JP6016284B2 - ジスピロピロリジン誘導体の結晶 - Google Patents
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Description
[1]下記式(1)
[2]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図1に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物の結晶。
[3]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図2に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物の結晶。
[4]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図3に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物の結晶。
[5]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図4に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物の塩酸塩の結晶。
[6]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図6に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶。
[7]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図7に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物のエタンスルホン酸塩の結晶。
[8]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図8に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶。
[9]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図9に示すX線回折パターンを有する[1]に記載の化合物のトルエンスルホン酸塩の結晶。
[10]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.78、9.14、10.06、10.78、12.18、13.42、14.34、15.50、16.62、17.06、17.66、18.18、18.74、20.18、22.46、24.90、25.54、26.94、27.58,28.90に特徴的ピークを示す[2]に記載の結晶。
[11]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.62、13.06、15.10、17.22、21.98に特徴的ピークを示す[3]に記載の結晶。
[12]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=9.18、12.18、15.58、16.22、17.22、18.42、18.82、19.86に特徴的ピークを示す[4]に記載の結晶。
[13]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.46、7.86、9.12、13.00、14.42、19.32、20.34、20.42、21.98に特徴的ピークを示す[5]に記載の結晶。
[14]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.56、8.26、14.00、16.26、16.78、17.72、18.42、18.62、20.28、23.06に特徴的ピークを示す[6]に記載の結晶。
[15]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.28、7.72、12.62、14.06、15.50、16.62、16.96、19.68、21.18、25.82に特徴的ピークを示す[7]に記載の結晶。
[16]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.22、7.34、7.90、12.46、13.60、14.22、15.56、18.86、19.04、19.52、19.72、20.54に特徴的ピークを示す[8]に記載の結晶。
[17]銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.16、7.18、7.88、12.38、13.50、13.88、15.46、18.46、19.10、19.28、19.66、20.28、21.88、24.68に特徴的ピークを示す[9]に記載の結晶。
[18][1]から[17]のいずれか1に記載の結晶を含有する医薬。
また、粉末X線回折の測定は、実施例1についてはBruker Axs株式会社 D8 Discover with GADDS CSTにより、波長:CuKα、λ=1.54オングストローム、透過法により測定した(管電圧:40 kV、管電流:40 mA、走査範囲:2〜40、走査速度:20°/min)。その他の実施例については、株式会社リガク社製の反射型粉末X線回折装置(RINT−TTRIII)により、波長:CuKα、λ=1.54オングストローム、検体は無反射サンプルホルダーを用いて測定した(管電圧50kV、管電流300mA、走査範囲2〜40°、走査速度20°/min、サンプリング幅0.02°、回転速度120rpm)。
参考例1の工程3で得た化合物(100mg,0.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、参考例2の工程3で得た化合物(35mg,0.24mmol)、トリエチルアミン(0.04ml,0.30mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg,0.20mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(46mg,0.24mmol)を加え、50℃にて1時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:1(v/v)]にて精製し、得られた精製物をメタノール(10ml)に溶解し、60℃にて24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、標記化合物94mg(76%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.27(2H,m),1.35-1.81(8H,m),2.10-2.17(1H,m),2.25-2.32(1H,m),3.15(1H,t,J=10.5Hz),3.27(1H,br s),3.80(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),3.85-3.95(1H,m),4.13(1H,ddd,J=10.8,4.5,1.3Hz),4.44(1H,d,J=9.2Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),5.46(1H,d,J=3.7Hz),6.49(1H,d,J=3.7Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.48-7.52(2H,m),7.62(1H,s),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
実施例1で得た化合物(302mg,0.49mmol)に、トリクロロエチレン/エタノール混合液(95/5)(4.75ml)を加えた後、約50℃に加温し溶解した。室温で静置し結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し室温で乾燥し本結晶を得た。本結晶について、粉末X線回折、示差熱・熱重量同時測定(TG/DTA)及び吸脱湿挙動を測定した。
粉末X線回折図を図1に、等温吸湿脱湿曲線図を図10に、熱分析データ(TG/DTA)を図17に示す。
実施例1で得た化合物(301mg,0.49mmol)に、メタノール(3.6ml)を加えた後、約50℃に加温し溶解した。室温で静置し結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し室温で乾燥し本結晶を得た。本結晶について、粉末X線回折、TG/DTA及び吸脱湿挙動を測定した。
粉末X線回折図を図2に、等温吸湿脱湿曲線図を図11に、熱分析データ(TG/DTA)を図18に示す。
実施例1で得た化合物(100mg,0.16mmol)に、トリクロロエチレン(1.5ml)を加えた後、約50℃に加温し溶解した。室温で静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し室温で乾燥し本結晶を得た。本結晶について、粉末X線回折及びTG/DTAを測定した。
粉末X線回折図を図3に、熱分析データ(TG/DTA)を図19に示す。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド 塩酸塩 水および2−プロパノール(IPA)和物 結晶
実施例1で得た化合物(192mg,0.31mmol)の2−プロパノール(2.0ml)溶液に濃塩酸(0.026ml,0.31mmol)を加えた後、室温にて18時間撹拌した。析出物をろ取し、標記結晶173mg(85%)を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.62(3H,s),0.92(3H,s),1.09-1.58(6H,m),1.65-2.07(5H,m),2.53-2.94(1H,m),3.29-3.73(5H,m),4.56-4.76(1H,m),4.85-5.23(1H,m),6.80(1H,s),7.01-7.13(2H,m),7.14-7.20(1H,m),7.49-7.74(2H,m),8.19-8.42(1H,m),8.61-9.08(1H,m),10.41(1H,br s),11.25(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・HCl・0.75H2O・IPA: C, 54.48; H, 6.03; N, 9.63. Found: C, 54.47; H, 6.14; N, 9.65.
標記結晶の粉末X線回折図を図4に、等温吸湿脱湿曲線図を図12に、熱分析データ(TG/DTA)を図20に示す。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド 硫酸塩 水および2−プロパノール(IPA)和物
実施例1で得た化合物(52mg,0.08mmol)の2−プロパノール(0.5ml)溶液に濃硫酸(0.005ml,0.08mmol)を加えた後、室温にて2日間撹拌した。析出物をろ取し、標記化合物20mg(34%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.62(3H,s),0.92(3H,s),1.13-1.61(6H,m),1.67-2.09(5H,m),2.45-2.88(1H,m),3.47-4.01(5H,m),4.58-4.77(1H,m),4.83-5.11(1H,m),6.79(1H,s),6.98-7.25(3H,m),7.51-7.73(2H,m),8.20-8.41(1H,m),8.51-8.73(1H,m),8.79-9.05(1H,m),10.35(1H,br s),11.18(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・H2SO4・0.25H2O・IPA: C, 49.94; H, 5.71; N, 8.82. Found: C, 49.74; H, 5.71; N, 8.85.
標記化合物の粉末X線回折図を図5に示す。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド メタンスルホン酸塩 水和物 結晶
実施例1で得た化合物(221mg,0.36mmol)の2−プロパノール(3ml)溶液にメタンスルホン酸(0.026ml,0.39mmol)を加えた後、室温にて16時間撹拌した。析出物をろ取し、標記結晶48mg(19%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.62(3H,s),0.92(3H,s),1.03-2.01(11H,m),2.30(3H,s),2.47-2.56(1H,m),3.72-3.65(4H,m),4.62-4.75(1H,m),5.95-5.09(1H,m),6.73-6.85(1H,m),7.04-7.20(3H,m),7.54-7.73(2H,m),8.23-8.36(1H,m),8.60-8.75(1H,m),8.83-8.98(1H,m),10.83(1H,br s),11.22(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・CH3SO3H・2H2O: C, 49.60; H, 5.64; N, 9.33. Found: C, 49.63; H, 5.45; N, 9.30.
標記結晶の粉末X線回折図を図6に、等温吸湿脱湿曲線図を図13に、熱分析データ(TG/DTA)を図21に示す。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド エタンスルホン酸塩 水和物 結晶
実施例1で得た化合物(221mg,0.36mmol)の2−プロパノール(3ml)溶液にエタンスルホン酸(0.032ml,0.39mmol)を加えた後、室温にて23時間撹拌した。析出物をろ取し、標記結晶128mg(49%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.62(3H,s),0.92(3H,s),1.05(3H,t,J=7.4Hz),1.09-1.59(6H,m),1.62-2.06(5H,m),2.38(2H,q,J=7.4Hz),2.59-3.07(1H,m),3.27-3.79(5H,m),4.53-4.76(1H,m),4.78-5.16(1H,m),6.79(1H,s),7.00-7.23(3H,m),7.51-7.75(2H,m),8.21-8.41(1H,m),8.48-9.07(1H,m),10.35(1H,br s),11.19(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・C2H5SO3H・4H2O: C, 48.00; H, 6.04; N, 8.75. Found: C, 47.97; H, 5.93; N, 8.56.
標記結晶の粉末X線回折図を図7に、等温吸湿脱湿曲線図を図14に、熱分析データ(TG/DTA)を図22に示す。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩 水和物 結晶
実施例1で得た化合物(104mg,0.17mmol)の2−プロパノール(1ml)溶液にベンゼンスルホン酸一水和物(30mg,0.17mmol)を加えた後、室温にて24時間撹拌した。析出物をろ取し、標記結晶116mg(89%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.88(3H,s),1.09-1.85(7H,m),1.88-2.19(4H,m),2.53-2.77(1H,m),2.95-3.10(1H,m),3.53-3.69(1H,m),3.71-3.89(2H,m),4.68-4.85(1H,m),5.47-5.80(2H,m),6.52(1H,s),6.77-6.90(1H,m),7.03-7.11(1H,m),7.24-7.44(5H,m),7.63-7.98(4H,m),8.09-8.43(1H,m),10.16(1H,br s),10.96(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・C6H5SO3H・1.5H2O: C, 53.80; H, 5.39; N, 8.71. Found: C, 53.89; H, 5.40; N, 8.80.
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド p−トルエンスルホン酸塩 水和物 結晶
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.63(3H,s),0.92(3H,s),1.09-1.59(6H,m),1.66-2.03(5H,m),2.29(3H,s),2.70-2.91(1H,m),3.34-3.74(5H,m),4.67(1H,d,J=10.1Hz),4.80-5.11(1H,m),6.80(1H,s),7.02-7.22(5H,m),7.43-7.52(2H,m),7.55-7.70(2H,m),8.23-8.39(1H,m),8.45-8.74(1H,m),10.33(1H,br s),11.14(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・C6H4CH3SO3H・1.5H2O: C, 54.34; H, 5.55; N, 8.56. Found: C, 54.06; H, 5.45; N, 8.50.
6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(2.20g,13.11mmol)および2−クロロ−3−フルオロイソニコチンアルデヒド(2.20g,13.8mmol)のメタノール(130ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.46ml,2.63mmol)を加え16時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取、冷メタノールで洗浄し乾燥させることにより、標記化合物3.37g(83%)を固体として得た。
MS(APCI)m/z:309(M+H)+.
窒素雰囲気下、工程1で得た化合物(1.86g,6.00mmol)、(5R,6S)−5,6−ジフェニルモルホリン−2−オン(1.67g,6.60mmol)、4,4−ジメチルシクロヘキサノン(0.83g,6.60mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.15ml,1.20mmol)、モレキュラーシーブ4A(粉末)(3g)を加え、70℃にて、7日間加熱撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物3.39g(84%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.21(3H,s),0.53(3H,s),0.89-1.08(3H,m),1.28-1.43(3H,m),1.73-1.81(1H,m),2.23-2.33(1H,m),4.58(1H,d,J=11.0Hz),4.86(1H,d,J=3.2Hz),5.31(1H,d,J=11.0Hz),6.25(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),6.72-6.77(2H,m),6.93(1H,d,J=1.8Hz),7.04-7.17(6H,m),7.18-7.25(3H,m),7.79(1H,t,J=4.6Hz),7.99(1H,s),8.29(1H,d,J=5.0Hz).
MS(APCI)m/z:670(M+H)+.
工程2で得た化合物(630mg,0.94mmol)をアセトニトリル(10ml)と水(4ml)に溶解し、炭酸カリウム(130mg,0.94mmol)を加え、85℃で16時間加熱還流した。放冷後、無水硫酸マグネシウム(113mg,0.94mmol)を加え室温で15分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して(4’S,5’R)−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1’−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルエチル]−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボン酸(650mg,100%)を固体として得た[MS(ESI)m/z:688(M+H)+]。得られたカルボン酸(650mg,0.94mmol)をメタノール(30ml)と水(8ml)に溶解し、氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(1.55g,2.82mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。氷冷下、炭酸カリウム(780mg,5.64mmol)を加え、同温にて1時間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1→4:1(v/v)]より精製し、標記化合物152mg(33%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.74(3H,s),0.9(3H,s),1.29-1.44(2H,m),1.48-1.58(2H,m),1.64-1.76(1H,m),1.94-2.02(1H,m),2.11(1H,ddd,J=14.0,14.0,4.0Hz),2.43-2.53(1H,m),5.07(1H,d,J=10.3Hz),5.32(1H,d,J=10.3Hz),6.84(1H,d,J=1.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.63(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.75(1H,t,J=5.2Hz),8.15(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
メチル 2,6−アンヒドロ−3,4,5−トリデオキシ−5−(ジベンジルアミノ)−L−エリスロ−ヘキソネートメチル 2,6−アンヒドロ−3,4,5−トリデオキシ−5−(ジベンジルアミノ)−L−エリスロ−ヘキソネート(1.60g,4.70mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を氷冷下徐々に加え、その後室温で3時間撹拌した。反応液にDowex50W−X8を加えpHを5〜6に調製し、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物1.7g(100%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.26(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.79-1.97(2H,m),2.62(1H,t,J=11.0Hz),3.18(1H,t,J=10.4Hz),3.40(1H,d,J=11.5Hz),3.51-3.61(4H,m),3.90-3.99(1H,m),7.12-7.38(10H,m).
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
上記工程1で得た化合物(870mg,2.67mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(361mg,2.67mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(614mg,3.20mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。塩化アンモニウム(285mg,5.44mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(l.86ml,10.7mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物495mg(57%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.45(1H,m),1.60-1.70(1H,m),2.10-2.18(1H,m),2.21-2.28(1H,m),2.76(1H,tt,J=11.4,4.0Hz),3.44(1H,t,J=10.9Hz),3.67(4H,q,J=14.2Hz),3.71-3.73(1H,m),4.04(1H,dq,J=11.0,2.1Hz),5.35(1H,s),6.40(1H,s),7.21-7.36(10H,m).
MS(ESI)m/z:325(M+H)+.
上記工程2で得た化合物(490mg,1.51mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム(100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧留去、乾燥し、標記化合物215mg(99%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.22(1H,m),1.25-1.35(1H,m),1.83-1.91(2H,m),2.51-2.60(1H,m),2.90(1H,t,J=10.5Hz),3.52(1H,d,J=11.9Hz),3.78-3.84(1H,m),6.99(1H,br s),7.09(1H,br s).
MS(ESI)m/z:145(M+H)+.
蛋白質緩衝液(20mM HEPES pH7.4,150mM NaCl,0.1% BSA)を用いて、His−p53(p53の1〜132番目のアミノ酸からなるp53部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質)およびGST−Mdm2(Mdm2の25〜108番目のアミノ酸であって、33番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したMdm2部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質)の蛋白質をそれぞれ6.25nM含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、384ウェルプレート(384−well low volume NBC,Corning、カタログ番号3676)の各ウェルに8μLずつ添加した。
R=(RFU 665nm−BI−C×RFU 620nm)/RFU 620nm
BI:各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液(各緩衝液のみ)の665nmの計測値
C(補正係数)=(A−BI)/D
AおよびDは、Eu標識抗GST抗体溶液のみを添加した反応液の665nmおよび620nmの各計測値
His−p53、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加した ウェルから算出したR値をR(sample)とし、His−p53、GST−Mdm2および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したR値をR(control)とし、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したがHis−p53を添加していないウェルから算出したR値をR(background)として、下記の式からT/Cを算出し、シグモイドフィッティングを行い、Mdm2/p53結合に対するIC50値を算出した。
化合物(1)は0.1μM以下のIC50値を示した。
野性型p53を有するヒト肺癌由来細胞株NCI−H460を用いて抗細胞試験を実施した。
化合物(1)は、GI50(μM)<0.1の抗細胞効果を示した。
実施例で得られた結晶5g、乳糖115g、トウモロコシデンプン58gおよびステアリン酸マグネシウム2gをV型混合機を用いて混合した後、3号カプセルに180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
(製剤例2)<錠剤>
実施例で得られた結晶5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをV型混合機を用いて混合した後、1錠当り150mgの質量で錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
(製剤例3)<懸濁剤>
メチルセルロースを精製水に分散、溶解させた分散媒を調製し、実施例で得られた結晶を乳鉢に量りとり、前述した分散媒を少量ずつ加えながらよく練り合わせ、精製水を加えて懸濁液100gを調製する。
Claims (10)
- 下記式(1)
で表される(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその塩の結晶。 - 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.78、9.14、10.06、10.78、12.18、13.42、14.34、15.50、16.62、17.06、17.66、18.18、18.74、20.18、22.46、24.90、25.54、26.94、27.58、28.90に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.62、13.06、15.10、17.22、21.98に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=9.18、12.18、15.58、16.22、17.22、18.42、18.82、19.86に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.46、7.86、9.12、13.00、14.42、19.32、20.34、20.42、21.98に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物の塩酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.56、8.26、14.00、16.26、16.78、17.72、18.42、18.62、20.28、23.06に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.28、7.72、12.62、14.06、15.50、16.62、16.96、19.68、21.18、25.82に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物のエタンスルホン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.22、7.34、7.90、12.46、13.60、14.22、15.56、18.86、19.04、19.52、19.72、
20.54に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶。 - 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.16、7.18、7.88、12.38、13.50、13.88、15.46、18.46、19.10、19.28、19.66、20.28、21.88、24.68に特徴的ピークを示す請求項1に記載の化合物のトルエンスルホン酸塩の結晶。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の結晶を含有する医薬。
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