 검정색 기호는 각각 대조군(n=12) 및 252-3 항체 처리군(n=12)에서의 CIA 스코어의 평균을 나타내며, 화살표는 항체 주사 일자를 가리킨다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 B-세포를 고갈시키고, CD37 결합 분자를 사용하여 B-세포 경로와 연관하여 이상 B-세포 활성 및/또는 이상 T-세포 자극과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
I. 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해서, 수많은 용어들 및 어구는 이하에서 정의된다.
용어 CD37은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 지적되지 않으면 임의의 원상태 CD37을 의미한다. CD37은 또한 통칭 GP52-40, 백혈구 항원 CD37, 및 테트라스파닌-26이다. 용어 "CD37"는 "전체길이", 미처리 CD37 뿐만 아니라 세포의 처리로부터 얻은 임의 형태의 CD37을 포함한다. 용어는 또한 CD37의 천연 생성 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체, 대립유전자 변이체, 및 동형체를 포함한다. 본원에 기재된 CD37 폴리펩타이드는 다양한 공급원, 예컨대 인간 조직 유형 또는 또 하나의 공급원으로부터 단리되거나, 재조합 또는 합성 방법에 의해 준비될 수 있다.
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내의 적어도 하나 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 또는 상기의 조합을 인식하고 그것에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는, 항체가 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 폴리클로날 항체, 온전한 모노클로날 항체, 항체 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편), 단일 사슬 Fv (scFv) 돌연변이체, 다중특이적 항체 예컨대 적어도 2의 온전한 항체로부터 산출된 이중특이적 항체 유전다, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정부를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 임의의 5개의 주요 클래스의 면역글로불린일 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 그의 중쇄 일정한 도메인 통칭 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤, 각각의 동일성을 기반으로 한 그의 서브클래스 (아이소타입) (예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2). 상이한 클래스의 면역글로불린은 상이한 및 잘 공지된 서브유닛 구조 및 3차원 배치를 갖는다. 항체는 온전할 수 있고 다른 분자 예컨대 독소, 방사능동위원소, 등에 접합될 수 있다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 결합하는 항원, 예컨대 CD37의 생물학적 활성을 억제 또는 감소시키는 것이다. 일부 구현예에서, 차단 항체 또는 길항제 항체는 실질적으로 또는 완전히 항원의 생물학적 활성을 억제한다. 생물학적 활성은 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 심지어 100%까지 감소될 수 있다.
용어 "항-CD37 항체" 또는 "CD37에 결합하는 항체"는 충분한 친화도와 함께 CD37에 결합할 수 있는 항체를 의미하고, 이로써 항체는 표적 CD37에서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하다. 항-CD37 항체의 관련되지 않은, 비-CD37 단백질에의 결합 정도는, 예를 들면, 방사선면역검정 (RIA)에 의해 측정된 바와 같이 항체의 CD37에의 결합의 약 10% 미만일 수 있다. 어떤 구현예에서, CD37에 결합하는 항체는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, 또는 ≤0.1 nM의 해리 상수(Kd)를 갖는다.
용어 "항체 단편"는 온전한 항체의 일부를 의미하고 온전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 의미한다. 항체 단편의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 단일 사슬 항체, 및 항체 단편로부터 형성된 다중특이적 항체.
"모노클로날 항체"는 단일 항원 결정기의 크게 특이적인 인식 및 결합에서 관여된 동종 항체 모집단, 또는 에피토프를 의미한다. 이는, 상이한 항원 결정기에 대항하여 유도된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 폴리클로날 항체와는 반대이다. 용어 "모노클로날 항체"는 하기를 포함한다: 온전한 및 전체길이 모두의 모노클로날 항체 뿐만 아니라 항체 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬 (scFv) 돌연변이체, 항체부를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위. 또한 를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자, "모노클로날 항체"는 하이브리도마, 파아지 선택, 재조합 발현, 및 이식유전자 동물을 비제한적으로 포함하는 임의의 수의 방식으로 만들어진 그와 같은 항체를 의미한다.
용어 "인간화 항체"는 특이적 면역글로불린 사슬, 키메라 면역글로불린, 또는 최소 비-인간 (예를 들면, 쥣과) 서열을 함유하는 그의 단편인 비-인간 (예를 들면 쥣과) 항체의 형태를 의미한다. 전형적으로, 인간화 항체는 인간 면역글로불린이고, 여기서 상보적 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기는 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비-인간 종 (예를 들면 마우스, 랫트, 토끼, 햄스터)의 CDR로부터의 잔기에 의해 치환된다 (Jones 등, 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann 등, 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen 등, 1988, Science, 239:1534-1536). 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 틀 영역 (FR) 잔기는 원하는 특이성, 친화도, 및 능력 갖는 비-인간 종으로부터의 항체에서 상응하는 잔기로 치환된다. 인간화 항체는 항체 특이성, 친화도, 및/또는 능력을 개선하고 최적화하기 위해 Fv 틀 영역에서 및/또는 치환된 비-인간 잔기 내에서 부자적 잔기의 치환에 의해 추가로 변형될 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 면역글로불린에 상응하는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역을 함유하는 실질적으로 모든 적어도 하나, 및 전형적으로 2 또는 3개의, 가변 도메인을 포함할 것이고, 반면에 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 공통 서열의 영역이다. 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 또한 포함할 수 있다. 인간화 항체를 산출하기 위해 사용된 방법의 예는 미국 특허 5,225,539에서 기재되어 있다.
항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 의미한다. 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역은 초가변 영역으로서 또한 공지된 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 결합된 4개의 틀 영역 (FR)으로 이루어진다. 각 사슬 중 CDR는 FR에 의해 근접 부븐에서 함께 유지되고, 다른 사슬로부터의 CDR와 함께, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR를 결정하기 위한 적어도 2개의 기술이 있다: (1) 교차종 서열 가변성을 기반으로 한 접근법 (즉, Kabat 등 Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5판, 1991, 미국 국립 보건원, Bethesda Md.)); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정 연구를 기반으로 한 접근법 (Al-lazikani et al (1997) J. Molec . Biol . 273:927-948)). 또한, 이들 2개의 접근법의 조합은 CDR을 결정하기 위해 선행기술에서 때때로 사용된다.
카밧 넘버링 시스템은, 가변 도메인 (대략 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)에서 잔지를 언급할 때, 일반적으로 사용된다 (예를 들면, Kabat 등, Sequences of Immunological Interest, 5판 공중 보건 서비스, 미국 국립 보건원, Bethesda, Md. (1991)).
카밧에서와 같은 아미노산 위치 넘버링은, 하기에서 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용된 넘버링 시스템을 의미한다 (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5판 공중 보건 서비스, 미국 국립 보건원, Bethesda, Md. (1991)). 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR로의 단축, 또는 삽입에 상응하는 몇 개의 또는 부가적 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 후 단일 아미노산 삽입물 (카밧에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 후 삽입된 잔기 (예를 들면 카밧에 따른잔기 82a, 82b, 및 82c 등)을 포함할 수 있다. 잔기의 카밧 넘버링은 "표준" 카밧 넘버링된 서열을 갖는 항체의 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. Chothia는 대신에 구조 루프의 위치를 의미한다 (Chothia 및 Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Chothia CDR-H1 루프의 말단은, 카밧 넘버링 컨벤션을 사용하여 넘버링될 때, 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 변한다 (이것은, 카밧 넘버링 도식이 H35A 및 H35B에서 삽입을 배치하기 때문이고; 35A도 35B도 존재하지 않으면, 루프는 32에서 종결되고; 단지 35A가 존재하면, 루프는 33에서 종결되고; 35A 및 35B 모두가 존재하면, 루프는 34에서 종결된다). AbM 초가변 영역는 카밧 CDR와 Chothia 구조 루프 사이의 타협을 나타내고, Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
Figure pct00001

용어 "인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체 또는 당해기술에 공지된 임의의 기술을 사용하여 만들어진 인간에 의해 생상된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 의미한다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 또는 전체길이 항체, 그의 단편, 및/또는 적어도 하나 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체 예를 들면, 쥣과 경쇄 및 인간 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체를 포함한다.
용어 "키메라 항체"는 항체를 의미하고, 여기서 상기 면역글로불린 분자의 아미노산 서열은 2개 이상 종으로부터 유래된다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄 모두의 가변 영역은 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 포유동물 (예를 들면 마우스, 랫트, 토끼 등)의 한 종으로부터 유래된 항체의 가변 영역에 상응하고, 한편 불변 영역은 그 종에서 면역 반응을 유도하는 것을 피하기 위해 또 하나의 (통상 인간)으로부터 유래된 항체에서 서열과 동종이다
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 특정한 항체에 의해 인식되거나 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 부분을 의미한다. 항원이 폴리펩타이드일 때, 에피토프는 단백질의 3차 접힘에 의해 나란히 놓은 인접 아미노산 및 비인접 아미노산 모두로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토피는 전형적으로 단백질 변성 시 보여되고, 반면에 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성 시 잃게 된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간 구조에서 적어도 3, 및 더 통상, 적어도 5 또는 8-10 아미노산을 포함한다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자의 단일 결합 부위 (예를 들면, 항체) 및 그의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 수의 강도를 의미한다. 달리 지시되지 않으면, 본원에서 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 멤버 (예를 들면, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 그의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (Kd)에 의해 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 통상적인 당해분야에서 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 저-친화도 항체는 일반적으로 항원에 서서히 결합하고 쉽게 분리되는 경향이 있고, 반면에 높은-친화도는 항체 일반적으로 항원에 더 빠르게 결합하고 더 오래 결합을 유지하는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법은 당해기술에 공지되어 있고, 이의 임의의 것은 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 특이적 설명적인 구현예는 하기에 기재되어 있다.
"또는 그 초과"는, 결합 친화도를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용될 때, 분자 및 그의 결합 파트너 사이의 더 강한 결합을 의미한다. "또는 그 초과"는, 본 명세서에서 사용될 때, 수치 Kd 값으로 나타낸 더 강한 결합을 의미한다. 예를 들면, "0.6 nM 또는 그 초과"의 항체에 대한 친화도를 갖는 항체, 즉 항원에 대한 항체의 친화도는 <0.6 nM, 즉 0.59 nM, 0.58 nM, 0.57 nM 등 또는 0.6 nM 미만의 임의의 값이다.
"특이적으로 결합"이란, 항체가 그의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하고 결합이 항원 결합 도메인 및 에피토프 사이의 일부 상보성을 일반적으로 의미한다. 이러한 정의에 따라, 항체는, 무작위의 관련되지 않은 에피토프에 결합하는 것보다 더 쉽게 그의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합할 때 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 것이라 한다. 용어 "특이성"은 어떤 항체가 어떤 에피토프에 결한하는 상대 친화도를 정량화하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 예를 들면, 항체 "A"는 항체 "B"보다 주어진 에피토프에 대해 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나, 또는 항체 "A"는 관련된 에피토프 "D"에 대해 갖는 더 높은 특이성과 함께 에피토프 "C"에 결합하는 것이라 할 수 있다
"바람직하게는 결합하는"이란, 항체가, 관련된, 유사한, 동종, 또는 유사한 에피토프에 결합하는 것보다 더 쉽게 에피토프에 특이적으로 결합하는 것을 의미한다. 따라서, 주어진 에피토프에 "바람직하게 결합하는" 항체는, 그와 같은 항체가 관련된 에피토프와 교차반응할 수 있을 지라도 에피토프가 관련된 에피토프에보다 그 에피토프에더 결합할 것 같다.
항체는, 참조 항체의 에피토프에의 결합을 어느 정도 차단하는 정도로 에피토프에 바람직하게 결합한다면 참조 항체의 주어진 에피토프에의 결합을 "경쟁적으로 하는" 것이라 한다. 경쟁적 억제는 당해분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 경쟁 ELISA 검정에 의해 결정될 수 있다. 항체는 참조 항체의 주어진 에피토프에의 결합을 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 또는 적어도 50%까지 경쟁적으로 억제하는 것이라 할 수 있다.
어구 "실질적으로 유사한", 또는 "실질적으로 동일한"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 2개의 수치 (일반적으로 본 발명의 항체와 연관된 것 및 참조/비교기 항체와 연관된 다른 것) 충분이 높은 정도의 유사성을 나타내고, 이로써 당해분야의 숙련가는 상기 값 (예를 들면, Kd 값)에 의해 측정된 생물학적 특징의 문맥에 내의 생물학적 및/또는 통계적 유의성이 거의 없거나 없는 2개의 값 사이의 차이를 고려한다. 상기 2개의 값 사이의 차이는 참조/비교기 항체의 값의 함수로서 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 또는 약 10% 미만일 수 있다.
"단리된" 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포, 또는 조성물은 본성이 발견되지 않는 형태인 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포, 또는 조성물이다. 단리된 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물은 본성에 발견되는 형태가 더 이상 없을 정도로 정제된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포, 또는 조성물은 실질적으로 순수하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"는 적어도 50% 순수한 (즉, 오염물질 없는), 적어도 90% 순수한, 적어도 95% 순수한, 적어도 98% 순수한, 또는 적어도 99% 순수한 물질을 의미한다.
용어 "면역콘주케이트" 또는 "콘주게이트"는 본원에 사용된 바와 같이 세포 결합제 (즉, 항-CD37 항체 또는 그의 단편)에 결합되고 일반식: C-L-A (여기서 C = 세포독소, L = 링커, 및 A = 세포 결합제 또는 항-CD37 항체 또는 항체 단편)으로 정의되는 화합물 또는 그의 유도체를 의미한다. 면역콘주케이트는 역순: A-L-C의 일반식에 의해 또한 정의될 수 있다.
"링커"는 화합물, 통상 약물, 예컨대 메이탄시노이드를, 세포-결합제 예컨대 안티 CD37 항체 또는 그의 단편에 안정한, 공유 방식으로 결합할 수 있는 임의의 화학 모이어티이다. 링커는 화합물 또는 항체가 활성을 유지하는 조건에서 산-유도 절단, 광-유도 절단, 펩티다아제-유도 절단, 에스테라아제-유도 절단, 및 디설파이드 결합 절단에 대해 민감하거나 실질적으로 저항성이 있을 수 있다. 적당한 링커는 당해기술에 공지되어 있고 예를 들면 하기를 포함한다: 디설파이드 그룹, 티오에테르 그룹, 산 불안정한 그룹, 광불안정한 그룹, 펩티다아제 불안정한 그룹 및 에스테라아제 불안정한 그룹. 링커는 또한, 본 명세서에 기재되고 당해기술에 공지된 충전된 링커, 및 그의 친수성 형태를 포함한다.
용어들 "암" 및 "암이 있는"은 포유동물의 생리적 상태를 의미하거나 기재하고, 여기서 세포의 모집단은 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특성화된다. 암의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병. "종양" 및 "신생물"은 전-암이 있는 병변을 포함하는 양성 (암이 없는) 또는 악성 (암이 있는)의 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 생긴 1이상의 세포를 의미한다. 치료 및/또는 예방될 수 있는 "암" 또는 "종양유발성" 질환의 예는 하기를 포함한다: NHL, 전구체 B-세포 림프모구 백혈병/림프종 및 성숙 B-세포 신생물을 포함하는 B-세포 림프종, 예컨대 B-세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/작은 림프구 림프종 (SLL), B-세포 전림프루성 백혈병, 림프형질세포 림프종, 외투 세포 림프종 (MCL), 저등급, 중간 등급 및 고등급 FL 를 포함하는 여포성 림프종 (FL), 피부 소포 중심 림프종, 변연부 B-세포 림프종 (MALT 유형, 결절 및 비장 유형), 모발 세포 백혈병, 널리 퍼진 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 형질세포종, 형질 세포 골수종, 이식후 림프증식성 장애, 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL). 비-암 세포는 종양 또는 신생물의 형성 또는 암의 발달이 생기지 않는 세포이다. 그러나, 비-암 세포는 질환, 예를 들면, 자가면역 질환에 기여할 수 있고, 예를 들면 자가-반응성 B-세포를 포함한다.
용어들 "암 세포", "종양 세포", 및 문법적 동등물은 종양 세포 집단의 벌크를 포함하는 비-종양유발성 세포, 및 종양유발성 줄기세포 (암 줄기세포) 모두를 포함하는 종양 또는 전-암이 있는 병변으로부터 유래된 세포의 총 모집단을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 세포"는, 암 줄기세포로부터 종양 세포를 구별하기 위해 교체하고 분화시키기 위해 용량이 부족한 종양 세포를 오로지 언급할 때, 용어 "비-종양유발성"에 의해 변형될 것이다.
용어 "자가반응성"은 유기체 자신의 세포, 조직, 단백질, 항체, 또는 다른 물질에 대항하여 지향된 면역 반응을 생산하는 세포, 조직, 단백질, 항체 또는 다른 물질을 의미한다.
용어 "대상체"는 특정한 치료이 수령인이 될 인간, 비-인간 영장류, 설치류, 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 동물 (예를 들면, 포유동물)을 의미한다. 전형적으로, 용어들 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체를 참조하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
1 이상의 추가 치료제 "와 병용하는" 투여는 임의의 순서로 동시 (동시) 및 연속 투여를 포함한다.
용어 "약제학적 제형"은 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태이고 제형이 투여되는 대상체에 대해 허용가능하지 않는 독성인 제제를 의미한다. 제형은 멸균될 수 있다.
본 명세서에 개시된 항체의 "효과적인 양"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하는데 충분한 양이다. "효과적인 양"은 언급된 목적과 관련하여 실험적이고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 질환 또는 장애를 "치료하는데" 효과적인 항체 또는 다른 약물의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량의 약물은 B-세포의 수를 감소시키고; 자가반응성 B-세포의 수를 감소시키고; 질환의 증상을 감소시키거나; 질환의 진행을 느리게 할 수 있다. "치료하는"의 본 명세서의 정의를 참조한다. "예방적으로 효과적인 양"은 원하는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 복용량에서 및 필요한 기간 동안에 효과적인 양을 의미한다. 전형적이지만 필수적이지는 않게, 예방 용량은 질환의 조기 단계 전에 또는 그 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방적으로 효과적인 양은 치료적 유효량 미만일 것이다.
용어 "표지"는, 본 명세서에서 사용될 때, "표지된" 항체를 생성하기 위해 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 콘주게이트화된 검출가능 화합물 또는 조성물을 의미한다. 표지는 검출가능 그것만으로 (예를 들면, 방사능동위원소 표지 또는 형광 표지) 검출가능할 수 있거나, 효소 표지의 경우에, 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉진할 수 있다.
용어들 예컨대 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화시키는" 또는 "완화시키기 위해"는 진단된 병리적 상태 또는 장애를 치유하고, 느리게 하고, 그 증상을 감소시키고/거나 그의 진행을 멈추게 하는 치료적 측정을 의미한다. 따라서, 치료가 필요한 사람은 장애가 있는 것으로 이미 진단되거나 의심이 되는 사람을 포함한다. 예방 또는 방지 측정은 표적화된 병리적 상태 또는 장애의 발단을 예방하고/거나 느리게 하는 치료 측정을 의미한다. 따라서, 예방 또는 방지 측정이 필요한 사람은, 장애의 경험이 있는 사람 및 장애가 예방될 사람을 포함한다. 어떤 구현예에서, 대상체는, 환자가 하기의 1 이상을 보여준다면 성공적으로 "치료된다": B-세포를 감소시키고; 자가반응성 B-세포를 감소시키고; B-세포 활성을 감소시키고; 이상 B-세포 활성을 감소시키고; 비-악성 B-세포를 감소시키고, 암이 없는 B-세포를 감소시키고, 감소된 면역글로불린 수준을 감소시키고; 이환률 및 사망률을 감소시키고; 삶의 질의 개선; 또는 효과의 일부 조합.
"폴리뉴클레오타이드", 또는 "핵산"은, 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이, 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 폴리머를 의미하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드 또는 그의 염기, 및/또는 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 폴리머라제에 의해 폴리머에 통합될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화 뉴클레오타이드 및 그의 유사체를 포함할 수 있다. 존재한다면, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 폴리머의 어셈블리 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 방해될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합, 예컨대 라벨링 성분에 의한 콘주게이션에 의해 중합 후 추가 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은 예를 들면 하기를 포함한다: "캡스", 유사체에 의한 1 이상의 천연 생성 뉴클레오타이드의 치환, 뉴클레오타이드간 변형 예를 들면, 비충전된 결합에 의한 것 (예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트, 등) 및 충전된 결합에 의한 것 (예를 들면, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 등), 펜던트 모이어티를 함유하는 것, 예를 들면, 단백질 (예를 들면, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩타이드, ply-L-일신, 등), 삽입제를 갖는 것 (예를 들면, 아크리딘, 프소랄렌, 등), 킬레이터를 함유하는 것 (예를 들면, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속, 등), 알킬화제를 함유하는 것, 변형된 결합을 갖는 것 (예를 들면, 알파 아노머 핵산, 등), 뿐만 아니라 비변형된 형태의 폴리뉴클레오타이드(들). 더욱이, 당류에 통상 존재하는 임의의 하이드록실 그룹은, 예를 들면, 포스포네이트 그룹, 포스페이트 그룹에 의해 치환되고, 표준 보호 그룹에 의해 보호되거나, 부가적 뉴클레오타이드에 대한 부가적 결합을 제조하기 위해 활성화되거나, 고형 지지체로 콘주게이트화될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 포스포릴레이트화될 수 있거나 아민 또는 1 내지 20개의 탄소 원자의 유기 캡핑 그룹 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실은 표준 보호 그룹으로 또한 유도될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 또한, 예를 들면 하기를 포함하는, 당해기술에 일반적으로 공지된 리보오스 또는 데옥시리보스 당류의 유사한 형태를 함유할 수 있다: 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도리보오스, 카보사이클릭 당 유사체,.알파.-아노머 당, 에피머 당류 예컨대 아라비노오스, 자일로스 또는 릭소스, 파이라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵툴로스, 비환식 유사체 및 무염기성 뉴클레오사이드 유사체 예컨대 메틸 리보사이드. 1 이상의 포스포디에스테르 결합은 대안적인 결합 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이들 대안적인 결합 그룹은 비제한적으로 하기를 포함한다: 구현예 여기서 포스페이트는 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S ("디티오에이트"), "(O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 ("포름아세탈")에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬 (1-20 C)이고, 이는 임의로 에테르 (--O--) 결합, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 아랄딜을 함유한다. 폴리뉴클레오타이드 중 모든 결합이 동일할 필요는 없다. 이전의 설명은 RNA 및 DNA를 포함하는 본 명세서에서 언급된 모든 폴리뉴클레오타이드에 적용된다.
용어 "벡터"는 숙주세포에서 관심 1 이상의 유전자(들) 또는 서열(들)를 전달하고, 임의로 발현시킬 수 있는 구조체를 의미한다. 벡터의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 바이러스 벡터, 네이키드 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 플라스미드, 코스미드 또는 파아지 벡터, 양이온성 축합제와 연관된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 리포솜에 캡슐 형태로 넣어진 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 및 어떤 진핵세포, 예컨대 생산자 세포.
용어들 "폴리펩타이드", "펩타이드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 폴리머를 의미하는 것으로 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 폴리머는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 방해될 수 있다. 용어들은 또한 천연적으로 또는 하기에 의해 변형된 아미노산 폴리머를 포함한다: 개입; 예를 들면, 디설파이드 결합 형성, 글라이코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 라벨링 성분에 의한 콘주게이션. 예를 들면, 아미노산 (예를 들면, 비천연 아미노산, 등을 포함)의 1 이상의 유사체를 함유하는 폴리펩타이드, 뿐만 아니라 당해기술에 공지된 다른 변형이 정의 내에 또한 포함된다. 이러한 발명의 폴리펩타이드가 항체를 기반으로 하기 때문에, 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 단일 사슬 또는 연관된 사슬으로 생길 수 있다는 것으로 이해된다.
용어들 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"는, 2개 이상 핵산 또는 폴리펩타이드의 상황에서, 동일한 2개 이상 서열 또는 하위서열을 의미하고, 최대 관련성에 대해 비교 또는 정렬될 때 (필요하다면 갭을 도입) 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 명시된 백분율을 가지며, 이는 임의의 보존적 아미노산 치환을 서열 동일성의 일부로서 간주하지 않는다. 퍼센트 동일성은 서열 비교 소프트웨어 또는 알고리즘을 사용하여 또는 시력 검사에 의해 측정될 수 있다. 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열의 정렬을 얻기 위해 사용될 수 있는 다양한 알고리즘 및 소프트웨어이 당해기술에 공지되어 있다. 서열 정렬 알고리즘의 하나의 그와 같은 비제한 예는 Proc . Natl . Acad. Sci ., 90:5873-5877에서 변형되고 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (Altschul 등, 1991, Nucleic Acids Res ., 25:3389-3402)에 통합된 바와 같이 Karlin et al, 1990, Proc . Natl . Acad . Sci ., 87:2264-2268, as modified in Karlin 등, 1993에 기재된 알고리듬이다. 어떤 구현예에서, 갭핑된 BLAST는 하기에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다: Altschul 등, 1997, Nucleic Acids Res . 25:3389-3402. BLAST-2, WU-BLAST-2 (Altschul 등, 1996, Methods in Enzymology, 266:460-480), ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, South San Francisco, California) 또는 Megalign (DNASTAR)은 서열을 정렬하기 위해 사용될 수 있는 부가적 공공연하게 이용가능한 소프트웨어 프로그램이다. 어떤 구현예에서, 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 GCG 소프트웨어에서 GAP 프로그램을 사용하여 결정된다 (예를 들면, NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 갭 중량 40, 50, 60, 70, 또는 90 및 길이 중량 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 사용). 어떤 대안적인 구현예에서, Needleman 및 Wunsch (J. Mol . Biol . (48):444-453 (1970))의 알로리즘을 통합하는 GCG 소프트웨어 패키지에서 GAP 프로그램은 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들면, Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 중량 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 중량 1, 2, 3, 4, 5 사용). 대안적으로, 어떤 구현예에서, 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Myers 및 Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989))의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 예를 들면, 퍼센트 동일성은 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4와 함께 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 및 PAM120를 사용하여 결정될 수 있다. 특정 정렬 소프트웨어에 의한 최대 정렬에 대한 적절한 파라미터는 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 어떤 구현예에서, 정렬 소프트웨어의 디폴트 파라미터가 사용된다. 어떤 구현예에서, 제1 아미노산 서열 대 제2 서열 아미노산의 백분율 동일성 "X"는 100 x (Y/Z)로서 계산되고, 여기서 Y는 제1 및 제2 서열의 정렬 (시력 검사 또는 특정한 서열 정렬 프로그램에 의해 정렬된 바와 같이)에서 동일한 매치로서 점수 매긴 아미노산 잔기의 수이고 Z는 제2 서열에서 잔기의 총 수 이다. 제1 서열의 길이가 제2 서열보다 더 길면, 제1 서열 대 제2 서열의 퍼센트 동일성은 제2 서열 대 제1 서열의 퍼센트 동일성보다 더 길 것이다.
비제한 예로서, 임의의 특정 폴리뉴클레오타이드가 참조 서열에 대한 어떤 백분율 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일하고 일부 구현예에서, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다)을 갖는 지는, 어떤 구현예에서, Bestfit 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다 (Wisconsin 서열 분석 패키지, 버전 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive, Madison, WI 53711). Bestfit는 Smith 및 Waterman, Advances in Applied Mathematics 2: 482 489 (1981)의 국소 상동성 알고리즘을 이용하여, 2개의 서열 사이의 상동의 최상의 분절을 발결한다. 특정한 서열이, 예를 들면, 본 발명에 따른 참조 서열에 대해 95% 동일한 지를 결정하기 위해 Bestfit 또는 임의의 다른 서열 정렬 프로그램을 사용할 때, 파라미터가 설정되고, 이로써 동일성의 백분율이 참조 뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산되고, 참조 서열 중 뉴클레오타이드의 총수의 최대 5%의 상동성 갭이 허용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 2개의 핵산 또는 폴리펩타이드는 실질적으로 동일한데, 이는, 서열 비교 알고리즘을 사용하거나 시력 검사로 측정되는 바와 같이 최대 관련성에 대해 비교되거나 정렬될 때 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 및 일부 구현예에서 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기 동일성을 갖는다는 것을 의미한다. 동일성은 길이 또는 그 사이의 임의의 적분 값에서 적어도 약 10, 약 20, 약 40-60 잔기인 서열의 영역에 걸쳐 존재할 수 있고, 60-80 잔기, 예를 들면, 적어도 약 90-100 잔기보다 더 긴 영역에 걸쳐 있을 수 있고, 일부 구현예에서, 서열은 비교될 서열의 전체 길이, 예컨대 뉴클레오타이드 서열의 코딩 영역에 걸쳐 실질적으로 동일하다.
"보존적 아미노산 치환"은, 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 또 하나의 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당해기술에 정의되었고, 그 패밀리는 하기를 포함한다: 염기성 측쇄 (예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산), 비충전된 극성 측쇄 (예를 들면, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 무극성 측쇄 (예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들면, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘). 예를 들면, 티로신 대신 페닐알라닌의 치환은 보존적 치환이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리펩타이드 및 항체의 서열에서 보존적 치환은 아미노산 서열을 함유하는 폴리펩타이드 또는 항체 항원(들), 즉, 폴리펩타이드 또는 항체가 결합하는 CD37에의 결합을 없애지 않는다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오타이드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다 (참고, 예를 들면, Brummell 등, Biochem . 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi 등 Ptotein Eng . 12(10):879-884 (1999); 및 Burks 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 94:.412-417 (1997)).
명세서에서 및 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 달리 문맥에서 언급하지 않으면 복수 형태를 포함한다.
구현예가 언어 "포함하는"으로 본 명세서에서 기재될 때는 언제나, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"에 관하여 기재된 달리 유사한 구현예가 또한 제공되는 것으로 이해된다.
본 명세서의 어구 예컨대 "A 및/또는 B"에서 사용된 용어 "및/또는"는 "A 및 B", "A 또는 B", "A", 및 "B" 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 어구 예컨대 "A, B, 및/또는 C"에서 사용된 용어 "및/또는"는 각각의 하기 구현예를 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
II . CD37 결합제
본 발명은 CD37에 특이적으로 결합하는 제제를 제공한다. 이들 제제들은 본 명세서에서 "CD37 결합제"로 불린다. 예시적인 CD37-결합제는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 공개 출원 번호 2011/0256153에서 기재되었다.
인간, 원숭이종, 및 쥣과 CD37에 대한 전체길이 아미노산 서열은 당해분야에 공지되어 있고 서열번호:1-3 각각에 의해 나타낸 바와 같이 본원에서 또한 제공된다.
인간 CD37:
MSAQESCLSLIKYFLFVFNLFFFVLGSLIFCFGIWILIDKTSFVSFVGLAFVPLQIWSKVLAISGIFTMGIALLGCVGALKELRCLLGLYFGMLLLLFATQITLGILISTQRAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQKWLHNNLISIVGICLGVGLLELGFMTLSIFLCRNLDHVYNRLAYR (서열번호:1)
붉은털원숭이(히말라야 원숭이) CD37:
MSAQESCLSLIKYFLFVFNLFFFVILGSLIFCFGIWILIDKTSFVSFVGLAFVPLQIWSKVLAISGVFTMGLALLGCVGALKELRCLLGLYFGMLLLLFATQITLGILISTQRAQLERSLQDIVEKTIQRYHTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHSPQDWFQVLTLRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGQLARSRHSTDICAVPANSHIYREGCARSLQKWLHNNLISIVGICLGVGLLELGFMTLSIFLCRNLDHVYNRLRYR (서열번호:2)
쥣과 CD37 (NP_031671):
MSAQESCLSLIKYFLFVFNLFFFVLGGLIFCFGTWILIDKTSFVSFVGLSFVPLQTWSKVLAVSGVLTMALALLGCVGALKELRCLLGLYFGMLLLLFATQITLGILISTQRVRLERRVQELVLRTIQSYRTNPDETAAEESWDYAQFQLRCCGWQSPRDWNKAQMLKANE참고PFVPCSCYNSTATNDSTVFDKLFFSQLSRLGPRAKLRQTADICALPAKAHIYREGCAQSLQKWLHNNIISIVGICLGVGLLELGFMTLSIFLCRNLDHVYDRLARYR (서열번호:3)
어떤 구현예에서, CD37 결합제는 항체, 면역콘주게이트 또는 폴리펩타이드이다. 일부 구현예에서, CD37 결합제는 인간화 항체이다.
어떤 구현예에서, CD37-결합제는 보체 의존적 세포독성을 유도할 수 있다. 보체 의존적 세포독성을 유도할 수 있는 CD37-결합제의 예는 예를 들면 하기에 개시되어 있다: 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 공개 출원 번호 2011/0256153. 예를 들면, CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 CDC 활성이 생길 수 있고, 이 활성은 세포 생존력을 미처리된 세포의 세포 생존력의 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만 또는 약 35% 미만으로 감소시킨다. CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 CDC 활성이 또한 생길 수 있고, 이 활성은 세포 생존력을 미처리된 세포의 세포 생존력의 약 70-80%, 약 60-70%, 약 50-60%, 약 40-50%, 또는 약 30-40%로 감소시킨다. 일부 특정 구현예에서, CD37-결합제는 라모스 세포에서 보체 의존적 세포독성을 유도할 수 있다.
어떤 구현예에서, CD37-결합제는 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)를 유도할 수 있다. 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)를 유도할 수 있는 CD-37 결합제의 예는 예를 들면 하기에 개시되어 있다: 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 공개 출원 번호 2011/0256153. 예를 들면, CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 ADCC 활성이 생길 수 있고, 이 활성은 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60% 세포 용해를 생성한다. CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 ADCC 활성이 생길 수 있고, 이 활성은 약 10-20%, 약 20-30%, 약 30-40%, 또는 약 40-50% 세포 용해를 생성한다. CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 ADCC 활성이 또한 생성될 수 있고 이 활성은 약 10-50%, 약 20-50%, 약 30-50%, 또는 약 40-50% 세포 용해를 생성한다. 일부 특정 구현예에서, CD37-결합제는 Daudi, Ramos, 및/또는 Granata-519 세포에서 ADCC를 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, CD37-결합제는 세포자멸사를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 가교결합제의 부재에서 세포자멸사를 유도할 수 있다. 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포자멸사를 유도할 수 있 CD37-결합제의 예는 예를 들면 하기에 개시되어 있다: 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 공개 출원 번호 2011/0256153. 예를 들면, CD37-결합제에 의한 세포의 치료는 세포의 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%에서 세포자멸사를 유도할 수 있다. 일부 특정 구현예에서, CD37-결합제는 라모스 세포 및/또는 RajI 세포에서 세포자멸사를 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, CD37-결합제는 B-세포를 고갈할 수 있다. 일부 구현예에서, B-세포는 자가반응성 B-세포이다. 일부 구현예에서, B-세포는 암 세포가 아니다. 일부 구현예에서, B-세포는 종양 세포가 아니다. 일부 구현예에서, B-세포는 암 세포가 아니다. 일부 구현예에서, B-세포는 CD37를 과발현시킨다. 일부 구현예에서, B-세포는 CD37을 과발현시키지 않는다.
CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 B-세포의 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%의 고갈이 생길 수 있다.
일부 구현예에서, CD37-결합제는 T-세포를 동일한 조건 하에서 고갈시키지 않고, 여기서 B-세포는 고갈된다. 예를 들면, CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 T-세포의 약 20% 미만, 약 15%, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만의 고갈이 생길 수 있다. 어떤 구현예에서, CD37-결합제는 B-세포의 적어도 약 25%를 고갈시키고 T-세포의 약 10% 미만을 고갈시킨다. 어떤 구현예에서, CD37-결합제는 B-세포의 적어도 약 30%을 고갈시키고 T-세포의 약 5% 미만을 고갈시킨다.
일부 구현예에서, CD37-결합제는 단핵구세포를 동일한 조건 하에서 고갈시키지 않고, 여기서 B-세포는 고갈된다. 예를 들면, CD37-결합제에 의한 세포의 치료로 단핵구세포의 약 20% 미만, 약 15%, 약 10% 미만, 또는 약 5%의 고갈이 생길 수 있다. 어떤 구현예에서, CD37-결합제는 B-세포의 적어도 약 25% 및 단핵구세포의 약 10% 미만을 고갈시킨다. 어떤 구현예에서, CD37-결합제는 B-세포의 적어도 약 30%를 고갈시키고 단핵구세포의 약 5% 미만을 고갈시킨다.
어떤 구현예에서, 인간 CD37에 특이적으로 결합하는 면역콘주게이트 또는 다른 제제는 세포독성 약물을 통해 세포 사멸을 유발한다. 예를 들면, 어떤 구현예에서, 인간 CD37에 대한 항체는 단백질 내재화에 의해 CD37를 발현시키는 세포에서 활성화된 메이카시노이드에 접합된다. 어떤 대안적인 구현예에서, 상기 제제 또는 항체는 메이탄시노이드 또는 다른 세포독성 분자에 접합되지 않는다.
CD37-결합제는 CD37 항체 예컨대 CD37-3, CD37-12, CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 및 CD37-57 및 그의 단편, 변이체 및 유도체를 포함한다. CD37-결합제는 또한 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체와 동일한 CD37 에피토프에 특이적으로 결합하는 CD37-결합제를 포함한다: CD37-3, CD37-12, CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 및 CD37-57. CD37-결합제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체를 경쟁적으로 억제하는 CD37-결합제를 또한 포함한다: CD37-3, CD37-12, CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 및 CD37-57.
일부 특정 구현예에서, CD37-결합제는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 공개 출원 번호 2011/0256153에 기재되고 하기의 표에서 제공된 쥣과/인간 및 원숭이종/인간 키메라 폴리펩타이드를 포함하는 키메라 CD37 폴리펩타이드에 결합하는 그의 능력에 의해 특성화될 수 있다.
Figure pct00002

Figure pct00003

일부 특정 구현예에서, CD37-결합제의 CD37에의 결합은 인간 CD37 아미노산 109-138을 필요로 하지 않는다. 따라서, 일부 CD37-결합제는 서열번호:184의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 결합한다. 다른 구현예에서, CD37-결합제의 CD37에의 결합은 인간 CD37 아미노산 202-243의 돌연변이에 의해 파열된다. 따라서, 일부 CD37-결합제는 서열번호:185의 아미노산 서열 을 포함하는 폴리펩타이드에 결합하지 않는다.
일부 구현예에서, CD37-결합제는 서열번호:184의 폴리펩타이드 및 서열번호:186의 폴리펩타이드에 결합하지만, 서열번호:185의 폴리펩타이드에 결합하지 않는다.
일부 구현예에서, CD37-결합제는 서열번호:187의 폴리펩타이드에 결합한다. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 서열번호:187의 폴리펩타이드 및 서열번호:188의 폴리펩타이드에 결합한다. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 서열번호:187의 폴리펩타이드 및 서열번호:189의 폴리펩타이드에 결합한다.
일부 구현예에서, CD37-결합제는 서열번호:190의 폴리펩타이드에 결합하지만, 서열번호:191의 폴리펩타이드에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 서열번호:192의 폴리펩타이드에 결합하지만, 서열번호:191의 폴리펩타이드에 결합하지 않는다.
어떤 CD37-결합제가 결합하는 CD37 펩타이드 단편은 하기를 포함하고, 그것으로 본질적으로 이루어지거나, 그것으로 이루어진 CD37 단편을 비제한적으로 포함한다: 서열번호:1의 아미노산 200-243, 아미노산 202-220 또는 서열번호:1, 또는 서열번호:1의 아미노산 221-243. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 서열번호:1의 아미노산 202-243을 포함하는 인간 CD37 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, CD37-결합제의 CD37에의 결합은 서열번호:1의 아미노산 202-243을 필요로 한다. 일부 구현예에서, CD37-결합제의 CD37에의 결합은 서열번호:1의 아미노산 200-220 을 필요로 한다. 일부 구현예에서, CD37-결합제의 CD37에의 결합은 서열번호:1의 아미노산 221-243 을 필요로 한다.
상기 언급된 결합 특성을 갖는 CD37-결합제의 예는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 공개 출원 번호 2011/0256153에서 기재되어 있다.
CD37-결합제는 CD37-3, CD37-12, CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 또는 CD37-57의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 CD37-결합제를 또한 포함한다. CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 및 CD37-57의 중쇄 및 경쇄 CDR은 관련된 서열을 함유한다. 따라서, CD37-결합제는 CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 및 CD37-57의 정렬에 의해 얻은 공통 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 또한 포함한다. CD37-3, CD37-12, CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 및 CD37-57의 CDR 서열, 뿐만 아니라 CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 및 CD37-57의 공통 서열은 하기 표 1 및 2에서 기재되어 있다.
표 1: 가변 중쇄 CDR 아미노산 서열
Figure pct00004

표 2: 가변 경쇄 CDR 아미노산 서열
Figure pct00005

CD37 결합 분자는 최대 4 (즉, 0, 1, 2, 3, 또는 4) 보존적 아미노산 치환 / CDR 을 갖는 CD37-3, CD37-12, CD37-50, CD37-51, CD37-56, 또는 CD37-57의 CDR을 포함하는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편일 수 있다.
CD37 결합 분자는 본 명세서에 기재된 별개의 가변 경쇄 또는 가변 중쇄 중의 하나를 포함할 수 있다. 항체 및 폴리펩타이드는 가변 경쇄 및 가변 중쇄 모두를 또한 포함할 수 있다. 쥣과, 키메라, 및 인간화 CD37-3, CD37-12, CD37-50, CD37-51, CD37-56, 및 CD37-57 항체의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 서열은 하기 표 3 및 4에서 제공된다.
표 3: 가변 중쇄 아미노산 서열
Figure pct00006

Figure pct00007

표 4: 가변 경쇄 아미노산 서열
Figure pct00008

Figure pct00009

하기를 포함하는 폴리펩타이드가 또한 제공된다: (a) 서열번호:55-71 또는 177에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 및/또는 (b) 서열번호:72-87 또는 178에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 서열번호:55-87, 177, 또는 178에 대해 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 따라서, 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 하기를 포함한다: (a) 서열번호:55-71 또는 177에 대해 적어도 약 95% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드, 및/또는 (b)에 서열번호:72-87 또는 178 대해 적어도 약 95% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 하기를 포함한다: (a) 서열번호:55-71 또는 177의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및/또는 (b) 서열번호:72-87 또는 178의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 및/또는 폴리펩타이드이다. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 CD37에 특이적으로 결합하는 쥣과, 키메라, 또는 인간화 항체이다. 어떤 구현예에서, 서열번호:55-87, 177, 또는 178에 대해 어떤 백분율의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드는 보존적 아미노산 치환 단독에 의해 서열번호:55-87와 상이하다.
폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 별개의 경쇄 또는 중쇄 중의 하나를 포함할 수 잇다. 항체 및 폴리펩타이드는 경쇄 및 중쇄 모두를 또한 포함할 수 있다. 쥣과, 키메라, 및 인간화 CD37-3, CD37-12, CD37-50, CD37-51, CD37-56, 및 CD37-57 항체의 경쇄 및 가변 사슬 서열은 하기 표 5 및 6에서 제공된다.
표 5: 전체길이 중쇄 아미노산 서열
Figure pct00010

Figure pct00011

Figure pct00012

Figure pct00013

표 6: 전체길이 경쇄 아미노산 서열
Figure pct00014

Figure pct00015

Figure pct00016

하기를 포함하는 폴리펩타이드가 또한 제공된다: (a) 서열번호:88-104 또는 179에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 및/또는 (b) 서열번호:105-120 또는 180에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 서열번호:88-120, 179, 또는 180에 대해 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 따라서, 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 하기를 포함한다: (a) 서열번호:88-104 또는 179에 대해 적어도 약 95% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드, 및/또는 (b) 서열번호:105-120 또는 180에 대해 적어도 약 95% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 하기를 포함한다: (a) 서열번호:88-104 또는 179의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및/또는 (b) 서열번호:105-120 또는 180의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 및/또는 폴리펩타이드이다. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 CD37에 특이적으로 결합하는 쥣과, 키메라, 또는 인간화 항체이다. 어떤 구현예에서, 서열번호:88-120, 179, 또는 180에 대해 어떤 백분율의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 보존적 아미노산 치환 단독에 의해 서열번호:88-120, 179, 또는 180와 상이하다.
어떤 구현예에서, CD37 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이브리도마로부터 생산될 항체일 수 있다: ATCC 기탁 명칭 PTA-10664, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10665, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10666, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10667, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10668, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10669, 및 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10670 (미국 종균 협회 (ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110). 어떤 구현예에서, 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이브리도마로부터 생산된 항체의 VH-CDR 및 VL-CDRS를 포함한다: PTA-10665, PTA-10666, PTA-10667, PTA-10668, PTA-10669, 및 PTA-10670.
어떤 구현예에서, CD37 항체는 하기에 의해 인코딩된 경쇄를 포함할 수 있다: 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC (2010년 3월 18일에 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10722). 어떤 구현예에서, CD37 항체는 하기에 의해 인코딩된 중쇄를 포함할 수 있다: 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3HCv.1.0 (2010년 3월 18일에 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10723). 어떤 구현예에서, CD37 항체는 하기를 포함할 수 있다: 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC (PTA-10722)에 의해 인코딩된 경쇄 및 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3HCv.1.0 (PTA-10723)에 의해 인코딩된 중쇄. 어떤 구현예에서, CD37 항체는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC (PTA-10722)에 의해 인코딩된 VL-CDR 및 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3HCv.1.0 (PTA-10723)에 의해 인코딩된 VH-CDR을 포함할 수 있다.
모노클로날 항체는 하이브리도마 방법, 예컨대 Kohler 및 Milstein (1975) Nature 256:495에 의해 기재된 것을 사용하여 준비될 수 있다. 하이브리도마 방법을 사용하여, 마우스, 햄스터, 또는 다른 적절한 숙주 동물은, 상기에서 기재된 바와 같이, 면역화 항원에 특이적으로 결합하는 항체이 림프구에 의한 생산을 유도하기 위해 면역화된다. 림프구는 시험관내에서 또한 면역화될 수 있다. 면역 다음에, 림프구는 단리되고, 비융합된 림프구 및 골수종 세포로부터 선택될 수 있는 하이브리도마 세포를 형성하기 위해 예를 들면, 폴리에틸렌 글라이콜을 사용하여 적당한 골수종 세포주와 융합된다. 그 다음, 면역침전, 면역블로팅, 또는 시험관내 결합 검정 (예를 들면 방사선면역검정 (RIA); 효소-결합 면역흡수 검정 (ELISA))에 의해 결정된 바와 같이 선택된 항원에 특이적으로 대항하여 지향된 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는 표준 방법 (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986)을 사용하여 시험관내 배양물에서 또는 동물에서 복수 종양으로서 생체내에서 번식될 수 있다. 그 다음 모노클로날 항체는 상기 폴리클로날 항체에 대해 기재된 바와 같이 배양 배지 또는 복수 유체로부터 정제될 수 있다.
대안적으로 모노클로날 항체는 미국 특허 4,816,567 에서 기재된 재조합 DNA 방법을 사용하여 또한 만들어 질 수 있다. 모노클로날 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자를 특이적으로 증사시키는 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 사용하여 예컨대 RT-PCR에 의해 성숙 B-세포 또는 하이브리도마 세포로부터 단리되고, 그의 서열은 종래의 절차를 사용하여 결정된다. 그 다음 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드는 적당한 발현 벡터에 클로닝되고, 면역글로불린 단백질을 달리 생산하지 않는 숙주세포 예컨대 이. 콜리 세포, 유인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 골수종 세포로 전달감염될 때, 모노클로날 항체는 숙주세포에 의해 생산된다. 또한, 원하는 종의 재조합 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 기재된 바와 같이 원하는 종의 CDR을 발현시키는 파아지 디스클레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다 (McCafferty 등, 1990, Nature, 348:552-554; Clackson 등, 1991, Nature, 352:624-628; 및 Marks 등, 1991, J. Mol. Biol., 222:581-597).
모노클로날 항체 를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드(들)은 대안적인 항체를 생성하기 위해 재조합 DNA 기술을 사용하는 수많은 상이한 방식으로 추가로 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들면, 마우스 모노클로날 항체의 경쇄 및 중쇄의 일정한 도메인은 1) 키메라 항체를 생산하기 위해, 예를 들면, 인간 항체의 영역 또는 2) 융합 항체를 생산하기 위해 비-면역글로불린 폴리펩타이드에 대해 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 모노클로날 항체의 원하는 항체 단편을 생성하기 위해 끝이 절단되거나 제거된다. 가변 영역의 위치지향적 또는 고밀도 돌연변이유발은 모노클로날 항체의 특이성, 친화도, 등을 최적화하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 인간 CD37에 대항하는 모노클로날 항체는 인간화 항체이다. 어떤 구현예에서, 그와 같은 항체는 인간 대상체에 투여될 때 항원성 및 HAMA (인간 항-마우스 항체) 반응을 감소시키기 위해 치료적으로 사용된다. 인간화 항체는 당해기술에서 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 어떤 대안적인 구현예에서, CD37에 대한 항체는 인간 항체이다.
인간 항체는 당해기술에서 공지된 다양한 기술을 사용하여 직접적으로 준비될 수 있다. 시험관내에서 면역화되거나 표적 항원에 대항하여 지향된 항체를 생산하는 면역화된 개체로부터 단리된 불멸화된 인간 B 림프구가 생성될 수 있다 (참고, 예를 들면, Cole 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boemer 등, 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95; 및 미국 특허 5,750,373). 또한, 인간 항체는 파아지 라이브러리로부터 선택될 수 있고, 여기서 그 파아지 라이브러리는, 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 인간 항체를 발현시킨다 : Vaughan 등, 1996, Nat. Biotech., 14:309-314, 시트 등, 1998, Proc. Nat'l. Acad. Sci., 95:6157-6162, Hoogenboom 및 Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381, 및 Marks 등, 1991, J. Mol. Biol., 222:581). 항체 파아지 라이브러리의 생성 및 사용의 기술은 또한 하기에서 기재되어 있다: 미국 특허 번호 5,969,108, 6,172,197, 5,885,793, 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915; 6,593,081; 6,300,064; 6,653,068; 6,706,484; 및 7,264,963; 및 Rothe 등, 2007, J. Mol. Bio., 376:1182 (이들 각각은 그의 전체가 참고로 포함되어 있다). 친화도 성숙 전략 및 사슬 셔플링 전략 (Marks 등, 1992, Bio/Technology 10:779-783, 그의 전체가 참고로 포함되어 있다)는 당해분야에 공지되어 있고 높은 친화도 인간 항체를 생성하기 위해 이용될 수 있다.
인간화 항체는 내인성 면역글로불린 생산의 부재에서 완전한 레퍼토리의 인간 항체를 생산하는 면역시 가능한 인간 면역글로불린 위치를 함유하는 이식유전자 마우스에서 또한 만들어 질 수 있다. 이러한 접근법은 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016.
본 발명은 또한 CD37를 특이적으로 인식하는 이중특이적 항체를 포함한다. 이중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 에피토프를 특이적으로 인식하고 그것에 결합할 수 있는 항체이다. 상이한 에피토프는 동일한 분자 (예를 들면 동일한 CD37) 내에 또는 on 상이한 분자 상에 존재할 수 있고, 이로써 둘 모두, 예를 들면, 항체는 CD37 뿐만 아니라, 예를 들면, 1) 백혈구 예컨대 T-세포 수용체 (예를 들면 CD3) 또는 Fc 수용체 (예를 들면 CD64, CD32, 또는 CD16) 상의 효과기 분자 또는 2) 아래에 기재된 바와 같은 세포독성 약물을 특이적으로 인식하고 그것에 결합할 수 있다.
예시적인 이중특이적 항체는 본 발명의 폴리펩타이드에서 기원하는 것 중 적어도 하나인 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 대안적으로, 면역글로불린 분자의 항-항원성 암은 백혈구 예컨대 T 세포 수용체 분자 (예를 들면 CD2, CD3, CD28, 또는 B7), 또는 IgG에 대한 Fc 수용체 상의 유발 분자에 결합하여 특정한 항원을 발현시키는 세포에 대한 세포 방어 메커니즘에 초점을 맞추는 암과 조합될 수 있다. 이중특이적 항체는 특정한 항원를 발현시키는 세포에 세포독성 약물을 지향시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 이들 항체는 항원-결합 암 및 세포독성 약물 또는 방사선핵종 킬레이터, 예컨대 EOTUBE, DPTA, DOTA, 또는 TETA에 결합하는 암을 갖는다. 이중특이적 항체를 제조하는 기술은 당해기술에서 일반적이다 (Millstein 등, 1983, Nature 305:537-539; Brennan 등, 1985, Science 229:81; Suresh 등, 1986, Methods in Enzymol. 121:120; Traunecker 등, 1991, EMBO J. 10:3655-3659; Shalaby 등, 1992, J. Exp. Med. 175:217-225; Kostelny 등, 1992, J. Immunol. 148:1547-1553; Gruber 등, 1994, J. Immunol. 152:5368; 및 미국 특허 5,731,168). 2 초과의 원자가를 갖는 항체가 또한 고려된다. 예를 들면, 삼중특이적 항체가 준비될 수 있다 (Tutt 등, J. Immunol. 147:60 (1991)). 따라서, 어떤 구현예에서 CD37에 대한 항체는 다중특이적이다.
어떤 구현예에서, 예를 들면 조직 침투를 증가시키기 위해 항체 단편이 제공된다. 다양한 기술은 항체 단편의 생산을 위해 공지되어 있다. 전통적으로, 이들 단편은 온전한 항체의 단백분해 소화를 통해 유래된다 (예를 들면 Morimoto 등, 1993, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117; Brennan 등, 1985, Science, 229:81). 어떤 구현예에서, 항체 단편은 재조합으로 생산된다. Fab, Fv, 및 scFv 항체 단편 모두는 이. 콜리 또는 다른 숙주세포에서 발현되고 그것으로부터 분비될 수 있고, 따라서 다량의 이들 단편 생산을 허용한다. 그와 같은 항체 단편은 상기 논의된 항체 파아지 라이브러리로부터 또한 단리될 수 있다. 항체 단편은 예를 들면 미국 특허 5,641,870에서 기재된 바와 같이 선형 항체일 수 있고, 모노특이적 또는 이중특이적이다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 당업자에게 분명할 것이다.
본 발명에 따라, 기술은 CD37에 대해 특이적인 단일-사슬 항체의 생산에 적응될 수 있다 (참고 미국 특허 번호 4,946,778). 또한, 방법은 Fab 발현 라이브러리의 구성 (Huse, 등, Science 246:1275-1281 (1989))에 대해 적응되어 CD37, 또는 그의 유도체, 단편, 유사체 또는 동족체에 대한 원하는 특이성을 갖는 모노클로날 Fab 단편의 신속한 효과적인 확인을 허용할 수 있다. 항체 단편은 하기를 비제한적으로 포함하는 당해분야의 기술에 의해 생산될 수 있다: (a) 항체 분자의 헵신 소화에 의해 생산된 F(ab')2 단편; (b) F(ab')2 단편의 디설파이드 브릿지를 감소시켜서 생성된 Fab 단편, (c) 파파인 및 환원제에 의한 항체 분자의 치료에 의해 생성된 Fab 단편, 및 (d) Fv 단편.
그의 혈청 반감기를 증가시키기 위해 항체를 변형시키기 위해 특히 항체 단편의 경우에 추가로 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들면, 항체 단편에서 적절한 영역의 돌연변이에 의해 에피토프를 항체 단편에 결합시키는 야만적인 수용체의 통합에 의해 또는 (예를 들면, DNA 또는 펩타이드 합성에 의해) 말단 또는 중간에서 항체 단편에 융합된 펩타이드 태그에 에피토프를 통합하여 달성될 수 있다.
헤테로콘주게이트 항체는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 헤테로콘주게이트 항체는 2개의 공유 결합된 항체로 구성된다. 그와 같은 항체는, 예를 들면, 표적 면역 세포를 원치않는 세포로 표적화하기 위해 제안되었다 (미국 특허 번호 4,676,980). 항체가 가교결합제를 수반하는 것을 포함하는 합성 단백질 화학에서 공지된 방법들을 사용하여 시험관내에서 준비될 수 있는 것이 고려된다. 예를 들면, 면역독소는 디설파이드 교환 반응을 사용하여 또는 티오에테르 결합을 형성하여 구성될 수 있다. 이 목적을 위한 적당한 시약의 예는 이미노티올레이트 및 메틸-4-머캅토부티르이미데이트를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 변형된 항체가 항체와 인간 CD37의 폴리펩타이드와의 회합을 위해 제공하는 어떤 유형의 가변 영역을 포함한다는 것을 인식해야 한다. 이와 관련하여, 가변 영역은 체액성 반응를 시작하고 원하는 항원에 대항하여 면역글로불린을 생성하기 위해 포함될 수 있는 어떤 유형의 포유동물을 포함하거나 그것으로부터 유래될 수 있다. 그것으로서, 변형된 항체의 가변 영역은, 예를 들면, 인간, 쥣과, 비-인간 영장류 (예를 들면 사이노몽구스 원숭이, 마카크, 등) 또는 류핀 기원일 수 있다. 일부 구현예에서 변형된 면역글로불린의 가변 및 불변 영역 모두는 인간이다. 다른 구현예에서 상용성 항체 (통상 비-인간 공급원으로부터 유래됨)의 가변 영역은 결합 특성을 향상시키거나 분자의 면역원성을 감소시키기 위해 조작되거나 특이적으로 조정될 수 있다. 이런 점에서, 본 발명에서 유용한 가변 영역은 인간화될 수 있거나 도입된 아미노산 서열의 포함을 통해 달리 변경될 수 있다.
어떤 구현예에서, 중쇄 및 경쇄 모두에서의 가변 도메인은 1 이상의 CDR의 적어도 부분 교체, 및 필요하면, 부분 틀 영역 교체 및 서열 변경에 의해 변경된다. CDR이, 틀 영역이 유래되는 항체와 동일한 부류 또는 심지어 하위분류의 항체로부터 유래될 수 있지만, CDR가 상이한 부류의 항체 및 가능하게는 상이한 종으로부터의 항체로부터 유래될 것으로 고려된다. 모든 CDR을, 하나의 가변 도메인에서 또 하나의 도메인으로 항원 결합능을 이동시키기 위해 공여체 가변 영역으로부터 완전한 CDR로 항상 대체할 필요가 있는 것은 아니다. 오히려, 일부 경우에서 항원 결합 부위의 활성을 유지하기 위해 필요한 잔기를 이동시키는 것이 단지 필요하다. 미국 특허 번호 5,585,089, 5,693,761 및 5,693,762에서 제시된 설명이 주어지면, 일상적인 실험과정을 수행하여가 또는 감소된 면역원성을 갖는 기능성 항체를 얻기 위한 시행착오 시험에 의해 당해분야의 숙련가의 능숙도 내에 있을 것이다.
그럼에도 불구하고 가변 영역에 대한 변경, 당해분야의 숙련가는, 이러한 발명의 변형된 항체가 항체 (예를 들면, 전체길이 항체 또는 면역반응성 그의 단편)를 포함할 것이라는 것을 인식할 것이고, 여기서 1 이상의 불변 영역 도메인의 적어도 분획은, 원상태 또는 비변경된 불변 영역을 포함하는 대랸 동일한 면역원성의 항체와 비교할 때 원하는 생화학적 특징 예컨대 감소된 혈청 반감기를 제공하기 위해 고갈 또는 달리 변경된다. 일부 구현예에서, 변형된 항체의 불변 영역은 인간 불변 영역을 포함할 것이다. 이러한 발명과 상용성이 있는 불변 영역에 대한 변형은 1 이상의 도메인에서1 이상의 아미노산의 부가, 고갈 또는 치환을 포함한다. 즉, 본 명세서에 개시된 변형된 항체는 1 이상의 3 중쇄 일정한 도메인 (CH1, CH2 또는 CH3) 및/또는 경쇄 일정한 도메인 (CL)에 대한 변경 또는 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1 이상의 도메인이 부분적으로 또는 전적으로 고갈되는 변형된 불변 영역이 고려된다. 일부 구현예에서, 변형된 항체는, 상기 전체의 CH2 도메인이 제거된 도메인 고갈된 구조물 또는 변이체 (ΔCH2 구조물)을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 제외된 불변 영역 도메인은 부재한 불변 영역에 의해 전형적으로 부여된 분자 우연성의 일부를 제공하는 짧은 아미노산 스페이서 (예를 들면 10 잔기)에 의해 대체될 것이다.
그의 배치 외에, 불변 영역이 몇 개의 효과기 기능을 매개하는 당해기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 항체의 C1 성분의 보체에의 결합은 보체 시스템을 활성화한다. 보체의 활성화는 세포 병원체의 옵소닌화 및 용해에서 중요하다. 보체의 활성화는 또한 염증성 반응을 자극하고 또한 자가면역 과민에 관련될 수 있다. 더욱이, 항체는, 세포 상 Fc 수용체 (FcR)에 결합하는 항체 Fc 영역 상의 Fc 수용체 부위와 함께 영역을 통해 세포에 결합된다. IgG (감마 수용체), IgE (에타 수용체), IgA (알파 수용체) 및 IgM (뮤 수용체)를 포함하는 상이한 클래스의 항체에 대해 특이적인 수많은 Fc 수용체가 있다. 세포 표면 상의 항체의 Fc 수용체에의 결합은 수많은 중요한 및 다양한 생물학적 반응을 유발하고, 이 반응은 항체-코팅된 입자의 휩씀 및 파괴, 면역 복합체의 소거, 살해 세포에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 용해 (소위 항체-의존적 세포 매개된 세포독성, 즉 ADCC), 염증성 매개자의 방출, 태반 이동 및 면역글로불린 생산의 조절을 포함한다.
어떤 구현예에서, CD37-결합 항체는 투여된 항체의 생물학적 프로파일에 차례차례 영향을 미치는 변경된 효과기 기능을 제공한다. 예를 들면, 불변 영역 도메인의 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통한) 고갈 또는 불활성화는 순환 변형된 항체의 Fc 수용체 결합을 감소시킬 수 있다. 다른 경우에, 이러한 발명과 일관된 불변 영역 변형은 보체 결합을 완화하고 따라서 콘주게이트화 세포독소의 혈청 반감기 및 비특이적 회합을 감소시킬 수 있다. 불변 영역의 또 다른 변형은 증가된 항원 특이성 또는 항체 유연성으로 인한 증대된 국재화를 허용하는 디설파이드 결합 또는 올리고사카라이드 모이어티를 제거하기 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, 이러한 발명에 따른 불변 영역에 대한 변형은 숙련가의 범위 내에 있는 잘 공지된 생화학적 또는 분자공학 기술을 사용하여 쉽게 만들어질 수 있다.
어떤 구현예에서, 항체인 CD37-결합제는 1 이상의 효과기 기능을 갖지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 항체는 항체-의존적 세포 세포독성 (ADCC) 활성 및/또는 보체-의존적 세포독성 (CDC) 활성을 갖지 않는다. 어떤 구현예에서, 항체는 Fc 수용체 및/또는 보체 인자에 결합하지 않는다. 어떤 구현예에서, 항체는 효과기 기능을 갖지 않는다.
어떤 구현예에서, 변형된 항체는 CH3 도메인을 각각 변형된 항체의 힌지 영역에 직접적으로 융합시키기 위해 조작될 수 있는 것이 주목할 것이다. 다른 구조물에서 힌지 영역 및 변형된 CH2 및/또는 CH3 도메인 사이에 펩타이드 스페이서를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 상용성 구조물은 발현될 수 있고, 여기서 상기 CH2 도메인은 고갈되었고 잔여 CH3 도메인 (변형된 또는 비변형된)는 5-20 아미노산 스페이서와 함께 힌지 영역에 결합된다. 그와 같은 스페이서는, 예를 들면, 일정한 도메인의 조절 요소가 자유롭게 접근가능하게 남아 있거나 힌지 영역이 신축성있게 남아 있는 것을 보장하기 위해 부가될 수 있다. 그러나, 아미노산 스페이서는, 일부 경우에서, 면역원성인 것으로 증명될 수 있고 구조체에 대항하여 원치않는 면역 반응을 유도한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 어떤 구현예에서, 구조체에 부가된 임의의 스페이서는 상대적으로 비-면역원성일 것이고, 또는 변형된 항체의 원하는 생화학적 품질을 유지하기 위해 심지어 전적으로 제외될 것이다.
전체의 불변 영역 도메인의 고갈 외에, 본 발명의 항체는 몇 개 또는 적어도 단일 아미노산의 부분 고갈 또는 치환에 의해 제공될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, CH2 도메인의 선택된 면에서 단일 아미노산의 돌연변이는 Fc 결합을 실질적으로 감소시키는데 충분할 수 있다. 마찬가지로, 조절될 효과기 기능 (예를 들면 보체 CLQ 결합)을 조절하는 1 이상의 불변 영역 도메인의 부분을 단순히 고갈시키는 것이 바람직할 수 있다. 불변 영역의 그와 같은 부분 고갈은 대상체 불변 영역 도메인과 연관된 다른 바람직한 기능을 온전한 채로 유지하면서 항체의 선택된 특징 (혈청 반감기)을 개선할 수 있다. 또한, 상기에서 암시된 바와 같이, 개시된 항체의 불변 영역은 수득한 구조물의 프로파일을 향상시키는 1 이상의 아미노산의 돌연변이 또는 치환을 통해 변형될 수 있다. 이런 점에서 변형된 항체의 배치 및 면역원성 프로파일을 실질적으로 유지하면서 보존된 결합 부위 (예를 들면 Fc 결합)에 의해 제공된 활성을 파괴할 수 있다. 어떤 구현예는 바람직한 특징 예컨대 효과기 기능의 감소 또는 증가를 향상시키거나 더 많은 세포독소 또는 탄수화물 부착을 제공하기 위해 1 이상의 아미노산의 불변 영역에의 부가를 포함할 수 있다. 그와 같은 구현예에서 선택된 불변 영역 도메인으로부터 유래된 특이적 서열을 삽입 또는 복제하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 추가로, 본 명세서에서 제시된 키메라, 인간화 및 인간 항체, 또는 그의 항체 단편과 실질적으로 동종인 변이체 및 동둥물을 포함한다. 이들은, 예를 들면, 보존적 치환 돌연변이, 즉 유사한 아미노산에 의한 이상의 아미노산의 치환을 함유할 수 있다. 예를 들면, 보존적 치환은 동일한 일반적인 부류 내의 또 하나에 의한 아미노산의 치환 예를 들면, 또 하나의 산성 아미노산에 의한 하나의 산성 아미노산, 또 하나의 염기성 아미노산에 의한 하나의 염기성 아미노산 또는 또 하나의 중성 아미노산에 의한 하나의 중성 아미노산의 치환을 의미한다. 보존적 아미노산 치환에 의해 의도된 것은 당해분야에 공지되어 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 인간 CD37에 대항하여, 항체, 또는 그의 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드, 천연 폴리펩타이드, 또는 합성 폴리펩타이드일 수 있다. 본 발명의 일부 아미노산 서열이 단백질의 구조 또는 기능의 유의미한 효과 없이 변할 수 있다는 것은 당해기술에서 인식될 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로, 실질적인 활성을 보여주거나 CD37 단백질에 대항하여 항체, 또는 그의 단편의 영역을 포함하는 폴리펩타이드의 변화를 포함한다. 그와 같은 돌연변이체는 고갈, 삽입, 도치, 반복, 및 유형 치환을 포함한다.
폴리펩타이드 및 유사체는 단백질의 일부를 정상적으로 함유하지 것이 아니라 부가적 화학 모이어티를 함유하기 위해 추가로 변형될 수 있다. 이들 유도된 모이어티는 단백질의 용해도, 생물학적 반감기 또는 흡수를 개선할 수 있다. 모이어티는 단백질 등의 임의의 바람직한 부작용을 또한 감소 또는 제거할 수 있다. 이들 모이어티에 대한 개관은 하기에서 발견될 수 있다: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20판, Mack Publishing Co., Easton, PA (2000).
본 명세서에 기재된 단리된 폴리펩타이드는 당해기술에서 공지된 임의의 적당한 방법에 의해 생산될 수 있다. 그와 같은 방법은 직접적인 단백질 합성 방법으로부터, 단리된 폴리펩타이드 서열을 인코딩하고 적당한 형질전환된 숙주에서 서열을 발현시키는 DNA 서열을 제작하는 범위까지 미친다. 일부 구현예에서, DNA 서열은 관심 야생형 단백질을 인코딩하는 DNA 서열을 단리 또는 합성하여 재조합 기술을 사용하여 제작된다. 임의로, 서열은 그의 기능성 유사체를 제공하기 위해 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 돌연변이가 유발될 수 있다. 참고, 예를 들면 Zoeller 등, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 81:5662-5066 (1984) 및 미국 특허 번호 4,588,585.
일부 구현예에서 관심 폴리펩타이드를 인코딩하는 DNA 서열은 올리고뉴클레오타이드 합성기를 이용하여 화학 합성에 의해 제작된다. 그와 같은 올리고뉴클레오타이드는 원하는 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 기반으로 그리고 숙주세포에서 선호되는 코돈을 선택하여 디자인될 수 있고, 여기서 상기 재조합 관심 폴리펩타이드가 생산될 것이다. 표준 방법은 단리된 관심 폴리펩타이드 를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열을 합성하기 위해 적용될 수 있다. 예를 들면, 완전한 아미노산 서열은 후방-번역된 유전자를 제작하기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 특정한 단리된 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 를 함유하는 DNA 올리고머가 합성될 수 있다. 예를 들면, 원하는 폴리펩타이드의 부분을 코딩하는 몇 개의 작은 올리고뉴클레오타이드는 합성되고 그 다음 결ㅈ찰될 수 있다. 별개의 올리고뉴클레오타이드는 상보적 어셈블리에 대해 5' 또는 3' 오버행을 전형적으로 함유한다.
(합성, 위치지향적 돌연변이유발 또는 또 하나의 방법에 의해) 일단 어셈블리되면, 를 특정한 단리된 관심 폴리펩타이드를 인코당하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 발현 벡터에 삽입될 것이고 원하는 숙주에서 단백질의 발현에 대해 적절한 발현 대조군 서열에 작동가능하게 결합된다. 적절한 어셈블리는 적당한 숙주에서 뉴클레오타이드 서열분석, 제한 맵핑, 및 생물학적 활성 폴리펩타이드의 발현에 의해 확인될 수 있다. 당해기술에서 공지된 바와 같이, 호스트에서 높은 발현 수준의 전달감염된 유전자를 얻기 위해, 유전자는 선택된 발현 숙주에서 기능적인 전사 및 번역 발현 대조군 서열에 작동가능하게 결합되어야 한다.
어떤 구현예에서, 재조합 발현 벡터는 인간 CD37에 대항하여 항체, 또는 그의 단편을 인코딩하는 DNA를 증폭 및 발현시키기 위해 사용된다. 재조합 발현 벡터는 포유동물, 미생물, 바이러스 또는 곤충 유전자로부터 유래된 적당한 전사 또는 번역 조절 요소에 작동가능하게 결합된 항-CD37 항체, 또는 그의 단편의 폴리펩타이드 사슬을 인코딩하는 합성 또는 cDNA-유래 DNA 단편을 갖는 복제가능 DNA 구조체이다. 전사 단위는 일반적으로, 아래에 기재된 바와 같이 하기의 어셈블리를 포함한다: (1) 유전적 요소 또는 유전자 발현에서 조절 역할을 하는 요소, 예를 들면, 전사 프로모터 또는 인핸서, (2) mRNA로 전사되고 단백질로 번역된 구조 또는 코딩 서열, 및 (3) 적절한 전사 및 번역 개시 및 종결 서열. 그와 같은 조절 요소는 전사를 조절하기 위해 오퍼레이터 서열을 포함할 수 있다. 형질전환체의 인식을 촉진하기 위해 복제 기점, 및 선택 유전자에 의해 통상 부여된 호스트에서 복제하는 능력이 부가적으로 통합될 수 있다. DNA 영역은 서로 기능적으로 관련될 때 작동가능하게 결합된다. 예를 들면, 신호 펩타이드 (분비성 리더)에 대한 DNA는 폴리펩타이드의 분비에서 참여하는 전구체로서 발현되면 폴리펩타이드에 대해 DNA에 작동가능하게 결합되고; 프로모터는 서열의 전사를 조절하면 코딩 서열에 작동가능하게 결합되고; 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 허용하기 위해 자리잡으면 코딩 서열에 작동가능하게 결합된다. 효모 발현 시스템에서 사용하는 것으로 의도된 구조 요소는 숙주세포에 의한 번역된 단백질의 세포외 분비를 가능하게 하는 선도 서열을 포함한다. 대안적으로, 재조합 단백질이 선도 또는 수송 서열 없이 발현되는 경우에, N-말단 메티오닌 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 잔기는 최종 생성물을 제공하기 위해발현된 재조합 단백질로부터 차후에 임의로 절단될 수 있다.
발현 대조군 서열 및 발현 벡터의 선택은 숙주의 선택에 의존할 것이다. 다양한 발현 숙주/벡터 조합이 이용될 수 있다. 원핵 숙주에 대한 유용한 발현 벡터는 예를 들면 SV40, 소 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 사이토메갈로바이러스로부터 발현 대조군 서열을 포함하는 벡터를 포함한다. 박테리아 숙주에 대한 유용한 발현 벡터는 pCR 1, pBR322, pMB9 및 그의 유도체, 더 넓은 숙주 범위 플라스미드, 예컨대 M13 및 섬유성 단일가닥 DNA 파아지를 포함하는 대장균으로부터의 플라스미드와 같은 공지된 박테리아 플라스미드를 포함한다.
CD37-결합 폴리펩타이드 또는 항체 (또는 항원으로서 사용하기 위한 CD37 단백질)의 발현을 위한 적당한 숙주세포는 적절한 프로모터의 조절 하에서 원핵생물, 효모, 곤충 또는 고등 진핵세포를 포함한다. 원핵생물은 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들면 이. 콜리 또는 바실러스를 포함한다. 고등 진핵세포는 이하에서 기재된 바와 같은 포유동물 기원의 확립된 세포주를 포함한다. 무세포 번역 시스템이 또한 이용될 수 있다. 박테리아, 진균, 효모, 및 포유동물 세포 숙주과 함께 사용하기 위한 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 Pouwels 등 (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985)에 의해 기재되어 있고, 이와 관련된 개시내용은 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 항체 생산을 포함하는 단백질 생산의 방법에 관한 부가적 정보는 예를 들면, 미국 특허 공보 번호 2008/0187954, 미국 특허 번호 6,413,746 및 6,660,501, 및 국제 특허 공보 번호 WO 04009823에서 발견될 수 있고, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
다양한 포유동물 또는 곤충 세포 배양 시스템은 재조합 단백질을 발현시키기 위해 또한 유익하게 이용된다. 포유동물 세포 중 재조합 단백질의 발현이 수행될 수 있는 것은, 그와 같은 단백질이 일반적으로 바르게 접히고, 적절하게 변형되며 완전히 기능성이기 때문이다. 적당한 포유동물 숙주세포주의 예는 하기를 포함한다: Gluzman (Cell 23:175, 1981)에 의해 기재된 원숭이 신장 세포의 COS-7 계통, 및 예를 들면, L 세포, C127, 3T3, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO), HeLa 및 BHK 세포주를 포함하는 적절한 벡터를 발현시킬 수 있는 다른 세포주. 포유동물 발현 벡터는 하기를 포함할 수 있다: 비전사된 요소 예컨대 복제 기점, 발현될 유전자에 결합된 적당한 프로모터 및 인핸서, 및 다른 5' 또는 3' 플랭킹 비전사된 서열, 및 5' 또는 3' 비번역된 서열, 예컨대 필요한 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 공여체 및 수용체 부위, 및 전사 종결 서열. 곤충 세포에서 이종기원 단백질의 생산을 위한 배큘로바이러스 시스템은 Luckow 및 Summers, Bio/Technology 6:47 (1988)에 의해 검토된다.
형질전환된 숙주에 의해 생산된 단백질은 임의의 적당한 방법에 따라 정제될 수 있다. 그와 같은 표준 방법은 크로마토그래피 (예를 들면, 이온 교환, 친화도 및 사이징 칼럼 크로마토그래피), 원심분리, 차별적인 용해도, 또는 단백질 정제를 위한 임의의다른 표준 기술을 포함한다. 친화도 태그 예컨대 헥사히스티딘, 말토오스 결합 도메인, 인플루엔자 코트 서열 및 글루타티온-S-트랜스페라제는 적절한 친화도 칼럼에 걸쳐 계대에 의해 용이한 정제를 허용하기 위해 단백질에 부착될 수 있다. 단리된 단백질은 단백질분해, 핵자기 공명 및 x-선 결정학가 같은 기술을 상요하여 또한 물리적으로 특성화될 수 있다.
예를 들면, 재조합 단백질을 배양 배지에 분비하는 시스쳄으로부터의 상청액은 상업적으로 이용가능한 단백질 농도 필터, 예를 들면, Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외거르기 장치를 사용하여 먼저 농축될 수 있다. 농축 단계 다음에, 농축물은 적당한 정제 매트릭스에 적용될 수 있다. 대안적으로, 음이온 교환 수지가 이용될 수 있고, 그 예는 펜던트 디에틸아미노에틸 (DEAE) 그룹을 갖는 매트릭스 또는 기질이다. 매트릭스는 아크릴아마이드, 아가로오스, 덱스트란, 셀룰로오스 또는 단백질 정제에서 통상적으로 이용된 다른 유형일 수 있다. 대안적으로, 양이온 교환 단계가 이용될 수 있다. 적당한 양이온 교환기는 설포프로필 또는 카복시메틸 그룹 를 포함하는 다양한 불용성 매트릭스를 포함한다. 마지막으로, 소수성 RP-HPLC 배지, 예를 들면, 펜던트 메틸 또는 다른 지방족 그룹을 갖는 실리카겔을 이용하는 1 이상의 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 단계가 CD37-결합제를 추가로 정제하기 위해 이용될 수 있다. 상기 정제 단계의 일부 또는 모두는, 다양한 조합으로, 동종 재조합 단백질을 제공하기 위해 또한 이용될 수 있다.
박테리아 배양에서 생산된 재조합 단백질은, 예를 들면, 세포 펠렛으로부터 조기 추출, 그 다음 1 이상의 농축, 염석, 수성 이온 교환 또는 크기 배제 크로마토그래피 단계에 의해 단리될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 최종 정제 단계 동안에 이용될 수 있다. 재조합 단백질의 발현에서 이용된 미생물 세포는 냉동-해동 사이클링, 초음파처리, 기계적 붕괴, 또는 세포 용혈제의 사용을 포함하는 임의의 편리한 방법으로 파열될 수 있다.
항체 및 다른 단백질을 정제하기 위한 당해분야에서 공지된 방법은 예를 들면 미국 특허 공보 번호 2008/0312425, 2008/0177048, 및 2009/0187005에서 기재된 것을 포함하고, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
어떤 구현예에서, CD37-결합제는 항체가 아닌 폴리펩타이드이다. 단백질 표적에 대해 높은 친화도를와 함께 결합하는 비-항체 폴리펩타이드를 확인 및 생산하기 위한 다양한 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들면, Skerra, Curr. Opin. Biotechnol., 18:295-304 (2007), Hosse 등, Protein Science, 15:14-27 (2006), Gill 등, Curr. Opin. Biotechnol., 17:653-658 (2006), Nygren, FEBS J., 275:2668-76 (2008), 및 Skerra, FEBS J., 275:2677-83 (2008), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 어떤 구현예에서, 파아지 디스클레이 기술은 CD37-결합 폴리펩타이드를 확인/생산하기 위해 사용되었다. 어떤 구현예에서, 폴리펩타이드는 단백질 A, 리포칼린, 파이브로넥틴 도메인, 안키린 공통 반복 도메인, 및 티오레독신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유형의 단백질 스캐폴드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제제는 비-단백질 분자이다. 어떤 구현예에서, 제제는 소분자이다. 비-단백질 CD37-결합제의 확인에 유용한 조합 화학 라이브러리 및 기술은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 참고, 예를 들면, Kennedy 등, J. Comb. Chem, 10:345-354 (2008), Dolle 등, J. Comb. Chem., 9:855-902 (2007), 및 Bhattacharyya, Curr. Med. Chem., 8:1383-404 (2001), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 어떤 추가 구현예에서, 제제는 탄수화물, 글라이코사미노글라이칸, 당단백질, 또는 프로테오글라이칸이다.
어떤 구현예에서, 제제는 핵산 압타머이다. 압타머는 또 하나의 분자에 결합하는 그의 능력을 기반으로 (예를 들면, 랜덤 또는 돌연변이유발된 풀로부터) 선택된 폴리뉴클레오타이드 분자이다. 일부 구현예에서, 압타머는 DNA 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 어떤 대안적인 구현예에서, 압타머는 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 압타머는 1 이상의 변형된 핵산 잔기를 포함한다. 단백질에 결합하는 핵산 압타머를 생성 및 스크리능하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,270,163, 미국 특허 번호 5,683,867, 미국 특허 번호 5,763,595, 미국 특허 번호 6,344,321, 미국 특허 번호 7,368,236, 미국 특허 번호 5,582,981, 미국 특허 번호 5,756,291, 미국 특허 번호 5,840,867, 미국 특허 번호 7,312,325, 미국 특허 번호 7,329,742, 국제 특허 공보 번호 WO 02/077262, 국제 특허 공보 번호 WO 03/070984, 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0239134, 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0124565, 및 미국 특허 출원 공보 번호 2008/0227735, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
III . 면역콘주게이트
본 발명은 또한, 약물 또는 전구약물에 결합 또는 콘주게이트화된 본원에서 개시된 바와 같은 항-CD37 항체, 항체 단편, 및 그의 기능성 동등물를 포함하는 콘주게이트 (일명 면역콘주게이트)에 관한 것이다. 적당한 약물 또는 전구약물 은 당해기술에 공지되어 있다. 약물 또는 전구약물은 세포독성 약물일 수 있다. 본 발명의 세포독성 콘주게이트에서 사용된 세포독성 약물은, 세포의 사멸이 생기거나, 세포 사멸을 유도하거나, 일부 방식에서 세포 생존력을 감소시키는 임의의 화합물일 수 있고, 예를 들면, 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체를 포함한다. 다른 적당한 세포독성 약물은 예를 들면 벤조디아제핀, 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 듀오카르마이신 및 듀오카르마이신 유사체, 엔디인, 예컨대 칼리키아마이신, 돌라스타틴 및 돌라스타틴 유사체이고, 이 유사체는 아우리스타틴, 토마이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실 및 모폴리노 독소루비신을 포함한다.
그와 같은 콘주게이트는 약물 또는 전구약물을 항체 또는 기능성 동등물에 결합하기 위해 결합 그룹을 사용하여 준비죌 수 있다. 적당한 결합 그룹은 당해기술에 공지되어 있고 예를 들면 하기를 포함한다: 디설파이드 그룹, 티오에테르 그룹, 산 불안정한 그룹, 광불안정한 그룹, 펩티다아제 불안정한 그룹 및 에스테라아제 불안정한 그룹.
약물 또는 전구약물은, 예를 들면, 디설파이드 결합을 통해 항-CD37 항체 또는 그의 단편에 결합될 수 있다. 링커 분자 또는 가교결합제는 항-CD37 항체 또는 그의 단편과 반응할 수 있는 반응성 화학 그룹을 포함한다. 세포-결합제와의 반응을 위한 반응성 화학 그룹은 N-석신이미딜 에스테르 및 N-설포석신이미딜 에스테르일 수 있다. 부가적으로 링커 분자는 반응성 화학 그룹을 포함하고, 이는 디설파이드 결합을 형성하기 위해 반응과 반응할 수 있는 디티오피리딜 그룹일 수 있다. 링커 분자는 예를 들면 하기를 포함한다: N-석신이미딜 3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (참고, 예를 들면, Carlsson 등, Biochem . J., 173: 723-737 (1978)), N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,563,304), N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)2-설포부타노에이트 (설포-SPDB) (참고 US 공보 번호 20090274713), N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오) 펜타노에이트 (SPP) (참고, 예를 들면, CAS 등록번호 341498-08-6), 2-이미노티올란, 또는 아세틸석신 무수물. 예를 들면, 항체 또는 세포 결합제는 가교결합 시약 및 항체로 변형될 수 있거나, 그렇게 유래된 유리 또는 보호된 티올 그룹을 함유하는 세포 결합제는 그 다음 디설파이드- 또는 티올-함유 메이탄시노이드와 반응되어 콘주게이트를 생산한다. 콘주게이트는 HPLC, 크기-배제, 흡착, 이온 교환 및 친화도 포획, 투석 또는 접촉 유동 여과를 비제한적으로 포함하는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 측면에서, 항-CD37 항체는 면역콘주게이트의 효능, 용해도 또는 효능을 향시킬 때 디설파이드 결합 및 폴리에틸렌 글라이콜 스페이서를 통해 세포독성 약물에 결합된다. 그와 같은 절단가능 친수성 링커는 WO2009/0134976에 기재되어 있다. 이러한 링커 디자인의 부가적 이점은 항체-약물 콘주게이트의 원하는 높은 모노머 비 및 최소 응집이다. 디설파이드 그룹 (-S-S-) 보유 폴리에틸렌 글라이콜 스페이서 ((CH2CH2O)n=1-14)를 통해 결합된 세포-결합제 및 약물의 콘주케이트가 이러한 측면에서 구체적으로 고려되고 좁은 범위의 약물 부하 2-8를 갖는 상기 스페이서는 세포에 대한 상대적으로 크게 강한 생물학적 활성을 보여주고 최소 단백질 응집과 함께 높은 콘주게이션 수율 및 높은 모노머 비의 원하는 생화학적 특성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
식　(I)의 항-CD37 항체 약물 콘주게이트 또는 식 (I')의 콘주게이트가 이러한 측면에서 구체적으로 고려된다:
CB-[Xl-(-CH2-CH2O-)n-Y-D]m (I)
[D-Y-(-CH2-CH2O-)n-Xl]m-CB (I')
여기서:
CB는 항-CD37 항체 또는 단편을 나타내고;
D는 약물을 나타내고;
X는 티오에테르 결합, 아마이드 결합, 카바메이트 결합, 또는 에테르 결합을 통해 세포-결합제에 부착된 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 단위를 나타내고;
Y는 디설파이드 결합을 통해 약물에 부착된 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 단위를 나타내고;
l은 0 또는 1이고;
m은 정수 2 내지 8이고;
n은 정수 1 내지 24이다.
일부 구현예에서, m은 정수 2 내지 6이다.
일부 구현예에서, m은 정수 3 내지 5이다.
일부 구현예에서, n은 정수 2 내지 8이다. 대안적으로, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,441,163 및 7,368,565에서 개시된 바와 같이, 약물은 세포-결합제와 반응하는데 적당한 반응성 에스테르를 도입하기 위해 먼저 변형될 수 있다. 활성화된 링커 모이어티를 함유하는 이들 약물과 세포-결합제와의 반응은 세포-결합제 약물 콘주게이트를 생산하는 또 하나의 방법을 제공한다. 메이탄시노이드는, 예를 들면 미국 특허 6,716,821에서 제시된 바와 같이 PEG 결합 그룹을 사용하여 항-CD37 항체 또는 단편에 또한 결합될 수 있다. 이들 PEG 비-절단가능 결합 그룹은 물 및 비-수성 용매 모두에서 가용성이고, 1 이상의 세포독성 약물을 세포 결합제에 결합하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 PEG 결합 그룹은 한 말단에서 기능성 설프히드릴 또는 디설파이드 그룹, 및 다른 말단에서 활성 에스테르를 통해 링커의 반대 말단에서 세포독성 약물 및 세포 결합제와 반응하는 헤테로이작용기 PEG 링커를 포함한다. PEG 결합 그룹을 사용하는 세포독성 콘주게이트의 합성의 일반적인 예로서, 본원에 전적으로 참조로 포함되어 있는 미국 특허 6,716,821을 또 언급한다. 합성은 반응성 PEG 모이어티를 보유하는 1 이상의 세포독성 약물과 세포-결합제와의 반응과 함께 개시되고, 세포 결합제의 아미노산 잔기에 의해 각각의 반응성 PEG 모이어티의 말단 활성 에스테르가 이동하게 되고, PEG 결합 그룹을 통해 세포 결합제에 공유결합된 1 이상의 세포독성 약물을 포함하는 세포독성 콘주게이트를 산출한다. 대안적으로, 세포 결합은 반응성 디설파이드 모이어티 (예컨대 피리딜디설파이드)를 도입하기 위해 이작용기 PEG 크로스링커로 변형될 수 있고, 그 다음 티올-함유 메이탄시노이드로 처리되어 콘주게이트를 제공한다. 또 하나의 방법에서, 세포 결합은 티올 모이어티를 도입하기 위해 이작용기 PEG 크로스링커로 변형될 수 있고, 그 다음 반응성 디설파이드-함유 메이탄시노이드 (예컨대 피리딜디설파이드)로 처리되어 콘주게이트를 제공할 수 있다.
비-절단가능 링크를 갖는 항체-메이탄시노이드 콘주게이트가 또한 준비될 수 있다. 그와 같은 크로스링커는 당해기술 (참고 US 공보 번호 20050169933)에 기재되어 있고 비제한적으로 하기를 포함한다: N-석신이미딜 4-(말레이미도메틸) 사이클로헥산카복실레이트 (SMCC). 일부 구현예에서, 항체는 문헌에 기재된 바와 같이 가교결합 시약 예컨대 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC), 설포-SMCC, 말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이마이드 에스테르 (MBS), 설포-MBS 또는 석신이미딜-아이오도아세테이트로 변형되어 1-10 반응성 그룹을 도입한다 (Yoshitake 등, Eur. J. Biochem., 101:395-399 (1979); Hashida 등, J. Applied Biochem., 56-63 (1984); 및 Liu 등, Biochem., 18:690-697 (1979)). 그 다음 변형된 항체는 티올-함유 메이탄시노이드 유도체와 반응되어 콘주게이트를 생산한다. 콘주게이트는 Sephadex G25 칼럼 또는 by 투석 또는 접촉 유동 여과를 통해 겔 여과에 의해 정제될 수 있다. 변형된 항체는 티올-함유 메이탄시노이드 (1 내지 2 몰 당량/말레이미도 그룹)로 처리되고 항체-메이탄시노이드 콘주게이트는 Sephadex G-25 칼럼, 세라믹 하이드록시인회석 칼럼 상 크로마토그래피, 투석 또는 접촉 유동 여과 또는 그 방법의 조합을 통해 겔 여과에 의해 정제된다. 전형적으로, 1-10개의 메이탄시노이드의 평균 / 항체이 결합된다. 하나의 방법은 항체를 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC)로 변형시켜서 말레이미도 그룹을 도입하고, 그 다음 변형된 항체와 티올-함유 메이탄시노이드와의 반응으로 티오에테르-결합된 콘주게이트를 얻는다. 또 1 내지 10 약물 분자 / 항체 분자를 갖는 콘주게이트가 생긴다. 항체의 메이탄시노이드 콘주게이트, 항체 단편, 및 다른 단백질은 동일한 방식으로 만든다.
본 발명의 또 하나의 측면에서, CD37 항체는 PEG 스페이서의 통한 비-절단가능 결합을 통해 약물에 결합된다. 약물 및 항-CD37 항체 또는 단편 사이에 링커를 형성하는 친수성 PEG 사슬을 포함하는 적당한 가교결합 시약은 또한 당해기술에 공지되어 있거나, 상업적으로 이용가능하다 (예를 들면 From Quanta Biodesign, Powell, Ohio). 적당한 PEG-함유 크로스링커는 또한 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 화학 기술을 하용하여 상업적으로 이용가능한 PEGs 자체로부터 합성될 수 있다. 약물은 US 특허 공보 20090274713 및 WO2009/0134976에 상세히 기재된 방법에 의해 이작용기 PEG-함유 크로스링커와 반응하여 하기 식, Z -Xl-(-CH2-CH2-O-)n-Yp-D의 화합물을 얻을 수 있고, 그 다음 세포 결합제와 반응하여 콘주게이트를 제공할 수 있다. 대안적으로, 세포 결합은 이작용기 PEG 크로스링커로 변형되어 티올-반응성 그룹 (예컨대 말레이마이드 또는 할로아세트아마이드)를 도입할 수 있고, 그 다음 티올-함유 메이탄시노이드와 반응되어 콘주게이트를 제공할 수 있다. 또 하나의 방법에서, 세포 결합은 이작용기 PEG 크로스링커로 변형되어 티올 모이어티를 도입할 수 있고, 그 다음 티올-반응성 메이탄시노이드 (예컨대 말레이마이드 또는 할로아세트아마이드 를 보유하는 메이탄시노이드)로 처리되어 콘주게이트를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 식　(II) 또는 식 (II')의 항-CD37 항체 약물 콘주게이트이다:
CB-[Xl-(-CH2-CH2-O-)n-Yp-D]m (II)
[D-Yp-(-CH2-CH2-O-)n-Xl]m-CB (II')
여기서, CB는 항-CD37 항체 또는 단편을 나타내고;
D는 약물을 나타내고;
X는 티오에테르 결합, 아마이드 결합, 카바메이트 결합, 또는 에테르 결합을 통해 세포-결합제에 결합된 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 단위를 나타내고;
Y는 티오에테르 결합, 아마이드 결합, 카바메이트 결합, 에테르 결합, 아민 결합, 탄소-탄소 결합 및 하이드라존 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 공유 결합을 통해 약물에 결합된 지방족, 방향족, 또는 헤테로사이클릭 단위를 나타내고;
l은 0 또는 1이고;
p은 0 또는 1이고;
m은 정수 2 내지 15이고;
n은 정수 1 내지 2000이다.
일부 구현예에서, m은 정수 2 내지 8이고;
일부 구현예에서, n은 정수 1 내지 24이다.
일부 구현예에서, m은 정수 2 내지 6이다.
일부 구현예에서, m은 정수 3 내지 5이다.
일부 구현예에서, n은 정수 2 내지 8이다. 적당한 PEG-함유 링커의 예는 항-CD37 항체와의 반응을 위한 N-석신이미딜 에스테르 또는 N-설포석신이미딜 에스테르 모이어티 또는 그의 단편, 뿐만 아니라 화합물과의 반응을 위한 말레이미도- 또는 할로아세틸-기반 모이어티를 갖는 링커를 포함한다. PEG 스페이서는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 당해기술에 공지된 임의의 크로스링커에 통합될 수 있다.
본 명세서에 개시된 많은 링커는 미국 특허 공보 번호　20050169933 및 20090274713, 및 WO2009/0134976에 상세히 기재되어 있고; 이들의 내용은 전적으로 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
본 발명은 약 2 내지 약 8 약물 분자 ("약물 부하"), 예를 들면, 메이탄시노이드가 항-CD37 항체 또는 그의 단편에 결합된 측면을 포함한다. "약물 부하"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 세포 결합제 (예를 들면, 항-CD37 항체 또는 그의 단편)에 부착될 수 있는 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드)의 수를 의미한다. 일 측면에서, 세포 결합제에 부착될 수 있는 약물 분자의 수는 평균으로 약 2 내지 약 8 (예를 들면, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1)일 수 있다. N 2'-데아세틸-N 2'-(3-머캅토-1-옥소프로필)-마이탄신 (DM1) 및 N 2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 마이탄신 (DM4)가 사용될 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 면역콘주게이트는 1개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 2개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 3개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 4개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 5개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 6개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 7개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 8개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다.
일 측면에서, 면역콘주게이트는 약 1 내지 약 8개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 약 2 내지 약 7개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 약 2 내지 약 6개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 약 2 내지 약 5개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 약 3 내지 약 5개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다. 또 하나의 측면에서, 면역콘주게이트는 약 3 내지 약 4개의 메이탄시노이드 / 항체를 포함한다.
일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 2 내지 약 8 (예를 들면, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1)개의 부착된 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다. 일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 1 내지 약 8개의 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다. 일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 2 내지 약 7개의 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다. 일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 2 내지 약 6개의 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다. 일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 2 내지 약 5개의 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다. 일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 3 내지 약 5개의 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다. 일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 3 내지 약 4개의 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다.
일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 2 ± 0.5, 약 3 ± 0.5, 약 4 ± 0.5, 약 5 ± 0.5, 약 6 ± 0.5, 약 7 ± 0.5, 또는 약 8 ± 0.5개의 부착된 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다. 일 측면에서, 면역콘주게이트를 포함하는 조성물은 평균으로 약 3.5 ± 0.5개의 약물 분자 (예를 들면, 메이탄시노이드) / 항체를 갖는다.
항-CD37 항체 또는 그의 단편은 이작용기 가교결합 시약을 항-CD37 항체 또는 그의 단편과 반응시켜서 변형될 수 있다, 이로써 링커 분자가 항-CD37 항체 또는 그의 단편에 공유결합된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "이작용기 가교결합 시약"은 세포-결합제를 약물, 예컨대 본 명세서에 기재된 약물에 공유결합시키는 임의의 화학 모이어티이다. 또 하나의 방법에서, 결합 모이어티의 일부는 약물에 의해 제공된다. 이런 점에서, 약물은 세포-결합제를 약물에 연결하기 위해 사용되는 더 큰 링커 분자의 일부인 결합 모이어티를 포함한다. 예를 들면, 메이탄시노이드 DM1을 형성하기 위해, 마이탄신의 C-3 하이드록실 그룹에서의 측쇄는 변형되어 유리 설프히드릴 그룹 (SH)을 갖는다. 이러한 티올레이트화 형태의 마이탄신은 변형된 세포-결합제와 반응되어 콘주게이트를 형성할 수 있다. 따라서, 최종 링커는 2개의 성분으로부터 조립되고, 이들 중 하나는 가교결합 시약에 의해 제공되고, 한편 다른 것은 DM1로부터의 측쇄에 의해 제공된다.
약물 분자는 중개자 담체 분자 예컨대 혈청 알부민을 통해 항체 분자에 또한 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 발현 "세포-결합제에 결합된" 또는 "항-CD37 항체 또는 단편에 결합된"은 적당한 결합 그룹, 또는 그의 전구체를 통해 세포-결합제 항-CD37 항체 또는 단편에 결합된 적어도 하나 약물 유도체를 포함하는 콘주게이트 분자를 의미한다. 하나의 결합 그룹은 SMCC이다.
어떤 구현예에서, 본 발명에서 유용한 세포독성 약물은 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체이다. 적당한 메이탄시노이드의 예는 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체의 에스테르를 포함한다. 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체와 같이, 미세소관 형성을 억제하고 포유동물 세포에 대해 고독성인 임의의 약물이 포함된다.
적당한 메이탄시놀 에스테르의 예는 변형된 방향족 고리를 갖는 것 및 다른 위치에서 변형을 갖는 것을 포함한다. 그와 같은 적당한 메이탄시노이드는 하기에 개시되어 있다: 미국 특허 번호 4,424,219; 4,256,746; 4,294,757; 4,307,016; 4,313,946; 4,315,929; 4,331,598; 4,361,650; 4,362,663; 4,364,866; 4,450,254; 4,322,348; 4,371,533; 5,208,020; 5,416,064; 5,475,092; 5,585,499; 5,846,545; 6,333,410; 7,276,497 및 7,473,796.
어떤 구현예에서, 본 발명의 면역콘주게이트는 티올-함유 메이탄시노이드 (DM1), 공식적인 용어 N 2'-데아세틸-N 2'-(3-머캅토-1- 옥소프로필)-마이탄신을 세포독성 약물로서 이용한다. DM1은 하기 구조 식 (III)으로 나타낸다:
Figure pct00017

또 하나의 구현예에서, 본 발명의 콘주게이트는 티올-함유 메이탄시노이드 N 2'-데아세틸-N 2'(4-메틸-4-머캅토-1- 옥소펜틸)-마이탄신 (예를 들면, DM4)을 세포독성 약물로서 이용한다. DM4는 하기 구조 식 (IV)로 나타낸다:
Figure pct00018

입체 장애 티올 결합을 함유하는 측쇄를 포함하는 또 하나의 메이탄시노이드는 하기 구조 식 (V)로 나타낸 N 2'-데아세틸-N-2'(4-머캅토-1-옥소펜틸)-마이탄신 (일명 DM3)이다:
Figure pct00019

US 특허 번호 5,208,020 및 7,276,497 에서 교시된 각각의 메이탄시노이드는 본 발명의 콘주게이트에서 또한 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 5,208,020 및 7,276,697의 전체의 개시내용은 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
메이탄시노이드 상의 많은 위치는 모이어티를 화학적으로 결합하기 위한 위치로서 쓰일 수 있다. 예를 들면, 하이드록실 그룹를 갖는 C-3 위치, 하이드록시메틸로 변형된 C-14 위치, 하이드록시로 변형된 C-15 위치 및 하이드록시 그룹 를 갖는 C-20 위치 모두는 유용한 것으로 기대된다. 일부 구현예에서, C-3 위치는 결합 모이어티를 화학적으로 결합하는 위치로서 쓰이고, 일부 특정 구현예에서, 메이탄시놀의 C-3 위치는 결합 모이어티를 화학적으로 결합하는 위치로서 쓰인다.
일부 콘주게이트의 구조적 표현은 이하에서 보여진다:
Figure pct00020

Figure pct00021

Figure pct00022

그와 같은 항체-메이탄시노이드 콘주게이트를 생산하기 위한 몇 개의 설명은 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 6,333,410, 6,441,163, 6,716,821, 및 7,368,565, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 포함되어 있다.
일반적으로, 수성 완충액 중 항체의 용액은 반응성 그룹을 보유하는 디설파이드 모이어티을 갖는 몰 과잉의 메이탄시노이드와 인큐베이팅될 수 있다. 반응 혼합물은 과잉 아민 (예컨대 에탄올아민, 타우린, 등)의 부가에 의해 켄칭될 수 있다. 그 다음 메이탄시노이드-항체 콘주게이트는 겔 여과에 의해 정제될 수 있다.
결합된 메이탄시노이드 분자 / 항체 분자의 수는 252 nm 및 280 nm에서 흡광도의 비를 분광측색으로 측정하여 결정될 수 있다. 메이탄시노이드 분자/항체의 평균 수는, 예를 들면, 약 1-10, 2-5, 3-4, 또는 약 3.5일 수 있다. 일 측면에서, 메이탄시노이드 분자/항체의 평균 수는 약 3.5 ± 0.5이다.
안트라사이클린 화합물, 뿐만 아니라 그의 유도체, 중간체 및 변형된 버전이 또한 사용되어 항-CD37 면역콘주게이트를 제조할 수 있다. 예를 들면, 독소루비신, 독소루비신 유도체, 독소루비신 중간체, 및 변형된 독소루비신은 항-CD37 콘주게이트에서 사용될 수 있다. 예시적인 화합물은 WO 2010/009124에서 기재되어 있고, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 그와 같은 화합물은 예를 들면 하기 식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00023

여기서 R1은 수소 원자, 하이드록시 또는 메톡시 그룹이고 R2는 C1-Cs 알콕시 그룹, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
항체와 메이탄시노이드 또는 다른 약물과의 콘주게이트는 다양한 원치않는 세포주의 증식을 시험관내에서 억제하는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 세포주 예컨대 인간 림프종 세포주 Daudi 및 인간 림프종 세포주 Ramos는 이들 화합물의 세포독성의 평가를 위해 쉽게 사용될 수 있다. 평가될 세포는 4 내지 5 일 동안 화합물에 노출될 수 있고 세포의 생존 분획은 공지된 방법들에 의해 직접 검정으로 측정된다. 그 다음 IC50 값 검정의 결과로부터 계산될 수 있다.
면역콘주게이트는, 본 명세서에 기재된 일부 구현예에 따라, 세포에 내면화될 수 있다. 따라서 면역콘주게이트는 CD37-발현 세포에 의해 취해지거나 내면화될 때 치료 효과를 발휘할 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 면역콘주게이트는 절단가능 링커에 의해 세포독성 약물에 결합된 항체, 항체 단편, 또는 폴리펩타이드를 포함하고, 세포독성 약물은 절단된 항체, 항체 단편, 또는 폴리펩타이드로부터 절단되고, 여기서 CD37-발현 세포에 의해 내면화된다.
일부 구현예에서, 면역콘주게이트는 B-세포, 예를 들면 자가반응성 B-세포를 고갈시킬 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 면역콘주게이트에 의한 치료로 B-세포의 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%가 고갈된다.
본 발명의 또 하나의 측면에서 siRNA 분자는 약물 대신에 본 발명의 항체에 결합될 수 있다. siRNA는 올리고뉴클레오타이드의 변형을 위해 통상적으로 사용된 방법에 의해 본 발명의 항체에 결합될 수 있다 (참고, 예를 들면, US 특허 공보 20050107325 및 20070213292). 따라서 3' 또는 5'-포스포로미다이트 형태의 siRNA는siRNA 및 크로스링커 사이의 에스테르 결합을 제공하기 위해 하이드록실 관능기를 갖는 크로스링커의 하나의 말단과 반응될 수 있다. 유사하게 siRNA 포스포로미다이트와, 말단 아미노 그룹 보유 크로스링커와의 반응으로 크로스링커가 아민을 통해 siRNA에 결합된다. 대안적으로, siRNA는 티올 그룹을 도입하기 위해 표준 화학 방법에 의해 유도될 수 있다. 이러한 티올-함유 siRNA는 절단가능 또는 비 절단가능 콘주게이트를 생산하기 위해, 활성 디설파이드 또는 말레이마이드 모이어티를 도입하기 위해 변형된 항체와 반응될 수 있다. 1 내지 20개의 siRNA 분자는 이 방법에 의해 항체에 결합될 수 있다.
III . 폴리뉴클레오타이드
어떤 구현예에서, 본 발명은 그와 같은 폴리펩타이드의 CD37 또는 단편에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 항체를 인간 CD37로 인코딩하거나 그와 같은 항체의 단편을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 RNA의 형태 또는 DNA의 형태일 수 있다. DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 및 합성 DNA를 포함하고; 단일가닥이 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다면, 이중가닥 또는 단일가닥일 수 있고.
어떤 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드가 단리된다. 어떤 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 실질적으로 순수하다.
본 발명은 서열번호:4-120 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명은 이하의 표 7-10에서 보여진 것으로부터 선택된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 제공한다.
표 7: 가변 중쇄 폴리뉴클레오타이드 서열
Figure pct00024

Figure pct00025

Figure pct00026

표 8: 가변 경쇄 폴리뉴클레오타이드 서열
Figure pct00027

Figure pct00028

Figure pct00029

표 9: 전체길이 중쇄 폴리뉴클레오타이드 서열
Figure pct00030

Figure pct00031

Figure pct00032

Figure pct00033

Figure pct00034

표 10: 전체길이 경쇄 폴리뉴클레오타이드 서열
Figure pct00035

Figure pct00036

Figure pct00037

서열번호:121-170, 182, 또는 183에 대해 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성 를 갖는 폴리뉴클레오타이드가 또한 제공된다. 따라서, 어떤 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 하기를 포함한다: (a) 서열번호:121-135, 152-161, 또는 182에 대해 적어도 약 95% 서열 동일성를 갖는 폴리뉴클레오타이드, 및/또는 (b) 서열번호:136-151, 162-170, 또는 183에 대해 적어도 약 95% 서열 동일성를 갖는 폴리뉴클레오타이드. 어떤 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 하기를 포함한다: (a) 서열번호: 121-135, 152-161 또는 182의 핵산 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드; 및/또는 (b) 서열번호: 136-151, 162-170, 또는 183의 핵산 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC에 의해 인코딩된 경쇄 (2010년 3월 18일에 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10722) 또는 phuCD37-3LC (PTA-10722)에 의해 인코딩된 경쇄에 대해 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99% 동인한 경쇄를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3HCv.1.0에 의해 인코딩된 중쇄 (2010년 3월 18일에 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10723) 또는 phuCD37-3HCv.1.0 (PTA-10723)에 의해 인코딩된 중쇄와 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99% 동일한 중쇄를 인코딩한다. 어떤 구현예에서 폴리뉴클레오타이드는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC (PTA-10722) 또는 재조합 플라스미드 phuCD37-3HCv.1.0 (PTA-10723)이다.
어떤 구현예에서 폴리뉴클레오타이드는 숙주세포로부터의 폴리펩타이드의 발현 및 분비에 도움디되는 폴리뉴클레오타이드와 동일한 해독틀에서 융합된 성숙한 폴리펩타이드에 대해 코딩 서열 (예를 들면 세포로부터 폴리펩타이드의 수송을 조절하기 위해 분비 서열로서 기능하는 선도 서열)을 포함한다. 선도 서열을 갖는 폴리펩타이드는 전구단백질이고 성숙한 형태의 폴리펩타이드를 형성하기 위해 숙주세포에 의해 절단된 선도 서열을 가질 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 성숙한 단백질 플러스 부가적 5' 아미노산 잔기인 전구단백질에 대해 또한 인코딩할 수 있다. 프로서열을 갖는 성숙한 단백질은 전구단백질이고 불활성 형태의 단백질이다. 일단 프로서열이 절단되면, 활성 성숙한 단백질이 남는다.
어떤 구현예에서 폴리뉴클레오타이드는, 예를 들면, 코딩된 폴리펩타이드의 정제를 허용하는 마커 서열과 동일한 해독틀에서 융합된 성숙한 폴리펩타이드에 대한 코딩 서열을 포함한다. 예를 들면, 마커 서열은 박테리아 숙주의 경우에 마커에 융합된 성숙된 폴리펩타이드의 정제를 제공하기 위해 pQE-9 벡터에 의해 공급된 헥사-히스티딘 태그일 수 있거나, 마커 서열은 포유동물 숙주 (예를 들면 COS-7 세포)가 사용될 때 인플루엔자 혈구응집소 단백질로부터 유래된 혈구응집소 (HA) 태그일 수 있다.
본 발명은 추가로, 예를 들면, 단편, 유사체, 및 유도체를 인코딩하는 상기 기재된 폴리뉴클레오타이드의 변이체에 관한 것이다.
폴리뉴클레오타이드 변이체는 코딩 영역, 비-코딩 영역, 또는 이둘 모두에서 변경을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서 폴리뉴클레오타이드 변이체는 침묵 치환, 부가, 또는 고갈을 생성하는 변경을 함유하지만, 코딩된 폴리펩타이드의 특성 도는 활성을 변경하지 않는다. 일부 구현예에서, 뉴클레오타이드 변이체는 유전부호의 축퇴로 인해 잠재적인 치환에 의해 생산된다. 폴리뉴클레오타이드 변이체는, 예를 들면, 특정한 숙주에 대한 코돈 발현을 최적화하기 위해 (인간 mRNA의 코돈을 박테리아 숙주 예컨대 이. 콜리에 의해 바람직한 것으로 변화시키기 위해) 다양한 이유로 생산될 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 세포가 또한 제공된다.
IV . 사용 방법 및 약제학적 조성물
본 발명의 CD37-결합제 (항체, 면역콘주게이트, 및 폴리펩타이드를 포함)는 치료적 처리 방법, 예컨대 암, 예컨대 B-세포 악성종양, 자가면역 질환, 및 염증성 질환의 치료를 비제한적으로 포함하는 다양한 적용에서 유용하다. 어떤 구현예에서, 제제는 B-세포를 고갈시키는데 유용하다. 어떤 구현예에서, 제제는 자가반응성 B-세포를 고갈시키는데 유용하다. 어떤 구현예에서, 제제는 말초 B-세포를 고갈시키는데 유용하다. 어떤 구현예에서, 제제는 부적절한 T-세포 자극를 예방하는데 유용하다. T-세포 자극은 B-세포 경로와 결합될 수 있다. 사용 방법은 시험관내, 생체외, 또는 생체내 방법일 수 있다. 어떤 구현예에서, CD37-결합제 또는 항체 또는 면역콘주게이트, 또는 폴리펩타이드는 이것이 결합하는 인간 CD37의 길항제이다.
일 측면에서, 본 발명의 항-CD37 항체 및 면역콘주게이트는 생물학적 샘플에서 CD37의 존재를 검출하는데 유용하다. 용어 "검출하는"은 본원에 사용된 바와 같이 정량적 또는 정성적 검출을 포함한다. 어떤 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직을 포함한다. 어떤 구현예에서, 그와 같은 조직은 다른 조직, 예를 들면, B-세포 및/또는 B-세포 연관된 조직에 대하 더 높은 수준으로 CD37를 발현시키는 조직을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 CD37의 존재를 검출하는 방법을 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 항-CD37 항체의 CD37에의 결합에 대해 허용된 조건 하에서 생물학적 샘플을 항-CD37 항체와 접촉시키고, 복합물이 항-CD37 항체 및 CD37 사이에서 형성되는 지를 검출하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 증가된 발현의 CD37와 연관된 장애를 진달하는 방법을 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 시험 세포를 항-CD37 항체와 접촉시키고; 항-CD37 항체의 CD37에의 결합을 검출하여 시험 세포에 의해 CD37의 발현 수준을 (정량적으로 또는 정성적으로) 측정하고; 시험 세포에 의한 CD37의 발현 수준을 대조군 세포 (예를 들면, 시험 세포, 또는 그와 같은 정상 세포에 필적하는 수준에서 CD37를 발현시키는 세포와 동일한 조직 기원의 정상 세포)에 의한 CD37의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하고, 여기서 대조군 세포와 비교된 바와 같은 더 높은 시험 세포에 의한 CD37의 발현 수준은 증가된 발현의 CD37와 연관된 장애의 존재를 나타낸다. 어떤 구현예에서, 시험 세포는 자가면역 장애 또는 염증성 장애가 있는 것으로 의심되는 개인으로부터 얻는다. 일부 구현예에서, 장애는 증가된 발현의 CD37와 연관된다. 일부 구현예에서, 장애는 증가된 수의 B-세포와 연관된다. 일부 구현예에서, 장애는 증가된 활성의 B-세포와 연관된다.
어떤 구현예에서, 진단 또는 검출의 방법, 예컨대 상기에 기재된 것들은 항-CD37 항체의, 세포의 표면 상에서 또는 세포 발현 CD37로부터 얻은 막 제제에서 발현된 CD37에의 결합을 검출하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 항-CD37 항체의 CD37에의 결합을 위해 허용된 조건 하에서 세포를 항-CD37 항체와 접촉시키고, 복합물이 세포 표면상의 항-CD37 항체 및 CD37 사이에서 형성되는 지를 검출하는 것을 포함한다. 항-CD37 항체의 세포의 표면 상에서 발현된 CD37에의 결합을 검출하기 위한 예시적인 검정은 "FACS" 검정이다.
어떤 다른 방법은 항-CD37 항체의 CD37에의 결합을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 당해기술에 공지되어 있는 항원-결합 검정, 예컨대 웨스턴 블랏, 방사선면역검정, ELISA (효소 결합된 면역흡수 검정), "샌드위치" 면역검정, 면역침전 검정, 형광 면역검정, 단백질 A 면역검정, 및 면역조직화학 (IHC).
어떤 구현예에서, 항-CD37 항체는 표지된다. 표지는 비제한적으로 하기를 포함한다: 직접적으로 검출된 표지 또는 모이어티 (예컨대 형광, 발색단, 전자 치밀, 화학발광, 및 방사성 표지), 뿐만 아니라 모이어티, 예컨대, 예를 들면, 효소 반응 또는 분자 상호작용을 통해 간접적으로 검출되는 효소 또는 리간드.
어떤 구현예에서, 항-CD37 항체는 불용성 매트릭스 상에서 고정된다. 고정화는 용액 중 자유롭게 남아 있는 임의의 CD37로부터 항-CD37 항체를 분리하는 것을 수반한다. 이것은 종래에 검정 절차 전 불용화 항-CD37 항체에 의해, 수불용성 매트릭스 또는 표면 (Bennich 등, 미국 특허 번호 3,720,760)에 대한 흡착에 의해서와 같이, 또는 공유 결합 (예를 들면, 글루타르알데하이드 가교결합을 사용)에 의해, 또는 항-CD37 항체 및 CD37 사이의 복합물의 형성 후의 불용화 항-CD37 항체에 의해, 예를 들면, 면역침전에 의해 달성된다.
진단 또는 검출의 임의의 상기 구현예는 항-CD37 항체 대신에 또는 그것에 부가하여 본 발명의 면역콘주게이트를 사용하여 수행될 수 있다.
어떤 구현예에서, CD37-결합제로 치료된 질환은 자가면역 또는 염증성 질환이다. 어떤 구현예에서, 자가면역 또는 염증성 질환은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 건선, 피부염, 전신 공피증 및 경화증, 염증성 장질환과 연관된 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 피부염, 수막염, 뇌염, 포도막염, 대장염, 사구체신염, 알러지성 상태, 습진, 천식, T 세포의 침윤 및 만성 염증성 반응을 수반하는 병태, 죽상경화증, 백혈구 부착 결핍, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 자가면역 갑상선염, 알러지 뇌척수염, 쇼그렌 증후군, 유년성 발병 당뇨병, 시토카인 및 T-림프구에 의해 매개된 급성 및 지연성 과민반응과 연관된 면역 반응, 결핵, 유육종증, 다발성 근염, 육아종증, 혈관염, 악성 빈혈 (애디슨병), 백혈구 누출을 수반하는 질환, 중추신경계 (CNS) 염증성 장애, 다중 장기 손상 증후군, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 항원-항체 복합체 매개된 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항인지질 증후군, 알러지 신경염, 그레이브스병, 람베이트-이튼 근무력증 증후군, 수포성 유사천포창, 천포창, 자가면역 다발성내분비병, 라이터병, 강직인간 증후군, 베체트병, 거대세포 동맥염, 면역 복합 신장염, IgA 신장증, IgM 다발성신경병증, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP) 및 자가면역 혈소판감소증.
일부 구현예에서, 자가면역 또는 염증성 질환은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: RA, 낭창, 면역 혈소판감소 자색반병, 순수 적혈구 무형성증, 자가면역 빈혈, 차가운 응집소 질환, 중증 인슐린 저항성의 유형 B 증후군, 혼합된 한성글로불린혈증, 중증 근무력증, 베게너 육아종증, 현미경적 다발성혈관염 (MPA), 난치 심상성 천포장, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 활성 유형-II 혼합된 한성글로불린혈증, 심상성 천포장, 자가면역 신경병증, 방종양성 안간대-간대성근경련 증후군, 및 재발-완화 다발성 경화증 (RRMS).
어떤 구현예에서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환은, CD37-결합제 (예를 들면, 항체)이 결합하는 CD37 발현 세포에 의해 특성화된다.
본 발명은 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 CD37-결합제를 대상체 (예를 들면, 치료가 필요한 대상체)에 투여하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 항체 또는 본 명세서에 기재된 다른 제제를 사용하여 B-세포, 예를 들면, 자가반응성 B-세포를 고갈시키는 방법을 추가로 제공한다. 어떤 구현예에서, B-세포를 고갈시키는 방법은 B-세포를 CD37-결합제 (예를 들면, 항체)를 시험관내에서 접촉시키는 것을 포함한. 예를 들면, CD37를 발현시키는 세포주는 세포를 고갈시키기 위해 항체 또는 다른 제제를 부가한 배지에서 배양된다. 일부 구현예에서, 세포는 환자 샘플 예를 들면, 조직 생검, 늑막 삼출, 또는 혈액 샘플로부터 단리되고 세포를 고갈시키기 위해 CD37-결합제를 부가한 배지에서 배양된다.
일부 구현예에서, B-세포, 예를 들면 자가반응성 B-세포를 고갈시키는 방법은 세포를 CD37-결합제 (예를 들면, 항체)와 생체내에서 접촉시키는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 세포와 CD37-결합제와의 접촉은 동물 모형에서 착수된다. 예를 들면, CD37-결합제는 면역절충된 마우스 (예를 들면 NOD/SCID 마우스)에서 성장된 1 이상의 CD37을 발현시키는 이종이식편에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 환자 샘플 예를 들면, 조직 생검, 늑막 삼출, 또는 혈액 샘플 로부터 단리되고 B-세포를 고갈시키기 위해 CD37-결합제가 투여된 면역절충된 마우스에 주입된다. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 세포의 동물에의 도입과 동시에 또는 직후에 투여된다. 추가 예에서, CD37 결합제는 1 이상의 CD37 항원을 발현시키는 마우스에 생체내에서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 마우스는 쥣과 CD37에 부가하여 또는 그 대신에 인간 CD37를 발현시키기 위해 조작될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 마우스는 질환 모델, 예를 들면 자가질환 질환용 모델이다. 일부 구현예에서, CD37 결합제의 투여는 B-세포를 생체내에서 고갈시킨다. 일부 구현예에서, CD37 결합제는 T-세포 자극을 방지한다. 일부 구현예에서, CD37 결합제의 투여는 자가면역 질환을 예방 또는 완화한다.
어떤 구현예에서, B-세포는 CD37를 과발현시킨다. 다른 구현예에서, B-세포는 CD37을 과발현시키지 않는다. 일부 구현예에서, B-세포는 암 세포가 아니다. 일부 구현예에서, B-세포는 종양 세포가 아니다. 일부 구현예에서, B-세포는 암 세포가 아니다.
본 발명은 본원에 기재된 1 이상의 CD37-결합제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 어떤 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 인간 환자의 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 용도를 발견한다.
어떤 구현예에서, 제형은 본 발명의 항체 또는 제제를 약제학적으로 허용가능한 비히클 (예를 들면 담체, 부형제)와 결합하여 보관 및 사용용으로 제조된다 (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing, 2000). 적당한 약제학적으로 허용가능한 비히클은 비제한적으로 하기를 포함한다: 비독성 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 염 예컨대 나트륨 클로라이드; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예를 들면 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량 폴리펩타이드 (예를 들면 약 10개 미만 아미노산 잔기); 단백질 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 탄수화물 예컨대 모노사카라이드, 디사카라이드, 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면 Zn-단백질 복합체); 및 비-이온성 표면활성제 예컨대 TWEEN 또는 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG).
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료를 위해 임의의 수의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 하기일 수 있다: 국소 (예컨대 질 및 직장 전달을 포함하는 점막에) 예컨대 표피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 물약, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말; 폐 (예를 들면, 네뷸라이저; 기관내, 비강내, 진피 및 표피에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡입제에 의해); 경구; 또는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내 (예를 들면, 척추강내 또는 뇌실내) 투여를 포함하는 비경구.
본 발명의 항체 또는 면역콘주게이트는 항-자가면역 또는 염증성 특성을 갖는 제2 화합물과의 병용 요법으로서 약제학적 조합 제형, 또는 투여 처방계획으로 조합될 수 있다. 약제학적 조합 제형 또는 투여 처방계획의 제2 화합물은 조합의 CD37-결합제에 대해 상보적 활성을 가질 수 있고, 이로써 서로 반대로 영향을 미치지 않는다. CD37-결합제 및 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 예를 들면, CD37-결합제는 CD20-결합제, 예컨대 리툭시맙과 병용하여 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, CD37-결합제는 하기와 병용하여 투여될 수 있다: 살리실레이트; 비스테로이드 항염증 약물 예컨대 인도메타신, 페닐부타존, 페닐아세트산 유도체 (예를 들면, 이부프로펜 및 페노프로펜), 나프탈렌 아세트산 (나프록센), 피롤알칸산 (토메틴), 인돌아세트산 (설린닥), 할로겐화 안트라닐산 (메클로페나메이트 나트륨), 피록시캄, 조메피락 및 디플루니살; 항말라리아제 예컨대 클로로퀸; 금 염; 페니실라민; 또는 면역억제제 예컨대 메토트렉세이트 또는 코르티코스테로이드. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제와 병용하여 투여된다: 메토트렉세이트, 항-CD20 치료제, 항-IL-6 수용체 치료제, 항-IL-12/23p40 치료제, 화학치료제, 면역억제제, 항-인터페론 베타-1a 치료제, 갈라티라머 아세테이트, 항-α4-인테그린 치료제, 핑골리모드, 항-BLys 치료제, CTLA-Fc, 또는 항-TNF 치료제. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원에 대항하여 지도된 항체인 제2 치료제와 병용하여 투여된다이다: CD3, CD14, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD33, CD36, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD59, CD56, CD70, CD79, CD80, CD103, CD134, CD137, CD138, 및 CD152. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 표적에 대항하여 지향된 항체인 제2 치료제와 병용하여 투여된다: IL-2, IL-6, IL-12, IL-23, IL-12/23 p40, IL-17, IFNγ, TNFα, IFNα, IL-15, IL-21, IL-1a, IL-1b, IL-18, IL-8, IL-4, GM-CSF, IL-3, 및 IL-5. 일부 구현예에서, CD37-결합제는 메토트렉세이트와 병용하여 투여된다.
질환의 치료를 위해, 적절한 복용량의 본 발명의 항체 또는 제제는 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 항체 또는 제제가 치료 또는 예방 목적인지 여부와는 무관한 질환의 반응성, 이전의 요법, 환자의 임상 이력, 등 치료 의사의 모든 재량에 의존한다. 항체 또는 제제는 한번에, 또는 치유가 영향을 받거나 질환 상태의 축수가 달성될 때까지 며칠 내지 몇 개의 개월 지속되는 일련의 치료에 걸쳐 투여될 수 있다. 최적의 투여 계획은 환자의 신체에서 약물의 축적의 측정으로부터 계산될 수 있고 별개의 항체 또는 제제의 상대적 효능에 따라 변할 것이다. 투여 의사는 최적 복용량, 투여 방법론 및 반복률을 쉽게 결정할 것이다. 어떤 구현예에서, 복용량은 0.01 μg 내지 100 mg / kg의 체중이고, 1일, 매주, 매달 또는 매년 1회 이상으로 주어질 수 있다. 어떤 구현예에서, 항체 또는 다른 CD37-결합제는 매 2 주 또는 매 3 주 1회 주어진다. 어떤 구현예에서, 항체 또는 다른 CD37-결합제의 복용량은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg / kg의 체중이다. 치료 의사는 체액 또는 조직에서 약물의 측정된 체류 시간 및 농도를 기준으로 투여의 반복률을 추측할 수 있다.
병용 요법은 "시너지효과"를 제공할 수 있고 "상승작용", 즉 화합물을 별도로 사용하는 것으로부터의 생긴 효과의 합보다 더 클 때 달성된 효과를 증명한다. 상승 효과는, 활성 성분이 (1) 공-제형되고 조합된, 단위 복용량 제형에서 동시에 투여 또는 전달되고; (2) 대안으로 또는 별개의 제형과 병행하여 전달되고; 또는 (3) 일부 다른 처방계획에 의할 때 얻을 수 있다. 대체 요법으로 전달될 때, 상승 효과는, 화합물이 예를 들면 별개의 주사기에서 상이한 주사로 순차적으로 투여 또는 전달될 때 얻을 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안에, 효과적인 복용량의 각 활성 성분은 순차적으로, 즉 연속으로 투여되고, 반면에 병용 요법에서, 효과적인 복용량의 2개 이상의 활성 성분은 함께 투여된다.
VI . CD37 -결합제를 포함하는 키트
본 발명은 본 명세서에 기재된 항체, 면역콘주게이트 또는 다른 제제를 포함하고 본 명세서에 기재된 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 키트를 제공한다. 어떤 구현예에서, 키트는 1 이상의 용기에서 CD37에 대항하는 적어도 하나의 정제된 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 모든 대조군, 검정을 수행하는 방향, 및 결과의 분석 및 제시용 임의의 필요한 소프트웨어를 포함하는 검출 검정을 수행하는데 필요하고/거나 충분한 모든 구성요소를 함유한다. 본 발명의 리간드 검출 방법에서 키트 구성요소의 사용 지침을 기재하는 라벨 또는 인디케이터, 또는 그 지침의 세트가 또한 포함될 수 있다. 지침은 포장내 삽입물 및/또는 키트 또는 그의 성분의 포장과 연관될 수 있다. 당해분야의 숙련가는, 본 발명의 개시된 항체, 면역콘주게이트 또는 다른 제제가 당해기술에 공지되어 있는 확립된 키트 포맷 중의 하나에 쉽게 통합될 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 그와 같은 키트는 또한 예를 들면 하기를 포함한다: 다른 화합물 및/또는 조성물, 화합물 및/또는 조성물을 투여하기 위한 디바이스(들), 및 의약품 또는 생물학적 생성물이 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 쓰여진 지침.
CD37-결합제 (예를 들면, CD37-결합 항체), 뿐만 아니라 제2 제제를 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 어떤 구현예에서, 제2 제제는 리툭시맙이다. 어떤 구현예에서, 제2 제제는 메토트렉세이트이다.
* * *
본 개시내용읜 구현예는 본 개시내용의 어떤 항체의 제조 및 본 개시내용의 항체를 사용하기 위한 방법을 상세히 기재한 하기의 비제한 실시예를 참조로 추가 규정될 수 있다. 물질 및 방법 모두에 대한 많은 변형은 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 실시될 수 있다는 것은, 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다.
실시예
본원에 기술된 실시예 및 구체예는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 본 기술분야의 숙련자에게 제시될 것이고 이들은 본 출원의 사상 및 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 언급된 모든 공보, 특허, 특허 출원, 인터넷 사이트, 및 승인 번호/데이터베이스 서열(폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드 서열 모두를 포함)은 각각의 개별적인 공보, 특허, 특허 출원, 인터넷 사이트, 또는 승인 번호/데이터베이스 서열이 명시적으로 그리고 개별적으로 참조로써 포함된 것으로 표시되는 것과 같은 동일한 정도까지 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로써 본원에 통합된다
실시예 1
정상 인간 PBMC 에서의 CD37 발현
CD37 항원은 B-세포 전구세포(progenitor) 및 최종적으로 분화된 형질 세포(plasma cell) 상에는 존재하지 않으면서, 전-B 단계부터 말초 성숙 B-세포 단계까지 B-세포 상에서 발현되는 것으로 보고되었다(Link et al., 1987, J Pathol. 152:12-21). 또한, CD37 항원은 T-세포, 골수 세포 및 과립구 상에서는 단지 약하게 발현된다(Schwartz-Albiez et al. 1988, J. Immunol., 140(3)905-914).
정상적인 인간 B-세포에 결합하는 항체(전체가 참조로써 본원에 포함된, 미국 공개 출원 제2011/0256153호에 기술된 특정 CD37 항체 및 면역접합체를 포함함)의 능력을 형광 표지된 항체로 유세포측정 분석법을 이용하여 측정하였다. 또한, BD Biosciences사의 상업적으로 이용가능한 QuantiBRITE 시스템을 사용하여 세포에 결합한 항체(ABC)의 수에 기초하여 항원 밀도를 추정하였다. BD Biosciences사의 QuantiBRITE 시스템은 하기 시약을 이용한다: 100 μg/mL로 제공되는 항-CD20-PE 및 동결건조된 PE-표지된 비드로서 제공되는 QuantiBRITE PE. 또한, huCD37-3 항체를 PE로 표지하여, 대략 1:1의 Ab:PE 비율을 갖는 항체-PE 접합체를 얻었다.
정상 혈액 세포의 공급원으로서 Research Blood Components(Brighton, MA, US)로부터 건강한 공여자 유래의 신선한 연막(buffy coat)을 수득하였다. 1 유닛의 전혈을 원심분리하고 혈장 및 적혈구 사이의 계면을 수집함으로써 연막을 제조하였다. 이 정제되지 않은 연막은 PBMC, 중성구, 혈소판, 적혈구, 및 혈장을 함유하며 얻어진 동일한 일자에 실험에 사용하였다. 하기와 같이 피콜-파아크(Ficoll-Paque)를 이용한 표준 밀도 구배 원심분리에 의해 연막으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 제조하였다. 혈액을 5 mM EDTA를 함유하는 1x HBSS를 이용하여 1:3으로 희석하고 최대 30 mL을 50 mL 코니컬 튜브에 첨가하였다. 10 mL의 피콜-파아크(GE Healthcare)를 각 튜브의 바닥에 서서히 첨가하였다. 샘플을 실온에서 30분 동안 제동없이 500 x g에서 원심분리하여 혈장 아래쪽의 PBMC 층을 얻고 적혈구 및 대부분의 과립구를 제거하였다. 상기 PBMC를 새로운 튜브로 옮기고 실온에서 10분 동안 400 x g에서 원심분리하여 5 mM EDTA를 함유하는 1x HBSS로 2회 세척하였다. 그리고 나서, 염색 완충액(1x HBSS, 1% BSA, 0.1% 아지드화나트륨)을 사용하여 PBMC 펠렛을 6.25 x 106 세포/mL로 재현탁시켰다. 80 μL의 세포를 둥근바닥 96-웰 플레이트로 옮겨 분석당 5 x 105 세포를 얻고, 20 μL의 인간 혈청(Sigma H4522)을 첨가하여 Fc 수용체-매개 결합을 차단하고 어두운 곳에서 20분간 얼음 위에서 세포와 함께 배양하였다. Miltenyi사로부터 얻은 형광 표지된 항체를 사용하여 PBMC 집단을 확인하였고, 항-CD3-알로피코시아닌(APC)을 사용하여 T-세포를 확인하였고, B-세포의 경우 항-CD19-APC, 자연살해(NK) 세포의 경우 항-CD56-APC 및 단핵구의 경우 항-CD14-APC를 사용하였다.
대략 10 μg/mL의 최종 농도에 대해 20 μL의 huCD37-3-PE를 사용하여 CD37 발현에 대해 세포를 공동-염색하였다. 마찬가지로, 20 μL의 항-CD20-PE를 이용하여 CD20 발현에 대해 세포를 공동-염색하였다. 대조군으로서 비-결합 PE-표지된 huIgG1 아이소타입 대조군 항체를 10 μg/mL로 사용하였다. 어두운 곳에서 얼음 위에서 1시간 동안 염색을 수행하였다. 샘플을 염색 완충액으로 2회 세척하고 1x PBS 중의 200 μL의 1% 포름알데하이드에서 고정시켰다. 샘플을 수득할 때까지 어두운 곳에서 4℃에서 보관하였고, 이는 4일간의 샘플 준비 이내에 수행되었다.
샘플 수득 바로 전에, QuantiBRITE 비드의 새로운 튜브를 0.5 mL의 염색 완충액을 이용하여 제공된 튜브 내에서 재구성하였다. 샘플을 FACSCalibur 유세포분석기(BD Biosciences) 상에서 습득하였다. 각 분석과 함께 보상 제어를 작동시켜 적절한 기기 설정을 선택하고 각 샘플에 대하여 적어도 10,000개의 이벤트를 수집하였다. 형광 및 보상에 대한 기기 설정을 두 가지 세포 샘플 및 비드 샘플 습득에 대해 동일하게 유지하여 정확한 비교를 가능하게 하였다. 습득 제어 및 분석을 위해 CellQuest(버전 5.2.1, BD Biosciences)를 사용하였다.
QuantiBRITE 분석은 공지된 수의 PE 분자와 접합된 4개의 비드 집단을 갖는 비드 표준을 활용한다. 데이터 분석을 위해, G1 게이트를 FSC-H/SSC-H 분산 그래프 상의 비드 단일항(singlet) 주위로 끌어당겼다. 이후, 이 게이트된 비드 집단을 FL2-H의 히스토그램 그래프를 이용하여 분석하여 PE 염색 수준을 평가하였다. 개별적인 마커를 4개의 비드 집단(M1-4)의 피크 주위로 끌어당기고 각 비드 집단의 FL2에 대한 기하 평균을 결정하였다. 각 비드의 FL2 기하 평균을 로그-로그(log-log) 그래프 내의 롯트(lot) 특이적 PE/비드 값에 대해 도시하였다. 선형회귀를 수행하여 하기 방정식을 이용한 표준곡선을 얻었다:
y = mx + c, "m"은 기울기이고, "c"는 y-절편임.
PBMC 샘플 분석을 위해, G1 게이트를 SSC-H/FL4-H 점 그래프 상의 목적하는 양성 형광 세포 집단 주위로 끌어당겼다. 이후, 이 게이트된 세포 집단을 FL2-H의 히스토그램 그래프를 이용하여 분석하여 PE-표지된 항체 염색 수준을 평가하였다. 항-CD37-PE 또는 항-CD20-PE로 염색된 각 혈액 세포 샘플 뿐만 아니라 염색되지 않은 대조군 샘플에 대하여 FL2 기하 평균을 결정하였다. FL2에 대한 모든 기하 평균값을 비드 표준 곡선에 대해 도시하고 세포당 PE에 대한 값을 외삽하였다. 두 항체-PE 접합체가 대략 1:1의 PE:Ab 비율이므로, 세포당 PE에 대한 값은 세포당 결합된 항체(ABC)의 수 값에 해당한다. 각 분석에 대해 중복 샘플을 이용하여 실험을 수행하였다. 각 혈액 세포 집단에 대한 몇 가지 분석으로부터 평균 및 표준 편차를 결정하였다.
4명의 독립적인 공여자 유래의 정상 혈액 세포에서 CD37 발현을 평가하였다. 결과를 CD20 염색, 비염색성 세포 및 대조군으로서 비-결합 huIgG-PE 접합체에 비교하였다. 정상 B-세포의 전형적인 염색 프로파일의 예가 도 1에서 히스토그램으로 제시되어 있다. CD37 및 CD20에 대한 4가지 상이한 실험의 평균 ABC 값을 계산하고, 표 1에 열거하였다.
표 1: 인간 PBMC 샘플 상에서의 CD37 및 CD20 발현에 대한 ABC 값
Figure pct00038

가장 높은 총 CD37 염색 수준이 CD19+ B-세포에서 대략 77,000 ABC로 발견되었다. 또한, CD37 염색은 조사된 다른 PBMC 집단에서 낮은 수준으로 관찰되었고, CD14+ 단핵구는 대략 5,000 ABC로 CD37 염색을 나타내었고, CD56+ NK 세포는 3,000 ABC로, 그리고 CD3+ T 세포는 2,000 ABC로 나타내었다. 비-결합 huIgG-PE 대조군을 이용한 염색은 B, T 및 NK 세포에 대해 대략 70-90 및 단핵구에 대해 대략 200의 ABC 값을 야기하였다. 동일한 4명의 공여자에서의 CD20 발현을 CD37과 비교하여 평가하였다. 공개된 결과에 따라, 상기 CD20 염색은 주로 대략 95,000 ABC의 ABC 값을 갖는 CD19+ B-세포에 제한되었다. 상기 CD20 발현 수준은 CD37 발현 수준보다 단지 약간 더 높았다. 조사된 다른 PBMC 집단에서 단지 최소 CD20 염색이 관찰되었고, CD14+ 단핵구는 794 ABC에서, CD56+ NK 세포는 264 ABC에서, 그리고 CD3+ T 세포는 336 ABC에서 CD20 염색을 나타내었다.
이 결과는, 말초 T 세포, NK 세포 및 단핵구 상에서의 단지 적은 발현과 더불어, 높은 CD37 발현이 주로 말초 혈액 샘플 내의 B-세포에 제한된다는 것을 입증한다. 이는 공개된 결과((Moore et al. 1986, J Immunol. 137(9):3013-8; Schwartz-Albiez et al. 1988, J. Immunol., 140(3)905-914)와 일치한다. 또한, 본 발명자들은 말초 B-세포 상에서의 CD37 발현 수준이 CD20 발현 수준과 유사함을 확인하였다. 이 발현 패턴은 CD37 지향 요법이 B-세포 악성종양, 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 CD20 지향 요법의 사용과 유사한 면역계의 다른 장애와 같은 질환에서 B-세포를 표적화하는데 적당할 수 있음을 강하게 제시한다.
실시예 2A
정제된 PBMC 를 이용한 시험관내 B-세포 고갈
리툭시맙으로 수행된 공개 연구에 따라 인간 PBMC를 이용한 시험관내 검정을 이용하여 B-세포를 고갈시키는 인간화 항체의 능력을 측정하였다(Vugmeyster et al. Cytometry A. 2003;52(2):101-9 and Vugmeyster et al. Int Immunopharmacol. 2004;4(8):1117-24). 알렘투주맙(Campath)은 생체내와 시험관내에서 림프구를 효율적으로 고갈시키는 것으로 보고되어 왔으므로, 이를 양성 대조군으로 사용하였다(Hale, Blood. 1983 Oct;62(4):873-82 and Waldmann, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005 Sep 29;360(1461):1707-11).
이 연구 내에서의 모든 실험을 위한 정상 혈액 세포의 공급원으로서 Research Blood Components(Brighton, MA, US)로부터 건강한 공여자 유래의 신선한 연막을 수득하였다. 1 유닛의 전혈을 원심분리하고 혈장 및 적혈구 사이의 계면을 수집함으로써 연막을 제조하였다. 이 미정제된 연막은 PBMC, 중성구, 혈소판, 적혈구, 및 혈장을 함유하며, 이를 채혈된 동일한 일자에 실험에 사용하였다. 하기와 같이 피콜-파아크를 이용한 표준 밀도 구배 원심분리에 의해 연막으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 제조하였다. 혈액을 5 mM EDTA를 함유하는 1x HBSS로 1:3으로 희석하고 최대 30 mL을 50 mL 코니컬 튜브에 첨가하였다. 10 mL의 피콜-파아크(GE Healthcare)를 각 튜브의 바닥에 서서히 첨가하였다. 샘플을 실온에서 30분간 제동없이 500 x g에서 원심분리하여 혈장 아래의 PBMC 층을 얻고 적혈구 및 대부분의 과립구를 제거하였다. PBMC를 새로운 튜브로 옮기고, 실온에서 10분 동안 400 x g에서 원심분리하고, 5 mM EDTA를 함유하는 1x HBSS로 2회 세척하였다. 그리고 나서, 염색 완충액(1x HBSS, 1% BSA, 0.1% 아지드화나트륨)을 사용하여 최초 혈액량에 PBMC 펠렛을 재현탁하여 원래 세포 밀도를 달성하였다.
PBMC 고갈에 대한 huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50, huCD37-50-SMCC-DM1, 리툭시맙, 알렘투주맙(Campath), 및 TRU-016의 효과를 평가하기 위해, 90 μl의 정제된 세포를 12 x 75 mm 폴리스티렌 튜브에 첨가하고 습윤 5% CO2 배양기에서 37℃에서 1시간 동안 10 μL의 100 μg/mL 용액의 각 샘플 또는 huIgG 아이소타입 대조군 항체와 함께 배양하였다. 최종 항체(Ab) 농도는 염색 완충액 내의 100 μL의 최종 부피 내에서 10 μg/mL였다. 각 치료에 대하여 3개의 독립적 샘플을 준비하였다.
PBMC의 집단을 확인하기 위해, 모든 샘플을, 예를 들어 BD Biosciences 또는 Miltenyi사로부터 얻은 10-20 μL의 형광 표지된 Ab와 Ab 배양 후 즉시 공동염색하였다. 항-CD3-PerCP-Cy5.5를 사용하여 T 세포를 확인하였고, B-세포의 경우 항-CD19-APC를, 단핵구의 경우 항-CD14-FITC를 사용하였다. 실온에서 어두운 곳에서 30분 동안 총 150 μL로 염색을 수행하였다. CountBright Absolute Counting Beads(Invitrogen)를 볼텍싱(vortexing)하고 튜브당 50 μL를 각 샘플에 첨가하였다. PBMC prep 샘플의 경우, 세포를 1 mL 염색 완충액으로 1회 세척하고 400 x g에서 3-5분간 원심분리하였다. 상청액을 1 mL 피펫으로 제거하고 세포를 1x PBS 중의 1% 포름알데하이드 500 μL에 재현탁시켰다. 샘플은 수득할 때까지 4℃에서 보관하였고, 이는 4일간의 샘플 준비 이내에 수행되었다.
TreeStar FlowJo 소프트웨어(버전 PC 7.5)를 데이터 분석에 사용하였다. FSC-H 대 SSC-H 점 그래프 상의 CountBright 비드 집단 주위로 게이트를 끌어 샘플에 대한 총 비드 카운트를 결정하였다. 목적하는 각 PBMC 집단에 대한 총 카운트를 결정하기 위해, 개별적인 게이트를 SSC-H 대 FL(x)-H 점 그래프(여기에서 x는 목적하는 채널임) 상의 양성 형광 집단 주위로 끌어당겼다. 구체적으로, 샘플 내에서의 T 세포의 총 카운트는 SSC-H 대 FL3-H 점 그래프 상의 양성 집단을 게이팅함으로써 확인되었고, B-세포의 경우, 양성 집단이 SSC-H 대 FL4-H 점 그래프 상에서 확인되었고, NK 세포의 경우, SSC-H 대 FL2-H 점 그래프가 사용되었고, 단핵구의 경우, SSC-H 대 FL1-H 점 그래프가 사용되었다. 비드 대비 B-세포를 위한 CD19+ 세포(T 세포를 위한 CD3+ 세포, NK 세포를 위한 CD56+ 세포, 또는 단핵구를 위한 CD14+ 세포)의 비율을 결정하고, 100을 곱하였다. 그리고 나서, 아이소타입 대조군 처리된 샘플에서의 세포 대 비드 비율과 비교하여 처리된 샘플에서의 세포 대 비드 비율을 취하고, 1에서 이를 빼고 100을 곱함으로써 고갈 백분율을 계산하였다. 이는 하기 식에 해당한다: 고갈 백분율 = 100 x (1 - 처리된 샘플의 세포 대 비드 비율 / 대조군 샘플의 세포 대 비드 비율). 모든 세포 유형에 대한 데이터를 동일한 방식으로 분석하였다.
시험된 두 명의 공여자의 경우, huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50 또는 huCD37-50-SMCC-DM1를 이용한 정제된 PBMC 샘플의 치료가 B-세포의 대략 55-70% 고갈을 야기하였다(도 2 참고). T 세포 또는 단핵구의 10% 미만의 고갈이 존재하였다. 상기 B-세포에 국한된 고갈 효과는 이 활성이 B-세포 상에서의 높은 CD37 발현과 연관되어 있음을 보여준다. 이에 비해, 항-CD20 항체 리툭시맙을 이용한 치료는 B-세포의 대략 30-40% 고갈을 야기하였다. 항-CD37 SMIP™ TRU-016을 이용한 치료는 B-세포의 단지 20-30% 고갈을 야기하였다. 알렘투주맙 치료는 B-세포의 60-70%, T 세포의 55-65% 및 단핵구의 40-65%의 고갈을 야기하였다.
실시예 2B
정제된 PBMC를 이용한 시험관내 B-세포 고갈에 대한 용량 반응
항체 및 접합체의 용량-반응을 평가하기 위해, 2명의 공여자 유래의 정제된 PBMC를 5배 샘플 희석 시리즈와 함께 배양하였다. 각 샘플 희석물을 삼반복하여 90 μL의 정제된 세포에 튜브당 10 μL로 첨가하였고 습윤 5% CO2 배양기에서 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 최종 농도는 10 μg/mL 내지 0.13 ng/mL 범위였다. 동일한 양의 비-결합 huIgG Ab를 아이소타입 대조군으로 사용하였다.
시험된 2명의 공여자의 경우, huCD37-3-SMCC-DM1을 이용한 정제된 PBMC 샘플의 처리가 B-세포 고갈 활성에 대해 명확한 용량-반응을 야기하였다(도 3A 및 B 참조). huCD37-3-SMCC-DM1와의 배양은 40-75 ng/mL의 EC50을 갖는 B-세포의 대략 60%의 시험관내 고갈을 야기하였다. 시험된 추가적인 공여자의 경우, huCD37-3, huCD37-38, huCD37-50, 및 huCD37-56 항체를 이용한 정제된 PBMC 샘플의 처리는 B-세포 고갈 활성에 대해 명확한 용량-반응을 야기하였다(도 3C 참조). 이들 항체와의 배양은 20-30 ng/mL의 EC50을 갖는 B-세포의 대략 60-70%의 시험관내 고갈을 야기하였다.
실시예 2C
전혈을 이용한 시험관내 B-세포 고갈
리툭시맙으로 수행된 공개된 연구(Vugmeyster 등 Cytometry A. 2003;52(2):101-9 및 Vugmeyster 등 Int Immunopharmacol. 2004;4(8):1117-24)에 따라 전혈을 사용한 시험관내 분석을 이용하여 B-세포를 고갈시키는 인간화 항체의 능력을 측정하였다.
건강한 공여자 유래의 신선한 연막을 이 연구 내에서의 모든 실험을 위한 정상 혈액 세포의 공급원으로서 Research Blood Components(Brighton, MA, US)로부터 얻었다. 전혈 매트릭스 내의 말초 혈액 세포(PBC)에 대한 huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, 리툭시맙, 알렘투주맙(Campath), 및 TRU-016의 효과를 평가하기 위해, 연막 유래의 90 μl의 전혈을 총 부피 100 μL로 전술한 바와 같이 Ab 또는 아이소타입 대조군과 함께 배양하였다. 각 Ab 치료에 대해 3개의 독립적 샘플을 준비하였다.
혈액 세포의 집단을 확인하기 위해, 모든 샘플을 예를 들면, BD Biosciences 또는 Miltenyi로부터 얻은 10-20 μL의 형광 표지된 Ab와의 Ab 배양 후 즉시 공동염색하였다. 항-CD3-PerCP-Cy5.5를 사용하여 T 세포를 확인하였고, B-세포의 경우 항-CD19-APC, NK 세포의 경우 항-CD56-PE, 및 단핵구의 경우 항-CD14-FITC를 사용하였다. 염색을 실온에서 어두운 곳에서 30분 동안 총 150 μL로 수행하였다. CountBright Absolute Counting Beads(Invitrogen #C36950)를 볼텍싱하고 튜브당 50 μL로 각 샘플에 첨가하여 세포수의 표준화를 가능하게 하였다.
세포 염색 후, 존재하는 RBC를 용해시키기 위해, 2 mL의 BD FACS 용해액(BD Biosciences, 제조사의 지침에 따라 dH2O 중에 1:10 희석됨)을 각 샘플에 첨가하였다. 샘플을 어두운 곳에서 실온에서 15-20분간 배양하고, 400 x g에서 3-5분간 원심분리하고, 1x PBS 중의 1% 포름알데하이드 500 μL에 재현탁하였다. 샘플을 수득할 때까지 어두운 곳에서 4℃에서 보관하였고, 이는 4일의 샘플 제조 이내에 수행되었다. 샘플을 BD FACSCalibur 상에서 습득하였다. 보상 대조군을 각 분석과 함께 작동시켜 기기 설정을 확인하였다. BD CellQuest 소프트웨어(버전 5.2)를 사용하여 각 샘플에 대해 총 160,000개의 게이트화되지 않은 이벤트를 습득하였다. 전술한 데이터 분석을 위해 TreeStar FlowJo 소프트웨어(버전 PC 7.5)를 사용하였다.
시험된 1명의 공여자의 경우, huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50 또는 huCD37-50-SMCC-DM1을 이용한 정제된 PBMC 샘플의 처리는 B-세포의 대략 40% 고갈을 야기하였다(도 4 참조). T 세포, NK 세포 또는 단핵구의 10% 미만의 고갈이 존재하였다. 정제된 PBMC에 대해 관찰된 바와 같이, 시험관내 고갈은 B-세포에 국한되었으며, 이는 상기 활성이 B-세포 상에서의 높은 CD37 발현과 연관됨을 보여준다. 이에 비해, 항-CD20 항체 리툭시맙 또는 항-CD37 SMIP™ TRU-016을 이용한 처리는 B-세포의 10% 미만의 고갈을 야기하였다. 알렘투주맙 처리는 B-세포의 40%, T 세포의 80%, NK 세포의 15% 및 단핵구의 20%의 고갈을 야기하였다.
실시예 2D
전혈을 이용한 시험관내 B-세포 고갈에 대한 용량 반응
항체 및 접합체의 용량-반응을 평가하기 위해, 2명의 공여자 유래의 전혈을 10-배 샘플 희석 시리즈와 함께 배양하였다. 각 샘플 희석물을 삼반복으로 90 μL의 정제된 세포에 튜브당 10 μL로 첨가하고, 습윤 5% CO2 배양기에서 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 최종 농도는 10 μg/mL 내지 0.1 ng/mL 범위였다. 동일한 양의 비-결합 huIgG Ab를 아이소타입 대조군으로 사용하였다.
시험된 2명의 공여자의 경우, huCD37-3 또는 huCD37-3-SMCC-DM1을 이용한 전혈 샘플의 처리는 B-세포 고갈 활성에 대한 명확한 용량 반응을 야기하였다(도 5A 및 B 참조). 또한, 1명의 공여자에 대해 huCD37-50을 시험하였고 또한 B-세포 고갈 활성에 대해 유사한 용량 반응을 나타내었다(도 5B 참조). huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1 또는 huCD37-50과의 배양은 40-120 ng/mL의 EC50을 갖는 B-세포의 대략 30-45%의 시험관내 고갈의 최대 반응을 야기하였다.
전술한 시험관내 실험 외에도, 생체내에서 B 세포를 고갈시키는 CD37 항체의 능력은 huCD37 발현 마우스(실시예 3에 기술됨)에서 시험될 수 있고, 마카크(macaque) CD37과 교차반응하는 항체의 경우 원숭이에서 시험될 수 있다.
실시예 2E
인간 PBMC 를 이용한 시험관내 사이토카인 방출 연구
2.5 ng/mL 내지 250 μg/mL의 농도의 화합물로 18-20시간 동안 배양된 건강한 인간 공여자 유래의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 이용하여 IFN-γ(인터페론), TNF-α(종양 괴사 인자) 및 IL-6(인터루킨-6)에 대해 ELISpot에 의해 시험관내 사이토카인 방출을 측정하였다. 상기 ELISpot 방법은 배양 전체 길이 동안 분석 플레이트 상에서 사이토카인을 포획함으로써 사이토카인을 분비하는 세포의 수를 측정하도록 고안된다. 모든 분석에서, 양성 대조군 항-CD3 항체 CD3-2 뿐만 아니라 음성 비-결합 아이소타입 huIgG 대조군 항체가 포함되었다. 알렘투주맙(Campath®) 및 리툭시맙(Rituxan®)을 비교하여 사용하였는데, 이 둘은 환자 내에서 사이토카인 방출을 유도하는 것으로 보고되었기 때문이다(Wing. J Clin Invest . 98:2819-26 (1996) 및 Winkler, Blood 94:2217-2224 (1999)). 상기 분석 조건은 항체 치료법과 관련된 조건을 반영하도록 선택되었다. 시험된 가장 높은 농도인 250 μg/mL는 10 mg/kg의 항체의 주입 후 환자 혈장에서 예를 들어 CD20-지향된 리툭시맙과 같은 항체의 최대 혈청 농도에 해당한다.
도 6 및 7에서 관찰된 바와 같이, 양성 대조군 항-CD3 항체는 2명의 상이한 공여자 유래의 PBMC에 대해 매우 높은 수준의 IFN-γ, TNF-α 및 IL-6의 방출을 유도하였다. 같은 분석에서, 알렘투주맙은 중간적인 사이토카인 방출을 야기한 반면, 리툭시맙은 2명의 상이한 공여자 유래의 PBMC에 대해 보통의 사이토카인 방출을 야기하였다. 이에 반해, huCD37-3, huCD37-50, huCD37-3-SMCC-DM1 또는 huCD37-50-SMCC-DM1은 본 분석에서 유의한 사이토카인 방출을 야기하지 않았다.
이들은 B-세포 고갈과 같은 강력한 활성과 사이토카인 방출과 관련된 유리한 안전성 프로파일을 결합하기 때문에, 이는 상기 기재된 CD37-표적화 항체 또는 접합체의 치료제로서 유용성을 강조한다.
실시예 3
CD37 지향된 항체 또는 접합체의 활성을 평가하기 위한 생체내 모델
B-세포 고갈은 자가면역 질환을 개선한다고 알려져 있다. 실제, 리툭시맙은 류마티스성 관절염 치료로 승인받았다(Edwards JC et al. Nat Rev Immunol. 6: 119 (2006)). 동물 모델에서, CD20, CD19 및 CD79과 같은 B-세포 항원에 대한 항체를 이용한 B-세포 고갈은 전신 홍반성 낭창(SLE), 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE; 다발성 경화증의 마우스 모델), 제1형 당뇨병(T1D) 및 류마티스성 관절염(RA)을 포함하는 몇 가지 자가면역 질환을 억제하거나 개선하는 것으로 나타났다. CD37 항원은 인간 B-세포에서 높은 수준으로 발현된다. 따라서, CD37 항원을 지향하는 항체 또는 면역접합체는 잠재적으로 B-세포를 고갈시킬 수 있으므로 다수의 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.
인간 자가면역 질환을 치료하는 CD37 표적화 항체 및 면역접합체의 유용성을 시험하기 위해, 상기 CD37 표적화 항체 및 면역접합체의 활성은 몇 가지 뮤린 자가면역 질환 모델을 이용한 마우스에서 연구될 수 있다.
예를 들어, 항-뮤린 CD37 항체는 CD37-넉아웃 마우스나 랫트 및 햄스터와 같은 다른 종을 이용하여 생성될 수 있고, 생체내에서 효과적으로 B-세포를 고갈시키는 항체가 선택될 수 있다. 항-CD37 항체의 치료 잠재성은 인간 자가면역 질환을 대표하는 마우스 모델, 예를 들어, NOD 마우스에서의 자발적인 T1D 모델, 야생형 C57/Bl6 마우스에서의 수초 희돌기교세포(oligodendrocyte) 당단백질(MOG) 펩타이드 유도된 EAE 모델, DBA/1 마우스에서의 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염 모델 또는 MRL/lpr 마우스에서의 동시 전신 홍반성 낭창(SLE) 모델에서 시험될 수 있다. 뮤린 CD37 항체 및 이들의 다양한 자가면역 질환의 동물 모델에서의 치료 효능의 예가 하기에 제공된다.
대안적으로, 항-인간 CD37 항체 및 면역접합체의 치료 잠재성은 인간 CD37 항원을 발현하도록 조작된 뮤린 자가면역 질환 모델에서 시험될 수 있다. 그러한 인간 CD37(huCD37) 발현 마우스는 표준 넉인(KI) 또는 형질전환(Tg) 접근법을 이용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, huCD37 KI 마우스를 생성하기 위해, 인간 CD37 cDNA가 C57/Bl6 배아 줄기(ES) 세포 내의 뮤린 CD37 유전자자리 내로 삽입될 수 있다. 동종접합 huCD37 KI 마우스는 내인성 뮤린 CD37 프로모터의 조절 하에 인간 CD37 cDNA를 발현할 것이며, 따라서 huCD37의 발현 패턴은 내인성 muCD37의 발현 패턴을 모방할 것이다. 상이한 접근법은 마우스 게놈 내로 무작위로 삽입될 수 있는 인간 CD37 유전자를 함유하는 박테리아 인공 염색체(BAC)를 이용한다. 이 형질전환 접근법은 B-세포 특이적인 높은 수준의 항원 발현을 야기하는 huCD20 Tg 마우스를 생성하는데 성공적으로 사용되어 왔다.
C57/Bl6 백그라운드에 기초한, 상기 생성된 huCD37을 발현하는 마우스는 몇 가지 자가면역 질환 모델을 더 개발하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, C57/Bl6 균주 백그라운드에서의 MOG 펩타이드 면역은 2 주 내에 중증 EAE를 유도할 수 있다. 또한, huCD37 발현 마우스를 C57/Bl6 FcγRIIB 넉아웃 마우스와 교배시킴으로써 FcγRIIB 넉아웃 표현형을 도입하는 것은 콜라겐 II 항원으로 면역시 자발적으로 SLE가 발생되고 RA가 발생되는 마우스 모델을 생산할 것이다. 대안적으로, huCD37 발현 C57/Bl6 마우스를 NOD 또는 MRL/lpr 백그라운드 내로 10세대 동안 역교배시키는 것은 각각 자발적인 T1D 및 SLE 모델을 제공할 수 있다.
실시예 4A
항- muCD37 모노클로날 항체 클론 252-3의 생성
CD37 표적화 항체 및 면역접합체가 자가면역 질환을 억제할 수 있다는 개념증명을 개발하기 위해, muCD37 항원을 내인성으로 발현하는 뮤린 전-B 세포주인 300-19를 이용하여 CD37-넉아웃 C57Bl/6 마우스를 면역화함으로써 항-뮤린 CD37(muCD37) 모노클로날 항체를 생성하였다. 2 주마다 5회 동안 마우스당 5x106 세포의 용량으로 이뮤노겐을 피하주입하였다. 하이브리도마 생성을 위해 희생시키기 3일 전, 면역화된 마우스에 또 다른 용량의 항원을 복강내 주사하였다. 비장 세포를 표준 절차에 따라 1 P3 세포: 3 비장 세포의 비율로 뮤린 골수종 P3X63Ag8.653 세포(P3 세포)(J. F. Kearney 등 1979, J Immunol , 123: 1548-1550)와 융합시켰다. 항체 스크리닝을 위해 하이브리도마 클론이 준비될 때까지, 상기 융합된 세포를 37℃에서 5% CO2 배양기 내에서 하이포잔틴-아미노프테린-티미딘(HAT)(Sigma Aldrich)을 함유하는 RPMI-1640 선택 매질에서 배양하였다.
야생형 마우스 및 CD37-넉아웃 마우스 유래의 비장 세포로 유세포분석 결합 분석을 이용하여 스크리닝을 수행하였다. 비장 세포를 항-CD45R(B220) 항체로 반대염색하여 CD37 항원을 구성적으로 발현하는 B 세포를 확인하였다. 야생형에 결합하나 CD37-넉아웃에는 결합하지 않는 항체를 생산하는 하이브리도마를 제한 희석에 의해 서브클로닝하였다. 하나의 안정한 서브클론(클론 252-3)을 얻었다. 상기 252-3 하이브리도마를 낮은 IgG 혈청을 함유하는 배지에서 확장시키고 상기 항체를 단백질 A/G 크로마토그래피를 이용한 표준 방법을 이용하여 정제하였다.
실시예 4B
항- muCD37 모노클로날 항체 클론 252-3의 특성규명
상기 정제된 252-3 모노클로날 항체는 IsoStrip 마우스 모노클로날 항체 이소타이핑 키트(Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, IN)를 이용하여 마우스 IgG2a로서 확인되었다. muCD37 항원에 대한 결합 친화도를 결정하기 위해, 다양한 농도의 252-3 항체를 muCD37 항원을 발현하는 뮤린 전-B 세포주인 300-19 세포와 4℃에서 30분간 배양하였다. 그리고 나서, 세포를 세척하고 4℃에서 30분간 항 muIgG-PE 접합체(Jackson Immunosearch, West Grove, PA)로 반대염색하였다. 세포를 마지막으로 세척하고, 포르말린에 고정시키고 FACSarray(BD Bioscience, San Jose, CA)를 이용한 유세포측정법에 의해 분석하였다. 상기 유세포측정 데이터를 FlowJo(Tree Star Inc., Ashland, OR)를 이용하여 분석하고 기하학적 평균 형광 세기를 세미-로그 그래프에서의 항체 농도에 대해 도시하였다(도 8). 비-선형회귀에 의해 용량-반응 곡선을 생성하고, 항체의 겉보기 해리 상수(Kd)에 해당하는, 상기 곡선의 EC50 값을 GraphPad Prism(GraphPad Software Inc., La Jolla, CA)을 이용하여 계산하였다. 252-3 항체의 Kd는 14 nM인 것으로 확인되었다. 반면, 252-3 항체는 인간 CD37 항원을 발현하는 인간 종양 세포에 결합하지 않았다. 그리고 나서, 자가면역 질환의 치료를 위한 CD37-표적화 항체의 치료 잠재성을 입증하기 위해, 252-3 항체를 뮤린 자가면역 질환 모델에서 대리(surrogate) 항체로 사용하였다(실시예 5-7).
실시예 5
항- muCD37 모노클로날 항체는 실험적 자가면역 뇌척수염을 억제한다
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 인간에서 다발성 경화증을 포함하는, 중추신경계(CNS)의 염증성 탈수초성 질환의 동물 모델이다. 뮤린 EAE는 통상적으로 척수 균질물, 뇌 추출물, 또는 수초 단백질 또는 펩타이드과 같은 CNS 단백질의 면역화 후, 혈액뇌 장벽을 파괴하고 CNS 조직으로의 면역 세포 접근을 가능하게 하는 백일해(pertussis) 독소의 주사에 의해 유도된다. 이 면역화는 뇌 및 척수에서의 다수의 작은 파종성 병변의 탈수초화를 야기하여, 꼬리 마비 후 팔다리 마비를 초래한다.
EAE 모델에서의 항-muCD37 항체의 활성을 시험하기 위해, 본 발명자들은 첫번째로 생체내에서 B 세포를 고갈시키는 252-3 항체의 능력을 조사하였다. C57Bl/6 마우스에 25 mg/kg의 252-3 항체 또는 대조군으로서 폴리클로날 뮤린 IgG(Jackson Immunosearch, West Grove, PA)를 복강내 주입하였다. 상이한 시점에서 말초 혈액을 수집하고, 유세포측정에 의해 B 및 T 세포 수준을 분석하였다. 알로피코시아닌(APC)-접합된 항-마우스 CD45R(B220) 항체(ebioscience, San Diego, CA) 및 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)-접합된 항 CD3ε 항체(ebioscience, San Diego, CA)를 사용하여 각각 B 및 T 세포 집단을 염색하였다. 각 샘플에 대하여 B 대 T 세포의 비율을 계산함으로써 B 세포 고갈을 평가하였고 뮤린 IgG-처리된 샘플의 평균 B/T 비율을 100%로 설정함으로써 상기 B/T 비율을 정규화하였다. 정규화된 B/T 세포 비율을 muIgG 대조군 마우스 및 252-3 항체 처리된 마우스에 대해 도시하였다(도 9A). 상기 결과는 252-3 항체로 처리된 마우스의 B 세포 수준이 항체 주사 후 몇 시간 내에 빠르게 감소되었음을 보여준다. 상기 B 세포 고갈은 3시간에 ~70%에 도달하였고 3일에 가장 높았다(> 95%). 3일 후, B 세포 수준은 느리게 증가하여 14일에 정상 수준의 ~60%에 도달하였다. 이 데이터는 252-3 항체가 말초 혈액 B 세포를 빠르게 그리고 효율적으로 고갈시킬 수 있음을 제시하며, 이 효과는 항체 주사 후 적어도 7일간 유지되었다.
두 번째 연구는 EAE를 억제하는 252-3 항체의 능력을 시험하였다. 이 연구에서, 완전 프로인트 보조제(complete Freund's adjuvant)에 유화된 MOG35 -55 펩타이드(EAE kit from Hooke Laboratories, Lawrence, MA)를 0일에 상부 및 하부 등 내로 피하 면역화시키고, 항원 면역화 후 2시간 및 24시간에 백일해 독소를 2회 복강내 주사함으로써 C57Bl/6 마우스에서 EAE를 유도하였다. 면역화 후 7일째부터 매일 마우스에서의 EAE 징후를 체크하였다. 질환 중증도를 하기 기준을 이용하여 0 내지 5의 스코어로 점수를 매겼다:
Figure pct00039

모든 마우스는 항원 면역 후 12 내지 18일 사이에 EAE의 징후를 나타내기 시작하였다. 질환 개시 시점에, 마우스를 무작위추출하고 252-3 항체 또는 폴리클로날 muIgG를 25 mg/kg 용량으로 복강내로 1회 주입하였다. 각 그룹에 대해 총 10마리의 마우스를 등록하였다. 연구 말기(질환 개시 후 18일)에, 각 마우스에 대한 질환 개시 일자를 기준으로 데이터를 동시통합화하였다. 질환 진행 그래프(도 9B)는 두 그룹의 마우스가 재발-완화형의 EAE를 가지고 있음을 보여준다. 임상 증상의 첫번째 급증 동안, 대조군 마우스는 3의 평균에 도달한 반면, 252-3 항체로 치료된 마우스는 2의 평균을 가지고 있었다. 이들 2개의 그룹 사이의 질환 중증도의 차이는 질환 개시 후 2 주 넘게 유지되었다. 종합해보면, 이 데이터는 252-2 항체 치료가 B 세포 집단을 빠르게 고갈시키고 EAE를 완화한다는 것을 제시한다.
실시예 6
항- muCD37 모노클로날 항체는 NOD 마우스에서 제1형 당뇨병을 억제한다
제1형 당뇨병(T1D) 또는 유년성 당뇨병 또는 인슐린-의존적 당뇨병(IDDM)은 인슐린-생산 췌장 베타 세포에 대한 자가 면역 반응에 의해 야기된다. 베타 세포의 파괴는 인슐린 생산을 감소시키고 다양한 임상 증상을 초래하는 글루코스 수준을 증가시킨다. 북유럽 및 미국에서의 T1D 발생률은 8 내지 17/100,000이다. 인슐린 보충제는 상기 질환의 가장 흔한 치료법이다.
비-비만형 당뇨병(NOD) 마우스는 자발적으로 T1D가 생기며, 인간 질환을 모델화하는데 광범위하게 사용되어 왔다. NOD 마우스에서, 상기 질환은 4주령에 췌장섬의 림프구 침윤(췌도염으로 불림)과 함께 시작된다. 상기 췌도염은 빠르게 진행되어, 12-15주령부터 췌장섬의 파괴 및 당뇨병을 야기한다. 췌도염 초기 단계에 항-CD20 항체를 이용한 B 세포 고갈이 상기 질환 개시를 지연시키는 것으로 보고되었고(Hu et al., J Clin Inves. 117, 3857 (2007)), 이는 B 세포가 NOD 마우스에서 질환 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다.
항-muCD37 항체의 활성을 시험하기 위해, 5주령부터 시작하여 총 4회의 주사 동안 10일마다 25 mg/kg의 252-3 항체를 6마리의 암컷 NOD 마우스에 복강내로 주사하였다(n=6). 대조군 마우스(n=6)에 폴리클로날 뮤린 IgG(Jackson Immunosearch, West Grove, PA)를 주사하였다. 마지막 주사 3일 후, 말초 혈액 내 B 및 T 세포 수준을 유세포측정에 의해 조사하였다. 알로피코시아닌(APC)-접합된 항-마우스 CD45R(B220) 항체(ebioscience, San Diego, CA) 및 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)-접합된 항 CD3ε 항체(ebioscience, San Diego, CA)를 사용하여 각각 B 및 T 세포 집단을 염색하였다. 상기 B/T 세포 비율을 전술한 바와 같이 뮤린 IgG 대조군 처리된 샘플에 대해 정규화하였고, 상기 정규화된 B/T 세포 비율을 muIgG 대조군 마우스 및 252-3 항체 처리된 마우스에 대해 도시하였다(도 10A). 이 결과는 252-3 항체로 처리된 마우스의 B 세포 수준이 대조군 마우스와 비교하여 유의하게 감소하였음을 보여주며, 이는 252-3 항체가 NOD 마우스에서 말초 혈액 B 세포를 효율적으로 고갈시킨다는 것을 제시한다. 항-muCD37 항체에 의한 B 세포 고갈의 효과를 조사하기 위해, 12 주령부터 매주 혈당 수준을 측정하였다. 2 주 연속으로 혈당 수준이 ≥ 250 mg/dL인 마우스를 당뇨병 상태로 간주한다. 도 10B의 데이터는 대조군 마우스가 15주에 당뇨병이 발생하기 시작하여 22 주에 마우스의 83%가 당뇨병 상태임을 보여준다. 반면, 252-3 항체로 처리된 마우스는 17주에 당뇨병이 발생하기 시작하여 27주에 마우스의 50%만이 당뇨병 상태였다. 이 데이터는 252-3 항체의 치료가 NOD 마우스에서 B 세포를 효율적으로 고갈시키고, 당뇨병의 개시를 지연시키고, 질환 발생률을 유의하게 감소시킨다는 것을 보여준다.
실시예 7
항- muCD37 모노클로날 항체는 콜라겐-유도 관절염을 억제한다
콜라겐-유도 관절염(CIA)은 질환 발병을 조사하고 치료 표적을 입증하는데 광범위하게 사용되는 류마티스성 관절염(RA)의 동물 모델이다. 관절염은 보조제(adjuvant) 중의 자가조직 또는 이종조직의 제2형 콜라겐을 이용한 면역화에 의해 마우스 또는 랫트에서 정상적으로 유도된다. 이 면역화는 항원에 대해 강력한 T- 및 B-세포 반응을 유발하여 다형핵 및 단핵 세포의 침투, 판누스 형성, 연골 분해, 뼈 침식 및 섬유화를 갖는 증식성 윤활막염을 야기한다.
상이한 마우스 균주들이 항체-매개된 B 세포 고갈에 대해 상이한 민감성을 가지므로(Ahuja et al., J. Immunol., 179: 3351-3361 (2007)), CIA 모델에서 항-muCD37 항체의 활성을 시험하기 위해, 본 발명자들은 첫번째로 DBA/1 마우스에서 B 세포를 고갈시키는 252-3 항체의 능력을 연구하였다. 마우스에 25 mg/kg의 252-3 항체 또는 대조군으로서 폴리클로날 뮤린 IgG(Jackson Immunosearch, West Grove, PA)를 복강내로 주입하였다. 상이한 시점에 말초 혈액을 수집하고, 유세포측정에 의해 B 및 T 세포 수준을 분석하였다. 알로피코시아닌(APC)-접합된 항-마우스 CD45R(B220) 항체(ebioscience, San Diego, CA) 및 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)-접합된 항 CD3ε 항체(ebioscience, San Diego, CA)를 사용하여 각각 B 및 T 세포 집단을 염색하였다. 정규화된 B/T 세포 비율을 전술한 바와 같이 계산하고 muIgG 대조군 마우스 및 252-3 항체 처리된 마우스를 비교하였다(도 11A). 상기 결과는 252-3 항체가 항체 주사 후 1 및 3일 내에 말초 혈액 B 세포 수준을 ~20% 및 ~8%까지 유의하게 감소시켰음을 보여주며, 이러한 낮은 B 세포 수준은 항체 주사 후 7일에 유지되었다. 이 데이터는 252-3 항체가 말초 혈액 B 세포를 빠르게 그리고 효율적으로 고갈시킬 수 있음을 제시하며, 이 효과는 항체 주사 후 적어도 7일간 유지되었다.
두 번째 연구는 CIA를 억제하는 252-3 항체의 능력을 시험하였다. 이 연구에서, 0일째에 닭 콜라겐/CFA(완전 프로인트 보조제)의 피하 면역 및 21일째에 닭 콜라겐/IFA(불완전 프로인트 보조제)의 피하 면역에 의해 DBA/1 마우스에서 CIA를 유도하였다(Hooke Laboratories, Lawrence, MA). 면역화 후 21일째부터 매일 마우스의 CIA 징후를 체크하였다. CIA 중증도를 하기 기준을 이용하여 0 내지 16(각 발에 대해 0 내지 4의 스코어를 기준으로 함)의 등급으로 점수를 매겼다:
Figure pct00040

관절염 증상의 개시 시점에, 마우스를 두 그룹으로 무작위로 나누고 3일 내내 10 mg/kg 용량의 252-3 항체 또는 폴리클로날 muIgG를 복강내로 주입하였다. 각 그룹당 총 12마리의 마우스를 등록하였다. 연구 말기(질환 개시 후 21일)에, 각 마우스에 대한 질환 개시의 일자를 기준으로 데이터를 동기화하였다. 질환 진행 그래프(도 11B)는 대조군 마우스에서의 질환 중증도가 1일에 2의 평균 스코어로부터 7일에 9.5로 급격하게 증가하였음을 보여준다. 반면, 252-3 항체로 처리된 마우스에서의 질환은 7일에 4.4의 평균 스코어로 현저히 더 느리게 진행되었다. 종합하면, 이 데이터는 252-2 항체 처리가 B 세포 집단을 유의하게 고갈시키고 CIA를 완화시킨다는 것을 제시한다.
결론적으로, 대리(surrogate) 항-muCD37 항체를 이용한 상기 실험은 CD37-표적화 항체, 또는 CD37 항체를 포함하는 면역접합체가 동물 모델에서 자가면역 질환을 억제할 수 있다는 증거를 제공한다.
****
요약 부분을 제외한 발명의 상세한 설명 부분이 청구항을 해석하는데 사용되고자 함이 이해되어야 한다. 요약은 전부는 아니지만 하나 이상의, 본 발명자들에 의해 고려된 본 발명의 예시적인 구체예를 제시할 수 있으며, 따라서 어떠한 방식으로도 본 발명 및 첨부된 청구범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명은 구체화된 기능 및 이의 관련성의 실행을 예시하는 기능적 구성 요소들의 도움으로 상기에 기술되었다. 이들 기능적 구성 요소들의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의되었다. 상기 구체화된 기능 및 이의 관련성이 적절하게 수행되는 한, 대안적인 경계들이 정의될 수 있다.
특정 구체예의 전술한 설명은 본 발명의 일반적인 특성을 완전히 밝힐 것이므로, 다른 이들이 본 기술분야의 기술 내에서 지식을 적용함으로써 본 발명의 일반적 개념에서 벗어나지 않으면서 과도한 실험 없이도 다양한 응용 분야를 위해 상기 특정 구체예를 쉽게 변형시키고/거나 조정할 수 있을 것이다. 그러므로, 그러한 조정 및 변형은, 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여, 개시된 구체예의 등가물의 의미 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에서의 용어 또는 어법은, 본 명세서의 어법 또는 용어가 상기 교시 및 지침에 비추어 숙련자에 의해 해석되도록, 제한하는 것이 아닌 설명하기 위한 것임이 이해되어야 한다.
본 발명의 범위는 임의의 전술한 예시적인 구체예에 의해 제한되어서는 안되며, 오로지 하기 청구항 및 이들의 등가물에 따라 정의되어야 한다.
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각 독립적 공보, 특허, 또는 특허 출원이 명시적으로 그리고 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 표시된 바와 같은 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다.
미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10664 20100218 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10665 20100218 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10666 20100218 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10667 20100218 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10668 20100218 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10669 20100218 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10670 20100218 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10722 20100318 미국 종균 협회 (ATCC) PTA-10723 20100318
SEQUENCE LISTING <110> ImmunoGen, Inc. <120> CD37-BINDING MOLECULES AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF <130> 2921.017PC01/EKS/CLD <140> PCT/US2012/031648 <141> 2012-03-30 <150> 61/470,863 <151> 2011-04-01 <160> 194 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 280 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Ala Gln Leu Glu Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln 115 120 125 Lys Tyr Gly Thr Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp 145 150 155 160 Trp Phe Gln Val Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile 180 185 190 Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly His Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Tyr Arg 275 280 <210> 2 <211> 281 <212> PRT <213> Mucaca mulatta <400> 2 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Ile Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys 20 25 30 Phe Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val 35 40 45 Gly Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile 50 55 60 Ser Gly Val Phe Thr Met Gly Leu Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala 65 70 75 80 Leu Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu 85 90 95 Leu Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln 100 105 110 Arg Ala Gln Leu Glu Arg Ser Leu Gln Asp Ile Val Glu Lys Thr Ile 115 120 125 Gln Arg Tyr His Thr Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp 130 135 140 Asp Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Ser Pro Gln 145 150 155 160 Asp Trp Phe Gln Val Leu Thr Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His 165 170 175 Arg Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr 180 185 190 Ile Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly Gln Leu 195 200 205 Ala Arg Ser Arg His Ser Thr Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Asn Ser 210 215 220 His Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Arg Ser Leu Gln Lys Trp Leu His 225 230 235 240 Asn Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu 245 250 255 Glu Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp 260 265 270 His Val Tyr Asn Arg Leu Arg Tyr Arg 275 280 <210> 3 <211> 281 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Gly Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Thr Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ser Phe Val Pro Leu Gln Thr Trp Ser Lys Val Leu Ala Val Ser 50 55 60 Gly Val Leu Thr Met Ala Leu Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Val Arg Leu Glu Arg Arg Val Gln Glu Leu Val Leu Arg Thr Ile Gln 115 120 125 Ser Tyr Arg Thr Asn Pro Asp Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Ala Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp Gln Ser Pro Arg Asp 145 150 155 160 Trp Asn Lys Ala Gln Met Leu Lys Ala Asn Glu Ser Glu Glu Pro Phe 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Ser Thr Ala Thr Asn Asp Ser Thr Val 180 185 190 Phe Asp Lys Leu Phe Phe Ser Gln Leu Ser Arg Leu Gly Pro Arg Ala 195 200 205 Lys Leu Arg Gln Thr Ala Asp Ile Cys Ala Leu Pro Ala Lys Ala His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Ser Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Ile Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asp Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VH-CDR1 <400> 4 Thr Ser Gly Val Ser 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VH-CDR2 <400> 5 Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VH-CDR3 <400> 6 Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VH-CDR1 <400> 7 Lys Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VH-CDR2 <400> 8 Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Ser Arg 1 5 10 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VH-CDR3 <400> 9 Gly Thr Val Val Ala Asp 1 5 <210> 10 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VH-CDR1 <400> 10 Ser Gly Phe Gly Trp His 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VH-CDR2 <400> 11 Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asp 1 5 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VH-CDR3 <400> 12 Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Val Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VH-CDR1 <400> 13 Ser Gly Phe Ala Trp His 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VH-CDR2 <400> 14 Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val 1 5 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VH-CDR3 <400> 15 Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 16 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VH-CDR1 <400> 16 Ser Gly Phe Ala Trp His 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VH-CDR2 <400> 17 Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn 1 5 <210> 18 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VH-CDR3 <400> 18 Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Val Tyr 1 5 10 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VH-CDR1 <400> 19 Ser Gly Phe Ala Trp His 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VH-CDR2 <400> 20 Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn 1 5 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VH-CDR3 <400> 21 Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VH-CDR1 <400> 22 Ser Gly Phe Ala Trp His 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VH-CDR2 <400> 23 Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val 1 5 <210> 24 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VH-CDR3 <400> 24 Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VH-CDR1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> X is A or G <400> 25 Ser Gly Phe Xaa Trp His 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VH-CDR2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> X is L or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> X is G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> X is D, V or N <400> 26 Tyr Ile Xaa Tyr Ser Gly Xaa Thr Xaa 1 5 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VH-CDR3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> X is Y or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> X is V or A <400> 27 Gly Tyr Tyr Gly Xaa Gly Ala Trp Phe Xaa Tyr 1 5 10 <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VL-CDR1 <400> 28 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VL-CDR2 <400> 29 Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp 1 5 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VL-CDR3 <400> 30 Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp Thr 1 5 <210> 31 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VL-CDR1 <400> 31 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VL-CDR2 <400> 32 Tyr Ala Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VL-CDR3 <400> 33 Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr 1 5 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VL-CDR1 <400> 34 Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VL-CDR2 <400> 35 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VL-CDR3 <400> 36 Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VL-CDR1 <400> 37 Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VL-CDR2 <400> 38 Asp Thr Ser Lys Leu Pro Tyr 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VL-CDR3 <400> 39 Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized CD37-50 VL-CDR2 <400> 40 Asp Thr Ser Asn Leu Pro Tyr 1 5 <210> 41 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VL-CDR1 <400> 41 Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VL-CDR2 <400> 42 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VL-CDR3 <400> 43 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 44 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VL-CDR1 <400> 44 Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 45 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VL-CDR2 <400> 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VL-CDR3 <400> 46 Gln Gln Trp Ile Ser Asp Pro Pro Thr 1 5 <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized CD37-56 VL-CDR2 <400> 47 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VL-CDR1 <400> 48 Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 49 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VL-CDR2 <400> 49 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 50 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VL-CDR3 <400> 50 Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 51 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized CD37-57 VL-CDR2 <400> 51 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 52 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VL-CDR1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> X is T or S <400> 52 Ser Ala Xaa Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 53 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VL-CDR2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> X is K or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> X is A or P <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> X is S or Y <400> 53 Asp Thr Ser Xaa Leu Xaa Xaa 1 5 <210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VL-CDR3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> X is I or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> X is S or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> X is N or D <400> 54 Gln Gln Trp Xaa Xaa Xaa Pro Pro Thr 1 5 <210> 55 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-3 <400> 55 Gln Val Gln Val Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ala 115 <210> 56 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 56 Gln Val Gln Val Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ala 115 <210> 57 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.0 <400> 57 Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 58 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.1 <400> 58 Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 59 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-12 <400> 59 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Ser Arg Asn Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Gly Arg Gly Thr Val Val Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 60 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 60 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Ser Arg Asn Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Gly Arg Gly Thr Val Val Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 61 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-38 <400> 61 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Gly Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ala Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 62 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 62 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Gly Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ala Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 63 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 63 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Gly Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ala Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 64 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-50 <400> 64 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 65 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 65 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 66 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-51 <400> 66 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Ser Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 67 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 67 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Glu Val Leu Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Ser Ser Ile Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ser Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 68 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-56 <400> 68 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Pro Val Ser Ala 115 120 <210> 69 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 69 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Pro Val Ser Ala 115 120 <210> 70 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-57 <400> 70 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 71 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 71 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 72 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-3 <400> 72 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Asn Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 73 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 73 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Asn Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 74 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3 (1.0 and 1.1) <400> 74 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45 Asn Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 75 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-12 <400> 75 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Ser Tyr Ser Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp 85 90 95 Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 76 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 76 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Ser Tyr Ser Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp 85 90 95 Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 77 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-38 <400> 77 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 78 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 78 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 79 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 79 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 80 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-50 <400> 80 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Pro Tyr Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 81 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 81 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Pro Tyr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 82 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-51 <400> 82 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 83 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 83 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 84 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-56 <400> 84 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Thr Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asp Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 85 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 85 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asp Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 86 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-57 <400> 86 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 87 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 87 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 88 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-3 <400> 88 Gln Val Gln Val Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser 145 150 155 160 Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu 165 170 175 Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser 180 185 190 Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 195 200 205 Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 260 265 270 Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 275 280 285 Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 290 295 300 Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 340 345 350 Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 355 360 365 Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 370 375 380 Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 405 410 415 Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 420 425 430 His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 89 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 89 Gln Val Gln Val Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 90 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.0 <400> 90 Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 <210> 91 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.1 <400> 91 Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 <210> 92 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-12 <400> 92 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Ser Arg Asn Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Gly Arg Gly Thr Val Val Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser 145 150 155 160 Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu 165 170 175 Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser 180 185 190 Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 195 200 205 Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 260 265 270 Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 275 280 285 Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 290 295 300 Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 340 345 350 Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 355 360 365 Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 370 375 380 Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 405 410 415 Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 420 425 430 His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 93 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 93 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Ser Arg Asn Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Gly Arg Gly Thr Val Val Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 94 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-38 <400> 94 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Gly Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ala Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val 115 120 125 Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Met Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 195 200 205 Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys 210 215 220 Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro 290 295 300 Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val 305 310 315 320 Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr 325 330 335 Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys 340 345 350 Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp 355 360 365 Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly Ser 385 390 395 400 Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala 405 410 415 Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His 420 425 430 His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 95 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 95 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Gly Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ala Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 96 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 96 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Gly Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ala Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 97 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-50 <400> 97 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 115 120 125 Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 180 185 190 Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 195 200 205 Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 210 215 220 Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 245 250 255 Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 260 265 270 Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 275 280 285 Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 290 295 300 Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 305 310 315 320 Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 355 360 365 Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 370 375 380 Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 405 410 415 Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 420 425 430 Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 98 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 98 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 99 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-51 <400> 99 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Ser Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 115 120 125 Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 180 185 190 Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 195 200 205 Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 210 215 220 Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 245 250 255 Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 260 265 270 Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 275 280 285 Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 290 295 300 Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 305 310 315 320 Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 355 360 365 Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 370 375 380 Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 405 410 415 Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 420 425 430 Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 100 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 100 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Glu Val Leu Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Ser Ser Ile Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ser Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 101 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-56 <400> 101 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Pro Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val 115 120 125 Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Met Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 195 200 205 Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys 210 215 220 Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro 290 295 300 Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val 305 310 315 320 Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr 325 330 335 Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys 340 345 350 Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp 355 360 365 Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly Ser 385 390 395 400 Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala 405 410 415 Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His 420 425 430 His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 102 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 102 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Pro Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 103 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-57 <400> 103 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 115 120 125 Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 180 185 190 Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 195 200 205 Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 210 215 220 Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 245 250 255 Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 260 265 270 Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 275 280 285 Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 290 295 300 Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 305 310 315 320 Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 355 360 365 Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 370 375 380 Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 405 410 415 Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 420 425 430 Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 104 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 104 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 105 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-3 <400> 105 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Asn Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 100 105 110 Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 115 120 125 Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 130 135 140 Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 145 150 155 160 Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 180 185 190 Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 106 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 106 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Asn Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 107 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3 (1.0 and 1.1) <400> 107 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45 Asn Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 108 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-12 <400> 108 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Ser Tyr Ser Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp 85 90 95 Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln 115 120 125 Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln 145 150 155 160 Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg 180 185 190 His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro 195 200 205 Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 210 215 <210> 109 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 109 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Ser Tyr Ser Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp 85 90 95 Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 110 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-38 <400> 110 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 100 105 110 Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 130 135 140 Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 145 150 155 160 Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 180 185 190 Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 111 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 111 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 112 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 112 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 113 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-50 <400> 113 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Pro Tyr Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 100 105 110 Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 130 135 140 Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 145 150 155 160 Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 180 185 190 Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 114 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 114 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Pro Tyr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 115 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-51 <400> 115 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 100 105 110 Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 130 135 140 Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 145 150 155 160 Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 180 185 190 Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 116 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 116 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 117 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-56 <400> 117 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Thr Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asp Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 100 105 110 Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 130 135 140 Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 145 150 155 160 Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 180 185 190 Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 118 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 118 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Asp Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 119 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-57 <400> 119 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 100 105 110 Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 130 135 140 Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 145 150 155 160 Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 180 185 190 Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 120 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 120 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 121 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-3 <400> 121 caggtgcagg tgaaggagtc aggacctggc ctggtggcgc cctcacagag cctgtccatt 60 acatgcactg tctcagggtt ctcattaacc acctctggtg taagctgggt tcgccagcct 120 ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagta atatggggtg acgggagcac aaactatcat 180 tcagctctca aatccagact gagcatcaag aaggatcact ccaagagcca agttttctta 240 aaactgaaca gtctgcaaac tgatgacaca gccacgtact actgtgccaa aggaggctac 300 tcgttggctc actggggcca agggactctg gtcacagtct ctgca 345 <210> 122 <211> 431 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 122 aagcttgcca ccatggctgt cctggcactg ctcctctgcc tggtgacata cccaagctgt 60 gtcctatcac aggtgcaggt gaaggagtca ggacctggcc tggtggcgcc ctcacagagc 120 ctgtccatta catgcactgt ctcagggttc tcattaacca cctctggtgt aagctgggtt 180 cgccagcctc caggaaaggg tctggagtgg ctgggagtaa tatggggtga cgggagcaca 240 aactatcatt cagctctcaa atccagactg agcatcaaga aggatcactc caagagccaa 300 gttttcttaa aactgaacag tctgcaaact gatgacacag ccacgtacta ctgtgccaaa 360 ggaggctact cgttggctca ctggggccaa gggactctgg tcacagtctc tgcagcctct 420 acgaagggcc c 431 <210> 123 <211> 431 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.0 <400> 123 aagcttgcca ccatgggttg gagctgcatt attctgtttc tggtggccac cgccaccggt 60 gtgcactcac aagtccaagt ccaagaatct ggtccaggtc tggtggcccc ttcccaaact 120 ctgagcatca cctgtaccgt ttctggtttt agccttacca cctctggtgt gagttgggta 180 cgccaaccac ccggtaaggg tctcgaatgg ctgggtgtaa tctggggtga tggttccaca 240 aattaccatc cttccctcaa gtcccgcctt agcatcaaaa aggatcacag caaaagtcaa 300 gttttcctga aactgaatag tctgacagca gccgatacag ccacctacta ttgcgccaag 360 ggtggttata gtcttgcaca ctggggtcaa ggtaccctcg ttaccgtctc ctcagctagt 420 accaagggcc c 431 <210> 124 <211> 431 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.1 <400> 124 aagcttgcca ccatgggctg gagctgtatc attctgtttc tggtggcgac agctactggg 60 gtccactccc aagtgcaggt acaagagtcc gggcctggat tggtcgcacc aagccagacc 120 ctctctatca cttgtaccgt tagcgggttc tctctgacaa ccagtggagt gagttgggtg 180 aggcagccac caggaaaggg actggagtgg ctgggggtga tttggggcga cggcagcaca 240 aactatcatt ccagtcttaa atctcggttg tccattaaaa aagaccatag taaatctcaa 300 gttttcctga aactcaatag cctgacagcc gcagacactg ctacgtatta ctgcgccaaa 360 ggaggataca gtctggctca ctggggacag gggaccctgg tgaccgtgtc atccgcatca 420 acaaagggcc c 431 <210> 125 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-12 <400> 125 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aagtatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 caaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacca acactggaga gtcaagaaat 180 gctgaagaat tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa atatgaggac acggctacat atttctgtgg aaggggcacg 300 gtagtagcgg actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 345 <210> 126 <211> 431 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 126 aagcttgcca ccatggggtg gtcatgcata atcctctttc tggtcgctac tgctaccggt 60 gtgcactcac agattcagct ggttcaaagt ggcccagagc tgaaaaagcc aggggaaaca 120 gtgaaaataa gttgcaaggc atccggttac actttcacaa agtacggcat gaactgggtc 180 aagcaggccc agggcaaggg gctcaaatgg atgggttgga tcaataccaa cactggcgag 240 tctaggaatg ctgaggagtt taagggccgg tttgccttca gcctggagac aagtgccagc 300 acagcttacc tgcaaatcaa caatctgaag tatgaggata cagcaaccta tttctgcggc 360 cgcggcactg tcgttgcaga ctggggacaa ggtaccacct tgactgtatc cagtgccagc 420 actaagggcc c 431 <210> 127 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-38 <400> 127 gatgtgcagc ttcaggagtc aggacctgac ctggtgaaac cttctcagtc actttcactc 60 acctgcactg tcactggcta ctccatcacc agtggttttg gctggcactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaagctgga atggatggcc tacatactct acagtggtgg cactgactac 180 aacccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgagaca cttccaagaa ccagttcttc 240 ctgcggttga gttctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aagaggctac 300 tatggttacg gggcctggtt tgtttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 128 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 128 aagcttgcca ccatgggctg gagttgtatc attctgtttt tggtggccac cgccactgga 60 gtccattccc aagtgcaact ccaggaatct ggccctgacc tggttaagcc atctcagagc 120 ctctccctga cctgcactgt tacaggatac tcaatcacat caggctttgg ctggcactgg 180 atcagacaat ttcccgggaa caagttggaa tggatggctt acattctgta tagcgggggt 240 accgattaca atccttccct caagagccga atctctatca ccagggatac aagcaagaac 300 caattttttc tccgcctcag ctctgtgact accgaagata ccgctactta ctattgtgcc 360 aggggctact atggatatgg tgcatggttc gtctattggg gccagggaac cctggtgact 420 gtgagcgctg cctctaccaa gggccc 446 <210> 129 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 129 aagcttgcca ccatgggttg gagctgcatc attcttttcc tggtcgctac tgcaactgga 60 gtccactcac aggtccagct gcaagagtcc ggtcctgggc ttgtgaaacc cagccagtcc 120 ctcagtctca cctgtactgt ctctggctac tctattacca gtgggttcgg ctggcattgg 180 attaggcagt ttcccggtaa ggggctggag tggatggcat atatcctgta cagcggagga 240 accgattaca acccaagtct gaagagcagg atcagcatta cccgggacac aagcaaaaac 300 cagtttttcc ttcggctgtc tagtgttaca gctgcagaca ccgctactta ctattgtgct 360 cggggttact atggctatgg ggcttggttt gtgtattggg gacaaggcac tcttgtgacc 420 gtgagcagcg cctcaacaaa gggccc 446 <210> 130 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-50 <400> 130 gatgtgcagc ttcaggagtc aggacctgac ctgttgaaac cttctcagtc actttcactc 60 acctgcactg tcactggcta ctccatcacc agtggttttg cctggcactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacatactct acagtggtag cactgtctac 180 agcccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgagaca catccaagaa ccacttcttc 240 ctgcagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aagagggtac 300 tatggttacg gcgcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 131 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-51 <400> 131 gatgtgcagc ttcaggagtc aggacctgac ctgttgaaac cttctcagtc actttcactc 60 acctgcactg tcactggcta ctccatctcc agtggttttg cctggcactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacatacact acagtggtag cactaactac 180 agcccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgagact catccaagaa ccagttcttc 240 ctgcagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aagaggatac 300 tatggtttcg gcgcctggtt tgtttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 132 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-56 <400> 132 gatgtgcagc ttcaggagtc aggacctgac ctggtgaaac cttctcagtc actttcactc 60 acctgcactg tcactggcta ctccatcacc agtggttttg cctggcactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacatacact acagtggtgg cactaactac 180 aacccatctc tcaaaagtcg agtctctatc actcgagaca catccaagaa ccagttcttc 240 ctgcagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aagaggctac 300 tatggtttcg gggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtccc tgtctctgca 360 <210> 133 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 133 aagcttgcca ccatggggtg gagctgcatt atcctgttcc tcgtcgccac cgcaaccggc 60 gtccactccc aggtgcagct gcaagaaagc gggccaggat tggtaaaacc ttcccagtct 120 ctgagtctta cttgtaccgt atctggatac agtatcacat ctggcttcgc ctggcattgg 180 attcgccagt ttcccggcaa ggggcttgag tggatggggt atattcatta ttctggaggt 240 accaactaca acccttccct gaagagtcga gtctcaatta ccagggacac ttccaagaac 300 caattctttt tgcagcttaa ttcagtgacc gctgccgaca ccgctactta ctactgcgcc 360 cggggctact atgggtttgg tgcctggttc gcctactggg gccaggggac cctggtgccc 420 gtgtctgctg cctccacaaa gggccc 446 <210> 134 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-57 <400> 134 gatgtgcagc ttcaggagtc aggacctgac ctgttgaaac cttctcagtc actttcactc 60 acctgcactg tcactggcta ctccatcacc agtggttttg cctggcactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacatactct acagtggtag cactgtctac 180 agcccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgagaca catccaagaa ccagttcttc 240 ctgcagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aagagggtac 300 tatggttacg gcgcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 135 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 135 aagcttgcca ccatgggctg gagctgcatc attctgtttc tggtggccac agcaactggc 60 gttcacagtc aagtccaact gcaggagagc ggccccggac tcctgaaacc atctcagtca 120 ctcagtctga catgtactgt gagcggctac agcattacct caggcttcgc ttggcattgg 180 atcaggcagt tccccggaaa aggtctggag tggatggggt acattctgta cagcggcagt 240 acagtgtatt caccctcctt gaaatctagg atatcaatca cacgtgatac aagcaaaaat 300 cagttcttcc tccagctgaa ctccgtcacc gccgcagaca cagcaaccta ttattgtgct 360 cgcggatact acggatatgg cgcatggttc gcctattggg gccaggggac actcgtgacc 420 gtttccgccg cctccacaaa gggccc 446 <210> 136 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-3 <400> 136 gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctttctgtat ctgtgggaga aactgtcacc 60 atcacatgtc gagcaagtga gaatattcgc agtaatttag catggtatca gcagaaacag 120 ggaaaatctc ctcagctcct ggtcaatgtt gcaacaaact tagcagatgg tgtgccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag tattccctca agatcaacag cctgcagtct 240 gaagattttg ggacttatta ctgtcaacat tattggggta ctacgtggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa acgt 324 <210> 137 <211> 399 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 137 gaattcgcca ccatgagtgt gcccactcag gtcctggggt tgctgctgct gtggcttaca 60 gatgccagat gtgacatcca gatgactcag tctccagcct ccctttctgt atctgtggga 120 gaaactgtca ccatcacatg tcgagcaagt gagaatattc gcagtaattt agcatggtat 180 cagcagaaac agggaaaatc tcctcagctc ctggtcaatg ttgcaacaaa cttagcagat 240 ggtgtgccat caaggttcag tggcagtgga tcaggcacac agtattccct caagatcaac 300 agcctgcagt ctgaagattt tgggacttat tactgtcaac attattgggg tactacgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacg 399 <210> 138 <211> 396 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3 (1.0 and 1.1) <400> 138 gaattcgcca ccatgggttg gtcctgcatc atcttgtttc tcgtggccac agccaccggt 60 gttcactctg atatacaaat gactcaaagc ccttccagtt tgagcgtaag tgtgggtgaa 120 cgcgtaacaa tcacctgtag agctagtgaa aacatccgca gtaatctcgc atggtaccaa 180 caaaagccag gtaagtcacc taagctcctc gtgaatgttg ctaccaacct cgctgatggt 240 gtgccttcac gattctctgg ttcaggttcc ggtaccgatt attcacttaa gatcaactca 300 ctccaaccag aagatttcgg tacatattac tgtcaacact actggggtac gacctggaca 360 ttcggtcaag gtactaagct ggaaatcaag cgtacg 396 <210> 139 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-12 <400> 139 gacattgtgc taacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60 atctcatgca gggccagcca aagtgtcagt acatctagct atagttattt gtactggttc 120 cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctagcatct 180 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatac tgcaacatat tactgtcaac acagttggga gattccgtac 300 acgttcggag gggggaccaa actggaaata aaacgg 336 <210> 140 <211> 408 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 140 gaattcgcca ccatgggttg gtcctgtata atcctgttct tggtggccac cgctactggc 60 gttcatagtg atattgtact cactcagtca ccagccagtc tggcagtgtc cctgggccag 120 cgtgccacca tctcctgccg ggcctcacag tccgtgagca ctagctctta ttcctatctc 180 tactggtttc aacagaagcc aggacagccc cctaagctgc tgatcaagta cgcctccaac 240 ctcgccagcg gcgttcccgc tagattctct ggttccggta gcggaactga tttcactttg 300 aacatccacc ccgttgagga agaggatacc gccacttact attgtcaaca ctcttgggag 360 attccttaca cctttggagg aggaacaaag ctcgaaatta agcgtacg 408 <210> 141 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-38 <400> 141 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60 atgacctgca gtgccagctc aagtgtaact tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaactgg cttctggagt ccctgctcgc 180 ttcagtggcg gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg attagtaacc cacccacgtt cggagggggg 300 accaagctgg aaattaaacg g 321 <210> 142 <211> 393 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 142 gaattcgcca ccatgggctg gtcctgtatc atcctgtttc tcgtggccac agctacaggt 60 gttcattctc agattgtgct gacccaatca ccagctatta tgtccgctag ccccggcgag 120 aaagtgacaa tgacatgtag cgctagctct tctgtgactt acatgcattg gtatcaacag 180 aagtcaggta ccagtcccaa gcgttggatc tacgacacat ccaaactggc ctccggagtc 240 cctgccaggt tcagcggagg tgggtccggc accagttatt cactgaccat atcctctatg 300 gaagctgaag atgctgctac ttattattgt caacaatgga tttctaaccc ccccaccttt 360 ggtggcggaa caaagctgga gatcaagcgt acg 393 <210> 143 <211> 393 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 143 gaattcgcca ccatgggatg gtcctgcatt attctgttct tggtcgccac tgctactggc 60 gttcactctg acattgtgct cacacagtct ccagcctcaa tgtctgcttc ccccggtgag 120 cgggtgacca tgacatgctc tgccagttcc tccgtgacat atatgcattg gtatcagcaa 180 aaacccggta cctctccaaa aagatggatc tacgacactt caaagcttgc atcaggcgtt 240 cctgccagat tttccgggtc tgggtctggc acttcataca gtctgaccat tagttccatg 300 gaagctgaag atgcagccac ctattactgt cagcagtgga tttcaaatcc tcctaccttc 360 ggcggcggaa ccaaactgga gataaagcgt acg 393 <210> 144 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-50 <400> 144 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60 atgacctgca gtgccacctc aagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaactgc cttatggagt ccctggtcgt 180 ttcagtggta gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtgataacc cacccacgtt cggctcgggg 300 acaaagttgg aaataaagcg g 321 <210> 145 <211> 393 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 145 gaattcgcca ccatgggttg gtcatgcatt attctgttcc tggttgctac cgcaacagga 60 gtacatagtg agatagtcct cacccaaagt cctgctacta tgtctgccag cccaggagag 120 cgtgtgacca tgacttgctc tgcaacctca agtgtgacat acatgcattg gtatcagcaa 180 aagcctggcc aatcccctaa aaggtggatc tacgatactt ctaatctgcc atacggtgtg 240 cccgcaaggt tctccgggag tggcagtggc accagttata gtctgaccat cagttcaatg 300 gaagcagagg atgcagcaac ctattattgt cagcagtggt ccgataatcc ccctactttt 360 ggtcagggta caaagctgga gattaagcgt acg 393 <210> 146 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-51 <400> 146 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60 atgacctgca gtgccacctc aagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaactgg cttctggagt ccctgctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcaacat ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtaacc cacccacgtt cggctcgggg 300 acaaagttgg aaataaagcg g 321 <210> 147 <211> 393 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 147 gaattcgcca ccatgggatg gagctgtatt attctgttcc tggttgctac tgctactggc 60 gtccattccg agatagtcct cacccagagc cccgcaacca tgagtgcctc ccctggggag 120 cgagtgacta tgacttgttc cgccacttct tcagttacct atatgcattg gtatcagcag 180 aaacctggac agtctccaaa gcgttggatt tacgacacct ccaacctggc ttcaggagtt 240 cctgctaggt tcagcggatc tgggtctggc acaagttatt cactcaccat tagttccatg 300 gaggccgaag atgccgctac ttactactgt cagcagtgga gcagcaaccc ccctacattc 360 gggcagggaa ctaagctgga gatcaaacgt acg 393 <210> 148 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-56 <400> 148 caaattgttc tcacccagtc tccagcattc atgtctgcat ctccagggga taaggtcacc 60 atgacctgca gtgccagttc aagtgttact tacatgcact ggtatcagca gaagtcaggc 120 acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaactgg cttctggagt ccctgctcgc 180 ttcagtggcg gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcaccat ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg attagtgacc cacccacgtt cggagggggg 300 accaagctgg aaataaaacg g 321 <210> 149 <211> 393 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 149 gaattcgcca ccatgggctg gtcctgtatc atcctgtttc tggtggcaac cgctactggg 60 gttcactctg atattgtcct gacacagagt ccagccttca tgagtgcttc tcccggagaa 120 aaggtcacaa tgacttgttc agcttcctcc tccgtcacat acatgcattg gtaccagcag 180 aagcctgacc agagtcctaa gaggtggatc tatgatacaa gcaatctggc ttccggtgtc 240 ccctcccgct tttcaggcgg cggaagcgga actgactata gccttaccat ctcctcaatg 300 gaagccgagg acgctgctac atattactgc cagcaatgga tcagcgaccc tcctactttc 360 ggacagggaa caaaattgga aattaagcgt acg 393 <210> 150 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-57 <400> 150 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60 atgacctgca gtgccacctc aagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaactgg cttctggagt ccctgctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtgataacc cacccacgtt cggctcgggg 300 acaaagttgg aaataaagcg g 321 <210> 151 <211> 393 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 151 gaattcgcca ccatggggtg gtcctgtatt atcctgttcc tggtcgcaac cgccacaggc 60 gttcactccg agatcgtgtt gactcagagc ccagccacca tgtccgcttc ccccggggag 120 agagtgacaa tgacttgttc cgccacaagt tctgtaacct acatgcattg gtaccagcaa 180 aaaccaggac agagtccccg tcgttggatt tatgatacct ctaacctggc ttcaggcgtt 240 cctgcccgct tttctggtag tggatctggg acttcctata gccttaccat aagctctatg 300 gaagccgagg acgccgctac atactactgc cagcagtgga gtgataaccc ccccaccttc 360 gggcagggaa ccaaattgga gatcaaacgt acg 393 <210> 152 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 152 aagcttgcca ccatggctgt cctggcactg ctcctctgcc tggtgacata cccaagctgt 60 gtcctatcac aggtgcaggt gaaggagtca ggacctggcc tggtggcgcc ctcacagagc 120 ctgtccatta catgcactgt ctcagggttc tcattaacca cctctggtgt aagctgggtt 180 cgccagcctc caggaaaggg tctggagtgg ctgggagtaa tatggggtga cgggagcaca 240 aactatcatt cagctctcaa atccagactg agcatcaaga aggatcactc caagagccaa 300 gttttcttaa aactgaacag tctgcaaact gatgacacag ccacgtacta ctgtgccaaa 360 ggaggctact cgttggctca ctggggccaa gggactctgg tcacagtctc tgcagcctct 420 acgaagggcc catcagtttt ccccttggct ccaagttcta aatccacaag cggtggaaca 480 gctgcactgg gatgcctcgt taaagattat ttccctgagc ctgtgacagt gagctggaat 540 agcggagcat tgacttcagg tgtgcacact tttcccgctg tgttgcagtc ctccggtctg 600 tactcactgt ccagtgtcgt aaccgtccct tctagcagct tgggaaccca gacctacatc 660 tgtaacgtca accataaacc atccaacaca aaggtggata agaaggttga accaaagagc 720 tgtgataaga cacatacatg ccctccttgt cctgcaccag agctcctcgg aggtccatct 780 gtgttcctgt ttccccccaa acccaaggac actcttatga tctctcgtac tccagaggtc 840 acctgtgttg ttgtcgacgt gagccatgaa gatcccgagg ttaaattcaa ctggtacgtg 900 gatggagtcg aggttcacaa tgccaagacc aagcccaggg aggagcaata taattctaca 960 tatcgggtag tgagcgttct gaccgtgctc caccaagatt ggctcaatgg aaaagagtac 1020 aagtgcaagg tgtccaacaa ggctcttccc gctcccattg agaaaactat ctccaaagcc 1080 aaggggcagc cacgggaacc ccaggtgtat acattgcccc catctagaga cgagctgacc 1140 aagaaccagg tgagtctcac ttgtctggtc aaggggtttt acccttctga cattgctgta 1200 gagtgggagt ctaacggaca gccagaaaac aactacaaga caactccccc agtgctggac 1260 agcgacggga gcttcttcct ctactccaag ttgactgtag acaagtctag atggcagcaa 1320 ggaaacgttt tctcctgctc agtaatgcat gaggctctgc acaatcacta tacccagaaa 1380 tcactgtccc ttagcccagg gtgactcgag 1410 <210> 153 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.0 <400> 153 aagcttgcca ccatgggttg gagctgcatt attctgtttc tggtggccac cgccaccggt 60 gtgcactcac aagtccaagt ccaagaatct ggtccaggtc tggtggcccc ttcccaaact 120 ctgagcatca cctgtaccgt ttctggtttt agccttacca cctctggtgt gagttgggta 180 cgccaaccac ccggtaaggg tctcgaatgg ctgggtgtaa tctggggtga tggttccaca 240 aattaccatc cttccctcaa gtcccgcctt agcatcaaaa aggatcacag caaaagtcaa 300 gttttcctga aactgaatag tctgacagca gccgatacag ccacctacta ttgcgccaag 360 ggtggttata gtcttgcaca ctggggtcaa ggtaccctcg ttaccgtctc ctcagctagt 420 accaagggcc catcagtttt ccccttggct ccaagttcta aatccacaag cggtggaaca 480 gctgcactgg gatgcctcgt taaagattat ttccctgagc ctgtgacagt gagctggaat 540 agcggagcat tgacttcagg tgtgcacact tttcccgctg tgttgcagtc ctccggtctg 600 tactcactgt ccagtgtcgt aaccgtccct tctagcagct tgggaaccca gacctacatc 660 tgtaacgtca accataaacc atccaacaca aaggtggata agaaggttga accaaagagc 720 tgtgataaga cacatacatg ccctccttgt cctgcaccag agctcctcgg aggtccatct 780 gtgttcctgt ttccccccaa acccaaggac actcttatga tctctcgtac tccagaggtc 840 acctgtgttg ttgtcgacgt gagccatgaa gatcccgagg ttaaattcaa ctggtacgtg 900 gatggagtcg aggttcacaa tgccaagacc aagcccaggg aggagcaata taattctaca 960 tatcgggtag tgagcgttct gaccgtgctc caccaagatt ggctcaatgg aaaagagtac 1020 aagtgcaagg tgtccaacaa ggctcttccc gctcccattg agaaaactat ctccaaagcc 1080 aaggggcagc cacgggaacc ccaggtgtat acattgcccc catctagaga cgagctgacc 1140 aagaaccagg tgagtctcac ttgtctggtc aaggggtttt acccttctga cattgctgta 1200 gagtgggagt ctaacggaca gccagaaaac aactacaaga caactccccc agtgctggac 1260 agcgacggga gcttcttcct ctactccaag ttgactgtag acaagtctag atggcagcaa 1320 ggaaacgttt tctcctgctc agtaatgcat gaggctctgc acaatcacta tacccagaaa 1380 tcactgtccc ttagcccagg gtgactcgag 1410 <210> 154 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.1 <400> 154 aagcttgcca ccatgggctg gagctgtatc attctgtttc tggtggcgac agctactggg 60 gtccactccc aagtgcaggt acaagagtcc gggcctggat tggtcgcacc aagccagacc 120 ctctctatca cttgtaccgt tagcgggttc tctctgacaa ccagtggagt gagttgggtg 180 aggcagccac caggaaaggg actggagtgg ctgggggtga tttggggcga cggcagcaca 240 aactatcatt ccagtcttaa atctcggttg tccattaaaa aagaccatag taaatctcaa 300 gttttcctga aactcaatag cctgacagcc gcagacactg ctacgtatta ctgcgccaaa 360 ggaggataca gtctggctca ctggggacag gggaccctgg tgaccgtgtc atccgcatca 420 acaaagggcc catcagtttt ccccttggct ccaagttcta aatccacaag cggtggaaca 480 gctgcactgg gatgcctcgt taaagattat ttccctgagc ctgtgacagt gagctggaat 540 agcggagcat tgacttcagg tgtgcacact tttcccgctg tgttgcagtc ctccggtctg 600 tactcactgt ccagtgtcgt aaccgtccct tctagcagct tgggaaccca gacctacatc 660 tgtaacgtca accataaacc atccaacaca aaggtggata agaaggttga accaaagagc 720 tgtgataaga cacatacatg ccctccttgt cctgcaccag agctcctcgg aggtccatct 780 gtgttcctgt ttccccccaa acccaaggac actcttatga tctctcgtac tccagaggtc 840 acctgtgttg ttgtcgacgt gagccatgaa gatcccgagg ttaaattcaa ctggtacgtg 900 gatggagtcg aggttcacaa tgccaagacc aagcccaggg aggagcaata taattctaca 960 tatcgggtag tgagcgttct gaccgtgctc caccaagatt ggctcaatgg aaaagagtac 1020 aagtgcaagg tgtccaacaa ggctcttccc gctcccattg agaaaactat ctccaaagcc 1080 aaggggcagc cacgggaacc ccaggtgtat acattgcccc catctagaga cgagctgacc 1140 aagaaccagg tgagtctcac ttgtctggtc aaggggtttt acccttctga cattgctgta 1200 gagtgggagt ctaacggaca gccagaaaac aactacaaga caactccccc agtgctggac 1260 agcgacggga gcttcttcct ctactccaag ttgactgtag acaagtctag atggcagcaa 1320 ggaaacgttt tctcctgctc agtaatgcat gaggctctgc acaatcacta tacccagaaa 1380 tcactgtccc ttagcccagg gtgactcgag 1410 <210> 155 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 155 aagcttgcca ccatggggtg gtcatgcata atcctctttc tggtcgctac tgctaccggt 60 gtgcactcac agattcagct ggttcaaagt ggcccagagc tgaaaaagcc aggggaaaca 120 gtgaaaataa gttgcaaggc atccggttac actttcacaa agtacggcat gaactgggtc 180 aagcaggccc agggcaaggg gctcaaatgg atgggttgga tcaataccaa cactggcgag 240 tctaggaatg ctgaggagtt taagggccgg tttgccttca gcctggagac aagtgccagc 300 acagcttacc tgcaaatcaa caatctgaag tatgaggata cagcaaccta tttctgcggc 360 cgcggcactg tcgttgcaga ctggggacaa ggtaccacct tgactgtatc cagtgccagc 420 actaagggcc catcagtttt ccccttggct ccaagttcta aatccacaag cggtggaaca 480 gctgcactgg gatgcctcgt taaagattat ttccctgagc ctgtgacagt gagctggaat 540 agcggagcat tgacttcagg tgtgcacact tttcccgctg tgttgcagtc ctccggtctg 600 tactcactgt ccagtgtcgt aaccgtccct tctagcagct tgggaaccca gacctacatc 660 tgtaacgtca accataaacc atccaacaca aaggtggata agaaggttga accaaagagc 720 tgtgataaga cacatacatg ccctccttgt cctgcaccag agctcctcgg aggtccatct 780 gtgttcctgt ttccccccaa acccaaggac actcttatga tctctcgtac tccagaggtc 840 acctgtgttg ttgtcgacgt gagccatgaa gatcccgagg ttaaattcaa ctggtacgtg 900 gatggagtcg aggttcacaa tgccaagacc aagcccaggg aggagcaata taattctaca 960 tatcgggtag tgagcgttct gaccgtgctc caccaagatt ggctcaatgg aaaagagtac 1020 aagtgcaagg tgtccaacaa ggctcttccc gctcccattg agaaaactat ctccaaagcc 1080 aaggggcagc cacgggaacc ccaggtgtat acattgcccc catctagaga cgagctgacc 1140 aagaaccagg tgagtctcac ttgtctggtc aaggggtttt acccttctga cattgctgta 1200 gagtgggagt ctaacggaca gccagaaaac aactacaaga caactccccc agtgctggac 1260 agcgacggga gcttcttcct ctactccaag ttgactgtag acaagtctag atggcagcaa 1320 ggaaacgttt tctcctgctc agtaatgcat gaggctctgc acaatcacta tacccagaaa 1380 tcactgtccc ttagcccagg gtgactcgag 1410 <210> 156 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 156 aagcttgcca ccatgggctg gagttgtatc attctgtttt tggtggccac cgccactgga 60 gtccattccc aagtgcaact ccaggaatct ggccctgacc tggttaagcc atctcagagc 120 ctctccctga cctgcactgt tacaggatac tcaatcacat caggctttgg ctggcactgg 180 atcagacaat ttcccgggaa caagttggaa tggatggctt acattctgta tagcgggggt 240 accgattaca atccttccct caagagccga atctctatca ccagggatac aagcaagaac 300 caattttttc tccgcctcag ctctgtgact accgaagata ccgctactta ctattgtgcc 360 aggggctact atggatatgg tgcatggttc gtctattggg gccagggaac cctggtgact 420 gtgagcgctg cctctaccaa gggcccatca gttttcccct tggctccaag ttctaaatcc 480 acaagcggtg gaacagctgc actgggatgc ctcgttaaag attatttccc tgagcctgtg 540 acagtgagct ggaatagcgg agcattgact tcaggtgtgc acacttttcc cgctgtgttg 600 cagtcctccg gtctgtactc actgtccagt gtcgtaaccg tcccttctag cagcttggga 660 acccagacct acatctgtaa cgtcaaccat aaaccatcca acacaaaggt ggataagaag 720 gttgaaccaa agagctgtga taagacacat acatgccctc cttgtcctgc accagagctc 780 ctcggaggtc catctgtgtt cctgtttccc cccaaaccca aggacactct tatgatctct 840 cgtactccag aggtcacctg tgttgttgtc gacgtgagcc atgaagatcc cgaggttaaa 900 ttcaactggt acgtggatgg agtcgaggtt cacaatgcca agaccaagcc cagggaggag 960 caatataatt ctacatatcg ggtagtgagc gttctgaccg tgctccacca agattggctc 1020 aatggaaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggctc ttcccgctcc cattgagaaa 1080 actatctcca aagccaaggg gcagccacgg gaaccccagg tgtatacatt gcccccatct 1140 agagacgagc tgaccaagaa ccaggtgagt ctcacttgtc tggtcaaggg gttttaccct 1200 tctgacattg ctgtagagtg ggagtctaac ggacagccag aaaacaacta caagacaact 1260 cccccagtgc tggacagcga cgggagcttc ttcctctact ccaagttgac tgtagacaag 1320 tctagatggc agcaaggaaa cgttttctcc tgctcagtaa tgcatgaggc tctgcacaat 1380 cactataccc agaaatcact gtcccttagc ccagggtgac tcgag 1425 <210> 157 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 157 aagcttgcca ccatgggttg gagctgcatc attcttttcc tggtcgctac tgcaactgga 60 gtccactcac aggtccagct gcaagagtcc ggtcctgggc ttgtgaaacc cagccagtcc 120 ctcagtctca cctgtactgt ctctggctac tctattacca gtgggttcgg ctggcattgg 180 attaggcagt ttcccggtaa ggggctggag tggatggcat atatcctgta cagcggagga 240 accgattaca acccaagtct gaagagcagg atcagcatta cccgggacac aagcaaaaac 300 cagtttttcc ttcggctgtc tagtgttaca gctgcagaca ccgctactta ctattgtgct 360 cggggttact atggctatgg ggcttggttt gtgtattggg gacaaggcac tcttgtgacc 420 gtgagcagcg cctcaacaaa gggcccatca gttttcccct tggctccaag ttctaaatcc 480 acaagcggtg gaacagctgc actgggatgc ctcgttaaag attatttccc tgagcctgtg 540 acagtgagct ggaatagcgg agcattgact tcaggtgtgc acacttttcc cgctgtgttg 600 cagtcctccg gtctgtactc actgtccagt gtcgtaaccg tcccttctag cagcttggga 660 acccagacct acatctgtaa cgtcaaccat aaaccatcca acacaaaggt ggataagaag 720 gttgaaccaa agagctgtga taagacacat acatgccctc cttgtcctgc accagagctc 780 ctcggaggtc catctgtgtt cctgtttccc cccaaaccca aggacactct tatgatctct 840 cgtactccag aggtcacctg tgttgttgtc gacgtgagcc atgaagatcc cgaggttaaa 900 ttcaactggt acgtggatgg agtcgaggtt cacaatgcca agaccaagcc cagggaggag 960 caatataatt ctacatatcg ggtagtgagc gttctgaccg tgctccacca agattggctc 1020 aatggaaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggctc ttcccgctcc cattgagaaa 1080 actatctcca aagccaaggg gcagccacgg gaaccccagg tgtatacatt gcccccatct 1140 agagacgagc tgaccaagaa ccaggtgagt ctcacttgtc tggtcaaggg gttttaccct 1200 tctgacattg ctgtagagtg ggagtctaac ggacagccag aaaacaacta caagacaact 1260 cccccagtgc tggacagcga cgggagcttc ttcctctact ccaagttgac tgtagacaag 1320 tctagatggc agcaaggaaa cgttttctcc tgctcagtaa tgcatgaggc tctgcacaat 1380 cactataccc agaaatcact gtcccttagc ccagggtgac tcgag 1425 <210> 158 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 158 aagcttgcca ccatggggtg gtcctgcata atccttttcc tggttgctac tgctaccgga 60 gtccattcac aggtgcagct gcaggagtcc ggccccggcc tgctcaagcc ttctcagagt 120 ctgagtctga cttgtactgt ttctggctac agcataacca gcggtttcgc ttggcactgg 180 atcagacagc atcccggcaa caaactggag tggatgggat acatactgta ctcaggctca 240 actgtctatt ccccctccct gaaatcccgg atcagtatta cccgtgacac ttctaagaac 300 catttttttc tgcagctgaa cagcgttacc gcagctgaca ctgcaaccta ctactgtgcc 360 cggggatatt atggatacgg agcttggttc gcttactggg gccaaggcac cctcgtaact 420 gtgagtgctg cttccaccaa gggcccatca gttttcccct tggctccaag ttctaaatcc 480 acaagcggtg gaacagctgc actgggatgc ctcgttaaag attatttccc tgagcctgtg 540 acagtgagct ggaatagcgg agcattgact tcaggtgtgc acacttttcc cgctgtgttg 600 cagtcctccg gtctgtactc actgtccagt gtcgtaaccg tcccttctag cagcttggga 660 acccagacct acatctgtaa cgtcaaccat aaaccatcca acacaaaggt ggataagaag 720 gttgaaccaa agagctgtga taagacacat acatgccctc cttgtcctgc accagagctc 780 ctcggaggtc catctgtgtt cctgtttccc cccaaaccca aggacactct tatgatctct 840 cgtactccag aggtcacctg tgttgttgtc gacgtgagcc atgaagatcc cgaggttaaa 900 ttcaactggt acgtggatgg agtcgaggtt cacaatgcca agaccaagcc cagggaggag 960 caatataatt ctacatatcg ggtagtgagc gttctgaccg tgctccacca agattggctc 1020 aatggaaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggctc ttcccgctcc cattgagaaa 1080 actatctcca aagccaaggg gcagccacgg gaaccccagg tgtatacatt gcccccatct 1140 agagacgagc tgaccaagaa ccaggtgagt ctcacttgtc tggtcaaggg gttttaccct 1200 tctgacattg ctgtagagtg ggagtctaac ggacagccag aaaacaacta caagacaact 1260 cccccagtgc tggacagcga cgggagcttc ttcctctact ccaagttgac tgtagacaag 1320 tctagatggc agcaaggaaa cgttttctcc tgctcagtaa tgcatgaggc tctgcacaat 1380 cactataccc agaaatcact gtcccttagc ccagggtgac tcgag 1425 <210> 159 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 159 aagcttgcca ccatgggttg gtcttgcatc atcctgttcc tggtggccac tgccactggc 60 gtgcattcag aagttcagtt ggtggagtcc ggcccagaag tgctgaaacc cggcgaatca 120 ctgtccctga cttgtaccgt gtcaggttat agcatcagca gcggctttgc ttggcactgg 180 attcggcagt ttccaggcaa gggactggaa tggatgggct acatccatta cagtggctca 240 accaattaca gccctagcct gcagggccga atctctatta ccagggatag ttctattaac 300 cagtttttcc tgcagcttaa ttccgtgact gcctctgaca cagcaactta ctattgcgcc 360 cgtggctact acgggttcgg agcctggttt gtatactggg gtcagggcac cctggtcact 420 gtctcagccg cctctaccaa gggcccatca gttttcccct tggctccaag ttctaaatcc 480 acaagcggtg gaacagctgc actgggatgc ctcgttaaag attatttccc tgagcctgtg 540 acagtgagct ggaatagcgg agcattgact tcaggtgtgc acacttttcc cgctgtgttg 600 cagtcctccg gtctgtactc actgtccagt gtcgtaaccg tcccttctag cagcttggga 660 acccagacct acatctgtaa cgtcaaccat aaaccatcca acacaaaggt ggataagaag 720 gttgaaccaa agagctgtga taagacacat acatgccctc cttgtcctgc accagagctc 780 ctcggaggtc catctgtgtt cctgtttccc cccaaaccca aggacactct tatgatctct 840 cgtactccag aggtcacctg tgttgttgtc gacgtgagcc atgaagatcc cgaggttaaa 900 ttcaactggt acgtggatgg agtcgaggtt cacaatgcca agaccaagcc cagggaggag 960 caatataatt ctacatatcg ggtagtgagc gttctgaccg tgctccacca agattggctc 1020 aatggaaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggctc ttcccgctcc cattgagaaa 1080 actatctcca aagccaaggg gcagccacgg gaaccccagg tgtatacatt gcccccatct 1140 agagacgagc tgaccaagaa ccaggtgagt ctcacttgtc tggtcaaggg gttttaccct 1200 tctgacattg ctgtagagtg ggagtctaac ggacagccag aaaacaacta caagacaact 1260 cccccagtgc tggacagcga cgggagcttc ttcctctact ccaagttgac tgtagacaag 1320 tctagatggc agcaaggaaa cgttttctcc tgctcagtaa tgcatgaggc tctgcacaat 1380 cactataccc agaaatcact gtcccttagc ccagggtgac tcgag 1425 <210> 160 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 160 aagcttgcca ccatggggtg gagctgcatt atcctgttcc tcgtcgccac cgcaaccggc 60 gtccactccc aggtgcagct gcaagaaagc gggccaggat tggtaaaacc ttcccagtct 120 ctgagtctta cttgtaccgt atctggatac agtatcacat ctggcttcgc ctggcattgg 180 attcgccagt ttcccggcaa ggggcttgag tggatggggt atattcatta ttctggaggt 240 accaactaca acccttccct gaagagtcga gtctcaatta ccagggacac ttccaagaac 300 caattctttt tgcagcttaa ttcagtgacc gctgccgaca ccgctactta ctactgcgcc 360 cggggctact atgggtttgg tgcctggttc gcctactggg gccaggggac cctggtgccc 420 gtgtctgctg cctccacaaa gggcccatca gttttcccct tggctccaag ttctaaatcc 480 acaagcggtg gaacagctgc actgggatgc ctcgttaaag attatttccc tgagcctgtg 540 acagtgagct ggaatagcgg agcattgact tcaggtgtgc acacttttcc cgctgtgttg 600 cagtcctccg gtctgtactc actgtccagt gtcgtaaccg tcccttctag cagcttggga 660 acccagacct acatctgtaa cgtcaaccat aaaccatcca acacaaaggt ggataagaag 720 gttgaaccaa agagctgtga taagacacat acatgccctc cttgtcctgc accagagctc 780 ctcggaggtc catctgtgtt cctgtttccc cccaaaccca aggacactct tatgatctct 840 cgtactccag aggtcacctg tgttgttgtc gacgtgagcc atgaagatcc cgaggttaaa 900 ttcaactggt acgtggatgg agtcgaggtt cacaatgcca agaccaagcc cagggaggag 960 caatataatt ctacatatcg ggtagtgagc gttctgaccg tgctccacca agattggctc 1020 aatggaaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggctc ttcccgctcc cattgagaaa 1080 actatctcca aagccaaggg gcagccacgg gaaccccagg tgtatacatt gcccccatct 1140 agagacgagc tgaccaagaa ccaggtgagt ctcacttgtc tggtcaaggg gttttaccct 1200 tctgacattg ctgtagagtg ggagtctaac ggacagccag aaaacaacta caagacaact 1260 cccccagtgc tggacagcga cgggagcttc ttcctctact ccaagttgac tgtagacaag 1320 tctagatggc agcaaggaaa cgttttctcc tgctcagtaa tgcatgaggc tctgcacaat 1380 cactataccc agaaatcact gtcccttagc ccagggtgac tcgag 1425 <210> 161 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 161 aagcttgcca ccatgggctg gagctgcatc attctgtttc tggtggccac agcaactggc 60 gttcacagtc aagtccaact gcaggagagc ggccccggac tcctgaaacc atctcagtca 120 ctcagtctga catgtactgt gagcggctac agcattacct caggcttcgc ttggcattgg 180 atcaggcagt tccccggaaa aggtctggag tggatggggt acattctgta cagcggcagt 240 acagtgtatt caccctcctt gaaatctagg atatcaatca cacgtgatac aagcaaaaat 300 cagttcttcc tccagctgaa ctccgtcacc gccgcagaca cagcaaccta ttattgtgct 360 cgcggatact acggatatgg cgcatggttc gcctattggg gccaggggac actcgtgacc 420 gtttccgccg cctccacaaa gggcccatca gttttcccct tggctccaag ttctaaatcc 480 acaagcggtg gaacagctgc actgggatgc ctcgttaaag attatttccc tgagcctgtg 540 acagtgagct ggaatagcgg agcattgact tcaggtgtgc acacttttcc cgctgtgttg 600 cagtcctccg gtctgtactc actgtccagt gtcgtaaccg tcccttctag cagcttggga 660 acccagacct acatctgtaa cgtcaaccat aaaccatcca acacaaaggt ggataagaag 720 gttgaaccaa agagctgtga taagacacat acatgccctc cttgtcctgc accagagctc 780 ctcggaggtc catctgtgtt cctgtttccc cccaaaccca aggacactct tatgatctct 840 cgtactccag aggtcacctg tgttgttgtc gacgtgagcc atgaagatcc cgaggttaaa 900 ttcaactggt acgtggatgg agtcgaggtt cacaatgcca agaccaagcc cagggaggag 960 caatataatt ctacatatcg ggtagtgagc gttctgaccg tgctccacca agattggctc 1020 aatggaaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggctc ttcccgctcc cattgagaaa 1080 actatctcca aagccaaggg gcagccacgg gaaccccagg tgtatacatt gcccccatct 1140 agagacgagc tgaccaagaa ccaggtgagt ctcacttgtc tggtcaaggg gttttaccct 1200 tctgacattg ctgtagagtg ggagtctaac ggacagccag aaaacaacta caagacaact 1260 cccccagtgc tggacagcga cgggagcttc ttcctctact ccaagttgac tgtagacaag 1320 tctagatggc agcaaggaaa cgttttctcc tgctcagtaa tgcatgaggc tctgcacaat 1380 cactataccc agaaatcact gtcccttagc ccagggtgac tcgag 1425 <210> 162 <211> 717 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 162 gaattcgcca ccatgagtgt gcccactcag gtcctggggt tgctgctgct gtggcttaca 60 gatgccagat gtgacatcca gatgactcag tctccagcct ccctttctgt atctgtggga 120 gaaactgtca ccatcacatg tcgagcaagt gagaatattc gcagtaattt agcatggtat 180 cagcagaaac agggaaaatc tcctcagctc ctggtcaatg ttgcaacaaa cttagcagat 240 ggtgtgccat caaggttcag tggcagtgga tcaggcacac agtattccct caagatcaac 300 agcctgcagt ctgaagattt tgggacttat tactgtcaac attattgggg tactacgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 420 atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480 aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540 ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600 agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660 acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttag 717 <210> 163 <211> 714 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3 (1.0 and 1.1) <400> 163 gaattcgcca ccatgggttg gtcctgcatc atcttgtttc tcgtggccac agccaccggt 60 gttcactctg atatacaaat gactcaaagc ccttccagtt tgagcgtaag tgtgggtgaa 120 cgcgtaacaa tcacctgtag agctagtgaa aacatccgca gtaatctcgc atggtaccaa 180 caaaagccag gtaagtcacc taagctcctc gtgaatgttg ctaccaacct cgctgatggt 240 gtgccttcac gattctctgg ttcaggttcc ggtaccgatt attcacttaa gatcaactca 300 ctccaaccag aagatttcgg tacatattac tgtcaacact actggggtac gacctggaca 360 ttcggtcaag gtactaagct ggaaatcaag cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 420 ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 480 aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 540 aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 600 accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 660 catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg ttag 714 <210> 164 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-12 <400> 164 gaattcgcca ccatgggttg gtcctgtata atcctgttct tggtggccac cgctactggc 60 gttcatagtg atattgtact cactcagtca ccagccagtc tggcagtgtc cctgggccag 120 cgtgccacca tctcctgccg ggcctcacag tccgtgagca ctagctctta ttcctatctc 180 tactggtttc aacagaagcc aggacagccc cctaagctgc tgatcaagta cgcctccaac 240 ctcgccagcg gcgttcccgc tagattctct ggttccggta gcggaactga tttcactttg 300 aacatccacc ccgttgagga agaggatacc gccacttact attgtcaaca ctcttgggag 360 attccttaca cctttggagg aggaacaaag ctcgaaatta agcgtacggt ggctgcacca 420 tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480 tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540 ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 600 agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 660 tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 720 tgttag 726 <210> 165 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 165 gaattcgcca ccatgggctg gtcctgtatc atcctgtttc tcgtggccac agctacaggt 60 gttcattctc agattgtgct gacccaatca ccagctatta tgtccgctag ccccggcgag 120 aaagtgacaa tgacatgtag cgctagctct tctgtgactt acatgcattg gtatcaacag 180 aagtcaggta ccagtcccaa gcgttggatc tacgacacat ccaaactggc ctccggagtc 240 cctgccaggt tcagcggagg tgggtccggc accagttatt cactgaccat atcctctatg 300 gaagctgaag atgctgctac ttattattgt caacaatgga tttctaaccc ccccaccttt 360 ggtggcggaa caaagctgga gatcaagcgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 166 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-38 <400> 166 gaattcgcca ccatgggatg gtcctgcatt attctgttct tggtcgccac tgctactggc 60 gttcactctg acattgtgct cacacagtct ccagcctcaa tgtctgcttc ccccggtgag 120 cgggtgacca tgacatgctc tgccagttcc tccgtgacat atatgcattg gtatcagcaa 180 aaacccggta cctctccaaa aagatggatc tacgacactt caaagcttgc atcaggcgtt 240 cctgccagat tttccgggtc tgggtctggc acttcataca gtctgaccat tagttccatg 300 gaagctgaag atgcagccac ctattactgt cagcagtgga tttcaaatcc tcctaccttc 360 ggcggcggaa ccaaactgga gataaagcgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 167 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 167 gaattcgcca ccatgggttg gtcatgcatt attctgttcc tggttgctac cgcaacagga 60 gtacatagtg agatagtcct cacccaaagt cctgctacta tgtctgccag cccaggagag 120 cgtgtgacca tgacttgctc tgcaacctca agtgtgacat acatgcattg gtatcagcaa 180 aagcctggcc aatcccctaa aaggtggatc tacgatactt ctaatctgcc atacggtgtg 240 cccgcaaggt tctccgggag tggcagtggc accagttata gtctgaccat cagttcaatg 300 gaagcagagg atgcagcaac ctattattgt cagcagtggt ccgataatcc ccctactttt 360 ggtcagggta caaagctgga gattaagcgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 168 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 168 gaattcgcca ccatgggatg gagctgtatt attctgttcc tggttgctac tgctactggc 60 gtccattccg agatagtcct cacccagagc cccgcaacca tgagtgcctc ccctggggag 120 cgagtgacta tgacttgttc cgccacttct tcagttacct atatgcattg gtatcagcag 180 aaacctggac agtctccaaa gcgttggatt tacgacacct ccaacctggc ttcaggagtt 240 cctgctaggt tcagcggatc tgggtctggc acaagttatt cactcaccat tagttccatg 300 gaggccgaag atgccgctac ttactactgt cagcagtgga gcagcaaccc ccctacattc 360 gggcagggaa ctaagctgga gatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 169 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 169 gaattcgcca ccatgggctg gtcctgtatc atcctgtttc tggtggcaac cgctactggg 60 gttcactctg atattgtcct gacacagagt ccagccttca tgagtgcttc tcccggagaa 120 aaggtcacaa tgacttgttc agcttcctcc tccgtcacat acatgcattg gtaccagcag 180 aagcctgacc agagtcctaa gaggtggatc tatgatacaa gcaatctggc ttccggtgtc 240 ccctcccgct tttcaggcgg cggaagcgga actgactata gccttaccat ctcctcaatg 300 gaagccgagg acgctgctac atattactgc cagcaatgga tcagcgaccc tcctactttc 360 ggacagggaa caaaattgga aattaagcgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 170 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-57 <400> 170 gaattcgcca ccatggggtg gtcctgtatt atcctgttcc tggtcgcaac cgccacaggc 60 gttcactccg agatcgtgtt gactcagagc ccagccacca tgtccgcttc ccccggggag 120 agagtgacaa tgacttgttc cgccacaagt tctgtaacct acatgcattg gtaccagcaa 180 aaaccaggac agagtccccg tcgttggatt tatgatacct ctaacctggc ttcaggcgtt 240 cctgcccgct tttctggtag tggatctggg acttcctata gccttaccat aagctctatg 300 gaagccgagg acgccgctac atactactgc cagcagtgga gtgataaccc ccccaccttc 360 gggcagggaa ccaaattgga gatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 171 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VH-CDR1 <400> 171 Ser Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 172 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VH-CDR2 <400> 172 Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Ser Pro Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 173 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VH-CDR3 <400> 173 His Ser Tyr Tyr Asp Thr Ser Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 174 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VL-CDR1 <400> 174 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 175 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VL-CDR2 <400> 175 Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 1 5 <210> 176 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VL-CDR3 <400> 176 Gln Gln Gly Asn Ala Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 177 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VH <400> 177 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Ser Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Ser Tyr Tyr Asp Thr Ser Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 178 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VL <400> 178 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Ala Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg 100 105 <210> 179 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 Full-Length Heavy Chain <400> 179 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Ser Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Ser Tyr Tyr Asp Thr Ser Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser 180 185 190 Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser 195 200 205 Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp 260 265 270 Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr 275 280 285 Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val 290 295 300 Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu 305 310 315 320 Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val 340 345 350 Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr 355 360 365 Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr 370 375 380 Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys 405 410 415 Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu 420 425 430 Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 180 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 Full-length Light Chain <400> 180 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Ala Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala 100 105 110 Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 115 120 125 Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 130 135 140 Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 145 150 155 160 Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 180 185 190 Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 181 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 252-3 VH-CDR2 <400> 181 Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr 1 5 10 <210> 182 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH 252-3 <400> 182 gaggtgcagg tggtggagtc tgggggagac ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatggca tgtcttgggt tcgccagact 120 ccagacaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtagtg gtggtagtta cacctactct 180 ccagacagtg tgaaggggcg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa aaccctgtac 240 ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagacatagt 300 tactacgata ctagcgtcga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357 <210> 183 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL 252-3 <400> 183 gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60 atcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaaccc 120 gatggaactg ttaaactcct gatctactac acatcaaaat tacactcagg agtcccatca 180 aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa 240 gaagatattg ccacttactt ttgccaacag ggtaatgcgc ttccgtggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaactcaa acgg 324 <210> 184 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37-M1 <400> 184 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Val Arg Leu Glu Arg Arg Val Gln Glu Leu Val Leu Arg Thr Ile Gln 115 120 125 Ser Tyr Arg Thr Asn Pro Asp Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp 145 150 155 160 Trp Phe Gln Val Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile 180 185 190 Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly His Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 185 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-R176 <400> 185 Ile Ser Thr Gln Arg Val Arg Leu Glu Arg Arg Val Gln Glu Leu Val 1 5 10 15 Leu Arg Thr Ile Gln Ser Tyr Arg Thr Asn Pro Asp Glu Thr Ala Ala 20 25 30 Glu Glu Ser Trp Asp Tyr Ala Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp 35 40 45 Gln Ser Pro Arg Asp Trp Asn Lys Ala Gln Met Leu Lys Ala Asn Glu 50 55 60 Ser Glu Glu Pro Arg Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Ser Thr Ala Thr 65 70 75 80 Asn Asp Ser Thr Val Phe Asp Lys Leu Phe Phe Ser Gln Leu Ser Arg 85 90 95 Leu Gly Pro Arg Ala Lys Leu Arg Gln Thr Ala Asp Ile Cys Ala Leu 100 105 110 Pro Ala Lys Ala His Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Ser Leu Gln 115 120 125 <210> 186 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37-M45 <400> 186 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Ala Gln Leu Glu Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln 115 120 125 Lys Tyr Gly Thr Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp 145 150 155 160 Trp Phe Gln Val Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile 180 185 190 Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly Pro Arg Ala 195 200 205 Lys Leu Arg Gln Thr Ala Asp Ile Cys Ala Leu Pro Ala Lys Ala His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Ser Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 187 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37m ECD-H45 <400> 187 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Val Arg Leu Glu Arg Arg Val Gln Glu Leu Val Leu Arg Thr Ile Gln 115 120 125 Ser Tyr Arg Thr Asn Pro Asp Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Ala Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp Gln Ser Pro Arg Asp 145 150 155 160 Trp Asn Lys Ala Gln Met Leu Lys Ala Asn Glu Ser Glu Glu Pro Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Ser Thr Ala Thr Asn Asp Ser Thr Val 180 185 190 Phe Asp Lys Leu Phe Phe Ser Gln Leu Ser Arg Leu Gly His Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 188 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37m ECD-H5 <400> 188 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Val Arg Leu Glu Arg Arg Val Gln Glu Leu Val Leu Arg Thr Ile Gln 115 120 125 Ser Tyr Arg Thr Asn Pro Asp Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Ala Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp Gln Ser Pro Arg Asp 145 150 155 160 Trp Asn Lys Ala Gln Met Leu Lys Ala Asn Glu Ser Glu Glu Pro Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Ser Thr Ala Thr Asn Asp Ser Thr Val 180 185 190 Phe Asp Lys Leu Phe Phe Ser Gln Leu Ser Arg Leu Gly Pro Arg Ala 195 200 205 Lys Leu Arg Gln Thr Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 189 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37m ECD-H4 <400> 189 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Val Arg Leu Glu Arg Arg Val Gln Glu Leu Val Leu Arg Thr Ile Gln 115 120 125 Ser Tyr Arg Thr Asn Pro Asp Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Ala Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp Gln Ser Pro Arg Asp 145 150 155 160 Trp Asn Lys Ala Gln Met Leu Lys Ala Asn Glu Ser Glu Glu Pro Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Ser Thr Ala Thr Asn Asp Ser Thr Val 180 185 190 Phe Asp Lys Leu Phe Phe Ser Gln Leu Ser Arg Leu Gly His Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Ala Asp Ile Cys Ala Leu Pro Ala Lys Ala His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Ser Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 190 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37-Mac4 <400> 190 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Ala Gln Leu Glu Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln 115 120 125 Lys Tyr Gly Thr Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp 145 150 155 160 Trp Phe Gln Val Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile 180 185 190 Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly Gln Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Thr Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 191 <211> 280 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37-Mac45 <400> 191 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Ala Gln Leu Glu Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln 115 120 125 Lys Tyr Gly Thr Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp 145 150 155 160 Trp Phe Gln Val Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile 180 185 190 Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly Gln Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Thr Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Asn Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Arg Ser Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr 275 280 <210> 192 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hCD37-Mac5 <400> 192 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Ala Gln Leu Glu Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln 115 120 125 Lys Tyr Gly Thr Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp 145 150 155 160 Trp Phe Gln Val Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile 180 185 190 Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly His Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Asn Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Arg Ser Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Arg Tyr Arg 275 280 <210> 193 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH huCD37-50 <400> 193 aagcttgcca ccatggggtg gtcctgcata atccttttcc tggttgctac tgctaccgga 60 gtccattcac aggtgcagct gcaggagtcc ggccccggcc tgctcaagcc ttctcagagt 120 ctgagtctga cttgtactgt ttctggctac agcataacca gcggtttcgc ttggcactgg 180 atcagacagc atcccggcaa caaactggag tggatgggat acatactgta ctcaggctca 240 actgtctatt ccccctccct gaaatcccgg atcagtatta cccgtgacac ttctaagaac 300 catttttttc tgcagctgaa cagcgttacc gcagctgaca ctgcaaccta ctactgtgcc 360 cggggatatt atggatacgg agcttggttc gcttactggg gccaaggcac cctcgtaact 420 gtgagtgctg cttccaccaa gggccc 446 <210> 194 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH huCD37-51 <400> 194 aagcttgcca ccatgggttg gtcttgcatc atcctgttcc tggtggccac tgccactggc 60 gtgcattcag aagttcagtt ggtggagtcc ggcccagaag tgctgaaacc cggcgaatca 120 ctgtccctga cttgtaccgt gtcaggttat agcatcagca gcggctttgc ttggcactgg 180 attcggcagt ttccaggcaa gggactggaa tggatgggct acatccatta cagtggctca 240 accaattaca gccctagcct gcagggccga atctctatta ccagggatag ttctattaac 300 cagtttttcc tgcagcttaa ttccgtgact gcctctgaca cagcaactta ctattgcgcc 360 cgtggctact acgggttcgg agcctggttt gtatactggg gtcagggcac cctggtcact 420 gtctcagccg cctctaccaa gggccc 446

Claims (68)

  1. 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단을 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법으로서, 상기 항체 또는 그의 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포자멸사를 유도할 수 있는 방법.
  2. 환자에게 CD37에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법으로서, 상기 항체 또는 그의 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포자멸사를 유도할 수 있는 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 또한 유도할 수 있는 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)을 또한 유도할 수 있는 방법.
  5. 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단을, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체와 동일한 CD37 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법:
    (a) 서열번호:55의 폴리펩타이드 및 서열번호:72의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (b) 서열번호:56의 폴리펩타이드 및 서열번호:73의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (c) 서열번호:57의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (d) 서열번호:58의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (e) 서열번호:59의 폴리펩타이드 및 서열번호:75의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (f) 서열번호:60의 폴리펩타이드 및 서열번호:76의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (g) 서열번호:61의 폴리펩타이드 및 서열번호:77의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (h) 서열번호:62의 폴리펩타이드 및 서열번호:78의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (i) 서열번호:63의 폴리펩타이드 및 서열번호:79의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (j) 서열번호:64의 폴리펩타이드 및 서열번호:80의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (k) 서열번호:65의 폴리펩타이드 및 서열번호:81의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (l) 서열번호:66의 폴리펩타이드 및 서열번호:82의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (m) 서열번호:67의 폴리펩타이드 및 서열번호:83의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (n) 서열번호:68의 폴리펩타이드 및 서열번호:84의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (o) 서열번호:69의 폴리펩타이드 및 서열번호:85의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (p) 서열번호:70의 폴리펩타이드 및 서열번호:86의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (q) 서열번호:71의 폴리펩타이드 및 서열번호:87의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; 및
    (r) 서열번호:177의 폴리펩타이드 및 서열번호:178의 폴리펩타이드.
  6. 환자에게, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체와 동일한 CD37 에피토프에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법:
    (a) 서열번호:55의 폴리펩타이드 및 서열번호:72의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (b) 서열번호:56의 폴리펩타이드 및 서열번호:73의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (c) 서열번호:57의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (d) 서열번호:58의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (e) 서열번호:59의 폴리펩타이드 및 서열번호:75의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (f) 서열번호:60의 폴리펩타이드 및 서열번호:76의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (g) 서열번호:61의 폴리펩타이드 및 서열번호:77의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (h) 서열번호:62의 폴리펩타이드 및 서열번호:78의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (i) 서열번호:63의 폴리펩타이드 및 서열번호:79의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (j) 서열번호:64의 폴리펩타이드 및 서열번호:80의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (k) 서열번호:65의 폴리펩타이드 및 서열번호:81의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (l) 서열번호:66의 폴리펩타이드 및 서열번호:82의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (m) 서열번호:67의 폴리펩타이드 및 서열번호:83의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (n) 서열번호:68의 폴리펩타이드 및 서열번호:84의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (o) 서열번호:69의 폴리펩타이드 및 서열번호:85의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (p) 서열번호:70의 폴리펩타이드 및 서열번호:86의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (q) 서열번호:71의 폴리펩타이드 및 서열번호:87의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; 및
    (r) 서열번호:177의 폴리펩타이드 및 서열번호:178의 폴리펩타이드.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체를 경쟁적으로 억제하는 방법:
    (a) 서열번호:55의 폴리펩타이드 및 서열번호:72의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (b) 서열번호:56의 폴리펩타이드 및 서열번호:73의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (c) 서열번호:57의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (d) 서열번호:58의 폴리펩타이드 및 서열번호:74의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (e) 서열번호:59의 폴리펩타이드 및 서열번호:75의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (f) 서열번호:60의 폴리펩타이드 및 서열번호:76의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (g) 서열번호:61의 폴리펩타이드 및 서열번호:77의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (h) 서열번호:62의 폴리펩타이드 및 서열번호:78의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (i) 서열번호:63의 폴리펩타이드 및 서열번호:79의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (j) 서열번호:64의 폴리펩타이드 및 서열번호:80의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (k) 서열번호:65의 폴리펩타이드 및 서열번호:81의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (l) 서열번호:66의 폴리펩타이드 및 서열번호:82의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (m) 서열번호:67의 폴리펩타이드 및 서열번호:83의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (n) 서열번호:68의 폴리펩타이드 및 서열번호:84의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (o) 서열번호:69의 폴리펩타이드 및 서열번호:85의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (p) 서열번호:70의 폴리펩타이드 및 서열번호:86의 폴리펩타이드를 포함하는 항체;
    (q) 서열번호:71의 폴리펩타이드 및 서열번호:87의 폴리펩타이드를 포함하는 항체; 및
    (r) 서열번호:177의 폴리펩타이드 및 서열번호:178의 폴리펩타이드.
  8. 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단을, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이브리도마에 의해 생산된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법: 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10664, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10665, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10666, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10667, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10668, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10669, 및 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10670.
  9. 환자에게, 치료적 유효량의 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이브리도마에 의해 생산된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법: 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10664, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10665, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10666, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10667, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10668, 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10669, 및 2010년 2월 18일 ATCC에 기탁된 ATCC 기탁 명칭 PTA-10670.
  10. 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단을 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법으로서, 상기 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 포함하는 방법:
    (a) 서열번호: 4, 5, 및 6 및 서열번호: 28, 29, 및 30;
    (b) 서열번호: 7, 8, 및 9 및 서열번호: 31, 32, 및 33;
    (c) 서열번호: 10, 11, 및 12 및 서열번호: 34, 35, 및 36;
    (d) 서열번호: 13, 14, 및 15 및 서열번호: 37, 38, 및 39;
    (e) 서열번호: 13, 14, 및 15 및 서열번호: 37, 40, 및 39;
    (f) 서열번호: 16, 17, 및 18 및 서열번호: 41, 42, 및 43;
    (g) 서열번호: 19, 20, 및 21 및 서열번호: 44, 45, 및 46;
    (h) 서열번호: 19, 20, 및 21 및 서열번호: 44, 47, 및 46;
    (i) 서열번호: 22, 23, 및 24 및 서열번호: 48, 49, 및 50;
    (j) 서열번호: 22, 23, 및 24 및 서열번호: 48, 51, 및 50;
    (k) 서열번호: 25, 26, 및 27 및 서열번호: 52, 53, 및 54;
    (l) 서열번호: 171, 172, 및 173 및 서열번호: 174, 175, 및 176;
    (m) 서열번호: 171, 181, 및 173 및 서열번호: 174, 175, 및 176; 및
    (n) 1, 2, 3, 또는 4개의 보존적 아미노산 치환을 포함하는 (a) 내지 (m)의 변이체.
  11. 환자에게, CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 갖는 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법으로서, 상기 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 포함하는 방법:
    (a) 서열번호: 4, 5, 및 6 및 서열번호: 28, 29, 및 30;
    (b) 서열번호: 7, 8, 및 9 및 서열번호: 31, 32, 및 33;
    (c) 서열번호: 10, 11, 및 12 및 서열번호: 34, 35, 및 36;
    (d) 서열번호: 13, 14, 및 15 및 서열번호: 37, 38, 및 39;
    (e) 서열번호: 13, 14, 및 15 및 서열번호: 37, 40, 및 39;
    (f) 서열번호: 16, 17, 및 18 및 서열번호: 41, 42, 및 43;
    (g) 서열번호: 19, 20, 및 21 및 서열번호: 44, 45, 및 46;
    (h) 서열번호: 19, 20, 및 21 및 서열번호: 44, 47, 및 46;
    (i) 서열번호: 22, 23, 및 24 및 서열번호: 48, 49, 및 50;
    (j) 서열번호: 22, 23, 및 24 및 서열번호: 48, 51, 및 50;
    (k) 서열번호: 25, 26, 및 27 및 서열번호: 52, 53, 및 54; 및
    (l) 1, 2, 3, 또는 4개 보존적 아미노산 치환을 포함하는 (a) 내지 (k)의 변이체.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열과 적어도 90% 동일한 폴리펩타이드 서열을 포함하는 방법:
    (a) 서열번호:55 및 서열번호:72;
    (b) 서열번호:56 및 서열번호:73;
    (c) 서열번호:57 및 서열번호:74;
    (d) 서열번호:58 및 서열번호:74;
    (e) 서열번호:59 및 서열번호:75;
    (f) 서열번호:60 및 서열번호:76;
    (g) 서열번호:61 및 서열번호:77;
    (h) 서열번호:62 및 서열번호:78;
    (i) 서열번호:63 및 서열번호:79;
    (j) 서열번호:64 및 서열번호:80;
    (k) 서열번호:65 및 서열번호:81;
    (l) 서열번호:66 및 서열번호:82;
    (m) 서열번호:67 및 서열번호:83;
    (n) 서열번호:68 및 서열번호:84;
    (o) 서열번호:69 및 서열번호:85;
    (p) 서열번호:70 및 서열번호:86;
    (q) 서열번호:71 및 서열번호:87; 및
    (r) 서열번호:177 및 서열번호:178.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 폴리펩타이드 서열은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열과 적어도 95% 동일한 방법:
    (a) 서열번호:55 및 서열번호:72;
    (b) 서열번호:56 및 서열번호:73;
    (c) 서열번호:57 및 서열번호:74;
    (d) 서열번호:58 및 서열번호:74;
    (e) 서열번호:59 및 서열번호:75;
    (f) 서열번호:60 및 서열번호:76;
    (g) 서열번호:61 및 서열번호:77;
    (h) 서열번호:62 및 서열번호:78;
    (i) 서열번호:63 및 서열번호:79;
    (j) 서열번호:64 및 서열번호:80;
    (k) 서열번호:65 및 서열번호:81;
    (l) 서열번호:66 및 서열번호:82;
    (m) 서열번호:67 및 서열번호:83;
    (n) 서열번호:68 및 서열번호:84;
    (o) 서열번호:69 및 서열번호:85;
    (p) 서열번호:70 및 서열번호:86;
    (q) 서열번호:71 및 서열번호:87; 및
    (r) 서열번호:177 및 서열번호:178.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 폴리펩타이드 서열은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열과 적어도 99% 동일한 방법:
    (a) 서열번호:55 및 서열번호:72;
    (b) 서열번호:56 및 서열번호:73;
    (c) 서열번호:57 및 서열번호:74;
    (d) 서열번호:58 및 서열번호:74;
    (e) 서열번호:59 및 서열번호:75;
    (f) 서열번호:60 및 서열번호:76;
    (g) 서열번호:61 및 서열번호:77;
    (h) 서열번호:62 및 서열번호:78;
    (i) 서열번호:63 및 서열번호:79;
    (j) 서열번호:64 및 서열번호:80;
    (k) 서열번호:65 및 서열번호:81;
    (l) 서열번호:66 및 서열번호:82;
    (m) 서열번호:67 및 서열번호:83;
    (n) 서열번호:68 및 서열번호:84;
    (o) 서열번호:69 및 서열번호:85;
    (p) 서열번호:70 및 서열번호:86;
    (q) 서열번호:71 및 서열번호:87; 및
    (r) 서열번호:177 및 서열번호:178.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 쥣과, 비-인간, 인간화, 키메라, 재포장된, 또는 인간인 방법.
  16. 청구항 5 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포 발현 CD37의 세포자멸사를 유도할 수 있는 방법.
  17. 청구항 5 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 보체 의존적 세포독성 (CDC)를 유도할 수 있는 방법.
  18. 청구항 5 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)를 유도할 수 있는 방법.
  19. 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단을, 인간 또는 인간화 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법으로서, 상기 항체 또는 그의 단편은 보체 의존적 세포독성 (CDC)를 유도할 수 있는 방법.
  20. 환자에게, 치료적 유효량의 인간 또는 인간화 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법으로서, 상기 항체 또는 그의 단편은 보체 의존적 세포독성 (CDC)를 유도할 수 있는 방법.
  21. 청구항 19 또는 20에 있어서, 상기 인간 또는 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또는 가교결합제의 부재에서 시험관내에서 세포자멸사를 유도할 수 있는 방법.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 인간 또는 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체 의존적 세포 매개된 세포독성 (ADCC)을 또한 유도할 수 있는 방법.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 CD37 및 마카크 CD37에 결합하는 방법.
  24. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 전체 길이 항체인 방법.
  25. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단편인 방법.
  26. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 사슬 Fv 또는 scFv, 디설파이드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgG △CH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc를 포함하는 방법.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 링커 (L)을 통해 세포독성 약물 (C)에 결합되어 면역콘주케이트를 형성하는 방법.
  28. 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단을 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주케이트를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법으로서, 여기서,
    (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고;
    (L)은 비-절단가능 링커이고;
    (C)는 세포독성 약물이고;
    여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 연결하는 방법.
  29. 환자에게 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주케이트를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법으로서, 여기서:
    (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고;
    (L)은 비-절단가능 링커이고;
    (C)는 세포독성 약물이고;
    여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 연결하는 방법.
  30. 암이 없는 B-세포를 포함하는 세포의 모집단을 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주케이트를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법으로서, 여기서:
    (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고;
    (L)은 링커이고;
    (C)는 메이탄시노이드이고;
    여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 연결하는 방법.
  31. 환자에게 식 (A) - (L) - (C)를 갖는 면역콘주케이트를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 치료 방법으로서, 여기서:
    (A)는 CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이고;
    (L)은 링커이고;
    (C)는 메이탄시노이드이고;
    여기서 상기 링커 (L)은 (A)를 (C)에 연결하는 방법.
  32. 청구항 30 또는 31에 있어서, 상기 링커는 비-절단가능 링커인 방법.
  33. 청구항 27 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역콘주케이트는 추가로 제2 (C)를 포함하는 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 면역콘주케이트는 추가로 제3 (C)를 포함하는 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 면역콘주케이트는 추가로 제4 (C)를 포함하는 방법.
  36. 청구항 27 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역콘주케이트는 2-6 (C)를 포함하는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 면역콘주케이트는 3-4 (C)를 포함하는 방법.
  38. 청구항 27 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 절단가능 링커, 비-절단가능 링커, 친수성 링커, 및 디카복실산 기반 링커.
  39. 청구항 27 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP); N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) 또는 N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)-2-설포부타노에이트 (설포-SPDB); N-석신이미딜 4-(말레이미도메틸) 사이클로헥산카복실레이트 (SMCC); N-설포석신이미딜 4-(말레이미도메틸) 사이클로헥산카복실레이트 (설포-SMCC); N-석신이미딜-4-(아이오도아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB); 및 N-석신이미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글라이콜] 에스테르 (NHS-PEG4-말레이마이드).
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 링커는 N-석신이미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글라이콜] 에스테르 (NHS-PEG4-말레이마이드)인 방법.
  41. 청구항 27 내지 29 및 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 약물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 메이탄시노이드, 메이탄시노이드 유사체, 독소루비신, 변형된 독소루비신, 벤조디아제핀, 탁소이드, CC-1065, CC-1065 유사체, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유사체, 칼리키아마이신, 돌라스타틴, 돌라스타틴 유사체, 아리스타틴, 토마이마이신 유도체, 및 렙토마이신 유도체 또는 제제의 전구약물.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 세포독성 약물은 메이탄시노이드인 방법.
  43. 청구항 30 내지 32 또는 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 약물은 N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-마이탄신 (DM1) 또는 N(2')-데아세틸-N2-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)-마이탄신 (DM4)인 방법.
  44. 청구항 27 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역콘주케이트를 포함하는 조성물은 약 3 내지 약 4 (C) / (A)의 평균을 갖는 다중 세포독성 약물 (C)을 포함하는 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 면역콘주케이트는 약 3.5 ± 0.5 (C) / (A)의 평균을 갖는 방법.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 면역콘주케이트는 약 3.5 (C) / (A)의 평균을 갖는 방법.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 B-세포를 고갈할 수 있는 방법.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 T-세포 반응을 억제할 수 있는 방법.
  49. 청구항 1, 3 내지 5, 7, 8, 10, 12 내지 19, 21 내지 28, 30, 또는 32 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 모집단은 T-세포을 포함하는 방법.
  50. 청구항 1, 3 내지 5, 7, 8, 10, 12 내지 19, 21 내지 28, 30, 또는 32 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 모집단은 말초 혈액 단핵 세포를 포함하는 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 말초 혈액 단핵 세포는 인간으로부터 얻는 방법.
  52. 청구항 1, 3 내지 5, 7, 8, 10, 12 내지 19, 21 내지 28, 30, 또는 32 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 모집단은 전혈 내에 있는 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 전혈은 인간으로부터 얻는 방법.
  54. 청구항 1, 3 내지 5, 7, 8, 10, 12 내지 19, 21 내지 28, 30, 또는 32 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 모집단은 유기체 내에 있는 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 세포의 모집단은 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자인 방법.
  56. 청구항 1, 3 내지 5, 7, 8, 10, 12 내지 19, 21 내지 28, 30, 또는 32 내지 55에 있어서, 상기 B-세포는 자가반응성 B-세포인 방법.
  57. 청구항 1, 3 내지 5, 7, 8, 10, 12 내지 19, 21 내지 28, 30, 또는 32 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 세포의 모집단 중 B-세포의 적어도 약 30%는 고갈되는 방법.
  58. 청구항 49 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, T-세포의 약 5% 미만은 고갈되는 방법.
  59. 청구항 2 내지 4, 6, 7, 9, 11 내지 18, 20 내지 27, 29, 또는 31 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 제2 치료제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 메토트렉세이트, 항-CD20 치료제, 항-IL-6 수용체 치료제, 항-IL-12/23p40 치료제, 화학치료제, 면역억제제, 항-인터페론 베타-1a 치료제, 갈라티라머 아세테이트, 항-α4-인테그린 치료제, 핑골리모드, 항-BLys 치료제, CTLA-Fc, 또는 항-TNF 치료제.
  61. 청구항 59에 있어서, 상기 제2 치료제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원에 대항하여 지도된 항체인 방법: CD3, CD14, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD33, CD36, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD59, CD56, CD70, CD79, CD80, CD103, CD134, CD137, CD138, 및 CD152.
  62. 청구항 59에 있어서, 상기 제2 치료제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원에 대항하여 지도된 항체인 방법: IL-2, IL-6, IL-12, IL-23, IL-12/23 p40, IL-17, IFNγ, TNFα, IFNα, IL-15, IL-21, IL-1a, IL-1b, IL-18, IL-8, IL-4, GM-CSF, IL-3, 및 IL-5.
  63. 청구항 2 내지 4, 6, 7, 9, 11 내지 18, 20 내지 28, 30, 32 내지 47, 또는 58 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 질환은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법: 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 유형 I 진성 당뇨병, 특발성 염증성 근병증, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 중증 근무력증, 그레이브스병, 피부근염, 다발성 근염, 크론병, 궤양성 대장염, 위염, 하시모토 갑상선염, 천식, 건선, 건선성 관절염, 피부염, 전신 경화부종 및 경화증, 염증성 장질환 (IBD), 호흡 곤란 증후군, 수막염, 뇌염, 포도막염, 사구체신염, 습진, 죽상경화증, 백혈구 부착 결핍, 레이노 증후군, 쇼그렌 증후군, 라이터병, 베체트병, 면역 복합 신장염, IgA 신병증, IgM 다발성신경병증, 면역-매개된 혈소판감소증, 급성 특발성 혈소판감소성 자반병, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 낭창성 신염, 아토피 피부염, 심상성 천포장, 안간대-간대성근경련 증후군, 순수 적혈구 무형성증, 혼합된 한성글로불린혈증, 강직 척추염, C형 감염-연관된 한성글로불린 혈관염, 만성 국소 뇌염, 수포성 유천포창, 혈우병 A, 막증식성 사구체신염, 성인 및 유년성 피부근염, 성인 다발성 근염, 만성 두드러기, 원발성 담도성 간경변증, 시속신경 수염, 그레이브스 갑상선기능이상 질환, 수포성 유천포창, 막증식성 사구체신염, 처그-스트라우스 증후군, 유년성 발병 당뇨병, 용혈성 빈혈, 아토피 피부염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군 및 사구체신염, 피부근염, ANCA, 재생불량빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 인자 VIII 결핍, 혈우병 A, 자가면역 호중성백혈구감소증, 캐슬만 증후군, 굿파스튜어 증후군, 고형 장기 이식 거부, 이식편대 숙주 질환 (GVHD), 자가면역 간염, 림프 간질성 폐렴, HIV, 폐쇄 세기관지염 (비-이식), 길랑-바레 증후군, 큰 용기 혈관염, 거대세포 (다캬야수) 동맥염, 중간크기 혈관 혈관염, 가와사키병, 결절성 다발동맥염. 베게너 육아종증, 현미경적 다발성혈관염 (MPA), 오멘 증후군, 만성 신부전, 급성 감염성 단핵증, HIV 및 헤르페스 바이러스 연관된 질환.
  64. 서열번호:177의 폴리펩타이드 및 서열번호:178의 폴리펩타이드를 포함하는 항체와 동일한 CD37 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  65. 서열번호: 171, 172 또는 181, 및 173 및 서열번호: 174, 175, 및 176의 서열을 포함하는, CD37에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  66. 청구항 64 또는 65에 있어서, 상기 항체 또는 단편은 서열번호:177 및 서열번호:178의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩타이드 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  67. 청구항 64 내지 66 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 링커, 및 세포독성 약물을 포함하는 면역콘주케이트.
  68. B-세포를 포함하는 세포의 모집단을 청구항 64 내지 66 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편 또는 청구항 67의 면역콘주케이트와 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포의 고갈 방법.
KR1020137028942A 2011-04-01 2012-03-30 Cd37-결합 분자 및 그의 면역콘주게이트 KR20140031883A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161470863P 2011-04-01 2011-04-01
US61/470,863 2011-04-01
PCT/US2012/031648 WO2012135740A2 (en) 2011-04-01 2012-03-30 Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140031883A true KR20140031883A (ko) 2014-03-13

Family

ID=46932414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137028942A KR20140031883A (ko) 2011-04-01 2012-03-30 Cd37-결합 분자 및 그의 면역콘주게이트

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9447189B2 (ko)
EP (1) EP2694105A4 (ko)
JP (2) JP6018622B2 (ko)
KR (1) KR20140031883A (ko)
CN (2) CN105999293B (ko)
AU (2) AU2012236210B2 (ko)
BR (1) BR112013025208A2 (ko)
CA (1) CA2831111A1 (ko)
EA (1) EA201391342A1 (ko)
IL (1) IL228537A0 (ko)
MX (1) MX2013011385A (ko)
SG (1) SG193447A1 (ko)
WO (1) WO2012135740A2 (ko)
ZA (1) ZA201307302B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR080513A1 (es) 2010-03-12 2012-04-11 Inmunogen Inc Moleculas de union cd37 y sus inmunoconjugados
WO2012135740A2 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Immunogen, Inc. Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
US20160058884A1 (en) * 2014-09-02 2016-03-03 Immunogen, Inc. Methods for formulating antibody drug conjugate compositions
JP6979877B2 (ja) 2015-06-08 2021-12-15 デビオファーム インターナショナル， エス． アー． 抗ｃｄ３７イムノコンジュゲートおよび抗ｃｄ２０抗体の組み合わせ
US11104740B2 (en) 2015-08-28 2021-08-31 Debiopharm International, S.A. Antibodies and assays for detection of CD37
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
WO2018083633A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-cd37 immunoconjugate therapy
KR102020706B1 (ko) 2017-01-20 2019-09-11 주식회사 엘지화학 이차전지 분리막 내 수분함량 측정방법
WO2018178396A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Genmab Holding B.V. Bispecific anti-cd37 antibodies, monoclonal anti-cd37 antibodies and methods of use thereof
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
CN110075315B (zh) * 2018-01-26 2023-08-11 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种抗体偶联物及其制备方法和应用
WO2019243636A1 (en) 2018-06-22 2019-12-26 Genmab Holding B.V. Anti-cd37 antibodies and anti-cd20 antibodies, compositions and methods of use thereof
WO2020070313A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Genmab Holding B.V. Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd37 antibodies
CA3100232A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to cd38
CN111320690B (zh) * 2018-12-17 2022-04-05 程联胜 一种抗人Tim3单克隆抗体及其应用
WO2020232638A1 (zh) * 2019-05-21 2020-11-26 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种抗体偶联物及其药物组合物的应用
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
CN118119408A (zh) * 2021-10-18 2024-05-31 第一三共株式会社 抗cd37抗体-药物缀合物
WO2023198884A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Debiopharm Research & Manufacturing S.A. Ligand-drug-conjugates with improved pharmacokinetic and drug release properties

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106992A (en) * 1988-02-11 1994-06-24 Bristol Myers Squibb Co Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation
US5977316A (en) * 1995-01-17 1999-11-02 The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Monoclonal antibody 1A7 and related polypeptides
US7303749B1 (en) 1999-10-01 2007-12-04 Immunogen Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP4463475B2 (ja) 2001-01-31 2010-05-19 バイオジェン アイデック インコーポレイテッド 腫瘍疾患の治療における免疫調節性抗体の使用
US20030103971A1 (en) 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
WO2002102854A2 (en) 2001-06-20 2002-12-27 Morphosys Ag Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
WO2003040187A1 (fr) * 2001-11-08 2003-05-15 Yang Sheng Tang Company Limited Anticorps monoclonaux du virus de l'hepatite e ou fragments liants en provenant et utilisation correspondante
US7585491B2 (en) 2002-12-13 2009-09-08 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
CA2505717A1 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Immunomedics, Inc. Use of multi-specific, non-covalent complexes for targeted delivery of therapeutics
EP2960251A1 (en) * 2003-05-09 2015-12-30 Duke University CD20-specific antibodies and methods of employing same
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
DK2272868T3 (en) * 2003-06-05 2015-06-15 Genentech Inc Combination therapy for B-cell diseases
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
US7241598B2 (en) 2004-06-29 2007-07-10 The Chinese University Of Hong Kong Frame-shifting PCR for germline immunoglobulin genes retrieval and antibody engineering
CA2572289A1 (en) 2004-06-30 2006-08-17 Centocor, Inc. Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
EP2311880A3 (en) * 2005-01-05 2011-07-27 Biogen Idec MA Inc. Cripto binding molecules
FR2880696B1 (fr) * 2005-01-07 2007-08-24 Ioltechnologie Production Sarl Lentille intraoculaire photochromique
CN101155831B (zh) 2005-02-10 2015-08-19 贝勒研究院 抗干扰素α单克隆抗体及其使用方法
US8318906B2 (en) 2005-04-15 2012-11-27 The Regents Of The University Of California EMP2 antibodies and their therapeutic uses
WO2006117910A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 抗血小板膜糖蛋白質ⅵモノクローナル抗体
RU2007147426A (ru) * 2005-05-20 2009-06-27 Дженентек, Инк. (Us) Предварительная обработка биологического образца, взятого у индивидуума с аутоиммунным заболеванием
EP1904101A4 (en) 2005-06-08 2011-06-15 Univ Duke ANTI-CD19 ANTIBODY THERAPY FOR TRANSPLANTATION
US20080279850A1 (en) 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
DK2298815T3 (en) * 2005-07-25 2015-06-15 Emergent Product Dev Seattle B-CELL REDUCTION USING CD37 SPECIFIC AND CD20 SPECIFIC BINDING MOLECULES
SG10201501103RA (en) 2006-05-30 2015-04-29 Genentech Inc Antibodies And Immunoconjugates And Uses Therefor
SG172698A1 (en) 2006-06-12 2011-07-28 Trubion Pharmaceuticals Inc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
US7919095B2 (en) 2006-08-03 2011-04-05 Vaccinex, Inc. Anti-IL-6 monoclonal antibodies
MX2009004170A (es) 2006-10-24 2009-06-26 Trubion Pharmaceuticals Inc Materiales y metodos para inmunoglicoproteinas mejoradas.
US7846434B2 (en) 2006-10-24 2010-12-07 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Materials and methods for improved immunoglycoproteins
EP3461842A1 (en) 2007-04-03 2019-04-03 Amgen Research (Munich) GmbH Cross-species-specific binding domain
AU2008287195A1 (en) 2007-07-06 2009-02-19 Emergent Product Development Seattle, Llc Binding peptides having a C-terminally disposed specific binding domain
PE20120259A1 (es) * 2007-08-09 2012-04-04 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-cd37
GB2454915B (en) 2007-11-23 2012-02-15 Schlumberger Holdings Spooling apparatus for well intervention system
WO2009085575A2 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Spring Bioscience Corporation Calibrator quality control cell device for immunohistochemistry assay and methods of use thereof
ES2368700T3 (es) 2008-04-11 2011-11-21 Emergent Product Development Seattle, Llc Agente inmunoterapéutico para cd37 y combinación con un agente quimioterapéutico bifuncional del mismo.
US7740844B2 (en) 2008-04-29 2010-06-22 Taiwan Liposome Co. Ltd Anti-VEGF monoclonal antibody
KR20210005318A (ko) 2008-04-30 2021-01-13 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
US8563700B2 (en) 2008-06-16 2013-10-22 Immunogen, Inc. Synergistic effects
KR101667062B1 (ko) 2008-07-15 2016-10-17 제넨테크, 인크. 안트라시클린 유도체 접합체, 그의 제조 방법 및 항-종양 화합물로서의 그의 용도
CN102271708A (zh) 2008-11-13 2011-12-07 新兴产品开发西雅图有限公司 Cd37免疫治疗联合疗法及其用途
EP2486023A4 (en) * 2009-10-06 2014-05-07 Immunogen Inc EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER
US20130089554A1 (en) 2009-12-29 2013-04-11 Emergent Product Development Seattle, Llc RON Binding Constructs and Methods of Use Thereof
US9175086B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
AR080513A1 (es) 2010-03-12 2012-04-11 Inmunogen Inc Moleculas de union cd37 y sus inmunoconjugados
WO2011130580A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Alper Biotech, Llc Monoclonal antibodies against her2 antigens, and uses therefor
WO2012135740A2 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Immunogen, Inc. Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
SG11201405766SA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Immunogen Inc Methods for increasing efficacy of cd37-based therapy
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
KR102435648B1 (ko) 2013-09-11 2022-08-25 이글 바이오로직스 인코퍼레이티드 점도저하제를 함유하는 액체 단백질 제형
WO2015116729A2 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Emergent Product Development Seattle, Llc Anti-cd37 antibody and anti-cd20 antibody combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
US20150343077A1 (en) 2014-05-13 2015-12-03 Immunogen, Inc. Anti-CD37 Immunoconjugate Dosing Regimens
JP6979877B2 (ja) 2015-06-08 2021-12-15 デビオファーム インターナショナル， エス． アー． 抗ｃｄ３７イムノコンジュゲートおよび抗ｃｄ２０抗体の組み合わせ
US11104740B2 (en) 2015-08-28 2021-08-31 Debiopharm International, S.A. Antibodies and assays for detection of CD37

Also Published As

Publication number Publication date
CA2831111A1 (en) 2012-10-04
SG193447A1 (en) 2013-10-30
AU2012236210B2 (en) 2016-02-04
US20160340438A1 (en) 2016-11-24
AU2012236210A1 (en) 2013-03-28
EA201391342A1 (ru) 2014-11-28
CN105999293B (zh) 2019-07-23
NZ710201A (en) 2016-06-24
IL228537A0 (en) 2013-12-31
WO2012135740A3 (en) 2013-11-07
WO2012135740A2 (en) 2012-10-04
JP2014515742A (ja) 2014-07-03
US9447189B2 (en) 2016-09-20
NZ615735A (en) 2015-08-28
JP6018622B2 (ja) 2016-11-02
CN103596590A (zh) 2014-02-19
US10556958B2 (en) 2020-02-11
JP2016145254A (ja) 2016-08-12
AU2016200175A1 (en) 2016-02-04
CN105999293A (zh) 2016-10-12
EP2694105A2 (en) 2014-02-12
US20120276119A1 (en) 2012-11-01
ZA201307302B (en) 2022-03-30
BR112013025208A2 (pt) 2018-09-11
EP2694105A4 (en) 2015-04-29
MX2013011385A (es) 2014-03-13
US20200270361A1 (en) 2020-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200270361A1 (en) Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
US11466095B2 (en) CD37-binding molecules and immunoconjugates thereof
KR102163001B1 (ko) 알파-시누클레인을 인식하는 항체
KR20070102608A (ko) 항체 변이체 및 그의 용도
NZ710201B2 (en) Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
NZ615735B2 (en) Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid