CN104812757B - 二螺吡咯烷衍生物的晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供抑制Mdm2活性的二螺吡咯烷化合物或其盐的晶体。本发明提供了抑制Mdm2且表现出抗肿瘤活性的(3'R,4'S,5'R)‑N‑[(3R,6S)‑6‑氨甲酰基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基]‑6''‑氯‑4'‑(2‑氯‑3‑氟吡啶‑4‑基)‑4,4‑二甲基‑2''‑氧代‑1'',2''‑二氢二螺[环己烷‑1,2'‑吡咯烷‑3',3''‑吲哚]‑5'‑甲酰胺或其盐的晶体。本发明也提供了包含这些晶体的药物。

Description

二螺吡咯烷衍生物的晶体
技术领域
本发明涉及通过抑制鼠双微体2 (Mdm2)而具有抗肿瘤活性的二螺吡咯烷化合物或其盐的晶体。
背景技术
已知p53是抑制细胞癌化的重要因子。p53是响应于不同应激而诱导在细胞周期和细胞的细胞凋亡中涉及的基因的表达的转录因子。认为p53会通过其转录调节功能而抑制细胞的癌化。实际上，在大约一半的人癌症病例中观察到p53基因的缺失或突变。
同时，已知鼠双微体2 (Mdm2，一类E3泛素连接酶)的过表达是尽管在正常的p53存在下仍会癌化的细胞发生癌化的因素。Mdm2是由p53诱导其表达的蛋白。Mdm2通过以下机制对p53进行负调节：通过与p53的转录活性结构域结合而降低p53的转录活性，介导p53的降解；将p53运输至细胞核外；以及进一步充当针对p53的泛素化连接酶。因此，认为在其中过表达Mdm2的细胞中促进p53的功能失活和降解，从而导致癌化(非专利文献1)。
注意到Mdm2的这些功能，已经尝试许多方案，其使用抑制Mdm2对p53功能的抑制作用的物质作为候选抗肿瘤剂。已经报道了靶向Mdm2-p53结合位点的Mdm2抑制剂的例子，其包括螺羟吲哚衍生物(专利文献1-15、非专利文献1-3)、吲哚衍生物(专利文献16)、吡咯烷-2-甲酰胺衍生物(专利文献17)、吡咯烷酮衍生物(专利文献18)和异吲哚啉酮衍生物(专利文献19、非专利文献4)。
引文列表
专利文献
专利文献1: WO2006/091646
专利文献2: WO2006/136606
专利文献3: WO2007/104664
专利文献4: WO2007/104714
专利文献5: WO2008/034736
专利文献6: WO2008/036168
专利文献7: WO2008/055812
专利文献8: WO2008/141917
专利文献9: WO2008/141975
专利文献10: WO2009/077357
专利文献11: WO2009/080488
专利文献12: WO2010/084097
专利文献13: WO2010/091979
专利文献14: WO2010/094622
专利文献15: WO2010/121995
专利文献16: WO2008/119741
专利文献17: WO2010/031713
专利文献18: WO2010/028862
专利文献19: WO2006/024837
非专利文献
非专利文献1: J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131
非专利文献2: J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435
非专利文献3: J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973
非专利文献4: J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221。
发明内容
技术问题
二螺吡咯烷衍生物表现出优良的Mdm2抑制活性，且因而被预期可用作药物，具体地用作抗癌剂。另外，它对于发现衍生物的晶体而言在工业上具有显著的重要性。
问题的解决方案
本发明的发明人已经进行了广泛研究，以增强表现出Mdm2抑制活性且具有抗肿瘤活性的二螺吡咯烷衍生物的医学有用性并改善它用于该目的的固态性能。结果，本发明的发明人已经发现了由下式(1)表示的二螺吡咯烷衍生物或其盐的晶体。
更具体地，本发明涉及下面给出的[1]至[18]。
[1] 由下式(1)表示的(3'R, 4'S, 5'R)-N-[(3R, 6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4, 4-二甲基-2''-氧代-1'', 2''-二氢二螺[环己烷-1, 2'-吡咯烷-3', 3''-吲哚]-5'-甲酰胺或其盐的晶体:
[式1]
[2] 如在[1]中定义的化合物的晶体，其具有如在图1中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[3] 如在[1]中定义的化合物的晶体，其具有如在图2中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[4] 如在[1]中定义的化合物的晶体，其具有如在图3中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[5] 如在[1]中定义的化合物的盐酸盐的晶体，其具有如在图4中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[6] 如在[1]中定义的化合物的甲磺酸盐的晶体，其具有如在图6中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[7] 如在[1]中定义的化合物的乙磺酸盐的晶体，其具有如在图7中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[8]如在[1]中定义的化合物的苯磺酸盐的晶体，其具有如在图8中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[9]如在[1]中定义的化合物的甲苯磺酸盐的晶体，其具有如在图9中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
[10]根据[2]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.78、9.14、10.06、10.78、12.18、13.42、14.34、15.50、16.62、17.06、17.66、18.18、18.74、20.18、22.46、24.90、25.54、26.94、27.58和28.90处的特征峰。
[11]根据[3]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.62、13.06、15.10、17.22和21.98处的特征峰。
[12]根据[4]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 9.18、12.18、15.58、16.22、17.22、18.42、18.82和19.86处的特征峰。
[13]根据[5]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.46、7.86、9.12、13.00、14.42、19.32、20.34、20.42和21.98处的特征峰。
[14]根据[6]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.56、8.26、14.00、16.26、16.78、17.72、18.42、18.62、20.28和23.06处的特征峰。
[15]根据[7]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.28、7.72、12.62、14.06、15.50、16.62、16.96、19.68、21.18和25.82处的特征峰。
[16]根据[8]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.22、7.34、7.90、12.46、13.60、14.22、15.56、18.86、19.04、19.52、19.72和20.54处的特征峰。
[17]根据[9]所述的晶体，其在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.16、7.18、7.88、12.38、13.50、13.88、15.46、18.46、19.10、19.28、19.66、20.28、21.88和24.68处的特征峰。
[18]一种药物，其包含根据[1]至[17]中的任一项所述的晶体。
本发明的有益效果
本发明提供了具有Mdm2抑制活性的(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺或其盐的晶体。本发明的晶体在固态具有优良的物理化学性能，且可用作抗肿瘤剂。
附图说明
[图1]图1显示了在实施例1-1中得到的晶体(游离形式)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图2]图2显示了在实施例1-2中得到的晶体(游离形式)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图3]图3显示了在实施例1-3中得到的晶体(游离形式)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图4]图4显示了在实施例2中得到的晶体(盐酸盐)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图5]图5显示了在实施例3中得到的化合物(硫酸盐)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图6]图6显示了在实施例4中得到的晶体(甲磺酸盐)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图7]图7显示了在实施例5中得到的晶体(乙磺酸盐)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图8]图8显示了在实施例6中得到的晶体(苯磺酸盐)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图9]图9显示了在实施例7中得到的晶体(甲苯磺酸盐)的X-射线粉末衍射图样。在该图中，垂直轴代表用计数/秒(cps)单位指示的衍射强度，且水平轴代表用2θ值指示的衍射角。
[图10]图10显示了在实施例1-1中得到的晶体(游离形式)的吸附-解吸等温线。在该图中，垂直轴代表化合物重量的变化(%)，且水平轴代表湿度(%RH)。
[图11]图11显示了在实施例1-2中得到的晶体(游离形式)的吸附-解吸等温线。在该图中，垂直轴代表化合物重量的变化(%)，且水平轴代表湿度(%RH)。
[图12]图12显示了在实施例2中得到的晶体(盐酸盐)的吸附-解吸等温线。在该图中，垂直轴代表化合物重量的变化(%)，且水平轴代表湿度(%RH)。
[图13]图13显示了在实施例4中得到的晶体(甲磺酸盐)的吸附-解吸等温线。在该图中，垂直轴代表化合物重量的变化(%)，且水平轴代表湿度(%RH)。
[图14]图14显示了在实施例5中得到的晶体(乙磺酸盐)的吸附-解吸等温线。在该图中，垂直轴代表化合物重量的变化(%)，且水平轴代表湿度(%RH)。
[图15]图15显示了在实施例6中得到的晶体(苯磺酸盐)的吸附-解吸等温线。在该图中，垂直轴代表化合物重量的变化(%)，且水平轴代表湿度(%RH)。
[图16]图16显示了在实施例7中得到的晶体(甲苯磺酸盐)的吸附-解吸等温线。在该图中，垂直轴代表化合物重量的变化(%)，且水平轴代表湿度(%RH)。
[图17]图17是显示了在实施例1-1中得到的晶体(游离形式)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
[图18]图18是显示了在实施例1-2中得到的晶体(游离形式)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
[图19]图19是显示了在实施例1-3中得到的晶体(游离形式)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
[图20]图20是显示了在实施例2中得到的晶体(盐酸盐)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
[图21]图21是显示了在实施例4中得到的晶体(甲磺酸盐)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
[图22]图22是显示了在实施例5中得到的晶体(乙磺酸盐)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
[图23]图23是显示了在实施例6中得到的晶体(苯磺酸盐)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
[图24]图24是显示了在实施例7中得到的晶体(甲苯磺酸盐)的热分析数据的图。在该图中，垂直轴代表温差(DTA)和重量变化(TG)，且水平轴代表温度(℃)。实线描绘了DTA曲线，且虚线描绘了TG曲线。
具体实施方式
本发明涉及由下式(1)表示的(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺(在下文中，也被称作化合物(1))或其盐的晶体:
[式2]
。在该背景下，晶体表示具有构成内部结构的原子(或其群体)的三维规则重复，且与不具有这样的规则内部结构的无定形固体区分开的固体。
化合物(1)的盐的例子包括在实施例中描述的那些中的任一种。化合物(1)或其盐可以以游离或溶剂合物形式存在。化合物(1)或其盐可以例如通过吸收空气中的水分以水合物形式存在。溶剂合物没有特别限制，只要它是药学上可接受的即可。其具体例子包括水合物、乙醇溶剂合物和2-丙醇溶剂合物。
即使从相同化合物衍生出的晶体也可以作为随结晶条件不同而在内部结构和物理化学性能方面存在差异的多种晶体(晶体多晶型物)而产生。本发明的晶体可以是这些晶体多晶型物中的任一种，或可以是2种或更多种晶体多晶型物的混合物。
本发明的晶体可以具有附着的水（作为当放置在空气中时吸收水分的结果），或可以例如通过在普通大气条件下加热至25-150℃形成水合物。另外，本发明的晶体也可以在它们的溶剂合物中具有附着的残余溶剂或含有在结晶中使用的溶剂。
在本说明书中，可以基于X-射线粉末衍射数据来定义本发明的晶体。X-射线粉末衍射可以通过在本领域中通常使用的测量和分析手段来进行，且可以例如通过在实施例中描述的方法来进行。一般而言，水合物或脱水物通过吸附或解吸结晶水以造成X-射线粉末衍射中的衍射角(2θ)的变化，可以在它们的晶格常数方面存在差异。并且，峰强度可以随例如晶体生长面等(晶体习性)的差异而变化。因此，在基于X-射线粉末衍射数据来定义本发明的晶体的情况下，在本发明的范围内也包括以在X-射线粉末衍射和X-射线粉末衍射图样中的峰的衍射角的方式与其匹配的晶体以及从其得到的水合物和脱水物。
在一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(游离形式)：其具有在图1中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.78、9.14、10.06、10.78、12.18、13.42、14.34、15.50、16.62、17.06、17.66、18.18、18.74、20.18、22.46、24.90、25.54、26.94、27.58和28.90处的特征峰的晶体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(游离形式)：其具有在图2中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.62、13.06、15.10、17.22和21.98处的特征峰的晶体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(游离形式)：其具有在图3中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 9.18、12.18、15.58、16.22、17.22、18.42、18.82和19.86处的特征峰的晶体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(盐酸盐)：其具有在图4中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.46、7.86、9.12、13.00、14.42、19.32、20.34、20.42和21.98处的特征峰的晶体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(甲磺酸盐)：其具有在图6中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.56、8.26、14.00、16.26、16.78、17.72、18.42、18.62、20.28和23.06处的特征峰的晶体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(乙磺酸盐)：其具有在图7中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.28、7.72、12.62、14.06、15.50、16.62、16.96、19.68、21.18和25.82处的特征峰的晶体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(苯磺酸盐)：其具有在图8中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.22、7.34、7.90、12.46、13.60、14.22、15.56、18.86、19.04、19.52、19.72和20.54处的特征峰的晶体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的晶体是这样的晶体(甲苯磺酸盐)：其具有在图9中所示的X-射线粉末衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。并且，所述晶体是在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.16、7.18、7.88、12.38、13.50、13.88、15.46、18.46、19.10、19.28、19.66、20.28、21.88和24.68处的特征峰的晶体。
根据另一个方面，本发明涉及包含本发明的晶体作为活性成分的药物。
优选地以包含本发明的晶体和一种或两种或更多种药学上可接受的载体的药物组合物的形式提供包含本发明的晶体作为活性成分的药物。本发明的药物不受剂型特别限制，且可以口服地或胃肠外地施用。优选地，口服地施用本发明的药物。
本发明的药物组合物包含本发明的晶体作为化合物(1)的至少一部分。所述药物组合物可以含有除了本发明的晶体以外的、化合物(1)的晶体形式。相对于药物组合物中的全部化合物(1)而言，所述药物组合物中的本发明的晶体的含量可以是在从0.01重量%至99.9重量%的范围内，例如，0.01重量%或更大、0.05重量%或更大、0.1重量%或更大、0.5重量%或更大、1重量%或更大、2重量%或更大、3重量%或更大、4重量%或更大、5重量%或更大、10重量%或更大、20重量%或更大、30重量%或更大、40重量%或更大、50重量%或更大、60重量%或更大、70重量%或更大、80重量%或更大、90重量%或更大、95重量%或更大、96重量%或更大、97重量%或更大、98重量%或更大、99重量%或更大、99.5重量%或更大、99.6重量%或更大、99.7重量%或更大、99.8重量%或更大或99.9重量%或更大。本发明的晶体在药物组合物中的存在或不存在，可以通过在本说明书中描述的仪器分析方法(例如，X-射线粉末衍射、热分析或红外吸收光谱)来证实。
本发明的晶体可以用作Mdm2的抑制剂，且可以用作包含本发明的晶体的药物，特别优选抗癌剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明的晶体可以用作p53-Mdm2结合抑制剂和/或Mdm2泛素连接酶抑制剂，因为化合物(1)会抑制p53与Mdm2的结合及Mdm2对p53的泛素化。
通过本领域技术人员通常使用的检查蛋白质之间的结合状态的方法(例如，免疫学技术、表面等离子体共振技术等)，可以检查p53-Mdm2结合的状态。使用免疫学技术检查Mdm2-p53结合状态的方法的例子包括免疫沉降法和酶联免疫吸附测定法(ELISA)。在这些免疫学技术中使用的抗体可以是可以直接检测Mdm2和/或p53的抗-Mdm2抗体和/或抗-p53抗体。当用标记物(例如GST标记物或组氨酸标记物)或类似物质标记Mdm2和/或p53时，可以使用适合用于标记的抗体(例如，抗-GST抗体或抗-组氨酸抗体)。在例如WO2003/51359、WO2003/51360、美国专利申请公开号2004/259867或2004/259884和WO2005/110996中描述了使用免疫学技术检查Mdm2-p53结合状态的方法。在例如Science, 第303卷, 第844-848页, 2004中描述了使用表面等离子体共振技术检查Mdm2-p53结合状态的方法。
通过本领域技术人员通常使用的泛素连接酶测定法，可以检查Mdm2对于p53的泛素连接酶活性。通过例如对比在试验化合物存在和不存在下泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3) (Mdm2)对p53的泛素化(例如，参照WO2001/75145和WO2003/76608)，可以检测泛素连接酶活性。
在另一个实施方案中，本发明的晶体可以用作p53转录活性的抑制的抑制剂，因为化合物(1)通过抑制Mdm2与p53转录活化结构域的结合，恢复p53（作为被Mdm2抑制的转录因子）的功能。p53转录活性的抑制的抑制剂可以如下得到：例如，在试验化合物存在或不存在下，通过本领域技术人员通常使用的mRNA测量方法(例如RNA印迹法)或蛋白质测量方法(例如蛋白质印迹法)，测量其转录受p53调节的蛋白(例如，p21Waf1/Cip1)的mRNA水平或蛋白质水平，和当在有所述试验化合物存在下的mRNA水平或蛋白水平与在没有所述试验化合物存在下相比增加时，选择所述试验化合物作为p53转录活性的抑制的抑制剂。另外，也可以使用包含p53效应元件作为指示剂的报道基因的报道基因活性，通过报道基因测定法来鉴别p53转录活性的抑制的抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的晶体可以用作p53降解抑制剂，因为化合物(1)会抑制Mdm2对p53的泛素化，并由此防止p53在蛋白酶体中的降解。p53降解抑制剂可以如下得到：例如，在试验化合物存在或不存在下，通过本领域技术人员通常使用的蛋白质测量方法(例如蛋白质印迹法)，测量p53的蛋白质水平，和当在有所述试验化合物存在下的蛋白水平与在没有所述试验化合物存在下相比增加时，选择所述试验化合物作为p53降解抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的晶体可以用作抗肿瘤剂，因为化合物(1)通过抑制Mdm2-p53结合和/或Mdm2对p53的泛素化，使p53作为抑癌基因的功能正常化。
通过本领域技术人员通常使用的试验生长抑制的方法，可以检查细胞生长抑制活性。可以如下确定细胞生长抑制活性：例如，如以下试验实施例2中所述，对比在试验化合物存在或不存在下的细胞生长(例如肿瘤细胞)的水平。通过使用例如用于测量活细胞的试验***，可以检查细胞生长的水平。用于测量活细胞的方法的例子包括[3H]-胸苷摄取试验、BrdU方法、MTT测定、诸如此类。
另外，通过本领域技术人员通常使用的用于试验抗肿瘤活性的方法，可以检查体内抗肿瘤活性。可以如下证实本发明的体内抗肿瘤活性：例如，给小鼠、大鼠等移植各种肿瘤细胞；在确认移植的细胞的植入以后，给动物口服地或静脉内地施用本发明的化合物；几天或几周后，对比不施用药物组和化合物施用组的肿瘤生长。
本发明的晶体可以用于***或癌症，例如，肺癌、消化***癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肝癌、头/颈区域癌、血癌、肾癌、皮肤癌(恶性黑素瘤等)、视网膜母细胞瘤、睾丸肿瘤和肉瘤，更优选肺癌、乳腺癌、***癌、结肠癌、急性髓样白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤和肉瘤。但是，本发明不限于这些癌症。
本发明的药物可以含有本发明的晶体和药学上可接受的载体，并且可以作为各种注射剂(诸如静脉内注射、肌肉内注射和皮下注射)或通过各种方法（诸如口服施用或经皮施用）来施用。药学上可接受的载体是指药理学上可接受的材料(例如，赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)，它参与含有本发明的晶体的组合物从指定器官向另一器官的运输。
根据施用方法选择合适的制剂形式(例如，口服制剂或注射剂)，并使用各种通常使用的制备制剂的方法，可以制备制剂。口服制剂的例子包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、油性的或水性的混悬剂、诸如此类。在口服施用时，可以使用游离的化合物或盐形式。通过与药理学上可接受的酸形成酸加成化合物，或通过形成碱金属盐诸如钠盐，可以制备水性制剂。作为注射剂，可以在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂等。在容器内充入可含有这些助剂等的溶液以后，通过低压冻干法等，可以将备用制剂制备成固体制剂。另外，在一个容器内可装入一个剂量，或者可以在一个容器内装入2个或更多个剂量。
固体制剂的例子包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂和锭剂。这些固体制剂可以含有药学上可接受的添加剂连同本发明的晶体。添加剂的例子包括填充剂、增充剂、粘合剂、崩解剂、溶出促进剂、润肤剂和润滑剂，并且这些可以根据制备制剂的需要来选择和混合。
液体制剂的例子包括溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。这些液体制剂可以含有药学上可接受的添加剂连同本发明的晶体。添加剂的例子包括助悬剂和乳化剂，并且这些根据制备制剂的需要来选择和混合。
本发明的晶体可以用于哺乳动物、特别是人类的癌症治疗。剂量和施用间隔可以随疾病的部位、患者的身高、体重、性别或医疗史，根据医师的判断适当地选择。当将本发明的化合物施用给人时，剂量范围是约0.01-500 mg/kg体重/天，优选约0.1-100 mg/kg体重。优选地，将本发明的化合物每天1次地给人施用，或者将该剂量分成2-4次，并在适当的间隔重复施用。另外，如果需要的话，由医生决定，日剂量可以超过上述剂量。
本发明的晶体可以与另一种抗肿瘤剂联合使用。其例子包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物组分、BRMs(生物响应调节剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶药物和其它抗肿瘤剂。
更具体地，烷基化试剂的例子包括：烷基化试剂诸如氮芥、氮芥N-氧化物和苯丁酸氮芥；氮丙啶烷基化试剂，诸如卡波醌和塞替派；环氧化物烷基化试剂诸如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化试剂诸如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、盐酸尼莫司汀、链佐星、氯脲菌素和雷莫司汀；和白消安、英丙舒凡甲苯磺酸盐和达卡巴嗪。
各种代谢拮抗剂的例子包括：嘌呤代谢拮抗剂诸如6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫代肌苷；嘧啶代谢拮抗剂诸如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨；和叶酸代谢拮抗剂诸如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的例子包括：抗肿瘤蒽环类抗生素诸如丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、阿柔比星、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表阿霉素和表柔比星；和色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物组分的例子包括：长春花生物碱诸如长春地辛、长春新碱和长春碱；紫杉烷诸如紫杉醇和多西他赛；和表鬼臼毒素诸如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的例子包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素的例子包括氢化可的松、***、甲泼尼龙、***龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、炔雌醇、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的例子包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶药物的例子包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、地舒单抗、贝伐珠单抗、英夫利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼和索拉非尼。
其它抗肿瘤剂的例子包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫昔芬、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天门冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐喃、溶血性链球菌制剂、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司和云芝胞内多糖（krestin）。
本发明还包括用于预防和/或治疗癌症的方法，所述方法包括施用本发明的晶体。
例如，根据下面提及的实施例，可以生产用于本发明的晶体的起始原料(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺或其盐。
在实施例1中，在λ= 1.54埃的Cu Kα波长，通过透射方法，使用具有GADDS CST的D8Discover (Bruker Axs K.K.) (管电压: 40 kV, 管电流: 40 mA, 扫描范围: 2-40, 扫描速率: 20°/min)，进行X-射线粉末衍射测量。在其它实施例中，在λ= 1.54埃的Cu Kα波长，使用反射型X-射线粉末衍射设备(RINT-TTR III，Rigaku Corp.制造)和用于样品的无反射试样架(管电压：50 kV，管电流：300 mA，扫描范围：2-40°，扫描速率：20°/min，取样宽度：0.02°，旋转速度：120 rpm)，进行X-射线粉末衍射测量。
使用的吸附和解吸测量设备是TA仪器SGA-CX (实施例2、6和7)和TA仪器VTI-SA(实施例1、4和5) (温度：25℃，湿度：40、60、70、80、90、80、70、60、40、20、10、20、40、60、70%RH)。
热分析(TG/DTA)采用SII Nanotechnology Inc.制造的TG/DTA6200 (温度升高速率：10℃/min，环境气体：氮，氮气体流速: 200 mL/min)。
实施例
实施例1
[式3]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
将在参考实施例2的步骤3中得到的化合物(35 mg, 0.24 mmol)、三乙胺(0.04ml, 0.30 mmol)、1-羟基苯并***(27 mg, 0.20 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46 mg, 0.24 mmol)加入到在参考实施例1的步骤3中得到的化合物(100mg, 0.20 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 ml)溶液中，并将得到的混合物在50℃搅拌1小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水以该次序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，然后通过NH-硅胶柱色谱法[氯仿:甲醇= 50:1(v/v)]纯化残余物，并将得到的纯化产物溶解在甲醇(10 ml)中，并在60℃搅拌24小时。将溶剂在减压下蒸发，得到94 mg (76%)作为固体的标题化合物。
实施例1-1
将三氯乙烯/乙醇混合物(95/5) (4.75 ml)加入到在实施例1中得到的化合物(302 mg, 0.49 mmol)中，然后将得到的混合物加热至大约50℃进行溶解。将反应混合物在室温静置以沉淀出晶体。将沉淀的晶体通过过滤进行收集，并在室温干燥以得到晶体。对晶体进行X-射线粉末衍射、同时进行热重法和差热分析(TG/DTA)以及吸附和解吸行为的测量。
可替换地，使用甲酸乙酯和乙腈也可以得到晶体。
X-射线粉末衍射图样显示在图1中，吸附-解吸等温线显示在图10中，且热分析数据(TG/DTA)显示在图17中。
[表1]
X-射线粉末衍射图样的峰(22或更高的相对强度)
实施例1-2
将甲醇(3.6 ml)加入到在实施例1中得到的化合物(301 mg, 0.49 mmol)中，然后将得到的混合物加热至大约50℃进行溶解。将反应混合物在室温静置以沉淀出晶体。将沉淀的晶体通过过滤进行收集，并在室温干燥以得到晶体。对晶体进行X-射线粉末衍射、TG/DTA、以及吸附和解吸行为的测量。
可替换地，使用2-丁酮也可以得到晶体。
X-射线粉末衍射图样显示在图2中，吸附-解吸等温线显示在图11中，且热分析数据(TG/DTA)显示在图18中。
[表2]
X-射线粉末衍射图样的峰(14或更高的相对强度)
实施例1-3
将三氯乙烯(1.5 ml)加入到在实施例1中得到的化合物(100 mg, 0.16 mmol)中，然后将得到的混合物加热至大约50℃进行溶解。将反应混合物在室温静置以沉淀出晶体。将沉淀的晶体通过过滤进行收集，并在室温干燥以得到晶体。对晶体进行X-射线粉末衍射和TG/DTA的测量。
X-射线粉末衍射图样显示在图3中，且热分析数据(TG/DTA)显示在图19中。
[表3]
X-射线粉末衍射图样的峰(44或更高的相对强度)
实施例2
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺盐酸盐水/2-丙醇(IPA)溶剂合物的晶体
将浓盐酸(0.026 ml, 0.31 mmol)加入到在实施例1中得到的化合物(192 mg,0.31 mmol)的2-丙醇(2.0 ml)溶液中，然后将得到的混合物在室温搅拌18小时。将沉淀物通过过滤进行收集，得到173 mg (85%)标题晶体。
标题晶体的X-射线粉末衍射图样显示在图4中，其吸附-解吸等温线显示在图12中，且其热分析数据(TG/DTA)显示在图20中。
[表4]
X-射线粉末衍射图样的峰(15或更高的相对强度)
实施例3
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺硫酸盐水/2-丙醇(IPA)溶剂合物
将浓硫酸(0.005 ml, 0.08 mmol)加入到在实施例1中得到的化合物(52 mg,0.08 mmol)的2-丙醇(0.5 ml)溶液中，然后将得到的混合物在室温搅拌2天。将沉淀物通过过滤进行收集，得到20 mg (34%)作为固体的标题化合物。
标题化合物的X-射线粉末衍射图样显示在图5中。
实施例4
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺甲磺酸盐水合物晶体
将甲磺酸(0.026 ml, 0.39 mmol)加入到在实施例1中得到的化合物(221 mg,0.36 mmol)的2-丙醇(3 ml)溶液中，然后将得到的混合物在室温搅拌16小时。将沉淀物通过过滤进行收集，得到48 mg (19%)标题晶体。
标题晶体的X-射线粉末衍射图样显示在图6中，其吸附-解吸等温线显示在图13中，且其热分析数据(TG/DTA)显示在图21中。
[表5]
X-射线粉末衍射图样的峰(31或更高的相对强度)
实施例5
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺乙磺酸盐水合物晶体
将乙磺酸(0.032 ml, 0.39 mmol)加入到在实施例1中得到的化合物(221 mg,0.36 mmol)的2-丙醇(3 ml)溶液中，然后将得到的混合物在室温搅拌23小时。将沉淀物通过过滤进行收集，得到128 mg (49%)标题晶体。
标题晶体的X-射线粉末衍射图样显示在图7中，其吸附-解吸等温线显示在图14中，且其热分析数据(TG/DTA)显示在图22中。
[表6]
X-射线粉末衍射图样的峰(23或更高的相对强度)
实施例6
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐水合物晶体
将苯磺酸一水合物(30 mg, 0.17 mmol)加入到在实施例1中得到的化合物(104mg, 0.17 mmol)的2-丙醇(1 ml)溶液中，然后将得到的混合物在室温搅拌24小时。将沉淀物通过过滤进行收集，得到116 mg (89%)标题晶体。
标题晶体的X-射线粉末衍射图样显示在图8中，其吸附-解吸等温线显示在图15中，且其热分析数据(TG/DTA)显示在图23中。
[表7]
X-射线粉末衍射图样的峰(16或更高的相对强度)
实施例7
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺对甲苯磺酸盐水合物晶体
将对甲苯磺酸一水合物(85 mg, 0.45 mmol)的乙腈(4 ml)溶液加入到在实施例1中得到的化合物(300 mg, 0.50 mmol)的乙腈(4 ml)混悬液中，然后将得到的混合物在大约50℃加热进行溶解。将反应混合物在室温搅拌1天。将沉淀物通过过滤进行收集，得到255mg (66%)标题晶体。
标题晶体的X-射线粉末衍射图样显示在图9中，其吸附-解吸等温线显示在图16中，且其热分析数据(TG/DTA)显示在图24中。
[表8]
X-射线粉末衍射图样的峰(17或更高的相对强度)
参考实施例1
[式4]
[步骤1] (3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将N,N-二异丙基乙胺(0.46 ml, 2.63 mmol)加入到6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.20 g, 13.11 mmol)和2-氯-3-氟异烟醛(2.20 g, 13.8 mmol)的甲醇(130 ml)溶液中，并将得到的混合物加热至回流保持16小时。冷却后，将沉淀物通过过滤进行收集，用冷甲醇洗涤，并干燥，得到3.37 g (83%)作为固体的标题化合物。
[步骤2] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
在氮气氛下将三氟化硼-***络合物(0.15 ml, 1.20 mmol)和4A分子筛(粉末)(3 g)加入到在步骤1中得到的化合物(1.86 g, 6.00 mmol)、(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(1.67 g, 6.60 mmol)和4,4-二甲基环己酮(0.83 g, 6.60 mmol)的四氢呋喃(30 ml)溶液中，并将得到的混合物在加热下在70℃搅拌7天。冷却后，将不溶物通过硅藻土过滤除去，并将滤液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法[正己烷:乙酸乙酯= 4:1→1:1 (v/v)]进行纯化，得到3.39 g (84%)作为固体的标题化合物。
[步骤3] (4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酸
将在步骤2中得到的化合物(630 mg, 0.94 mmol)溶解在乙腈(10 ml)和水(4 ml)中，加入碳酸钾(130 mg, 0.94 mmol)，并将得到的混合物在85℃加热至回流保持16小时。冷却后，加入无水硫酸镁(113 mg, 0.94 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取后，将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到作为固体的(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酸(650 mg, 100%)[MS (ESI) m/z: 688 (M+H)+]。将得到的羧酸(650 mg, 0.94mmol)溶解在甲醇(30 ml)和水(8 ml)中，并在冰冷却下加入硝酸铈(IV)铵(1.55 g, 2.82mmol)，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。在冰冷却下加入碳酸钾(780 mg, 5.64mmol)，并将得到的混合物在相同温度搅拌1小时。将不溶物通过硅藻土过滤除去，然后将滤液在减压下浓缩，并将水加入得到的残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法[氯仿:甲醇= 20:1→4:1 (v/v)]进行纯化，得到152 mg (33%)作为固体的标题化合物。
参考实施例2
[式5]
[步骤1] 2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-L-赤式-己糖酸
将2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-L-赤式-己糖酸甲酯(1.60 g, 4.70mmol)溶解在甲醇(30 ml)中，在冰冷却下逐渐加入1N氢氧化钠溶液(10 ml)，然后将得到的混合物在室温搅拌3小时。将Dowex 50W-X8加入反应混合物中以将它的pH调至5-6，将不溶物通过过滤除去，然后将滤液在减压下浓缩，得到1.7 g (100%)作为固体的标题化合物。
[步骤2] (2S,5R)-5-(二苄基氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
将在上面步骤1中得到的化合物(870 mg, 2.67 mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)中，加入1-羟基苯并***(361 mg, 2.67 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(614 mg, 3.20 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌15分钟。加入氯化铵(285 mg, 5.44 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(l.86 ml, 10.7 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水以该次序洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到495 mg (57%)作为固体的标题化合物。
[步骤3] (2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
将在上面步骤2中得到的化合物(490 mg, 1.51 mmol)溶解在乙醇(10 ml)中，加入20%氢氧化钯(100 mg)，并将得到的混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将催化剂通过硅藻土过滤除去，然后将滤液中的溶剂在减压下蒸发，并将残余物干燥，得到215 mg (99%)作为固体的标题化合物。
(试验实施例1 Mdm2/p53结合测定)
使用蛋白缓冲溶液(20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1%BSA)，制备含有浓度均为6.25 nM的His-p53 (在1至132位具有p53氨基酸的p53部分蛋白与组氨酸蛋白的融合蛋白)和GST-Mdm2 (在25至108位具有Mdm2氨基酸、但亮氨酸残基33被谷氨酸置换的Mdm2部分蛋白与谷胱甘肽转移酶的融合蛋白)蛋白的蛋白稀释液。将该蛋白稀释液以8 μL/孔的量加至384-孔板(384-孔低容量NBC, Corning Inc., 目录号: 3676)。
接着，将试验化合物用DMSO稀释以产生含10%稀释液的蛋白缓冲溶液，并将该缓冲溶液以4 μL/孔的量加到板中。
随后，使用抗体稀释缓冲溶液(20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1%BSA,0.5 M KF)，制备含有浓度分别为2.5 μg/mL和0.325 μg/mL的XL665-标记的抗-His抗体(用XL665标记的HTRF单克隆抗-6HIS抗体(目录号: 61HISXLB), Schering/CisbioBioassays)和铕(Eu)-标记的抗-GST抗体(用铕穴合物标记的HTRF单克隆抗-GST抗体，Schering/Cisbio Bioassays, 目录号: 61GSTKLB)的溶液。将这些稀释液以8 μL/孔的量加入(总反应溶液体积：20 μl/孔)。然后，将板在25℃放置1小时。
使用平板读数器(ARVOsx, PerkinElmer Co., Ltd.或PHERAstar, BMGLABTECH)，在320 nm的激发波长测量在620和665 nm的时间分辨荧光。使用测得的值(RFU620 nm和RFU 665 nm)，根据下式计算比值(R)：
R = (RFU 665 nm-BI-C×RFU 620 nm)/RFU 620 nm
BI: 未补加每种蛋白质、化合物和抗体的反应溶液(仅每种缓冲溶液)在665 nm的测量值
C (校正因子) = (A-BI)/D
A和D: 仅补加Eu-标记的抗-GST抗体溶液的反应溶液在665 nm和620 nm的每个测量值。
从补加了His-p53、GST-Mdm2、试验化合物和每种抗体的孔计算出的R值被定义为R(样品)。从补加了His-p53、GST-Mdm2和每种抗体、但是未加试验化合物的孔计算出的R值被定义为R(对照)。从补加了GST-Mdm2、试验化合物和每种抗体、但是未加His-p53的孔计算出的R值被定义为R(背景)。从下面所示的公式计算T/C。通过S形拟合计算Mdm2/p53结合的IC50值。结果显示在表1中。
T/C = (R (样品)-R (背景))/(R (对照)-R (背景))
化合物(1)表现出0.1 μM或更低的IC50值。
(试验实施例2细胞生长抑制测定)
使用具有野生型p53的人肺癌衍生的细胞系NCI-H460，进行细胞生长抑制测定。
将NCI-H460细胞悬浮在培养基(含10%胎牛血清的RPMI1640培养基)中，并将所述混悬液以500个细胞/150 μL/孔的量接种至96孔的多孔板。将试验化合物溶解在DMSO中，并将该溶液用培养基稀释，以制备样品溶液(DMSO浓度：1%或更低)。在接种的次日，将未添加试验化合物的培养基或样品溶液以50 μL/孔的量加入。在细胞接种的次日，以50 μL的量加入培养基后立即进行MTT测定，并在给细胞添加样品溶液或培养基以后，在5%CO2气氛中在37℃培养3天。如下所示进行MTT测定。
使用磷酸盐缓冲溶液(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)制备5 mg/mL的MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑鎓溴化物, Sigma-Aldrich Co., M-2128)溶液。以20 μL/孔的量加入此MTT溶液。然后，将板在5%CO2气氛下在37℃培养4小时。将板在1200rpm离心5分钟，然后通过用分配器抽吸来除去培养物上清液。以150 μL/孔的量加入DMSO，以溶解产生的甲臢。将板用混板器搅拌，以使每个孔均匀显色。在OD 540 nm和参照660 nm的条件下用平板读数器(SpectraMax PLUS384, Molecular Devices, CA, USA)测量每个孔的吸光度。
在加入样品溶液的当天测得的OD值被定义为S。加入样品溶液后3天测得的OD值被定义为T。加入DMSO稀释液后3天测得的OD值被定义为C。根据下面所示的计算公式确定在每种浓度的T/C(%)以制备剂量响应曲线，从它计算50%生长抑制浓度(GI50值)。
T/C (%) = (T-S)/(C-S)×100
化合物(1)表现出GI50 (μM) < 0.1的细胞生长抑制作用。
(制备实施例1) <胶囊剂>
可以使用V-混合器混合5 g在实施例中得到的晶体、115 g乳糖、58 g玉米淀粉和2g硬脂酸镁，然后以180 mg/壳的量填充进3号胶囊壳中，得到胶囊剂。
(制备实施例2) <片剂>
可以使用V-混合器混合5 g在实施例中得到的晶体、90 g乳糖、34 g玉米淀粉、20g结晶性的纤维素和1 g硬脂酸镁，然后以150mg/片剂的质量在压片机中压制，得到片剂。
(制备实施例3) <混悬剂>
将甲基纤维素分散和溶解于净化水中，以制备分散介质。将在实施例中得到的晶体称量进研钵中。将分散介质分成小份加入晶体中，同时充分揉搓混合物。加入净化水以制备100 g混悬剂。

Claims (17)

1.由下式(1)表示的(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺的晶体:
（1）
所述晶体具有如在图1中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
2.如在权利要求1的式(1)中定义的化合物的晶体，所述晶体具有如在图2中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
3.如在权利要求1的式(1)中定义的化合物的晶体，所述晶体具有如在图3中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
4.如在权利要求1的式(1)中定义的化合物的盐酸盐水/2-丙醇溶剂合物的晶体，所述晶体具有如在图4中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
5.如在权利要求1的式(1)中定义的化合物的甲磺酸盐水合物的晶体，所述晶体具有如在图6中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
6.如在权利要求1的式(1)中定义的化合物的乙磺酸盐水合物的晶体，所述晶体具有如在图7中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
7.如在权利要求1的式(1)中定义的化合物的苯磺酸盐水合物的晶体，所述晶体具有如在图8中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
8.如在权利要求1的式(1)中定义的化合物的对甲苯磺酸盐水合物的晶体，所述晶体具有如在图9中所示的X-射线衍射图样作为通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样。
9.根据权利要求1所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.78、9.14、10.06、10.78、12.18、13.42、14.34、15.50、16.62、17.06、17.66、18.18、18.74、20.18、22.46、24.90、25.54、26.94、27.58和28.90处的特征峰。
10.根据权利要求2所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.62、13.06、15.10、17.22和21.98处的特征峰。
11.根据权利要求3所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 9.18、12.18、15.58、16.22、17.22、18.42、18.82和19.86处的特征峰。
12.根据权利要求4所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.46、7.86、9.12、13.00、14.42、19.32、20.34、20.42和21.98处的特征峰。
13.根据权利要求5所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 7.56、8.26、14.00、16.26、16.78、17.72、18.42、18.62、20.28和23.06处的特征峰。
14.根据权利要求6所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.28、7.72、12.62、14.06、15.50、16.62、16.96、19.68、21.18和25.82处的特征峰。
15.根据权利要求7所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.22、7.34、7.90、12.46、13.60、14.22、15.56、18.86、19.04、19.52、19.72和20.54处的特征峰。
16.根据权利要求8所述的晶体，所述晶体在通过铜Kα辐射(波长λ= 1.54埃)得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2θ= 6.16、7.18、7.88、12.38、13.50、13.88、15.46、18.46、19.10、19.28、19.66、20.28、21.88和24.68处的特征峰。
17.一种药物，其包含根据权利要求1-16中的任一项所述的晶体。
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