JP6006241B2 - ピリドン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、Ａｘｌ阻害活性を有するピリドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの結晶に関する。
Ａｘｌは、成長停止特異的遺伝子６（Ｇａｓ６）蛋白質をリガンドとするＴｙｒｏ３−Ａｘｌ−Ｍｅｒ（ＴＡＭ）レセプターチロシンキナーゼファミリーに属するレセプター型チロシンキナーゼであり、当初は慢性骨髄性白血病における形質転換遺伝子として同定された（非特許文献１）。
Ｇａｓ６／Ａｘｌシグナル伝達系は、細胞生存（ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）、細胞***、自食作用（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）、細胞移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、血管新生、血小板凝集、ＮＫ細胞分化等、多様な細胞性応答を調節していることが報告されており（非特許文献２）、原発結腸癌（非特許文献３）、胃癌（非特許文献４）、食道癌（非特許文献５）、メラノーマ（非特許文献６）、卵巣癌（非特許文献７）、腎臓癌（非特許文献８）、子宮内膜癌（非特許文献９）、甲状腺癌（非特許文献１０）等の癌組織における過剰発現も多く報告されている。また、Ａｘｌの存在は、肺癌におけるリンパ節状態及びステージ並びに乳癌におけるＥＲ発現と大いに関係していることも示されている（非特許文献１１）。
さらに、Ａｘｌは、免疫（非特許文献１２）、血小板機能（非特許文献１３）、***形成（非特許文献１４）、血管石灰化（非特許文献１５）、トロンビン誘導血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖（非特許文献１６）、及び種々の腎臓疾患、例えば急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び慢性同種移植拒絶反応（非特許文献１７）において役割を有することも示されており、Ａｘｌ阻害剤は、癌（癌腫、肉腫などの固形腫瘍及び白血病及びリンパ性悪性疾患を含む。）のみならず、血管疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を含むがそれらに限定されるものではない。）、腎臓疾患（急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び移植拒絶反応を含むがそれらに限定されるものではない。）、及び無秩序な血管形成が重大である疾患（糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、関節リウマチ、粥腫、カポジ肉腫及び血管腫を含むがそれらに限定されるものではない。）等、多数の疾患の治療に有益となることが期待されている。
Ａｘｌを阻害する化合物としては、スルホンアミド構造を有する化合物（特許文献３）、ピロロピリミジン構造を有する化合物（特許文献４、特許文献５）、ピリジンおよびピラジン構造を有する化合物（特許文献６）、ピラジン構造を有する化合物（特許文献７）、ピラジニルベンズイミダゾール構造を有する化合物（特許文献８）、インドリノン構造を有する化合物（特許文献９）、トリアゾロピリジンおよびトリアゾロピリミジン構造を有する化合物（特許文献１０）、イミダゾール構造を有する化合物（特許文献１１）、トリアゾール構造を有する化合物（特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献２０、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８）、ピリミジンジアミン構造を有する化合物（特許文献１８）、ピリミジン構造を有する化合物（特許文献１９、非特許文献１８、非特許文献２２）、キノリニルオキシフェニルスルホンアミド構造を有する化合物（特許文献２１）、キノリン構造を有する化合物（特許文献２２、特許文献３０、非特許文献２１）、ピリジン構造を有する化合物（特許文献２３、非特許文献１９）、ウレア構造を有する化合物（特許文献２９）、２，４−ジ置換アリールアミド構造を有する化合物（非特許文献２０）、セコステロイド構造を有する化合物（非特許文献２３）、２環性ピリミジン構造を有する化合物（特許文献３１、特許文献３２）、アミノピラジンおよびアミノピリジン構造を有する化合物（特許文献３３）等が報告されている。
国際公開公報第２００８／０２５８２０号 国際公開公報第２００８／０７４９９７号 国際公開公報第２００８／１２８０７２号 US Patent Application Publication 第２０１００２０４２２１号 国際公開公報第２０１０／０９０７６４号 国際公開公報第２００９／０５３７３７号 国際公開公報第２００９／００７３９０号 国際公開公報第２００９／０２４８２５号 国際公開公報第２００７／０５７３９９号 国際公開公報第２００９／０４７５１４号 国際公開公報第２００９／０５８８０１号 国際公開公報第２００８／０８３３６７号 国際公開公報第２００８／０８３３５３号 国際公開公報第２０１０／００５８７９号 国際公開公報第２００８／０８３３５７号 国際公開公報第２００８／０８３３５６号 国際公開公報第２００８／０８３３５４号 国際公開公報第２００８／０４５９７８号 国際公開公報第２００７／０７０８７２号 国際公開公報第２００７／０３０６８０号 国際公開公報第２０１１／０４５０８４号 国際公開公報第２００９／１２７４１７号 国際公開公報第２００７／０６６１８７号 国際公開公報第２００９／０５４８６４号 国際公開公報第２０１０／００５８７６号 国際公開公報第２００９／０５４８６４号 US Patent Application Publication 第２００９０１１１８１６号 US Patent Application Publication 第２０１００１６８４１６号 国際公開公報第２００９／１３８７９９号 US Patent Application Publication 第２００９０２７４６９３号 US Patent Application Publication 第２０１０００６９３６９号 US Patent Application Publication 第２００７０１４２４０２号 国際公開公報第２０１２／１２１９３９号
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本発明は、新規なＡｘｌ阻害化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を提供するものである。また、本発明は、Ａｘｌ阻害化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を含有する、Ａｘｌの機能亢進を原因とする疾患の治療剤、Ａｘｌの機能亢進と関連する疾患の治療剤、および／またはＡｘｌの機能亢進を伴う疾患の治療剤、例えば抗癌剤を提供するものである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される構造を有する化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶が、強いＡｘｌ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、次の［１］から［５９］に関する。［１］一般式（１）
［式（１）中、
Ａは、フェニレン基または６員のヘテロアリーレン基を示し、Ａに結合するアミノ基と含窒素複素環の相対配置はパラ配置であり、
Ｒ１は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基または水素原子を示し、
Ｒ２は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基または水素原子を示し、
Ｒ３は、Ａ上の置換基であって（ｎは０〜４の整数を示し、ｎが２以上である場合のＲ３は、互いに同一でも異なっていてもよい。）、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲン原子または水酸基を示し、
Ｒ５は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基または水素原子を示し、
Ｒ６は、水素原子または群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
ＷはＣ−Ｒ４または窒素原子を示し（ここで、Ｒ４は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、へテロシクロアルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、
群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルケニル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子または水素原子を示す。）、
ＸはＣＨまたは窒素原子を示す。]
で表される化合物またはその塩。
群１：
ハロゲン原子、
−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）、
−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）、
ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、
ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のシクロアルキル基、
ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基、およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基

群２：ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基、ハロゲン原子

群３：群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、
ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、
−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）、
−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、３〜７員のヘテロシクロアルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）
群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基
[２]Ａがフェニレン基である[１]に記載の化合物またはその塩。
[３]ＷがＣ−Ｒ４である[１]または[２]に記載の化合物またはその塩。
[４]ｎが０である[１]から[３]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[５]Ｒ５が水素原子である[１]から[４]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[６]下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその塩。
[７]Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
[８]Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩。
[９]Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩の結晶。
[１０]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図２に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１２]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図３に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１３]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図４に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１４]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図５に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１５]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図６に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１６]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図７に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１７]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図８に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１８]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図９に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[１９]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１０に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[２０]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１１に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[２１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１２に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[２２]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１３に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[２３]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１４に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[２４]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１５に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[２５]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１６に示すＸ線回折パターンを有する[９]に記載の結晶。
[２６]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．４４、１０．００、１３．４８、１４．８６、１６．１０、１９．３０、２０．３０、２２．６２、２３．０２、２３．７０、２４．５４、２５．９２、２８．４６に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[２７]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．３２、９．１０、１５．５２、１８．３２、１８．５４、１９．２２、２０．５４、２０．７０、２３．５４、２４．１４、２５．３４、２７．０２に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[２８]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１３．８６、１５．０４、１９．７６、２０．５８、２２．２６、２２．５８、２３．８２、２４．１０、２４．３６、２４．８８に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[２９]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．３４、７．２２、８．２０、１１．６８、１４．５４、１５．７４、１７．５４、２３．２４、２３．７２、２５．１２、２６．１６に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３０]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．０２、１１．８６、１５．５６、１８．２０、２２．１２、２４．７０、２５．８０、２６．０４、２６．２６、２８．６２に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．５８、４．５６、６．６０、６．７２、７．２０、９．６２、１０．２８、１３．０６、２４．５２に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３２]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．７８、８．１４、８．８８、１２．５４、１５．６８、１６．３６、１８．７６、１９．３４、２０．０８、２２．３６、２４．６６、２５．７４、２６．７０、２８．０２に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３３]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．７８、８．９０、１３．６６、１４．４２、１６．８４、１７．５６、１９．２６，２０．７４、２２．４２、２４．６６、２５．１２、２５．６０、２６．９６に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３４]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．１２、１４．８２、１８．８６、２０．３２、２０．６６、２１．６４、２２．３６、２２．６８、２３．００、２４．１０、２５．２６、２７．００に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３５]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．８０、１２．１８、１２．７８、１６．２０、１６．８２、１９．２０、１９．６６、２０．２０、２１．２０、２４．５２、２５．６８、２６．７８に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３６]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝２．８０、６．８６、７．８８、１１．６０、１３．６８、１４．８６、１７．４０、２２．４０、２３．７８、２５．７４に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３７]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．３２、７．９８、１０．６８、１１．７０、１４．８４、１６．０２、１９．７８、２１．７６、２３．０８、２５．３０、２５．６８に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３８]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．１０、１０．６０、１２．０６、１４．１６、１４．５８、１５．６０、１８．１６、２０．７２、２０．９４、２２．８６、２３．９０、２４．３２、２７．１４に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[３９]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６０、６．２２、９．５６、１０．４２、１４．０４、１４．６６、１５．３０、１６．４０、１９．５２、２２．１２、２６．４２に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[４０]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．４６、７．９８、９．５４、１１．００、１４．００、１５．３６、１６．５６、２２．００、２３．５４、２４．００、２６．５６に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[４１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６４、６．９２、８．０６、１１．３２、１４．４０、１６．１８、１７．０４、２１．８４、２２．５０、２３．８２、２４．２８に特徴的ピークを示す[９]に記載の結晶。
[４２] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を含む、Ａｘｌ阻害剤。
[４３] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする医薬。
[４４] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための医薬。
[４５] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする過剰増殖性疾患の治療のための医薬。
[４６] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする癌の治療のための医薬。
[４７] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする癌の転移予防のための医薬。
[４８] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする薬剤耐性解除のための医薬。
[４９]癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択されるものである[４６]または[４７]に記載の医薬。
[５０] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物またはその塩、またはそれらの結晶および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[５１] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を用いることを特徴とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療方法。
[５２] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を用いることを特徴とする過剰増殖性疾患の治療方法。
[５３] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を用いることを特徴とする癌の治療方法。
[５４] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を用いることを特徴とする癌の転移予防方法。
[５５] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を用いることを特徴とする薬剤耐性解除方法。
[５６]癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫から選択されるものである請求項[５３]または[５４]に記載の方法。
[５７] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶の、医薬製造のための使用。
[５８] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶の、癌の治療のための使用。
[５９] [１]から[６]のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶の、癌の転移予防のための使用。
本発明によって、Ａｘｌ阻害活性を有する、上記式（１）で表される新規ピリドン誘導体が提供される。このような新規化合物は、Ａｘｌ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌ機能亢進を伴う疾患の治療剤、例えば抗癌剤として有用である。
実施例９０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９４で得られた化合物の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１００で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
本発明において、Ａｘｌとは、Ａｘｌ遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「Ａｘｌ」は、完全長のＡｘｌ遺伝子によってコードされるＡｘｌ蛋白質またはＡｘｌ遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む）によってコードされるＡｘｌ蛋白質等を含む。本発明において、「Ａｘｌ」とは、種々の動物種由来のホモログも含む。
本発明において、「Ａｘｌ阻害剤」とは、Ａｘｌのチロシンキナーゼとしての機能の阻害剤をいう。
本発明において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。
本発明において、
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖のアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖のアルキル基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「オキソ基」とは、特に言及されない限り、「＝Ｏ」で表される基を意味する。
「シクロアルキル基」とは、特に言及されない限り、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、一価の飽和複素環基を意味し、環に窒素原子を持つ飽和複素環基、環に酸素原子を持つ飽和複素環基等が挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、モルホリン、ジオキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、キヌクリジンから導かれる一価の基等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」とは、上記の「シクロアルキル基」に１個以上の二重結合等の不飽和結合を有するものが挙げられ、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル基」とは、上記の「ヘテロシクロアルキル基」に１個以上の二重結合等の不飽和結合を有するものが挙げられ、例えば、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピラニル基が挙げられる。
「アリール基」とは、芳香族炭化水素から誘導された一価の置換基を意味し、アリール基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アントラニル基、フェナンスレニル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、一価の芳香族複素環基を意味し、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チオフェニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、カルバゾリル基、ジベンゾフラニル基等が挙げられる。
「ヘテロアリーレン基」とは、二価の芳香族複素環基を意味し、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等から導かれる２価の基が挙げられる。
以下に、式（１）中の各置換基について説明する。
下記一般式（１）中、
Ａは、フェニレン基または６員のヘテロアリーレン基を示す。また、環Ａに結合するアミノ基と含窒素複素環の相対配置はパラ配置である。
Ａがヘテロアリーレン基である場合、Ａは窒素原子が含まれる基であることが好ましく、ピリジンから導かれる基が特に好ましい。Ａの環中の炭素以外の元素の位置は特に限定されない。
Ａとしてはフェニレン基であることがより好ましい。
Ｒ１は、上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基または水素原子を示す。
ここで、Ｒ１が「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合のＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはイソブチル基が好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてのハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に対して同一または異なるハロゲン原子が複数個置換していてもよく、置換する場合の置換数は１〜３個であることが好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としての−ＮＲＡＲＢおよび−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であることがより好ましく、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基がさらに好ましく、アミノ基、カルバモイル基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モノメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、モノエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、モノエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基またはメチルエチルカルバモイル基であることが特に好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としての−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）は、ＲＣがＣ１〜Ｃ６アルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基または水素原子であることが好ましく、ＲＣがＣ１〜Ｃ３アルキル基、テトラヒドロピラニル基または水素原子であることがさらに好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としての「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基」としては、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、１〜３個のハロゲン原子および水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、オキソ基および１〜３個のハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、無置換、１〜３個のハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で置換されたフェニル基がより好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としての「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、窒素原子を含むヘテロアリール基が好ましく、「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基」としては、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピラジニル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、または、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいチオフェニル基が好ましく、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基が特に好ましい。各ヘテロアリール基のＣ１〜Ｃ６アルキル基への結合位置は限定されないが、ピリジニル基の場合２位の位で結合することが好ましく、ピリミジニル基の場合２位の位で結合することが好ましく、ピラジニル基の場合２位の位で結合することが好ましく、ピリダジニル基の場合３位の位で結合することが好ましく、チオフェニル基の場合２位の位で結合することが好ましい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としての「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基」としては、無置換のピリジニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基が置換したピリジニル基またはハロゲン原子が置換したピリジニル基が特に好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としての「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のシクロアルキル基」としては、無置換の３〜７員のシクロアルキル基、ハロゲン原子が複数個置換した３〜７員のシクロアルキル基が好ましく、無置換の３〜７員のシクロアルキル基がさらに好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としての「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基」としては、無置換、あるいは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基もしくはオキソ基が置換した３〜７員のヘテロシクロアルキル基が好ましく、ここで「３〜７員のヘテロシクロアルキル基」としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジオキサニル基、オキセタニル基が好ましく、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基がより好ましい。各ヘテロシクロアルキル基のＣ１〜Ｃ６アルキル基への結合位置は限定されないが、ジオキサニル基の場合２位の位で結合することが好ましく、テトラヒドロフラニル基の場合２位の位で結合することが好ましく、ピロリジニル基の場合２位の位で結合することが好ましい。
Ｒ１が、「上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基」である場合の「アリール基」としては、フェニル基が好ましい。フェニル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子および水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、水酸基、フッ素原子または塩素原子が好ましい。 Ｒ１が、「上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基」である場合の「ヘテロアリール基」としては、窒素原子を含むヘテロアリール基が好ましく、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基またはピラジニル基がより好ましく、ピリジニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子および水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、水酸基、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
Ｒ１としては、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ベンジル基、ベンゼン環が１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンジル基が特に好ましい。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子であることがさらに好ましい。
Ｒ２は、上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）、上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基または水素原子を示す。
Ｒ２が、「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合の好ましい範囲等は、上記Ｒ１における「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」と同義であるが、Ｒ２が「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合には、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であることがより好ましい。
Ｒ２が、「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」である場合、無置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましく、メトキシ基またはエトキシ基がより好ましい。
Ｒ２が、「−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）」である場合、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子であるか、あるいは、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することが好ましく、ここで、「３〜６員のヘテロシクロアルキル基」としては、ピロリジニル基、モルホリノ基、アゼチジニル基が好適である。
Ｒ２が、「上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基」である場合の「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基が好ましく、ここでＲ２としては、無置換のシクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ２が、「上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基」である場合のフェニル基の置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選ばれる１〜３個の基が好ましい。
Ｒ２が、「上記群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基」である場合の「ヘテロアリール基」としては、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チオフェニル基、フラニル基、オキサジアゾリル基が好ましく、ピリジニル基、チオフェニル基、オキサジアゾリル基がより好ましい。ヘテロアリール基に置換する置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選ばれる１〜３個の基が好ましい。
Ｒ２としては、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニル基、無置換のフェニル基、水素原子、メチル基、メトキシ基が好ましい。無置換のフェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたフェニル基がさらに好ましい。
Ｒ３は、Ａ上の置換基であって（ｎは０〜４の整数を示し、ｎが２以上である場合のＲ３は、互いに同一でも異なっていてもよい。）、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲン原子または水酸基を示す。
Ｒ３が、「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合の好ましい範囲等は、上記Ｒ１における「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」と同義であるが、Ｒ３が「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合には、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であることが好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であることがより好ましい。
Ｒ３が、「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」である場合、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であることが好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であることがより好ましい。
Ｒ３が、「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基である場合、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルチオ基であることが好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルチオ基であることがより好ましい。
Ｒ３が、「ハロゲン原子」である場合、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であることが好ましい。
Ｒ３としては、ｎが０〜３であることが好ましく、ｎが０または１であることがより好ましく、ｎが０であることがさらに好ましく、ｎが１〜３である場合、Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であることがさらに好ましい。
Ｒ５は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基または水素原子を示す。
Ｒ５が、「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合の好ましい範囲等は、上記Ｒ１における「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」と同義であるが、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
Ｒ５が、「−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）」である場合、水素原子、無置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基または１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基がより好ましい。
Ｒ５が、「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基」である場合、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基が好ましい。
Ｒ５としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または水素原子が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基または水素原子がより好ましい。
Ｒ６は、水素原子または群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ６が、「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合の好ましい範囲等は、上記Ｒ１における「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」と同義であるが、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基または１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
Ｒ６としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基または水素原子がより好ましい。
ＷはＣ−Ｒ４または窒素原子を示し、ここで、Ｒ４は、上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、シクロへテロアルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、上記群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルケニル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子または水素原子を示す。
Ｒ４が、「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合の好ましい範囲等は、上記Ｒ１における「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」と同義であるが、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
Ｒ４が、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、へテロシクロアルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」である場合、無置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基または１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましい。
Ｒ４が、「上記群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基」である場合の「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましく、Ｒ４が、「上記群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」である場合の「シクロアルケニル基」としては、シクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基が好ましく、Ｒ４が、「上記群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基」である場合の「ヘテロシクロアルキル基」としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホルニル基が好ましく、Ｒ４が、「上記群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルケニル基」である場合の「ヘテロシクロアルケニル基」としては、テトラヒドロピリジル基またはジヒドロピラニル基が好ましく、Ｒ４が、「上記群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基」である場合のアリール基としては、フェニル基が好ましく、Ｒ４が、「上記群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基」である場合の「ヘテロアリール基」としては、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基またはトリアゾリル基が好ましい。
これらシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基に置換する置換基の個数は０〜３個であることが好ましい。
これらシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基が、「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」である場合の好ましい範囲等は、上記Ｒ１における「上記群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の場合と同義であるが、−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）または置換基を有していても良いヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であることが好ましく、無置換のヘテロシクロアルキル基もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
これらシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基が、「Ｃ１〜Ｃ６アシル基」である場合は、アセチル基であることが好ましく、「ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基」である場合は、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基であることが好ましく、「−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）」である場合は、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子であるか、あるいは、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することが好ましく、ここで、「３〜６員のヘテロシクロアルキル基」としては、ピロリジニル基、モルホリノ基、アゼチジニル基またはピペリジニル基が好適である。
これらシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基が、「−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、３〜７員のヘテロシクロアルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）」である場合、「ＲＣ」は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、３〜７員のヘテロシクロアルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子が好ましく、無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基もしくは３〜７員のヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。ここで、３〜７員のヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基またはテトラヒドロフラニル基が好ましい。「ＲＣ」としては、メチル基、エチル基、ジオキサニル基で置換されたメチル基、メトキシ基で置換されたエチル基が特に好ましい。
これらシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基が、「群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基」である場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子またはオキソ基で置換されたヘテロシクロアルキル基または無置換のヘテロシクロアルキル基がより好ましい。
Ｒ４が、「ハロゲン原子」である場合、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であることが好ましい。
Ｒ４としては、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換された５員もしくは６員の含窒素へテロアリール基または下記群

で表されるいずれかの基であることが好ましい。ここで、含窒素ヘテロアリール基としては、ピリジル基またはピラゾリル基が好ましい。
ＷはＣ−Ｒ４であることがより好ましい。
ＸはＣＨまたは窒素原子を示し、ＣＨであることがより好ましい。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、さらに、次の群から選ばれる１の化合物であることが好ましい。
本発明の式（１）で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の一般式（１）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
本発明の一般式（１）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物（一水和物、二水和物等）、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、ヨウ素−１２５、（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（１）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（１）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
上記プロドラッグとしては、化合物（１）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、化合物（Ｉ）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（１）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものも含まれる。
次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＷおよびＸは前記と同義である。式中、Ｍ１〜Ｍ４はボロン酸もしくはボロン酸エステル、アルキルスズ等を示す。また、Ｌ１〜Ｌ３はハロゲン原子等を示す。］

式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ａは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［製造法１］
（１）化合物２から化合物４への変換
化合物２から化合物４への変換は、化合物２とＡを含む部分構造を有する化合物（例えば化合物３）との公知の有機化学的手法を用いたカップリング反応により行われる。
反応は、化合物２に対し、適当な有機ボロン酸、有機スズ、有機亜鉛、又は有機マグネシウム誘導体等（例えば化合物３）及び適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機塩基又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
上記カップリング反応において、溶媒は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン又は水等）又はそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃から３００℃までが好ましく、室温から２００℃（至適温度は８０℃から１００℃）がより好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物２に対して有機ボロン酸等および塩基はそれぞれ１から過剰モル当量用いることが好ましく、有機ボロン酸等は１から１．５モル当量、塩基は１から５モル当量を用いるいことがより好ましい。反応時間は１分から６０時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物４から化合物６への変換
化合物４から化合物６への変換は、化合物４に対して公知の有機化学的手法を用いてアミド化反応をさせることによって行われる。反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）又はそれらの混合溶媒中で、−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃においてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等の適当な縮合剤の存在下で別途合成したカルボン酸化合物５を反応させて実施する。
上記縮合剤は化合物４に対して過剰モル当量、好ましくは１から５モル当量を用いればよい。また、必要に応じて塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は４−ジメチルアミノピリジン等）を加えて行っても良い。塩基の量としては触媒量あるいは過剰量を用いることができる。
反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。また、必要に応じて公知の反応促進添加物（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等）を用いて反応を行う。反応促進添加物の量としては、触媒量から過剰量を用いることができる。
また、化合物４に対して反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）又はそれらの混合溶媒中で−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、カルボン酸化合物５より導かれるカルボン酸ハロゲン化物を反応させて実施することもできる。塩基の量としては触媒量あるいは過剰量を用いることができる。
反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
もしくは化合物４を酸性溶媒（例えばポリリン酸等）中、０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは１０℃から１２０℃においてカルボン酸化合物５と反応させることによって実施することもできる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（３）化合物６から化合物１ａへの変換
化合物６から化合物１ａへの変換は、化合物６とＲ４を含む部分構造を有する化合物（例えば化合物７）との公知の有機化学的手法を用いたカップリング反応により行われる。（１）で述べたカップリング反応と同様の一般的なカップリング反応が適用できる。
例えば、反応は、化合物６に対し、適当な有機ボロン酸、有機スズ、有機亜鉛、又は有機マグネシウム誘導体等（例えば化合物７）及び適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機塩基又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
上記カップリング反応において、溶媒は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、又は水等）又はそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃から３００℃までが好ましく、室温から２００℃（至適温度は８０℃から１２０℃）がより好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物６に対して有機ボロン酸等および塩基はそれぞれ１から過剰モル当量、好ましくは１から５モル当量を用いればよい。反応時間は１分から６０時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
［製造法２］
上記［製造法１］の化合物４に対し、（２）のアミド化反応と（３）のカップリング反応の順序を入れ替えて反応させることによっても１ａの化合物を得ることができる。
（１）化合物４から化合物８への変換
化合物４から化合物８への変換は、上記［製造法１］の（１）で記載した方法と同様の一般的なカップリング反応により行うことができる。
（２）化合物８から化合物１ａへの変換
化合物８および化合物５から化合物１ａへの変換は、上記［製造法１］で記載した方法と同様の通常のアミド化反応により行うことができる。
［製造法３］
あらかじめＡを含む部分構造を有する化合物９を合成し、化合物９と化合物２のカップリング反応を経由するルートによっても化合物１ａを得ることができる。
（１）化合物３から化合物９への変換
化合物３および化合物５から化合物９への変換は、化合物３に対して公知の有機化学的手法を用いてアミド化反応をさせることによって行われる。反応の詳細は［製造法１］で記載した方法（２）（通常のアミド化反応）と同様である。
（２）化合物９から化合物６への変換
化合物２および化合物９から化合物６への変換は、化合物２とＡを含む部分構造を有する化合物９との公知の有機化学的反応を用いたカップリング反応により行われる。反応の詳細は［製造法１］で記載した方法（１）（一般的なカップリング反応）と同様である。
（３）化合物６から化合物１ａへの変換
化合物６から化合物１ａへの変換は、［製造法１］において示したとおりである。
［製造法４］
化合物１０を用いても化合物１ａを製造することができる。
反応の詳細は製造法１および２と同様で、各工程において化合物３および化合物７を使用する順番を入れかえればよい。
［製造法４］の化合物８は、例えば下記反応式に従っても製造することが出来る。
［製造法５］
（１）化合物１１から化合物１２への変換
化合物１１から化合物１２への変換は、化合物１１に対し、公知の有機化学的手法を用いてハロゲン−メタル交換反応を行う。例えば、化合物１１に対し、適当なジボロン酸エステル、アルキルスズ化合物等および適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機又は無機塩基（例えば酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、又はジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
上記カップリング反応において、溶媒は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン又は水等）又はそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃から３００℃までが好ましく、室温から２００℃がより好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物１１に対してジボロン酸エステル等および塩基はそれぞれ１から過剰モル当量、好ましくは１から５モル当量を用いればよい。反応時間は１分から６０時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物１２から化合物８への変換
化合物１２から化合物８への変換は、化合物１２と化合物１３との公知の有機化学的手法を用いたカップリング反応により行われる。
例えば、化合物１２に対し、化合物１３、適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
上記カップリング反応において、溶媒は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン又は水等）又はそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃から３００℃までが好ましく、室温から２００℃（至適温度は８０℃から１００℃）がより好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物１２に対して化合物１３および塩基をそれぞれ１から過剰モル当量、好ましくは１から５モル当量を用いればよい。反応時間は１分から６０時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
また、化合物５および化合物１３より合成できる化合物１４と前述の化合物１２を経由しても化合物１ａを製造できる。
［製造法６］
反応の詳細は、製造法５と同様である。
式（１）で表される化合物のうちＷがＮもしくはＣＨの化合物１ｂに関しては、下記の［製造法７］により製造することが出来る。
［製造法７］
化合物１５から化合物１６への変換は、［製造法１］に記載の一般的なカップリング反応と同様の操作により行うことができる。
化合物１６から化合物１ｂへの変換は、［製造法１］に記載の通常のアミド化反応と同様の操作により、行うことが出来る。
［製造法８］
製造法８のように、化合物１ｂは［製造法７］の反応の順番を入れ替えても、製造することができる。
反応の詳細は、［製造法７］に記載した方法と同様である。
［製造法９］
化合物５の中で以下に示す化合物５ａは、市販、公知もしくはＪ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８０， １７， ３５９やＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９５，４３，４５０などの既報の報告例を参考に合成することができる中間体１８を用いて製造することができる。以下、Ｌ３はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等を示す。
（１）化合物１８から化合物２０への変換
化合物１８から化合物２０への変換は、化合物１８に公知の有機化学的手法を用いてアルキル化反応を行えばよい。例えば化合物１８を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル等）又はそれらの混合溶媒中で、有機又は無機塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等）存在下、０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１００℃において、Ｒ１を含む部分構造を有する化合物１９（例えばアルキルハライド化合物もしくはメタンスルホニルオキシアルキル化合物、トリフルオロメタンスルホニルオキシアルキル化合物、ｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル化合物等）で処理することによって行われる。化合物１９および塩基は、化合物１８に対してそれぞれ１から過剰モル当量、好ましくは１から５モル当量を用いればよい。反応時間は１分から７２時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物２０から化合物５ａへの変換
化合物２０から化合物５ａへの変換は通常の加水分解反応を行えばよい。たとえば化合物２０を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばエタノール、プロパノール又は水など）又はそれらの混合溶媒中で、反応温度は０℃から２００℃まで、好ましくは０℃から１００℃において適当な酸（例えば硫酸、塩酸等）もしくはアルカリ（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）で処理することによって行われる。適当な酸もしくはアルカリは、化合物２０に対して１から過剰モル当量を用いる。反応時間は１分から７２時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
［製造法１０］
［製造法９］における化合物２０はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，８７３などを参考に合成できるエステル化合物２１を経由しても製造することもできる。
（１）化合物２１から化合物２２への変換
化合物２１から化合物２２への変換は、Ｒ２を含む部分構造を有する化合物２１を無溶媒もしくは反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばトルエン、キシレン、ジクロロメタン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１３０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより行われる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは、化合物２１に対して２から過剰モル当量を用いればよい。反応時間は１分から７２時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物２２から化合物２０への変換
化合物２２から化合物２０への変換は、化合物２２を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばトルエン、酢酸エチル、エタノール、１，４−ジオキサン等）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１３０℃において、Ｒ１を含む部分構造を有する化合物２３で処理することにより行われる。上記反応は必要に応じて、有機又は無機塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等）もしくは酸（酢酸、塩化水素、臭化水素、又は硫酸等）を加えて行う。化合物２３、塩基もしくは酸は、化合物２２に対して１から過剰モル当量、好ましくは１から５モル当量を用いればよい。反応時間は１分から７２時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
また、［製造法１０］において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりにオルトギ酸エステル類（オルトギ酸エチル等）を用いてもよい。
また、［製造法１０］において、Ｒ１を含む部分構造を有する化合物２３と酸との塩を用いても良い。
［製造法１１］
化合物５ａはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，５３３０において公知の化合物２４を用いて製造することもできる。
（１）化合物２４から化合物２５への変換
化合物２４から化合物２５への変換は、化合物２４に対して公知の有機化学的手法を用いてアルキル化反応を行えばよい。例えば化合物２４を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリル等）又はそれらの混合溶媒中で、有機又は無機塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等）存在下、０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１００℃において、Ｒ１を含む部分構造を有する化合物１９（例えばアルキルハライド化合物もしくはメタンスルホニルオキシアルキル化合物、トリフルオロメタンスルホニルオキシアルキル化合物、ｐ−トルエンスルホニルオキシアルキル化合物等）で処理することによって行われる。化合物２４に対して化合物１９は２から過剰モル、好ましくは２から１０モルを用いればよい。反応時間は１分から７２時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物２５から化合物２７への変換は、化合物２５に対して、［製造法１］に記載した一般的なカップリング反応と同様の操作を行えばよい。
（３）化合物２７から化合物５ａへの変換は、化合物２７に対して、［製造法９］に記載した通常の加水分解反応と同様の操作を行えばよい。
［製造法１２］
［製造法１１］の化合物２７は、カルボン酸化合物２８より製造することもできる。
化合物２８および化合物１９から化合物２７への変換は、化合物２８に対して、［製造法１１］−（１）で記載したアルキル化反応と同様の処理を行えばよい。
［製造法１３］
以下に示す化合物５ｂの合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１２７４５の方法を参考に製造することができる。
（１）化合物２１から化合物２９への変換
化合物２１から化合物２９への反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばアセトン、メタノール、エタノール、水等）又はそれらの混合溶媒中で、塩基（炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）存在下、０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１００℃において、Ｒ１を含む部分構造を有するジアゾ化合物２８で処理することによって行われる。化合物２１に対して化合物２８は１から過剰モル当量、好ましくは１モル当量を用いればよい。反応時間は１分から７２時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物２９から化合物３０への変換は、化合物２９に対し、［製造法１０］に記載した方法と同様の操作を行えばよい。尚、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは、化合物２９に対して１から過剰モル当量を用いればよい。
（３）化合物３０から化合物５ｂへの変換は、化合物２９に対し、［製造法９］に記載した通常の加水分解反応と同様の操作を行えばよい。
［製造法１４］
以下に示す化合物５ｃおよび５ｄの合成は、［製造法１１］によって合成できる化合物２７のうちでも、下記に示すようなカルボン酸エステルを含む部分構造を有する化合物２７ａを用いて製造することができる。以下、Ｒ７、Ｒ８はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を示す。
（１）化合物２７ａから化合物３１への変換は、化合物２７ａに対し、［製造法９］に記載した加水分解反応と同様の操作を行えばよい。
（２）化合物３１から化合物３３への変換は、化合物３１に対し、［製造法１］に記載した通常のアミド化反応と同様の操作を行えばよい。
（３）化合物３３から化合物３４への変換は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），４７，５１１などを参考に、化合物３３に対して一般的なオキサジアゾール化の反応条件を用いることで合成することができる。化合物３３を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）又はそれらの混合溶媒中で、塩基（ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等）存在下、０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１００℃において、ヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンで処理することによって行われる。塩基、ヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンは、化合物３３に対してそれぞれ１から過剰モル当量、好ましくは１から５モル当量を用いればよい。反応時間は１分から７２時間がこのましく、５分から２４時間がより好ましい。
（４）化合物３３から化合物５ｃへの変換は、化合物３３に対し、［製造法９］に記載した加水分解反応と同様の操作を行えばよい。
（５）化合物３４から化合物５ｄへの変換は、アルカリ加水分解反応により行うことができる。たとえば化合物３４を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばエタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン又は水など）又はそれらの混合溶媒中で、反応温度は０℃から２００℃まで、好ましくは室温から１５０℃において適当なアルカリ（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）で処理することによって行われる。適当なアルカリは、化合物３４に対して１から過剰モル当量を用いる。反応時間は１分から７２時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
製造原料２、１０もしくは１５に関しては、市販もしくは公知の方法に従って合成できる。
製造原料３に関しては、市販もしくは公知、たとえば文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７．１７．５４０６等）記載の方法に従って合成できる。
製造原料７に関しては、市販もしくは公知、または参考例記載の方法に従って合成できる。
製造原料１８、２８、２１、２７ａに関しては、市販もしくは公知、または参考例記載の方法により合成できる。
製造原料１９に関しては、市販もしくは公知の方法に従って合成できる。
前述のとおり、Ｇａｓ６／Ａｘｌシグナル伝達系は、細胞生存（ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）、細胞***、自食作用（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）、細胞運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、血管新生、血小板凝集、ＮＫ細胞分化等、多様な細胞性応答を調節していることが報告されていることから（非特許文献２）、Ａｘｌ阻害剤は、Ａｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のために有用である。
Ａｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患としては、Ａｘｌの遺伝子および／または蛋白質の過剰発現がみられる組織を有する疾患、Ａｘｌのリン酸化活性の上昇がみられる組織を有する疾患等が挙げられる。
上記疾患の例としては、例えば、過剰増殖性疾患が挙げられ、過剰増殖性疾患の例としては、子宮内膜増殖症、トロンビン誘導血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖良性腫瘍、悪性腫瘍（癌）、急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症等が挙げられるがこれらに限定されない。
さらに、Ａｘｌは、免疫（非特許文献１２）、血小板機能（非特許文献１３）、***形成（非特許文献１４）、血管石灰化（非特許文献１５）、（非特許文献１６）および種々の腎臓疾患、慢性同種移植拒絶反応（非特許文献１７）において役割を有することも示されており、Ａｘｌ阻害剤は血管疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を含むがそれらに限定されるものではない。）および無秩序な血管形成が重大である疾患（糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、関節リウマチ、粥腫、カポジ肉腫及び血管腫を含むがそれらに限定されるものではない。）等、多数の疾患の治療に有用である。
本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶はＡｘｌを阻害するので、上記に記載した疾患の治療に有用である。
より好ましくは、本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶は各種癌の治療に有用である。癌としては、例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮体癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、頭頚部癌、睾丸腫瘍、大腸癌、血液癌、網膜芽細胞腫、膵臓癌等が挙げられるが、これらの癌に限定されない。
癌とＡｘｌとの関係については、増殖阻害、転移・運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）・浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）阻害、薬剤耐性解除の観点から各種報告がなされている。
Ａｘｌのドミナントネガティブ変異体は脳腫瘍の増殖を抑制したことが報告されている（Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799）。グリオブラストーマ患者由来組織においてＡｘｌの発現やＡｘｌ／Ｇａｓ６共発現がみられる場合、腫瘍増殖が顕著に早く進み、患者生存期間が短いことが報告されている（Hutterer et al., Clin Cancer Res 2008, 14, 130）。ＡｘｌのｓｈＲＮＡが乳癌細胞の増殖を抑制したことが報告されている（Yi-Xiang et al., Cancer Res 2008, 68, 1905）。これらの報告から、Ａｘｌ阻害剤が癌における細胞増殖阻害に有用であることが明らかである。
一方で、Ａｘｌのドミナントネガティブ変異体が細胞の運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）および浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）を阻害したことが報告されている（Zhang et al., Cancer Res 2008 68, 1905, Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799, Holland et al., Cancer Res 2005, 65, 9294）。Ａｘｌ−ｓｈＲＮＡがｉｎ ｖｉｖｏで転移を抑制したことが報告されている（Li et al., oncogene 2009, 28, 3442）。抗Ａｘｌ抗体、ｓｉＲＮＡがマウスモデルで腫瘍増殖と転移を抑制したことが報告されている（Li et al., Oncogene 2009 28, 3442, Ye et al., Oncogene 2010, 29, 5254）。Ａｘｌが細胞の浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）を促進することが報告されている（Tai et al., Oncogene 2008, 27, 4044）。Ａｘｌ阻害剤であるＲ−４２８が転移性乳癌の拡散モデルを阻害したことが報告されている（Holland et al., Cancer Res 2010, 70, 1544）。Ａｘｌ抗体、ＡｘｌのｓｈＲＮＡおよびＡｘｌ阻害剤ＮＡ８０ｘ１が乳癌細胞の移動や浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）を阻害したことが報告されている（Yi-Xiang et al., Cancer Res 2008, 68 1905）。その他、前立腺癌、脾臓癌、転移性卵巣癌、胸腺癌等の転移や悪性化にＡｘｌが関与することが複数報告されている。これらの報告から、Ａｘｌ阻害剤が、癌の転移、細胞の運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）の抑制、治療、予防等に有用であることが明らかである。
また、Ａｘｌ阻害剤が胃癌におけるイマチニブ耐性を解除したことが報告されている（Mahadevan et al., Oncogene 2007, 26, 3909）。ドキソルビシン、ＶＰ１６、シスプラチン等の化学療法剤耐性において、Ａｘｌが誘導されることが急性骨髄性白血病で示されている（Hong et al., Cancer Letters 2008, 268, 314）。ＨＥＲ−２陽性乳癌細胞におけるラパチニブ耐性においてＡｘｌの活性化が見られることが報告されている(Liu et al., Cancer Res 2009, 69, 6871）。ＡｘｌがＰＬＸ４０３２（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）耐性機構に関与することが報告されている（Johannessen et al., Nature 2010, 468, 968）。その他、ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｏｄｅ、カルボプラチン、ビンクリスチン耐性にＡｘｌが関与することが報告されている（AK Keeating et al., Mol Cancer Ther 2010, 9(5), 1298）。これらの報告から、Ａｘｌ阻害剤が、薬剤耐性の解除、例えば、各種抗癌剤に対する耐性の解除に有用であることが明らかである。
さらには、Ａｘｌは腎臓の繊維化、糖尿病性腎症等の腎疾患に関与することが報告されており（特表2005-517412）、Ａｘｌ阻害剤が上記腎疾患、その他、特発性肺線維症等の繊維化疾患の治療に有用であることが明らかである。
化合物のＡｘｌ阻害活性は、例えば、本願の試験例に記載した方法により測定することができるが、これに限定されない。
本発明の別の態様は、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（以下、本明細書において、化合物（１）と記載する場合がある。）またはその塩、このましくは、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩である。
さらに、本発明の別の態様は、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩の結晶である。
ここで、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（またはその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。
さらに、化合物（１）の塩としては、実施例のいずれかが挙げられ、 化合物（１）またはその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物（一水和物、二水和物等）、エタノール和物、２−プロパノール和物等が挙げられる。
同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。
本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらには、本発明の結晶は付着残留溶媒または溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。
本明細書において、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表すことがあるが、粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる手法により測定・解析を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することもある。従って、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表した場合、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角および粉末Ｘ線回折パターンが一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。
本発明の結晶の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度回折角度２θ＝７．４４、１０．００、１３．４８、１４．８６、１６．１０、１９．３０、２０．３０、２２．６２、２３．０２、２３．７０、２４．５４、２５．９２、２８．４６に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．３２、９．１０、１５．５２、１８．３２、１８．５４、１９．２２、２０．５４、２０．７０、２３．５４、２４．１４、２５．３４、２７．０２に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１３．８６、１５．０４、１９．７６、２０．５８、２２．２６、２２．５８、２３．８２、２４．１０、２４．３６、２４．８８に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．３４、７．２２、８．２０、１１．６８、１４．５４、１５．７４、１７．５４、２３．２４、２３．７２、２５．１２、２６．１６に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．０２、１１．８６、１５．５６、１８．２０、２２．１２、２４．７０、２５．８０、２６．０４、２６．２６、２８．６２に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．５８、４．５６、６．６０、６．７２、７．２０、９．６２、１０．２８、１３．０６、２４．５２に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．７８、８．１４、８．８８、１２．５４、１５．６８、１６．３６、１８．７６、１９．３４、２０．０８、２２．３６、２４．６６、２５．７４、２６．７０、２８．０２に特徴的ピークを示す結晶でもある。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．７８、８．９０、１３．６６、１４．４２、１６．８４、１７．５６、１９．２６，２０．７４、２２．４２、２４．６６、２５．１２、２５．６０、２６．９６に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図９に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．１２、１４．８２、１８．８６、２０．３２、２０．６６、２１．６４、２２．３６、２２．６８、２３．００、２４．１０、２５．２６、２７．００に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．８０、１２．１８、１２．７８、１６．２０、１６．８２、１９．２０、１９．６６、２０．２０、２１．２０、２４．５２、２５．６８、２６．７８に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝２．８０、６．８６、７．８８、１１．６０、１３．６８、１４．８６、１７．４０、２２．４０、２３．７８、２５．７４に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．３２、７．９８、１０．６８、１１．７０、１４．８４、１６．０２、１９．７８、２１．７６、２３．０８、２５．３０、２５．６８に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．１０、１０．６０、１２．０６、１４．１６、１４．５８、１５．６０、１８．１６、２０．７２、２０．９４、２２．８６、２３．９０、２４．３２、２７．１４に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６０、６．２２、９．５６、１０．４２、１４．０４、１４．６６、１５．３０、１６．４０、１９．５２、２２．１２、２６．４２に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．４６、７．９８、９．５４、１１．００、１４．００、１５．３６、１６．５６、２２．００、２３．５４、２４．００、２６．５６に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。また、本結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６４、６．９２、８．０６、１１．３２、１４．４０、１６．１８、１７．０４、２１．８４、２２．５０、２３．８２、２４．２８に特徴的ピークを示す結晶である。
本発明の別の態様は、本発明の結晶を有効成分として含有する医薬に関する。
本願発明の結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の結晶と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）もしくはその塩、またはそれらの結晶を少なくとも一部含む。当該医薬組成物には、化合物（Ｉ）として本願発明の結晶以外の結晶形が存在していてもよい。当該医薬組成物に含まれる本願発明の結晶の割合は、当該医薬組成物中の化合物（Ｉ）全体に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％の範囲、例えば、０．０１重量％以上、０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．５重量％以上、１重量％以上、２重量％以上、３重量％以上、４重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上、９５重量％以上、９６重量％以上、９７重量％以上、９８重量％以上、９９重量％以上、９９．５重量％以上、９９．６重量％以上、９９．７重量％以上、９９．８重量％以上または９９．９重量％以上含まれていればよい。本願発明の結晶が医薬組成物に含まれているかどうかは、本明細書に記載される機器分析方法（例えば、粉末Ｘ線回折、熱分析、赤外吸収スペクトル等）により確認することができる。
細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
また、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
その他、転移抑制活性、浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）阻害活性、運動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）阻害活性、薬剤耐性解除活性については、Ａｘｌとそれぞれの活性との関連性が報告されているとして上記に挙げた文献に記載の試験方法にて測定することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶、または本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ等が挙げられる。
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
本発明には、本発明化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶の使用も含まれる。
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能もしくは既報において公知である。
略号
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＰＬＣ：分取用薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー

実施例１
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノフェニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２．９９ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１６ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．４８ｇ）および炭酸カリウム（４．１５ｇ）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物２．４８ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (2H, br s), 4.58 (2H, br s), 6.76 (2H, dt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.22 (2H, dt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 264(M+H)+.
［工程２］３−（４−アミノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程１で得た化合物（２．４８ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０９ｇ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．９２ｇ）および炭酸カリウム（３．８９ｇ）を室温にて加えた。反応混合物を９５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物２．４８ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.80 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, br s), 6.77-6.81 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 322(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン―３―カルボン酸（２３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（１４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２９μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物に上記工程２で得た化合物（３２ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過し、ＰＬＣ［クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１（ｖ／ｖ）の有機層］にて精製し、ジオキサン−水の混合溶媒にて凍結乾燥し標記化合物（２０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 3.98-3.88 (6H, m), 6.92-7.19 (5H, m), 7.44-7.70 (6H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m), 8.58-8.61 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 537(M+H)+.
実施例２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（２３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５０μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（５５ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 551(M+H)+.
実施例３
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（１３１０ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（１５ｍｌ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．９ｍｌ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール（２０ｍｌ）を加えた後、エチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、４．４ｍｌ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、エチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、３．０ｍｌ）を加え、さらに６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→７０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して、標記化合物９８５ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 290(M+H)+.
［工程２］１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（２４ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物２２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, t, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.51-7.64 (3H, m), 8.55 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)+.

［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（６０ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１２８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（８０μｌ）を加え、３０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（８１ｍｇ）を加え、１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝５：５：１（ｖ／ｖ）］にて精製した。得られた固体を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルにて晶析して、標記化合物１０７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.90-7.21 (5H, m), 7.46-7.61 (6H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 565(M+H)+.
実施例４
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（１２００ｍｇ）の酢酸ｎ−プロピル（１３ｍｌ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．６ｍｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール（１８ｍｌ）を加えた後、２−プロピルアミン（６８８μｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌した後、２−プロピルアミン（４５９μｌ）を加え、さらに６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→８０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物６２０ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.13-4.25 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.23 (1H, d, J= 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 304(M+H)+.
［工程２］５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（６２０ｍｇ）のメタノール（４．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して、標記化合物３２７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.28-4.41 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.60 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 276(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（４５ｍｇ）及びＣＯＭＵ（９１ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（４２μｌ）を加え、４０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（５８ｍｇ）を加え、１６時間撹拌した後、水を加えた。析出した固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物５６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28-4.38 (1H, m), 4.72 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.46-7.61 (6H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.26 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 579(M+H)+.
実施例５
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）および炭酸セシウム（４９９ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９５μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物に、炭酸セシウム（４９９ｍｇ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（９５μｌ）を５０℃にて加えた。反応混合物を５０℃にて９時間攪拌した。反応混合物を８０℃にて３日間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、ヘキサンおよびジエチルエーテル混合溶媒［５：１（ｖ／ｖ）］で洗浄し、標記化合物１１３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 292(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４６μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（５０ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物６０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.90-7.20 (5H, m), 7.48-7.60 (6H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z :595(M+H)+.
実施例６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ラセミ体）
参考例９の化合物および炭酸セシウム（２３７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８３μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に戻し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を油状物質として得た。
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、ＨＯＡｔ（４１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８８μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（９６ｍｇ）を室温にて加え、一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過して、粗精製の標記化合物２８１ｍｇを固体として得た。そのうち１４１ｍｇをＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物７２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.80 (6H, m), 3.47-3.51 (1H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.08-4.23 (3H, m), 4.59-4.69 (3H, m), 6.93 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.55-7.58 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.26 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 665(M+H)+.
実施例７
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例６で得た粗精製のＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１４１ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした。反応混合物に４規定塩酸ジオキサン溶液（２ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：メタノール＝１００：０→１９：１→９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.05-4.14 (4H, m), 4.98 (2H, br s), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.59 (2H, t, J = 2.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 581(M+H)+.
実施例８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ）および炭酸セシウム（２．４９ｇ）のＤＭＦ（９ｍｌ）懸濁液に、４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（１．００ｇ）を室温にて加えた。反応混合物を８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝１：１：０→７：３：０→１：０：０→１９：０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物０．３５ｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.40 (3H, m), 4.11-4.38 (4H, m), 4.63-4.84 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.41-7.58 (3H, m), 8.12-8.18 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 308(M+H)+.
［工程２］１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（３４７ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３９０ｍｇ）および水（５ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、乾燥し、標記化合物２１０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.47-4.59 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 280(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（３８ｍｇ）及びＣＯＭＵ（７６ｍｇ）のＤＭＦ（０．９ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（４７μｌ）を加え、１５分間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（４８ｍｇ）を加え、５時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物３０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.25-4.37 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.47-7.60 (6H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 583(M+H)+.
実施例９
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（０．９５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５９ｇ）、およびトルエン（７ｍｌ）の混合溶液を１００℃から１０５℃でメタノールを留去しながら１４時間撹拌した。室温に冷却後、残渣を減圧濃縮し、さらにトルエン７ｍｌを加え残渣が３分の１になるまで減圧濃縮した。トルエン（３．５ｍｌ）を加え、５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソペンタ−４−エン酸エチルのトルエン溶液を得た。この溶液を０℃から５℃に冷却し、トリフルオロエチルアミン（０．４３ｍｌ）および４．３Ｍ 塩化水素／酢酸エチル溶液（１．５７ｍｌ）を加え、１００℃から１０５℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、水を加えて分液し、有機層を３．５ｍｌまで濃縮した。トルエン（１．４ｍｌ）を加えて室温で撹拌し、得られた固体をろ過し、標記化合物１．０７ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.33-4.42 (4H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS(ESI) m/z: 344(M+H)+
［工程２］５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（１１８ｍｇ）のメタノール（０．７ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を加え２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 8.55 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 316(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（６０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（２５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５５μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（６５ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル展開］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物７０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.85 (2H, dt, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.66 (1H, d, J= 2.3 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 619(M+H)+.
実施例１０
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（４−フルオロフェニル）―４−オキソ―１，４−ジヒドロピリジン―３―カルボン酸（２３３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、５５％油性水素化ナトリウム（１３１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。ついでベンジルブロミド（３５６μｌ）を加え、２日間撹拌した。その後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、析出物をろ取し、標記化合物（２５３ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.19 (2H, s), 7.09-7.15 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 324(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（３５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（１４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２９μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（３２ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過し、ＰＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、ジオキサン−水の混合溶媒にて凍結乾燥し、標記化合物３７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s),4.73 (2H, br s), 5.17 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.43-7.58 (9H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 627(M+H)+.
実施例１１
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（４−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）および炭酸セシウム（４９９ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１２２μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥し、標記化合物２５０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.15 (2H, s), 7.10-7.19 (4H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 342(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（５８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４６μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（５０ｍｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル展開］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物６１ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.02-7.18 (6H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.47-7.57 (6H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 645(M+H)+.
実施例１２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（４３７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１２６ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を８０℃にて４時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥し、標記化合物９４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.23 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.63 (2H, s).
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（４７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（１８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６２μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（４２ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物にＨＡＴＵ（７５ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて１時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物６５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.03-7.17 (4H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 7.86 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63-8.65 (1H, m), 8.75 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 628(M+H)+.
実施例１３
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）および炭酸セシウム（９９８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（２９０ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１０：０→１９：１→９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１２６ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 7.02-7.14 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 8.19 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.67-8.69 (2H, m)
MS(ESI) m/z: 353(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（１２６ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、室温にて水酸化カリウム（１３６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温にて３７時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液（０．５４ｍｌ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、乾燥した。得られた固体をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＨＯＡｔ（４０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８８μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（９５ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物にＨＡＴＵ（１６９ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて２時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をアミノＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１０７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.03-7.17 (6H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69-8.72 (3H, m).
MS(ESI) m/z: 628(M+H)+.
実施例１４
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（２６４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチルメタンスルホナート（９５ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチルメタンスルホナート（３２ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチルメタンスルホナート（３２ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃にて３時間攪拌した後、室温に戻した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥し、標記化合物１０１ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 334(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（５７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４６μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（５０ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物７５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.33-3.38 (1H, m), 3.55-4.03 (8H, m), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04-7.19 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.60 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 637(M+H)+.
実施例１５
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］［３−（エトキシカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル］酢酸
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）および炭酸セシウム（９９８ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４１μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン（１５ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５９ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物にＴＦＡ（１．００ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にＴＦＡ（４．００ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１９：１→１７：３（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物３２０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.38 (2H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 8.50 (1H, s), 9.06 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 320(M+H)+.
［工程２］５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（８０ｍｇ）に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液；０．６３ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物に水（１ｍｌ）を５０℃にて加えた。反応混合物を５０℃にて１．５時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を水で洗浄し、標記化合物２２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.65 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 305(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（２２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２０μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（２１ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過し、アセトンで洗浄し、標記の化合物１３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.64-2.66 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.91 (2H, s), 5.65 (2H, s), 6.96 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.50 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.66-7.71 (2H, m), 7.80 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 608(M+H)+.
実施例１６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
実施例１５の工程１で得た化合物（１００ｍｇ）およびジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液；１．５５ｍｌ）より、実施例１５の工程２と同様の反応により、標記化合物３３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.89 (3H, s), 3.00 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 319(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（３３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（１３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２９μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（３０ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝６：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.16 (4H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 622(M+H)+.
実施例１７
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（８３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３７１μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＰＬＣ［酢酸エチル：ヘキサン＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１２３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.37-4.46 (2H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS(ESI) m/z: 398(M+H)+.
［工程２］１−（２，２−ジフルオロ−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（１２３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（２ｍｌ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、８０℃にて一晩攪拌し、室温に戻した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、ヘキサンおよびジエチルエーテル混合溶媒［４：１（ｖ／ｖ）］にて洗浄し、乾燥し、標記化合物５８ｍｇを固体として得た。

［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（５８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（２５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５４μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に実施例１の工程２で得た化合物（５９ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［酢酸エチル展開］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ（ＮＨ）［ジクロロメタン：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s), 6.91-6.95 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.47-7.58 (6H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 631(M+H)+.
実施例１８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−エチル−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−エチル−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４２０ｍｇ）及びＣＯＭＵ（９６１ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（６０１μｌ）を加え、２０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（６１０ｍｇ）を加え、１５時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→６０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物７００ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.64 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.70 (2H, s), 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.39-7.61 (9H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 547(M+H)+.
実施例１９
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に懸濁し、炭酸セシウム（５０９ｍｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（２５６ｍｇ）を順次加え、５０℃で３時間撹拌した。氷冷下１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→４０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１８１ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.09-4.22 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68-4.73 (1H, m), 4.79-4.85 (1H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 290(M+H)+.
［工程２］１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（１８１ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して標記化合物９８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.26-4.39 (2H, m), 4.74-4.91 (2H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（１００ｍｇ）及びＣＯＭＵ（２１３ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（１３３μｌ）を加え、１時間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（１３５ｍｇ）を加え、５時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製して、標記化合物１９２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 4.77 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.40-7.51 (5H, m), 7.56-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 565(M+H)+.
実施例２０
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］４−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に懸濁し、炭酸セシウム（２６８ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８３μｌ）を順次加え、室温にて３時間撹拌した。氷冷下１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→４０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１５９ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33-4.42 (4H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 326(M+H)+.
［工程２］４−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（１５８ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して標記化合物９０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.42-7.64 (6H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 296(M-H)-.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（２４７ｍｇ）及びＣＯＭＵ（４６２ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（２８９μｌ）を加え、１０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（２６７ｍｇ）を加え、１７時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→４０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物３２０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.42-7.59 (9H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 601(M+H)+.
実施例２１
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
参考例１で得た化合物（１１０ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に懸濁し、炭酸セシウム（２７４ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８５μｌ）を順次加え、室温にて４時間撹拌した。氷冷下１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→６０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１３４ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33-4.41 (4H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, br s), 7.55-7.61 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 344(M+H)+.
［工程２］５−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（１３４ｍｇ）のメタノール（１．２ｍｌ）溶液に室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して標記化合物１０３ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.17-7.30 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, br s), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 316(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（３２ｍｇ）及びＣＯＭＵ（５７ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（３５μｌ）を加え、２０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（３６ｍｇ）を加え、７時間撹拌した後、１規定塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物４９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.62 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.40-7.62 (6H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 619(M+H)+.
実施例２２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
参考例２で得た化合物（７５ｍｇ）をＤＭＦに懸濁し、炭酸セシウム（１４０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５４μｌ）を順次加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液をろ過し、少量のＤＭＦで洗浄後、ろ液に室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して標記化合物７７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.56 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.12-7.19 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.54-8.59 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 316(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得たカルボン酸（７７ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１３６ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（６４μｌ）を加え、３０分撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（７３ｍｇ）を加え、１５時間撹拌した後、水を加えた。析出した固体をろ過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製後、ジクロロメタンとジイソプロピルエーテルから晶析して、標記化合物９２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.48-4.56 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.90-7.19 (4H, m), 7.21-7.36 (2H, m), 7.42-7.61 (5H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 8.62-8.66 (1H, m), 12.43 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 619(M+H)+.
実施例２３
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−６’−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
［工程１］
５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸
３，５−ジブロモピリジン−４−オール（１２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−７８℃でメチルリチウムのエーテル溶液（１Ｍ、４．８ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ、６．０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。−７８℃でドライアイスを加え、０℃で２０分間撹拌した後、４規定塩酸水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗って標記化合物と３，５−ジブロモピリジン−４−オールの混合物を得た。
［工程２］５−ブロモ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
上記工程１で得た化合物にＤＭＦ（５ｍｌ）、炭酸セシウム（２１４０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（９４５μｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して、標記化合物を分離不能な副生成物との混合物として得た。
［工程３］６’−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
上記工程２で得た化合物を１，４−ジオキサン／水（７．０／０．７ｍｌ）混合溶媒に懸濁し、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（４２０ｍｇ）、炭酸カリウム（６５９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３８ｍｇ）を順次加え、１００℃にて７時間撹拌した。放冷後１規定塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して、標記化合物を分離不能な副生成物との混合物として得た。
［工程４］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−６’−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
上記工程３で得た化合物及びＣＯＭＵ（４９ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（３１μｌ）を加え、２０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程２で得た化合物（３１ｍｇ）を加え、７時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＰＬＣ［クロロホルム：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物２１ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.49-7.60 (4H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16-8.22 (1H, m), 8.26-8.33 (2H, m), 8.68 (1H, d, J= 2.3 Hz), 12.29 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 620(M+H)+.
実施例２４
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
参考例３で得た化合物（７５ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５５μｌ）を原料に、実施例２２の工程１と同様の反応により、標記化合物７１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 8.50-8.54 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 312(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
前述工程１で得たカルボン酸（７１ｍｇ）及び実施例１の工程２で得た化合物（６７ｍｇ）を原料にして、実施例３の工程３と同様の反応により、標記化合物６０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.45-4.54 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.90-7.14 (3H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.42-7.59 (6H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 8.60-8.64 (1H, m), 12.55 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 615(M+H)+.
実施例２５
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
参考例４で得た化合物（７５ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５１μｌ）を原料にして、実施例２２の工程１と同様の反応により、標記化合物７６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.51-4.60 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 8.54-8.57 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 332(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（７６ｍｇ）及び実施例１の工程２で得た化合物（６８ｍｇ）を原料に、実施例３の工程３と同様の反応により、標記化合物１０７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.47-4.56 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.91-7.12 (3H, m), 7.44-7.59 (8H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 8.62-8.66 (1H, m), 12.43 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 635(M+H)+.
実施例２６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］ジメチル １−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
ジメチル−１，３−アセトンジカルボキシレート（７．２２ｍｌ）の酢酸ｎ−ブチル（１５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２５．６ｍｌ）を加え、１００℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノール（１００ｍｌ）と４−フルオロベンジルアミン（８．６ｍｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（６．２４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (6H, s), 5.00 (2H, s), 7.11-7.16 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 8.10 (2H, s).
MS(ESI): m/z 320(M+H)+.
［工程２］１−（４−フルオロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシリック アシッド
上記工程１で得た化合物（６．２４ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（１９．５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後５０℃で一日撹拌後、さらに１規定水酸化ナトリウム（１９．５ｍｌ）を加え、２日間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、析出物をろ取し、得られた固体にメタノール（２００ｍｌ）と酸性樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（２０ｇ）を加え一日加熱還流した。レジンをろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、酢酸エチル−エーテルの混合溶媒から析出物をろ取し標記化合物（１．４８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.25-7.30 (2H, m) 7.53-7.59 (2H, m), 8.84 (1H, d, J = 2.3 Hz),8.93 (1H, d, J= 1.8 Hz).
［工程３］１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
上記工程２で得た化合物（１３０ｍｇ）及びＨＯＢｔ（２９ｍｇ）のＤＭＦ（１．６ｍｌ）溶液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（１０６ｍｇ）、ピロリジン（７１μｌ）を加え、９０分間撹拌した。さらに６０℃で３時間撹拌した後、室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物４５ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81-1.96 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 359(M+H)+.
［工程４］１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程３で得た化合物（４５ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍｌ）を加え、９０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して標記化合物３３ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-2.01 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.87 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 345(M+H)+.
［工程５］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程４で得た化合物（２９ｍｇ）及び実施例１の工程２で得た化合物（３０ｍｇ）を原料に、実施例３の工程３と同様の反応により、標記化合物４６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.03 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.18 (4H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.75 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J= 2.8 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 648(M+H)+.
実施例２７
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例２６の工程２で得た化合物（２００ｍｇ）及びＣＯＭＵ（３６５ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（２２８μｌ）を加え、１５分間撹拌した。シス−２，６−ジメチルモルホリン（１６２μｌ）を加え、４時間撹拌した。室温にて１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物３０ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.46-2.55 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.59-3.79 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.43-4.51 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 403(M+H)+.
［工程２］５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（３０ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物２８ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.49-2.58 (1H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.61-3.78 (2H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 389(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（２８ｍｇ）及び実施例１の工程２で得た化合物（２５ｍｇ）を原料に、実施例３の工程３と同様の反応により、標記化合物２４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.52-2.61 (1H, m), 2.86-2.97 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50-4.56 (1H, m), 4.63 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.37 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 692(M+H)+.
実施例２８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−［（２−アセチルヒドラジニル）カルボニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例２６の工程２で得た化合物（２５０ｍｇ）及びアセトヒドラジド（７６ｍｇ）を原料に、実施例２７の工程１と同様の反応により、標記化合物１５９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.21 (1H, d, J = 5.5 Hz).
［工程２］１−（４−フルオロベンジル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
トリフェニルホスフィン（３４６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍｌ）溶液に、氷冷下ヘキサクロロエタン（２６０ｍｇ）、上記工程１で得た化合物（１５９ｍｇ）、トリエチルアミン（３６８μｌ）を順次加え、徐々に室温に昇温した後１８時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１０５ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 8.21-8.25 (2H, m).
MS(ESI) m/z: 344(M+H)+.
［工程３］１−（４−フルオロベンジル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程２で得た化合物（１１３ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）混合溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取して標記化合物７４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 330(M+H)+.
［工程４］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程３で得た化合物（２８ｍｇ）及び実施例１の工程２で得た化合物（３０ｍｇ）を原料に、実施例３の工程３と同様の反応により、標記化合物４２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.20 (4H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.28 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.32 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 633(M+H)+.
実施例２９
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（３００ｍｇ）、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２３８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁し、８０℃で２日間加熱還流した。放冷した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物２４８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.44-6.56 (2H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 8.08-8.12 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 282, 284(M+H)+.
［工程２］３−（４−アミノ−２―フルオロフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程１で得た化合物（２．００ｇ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．４２ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．２９ｇ）、炭酸カリウム（２．９４ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）と水（４．０ｍｌ）に懸濁し、１００℃にて４時間還流した。放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製した。得られた固体をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルから再結晶することで標記化合物１．９３ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s),4.51 (2H, s), 6.49-6.58 (2H, m), 6.91-7.21 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS(ESI) m/z: 340(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（７５ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１３２ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（８３μｌ）を加え、１時間撹拌した。室温にて上記工程２で得た化合物（７０ｍｇ）を加え、２３時間撹拌した後、水を加えた。析出した固体をろ過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］にて精製後、ジオキサンを用いた凍結乾燥に付すことで標記化合物１１９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.48-4.61 (4H, m), 6.90-7.22 (5H, m), 7.34-7.61 (6H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 8.30-8.33 (1H, m), 8.62-8.66 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 637(M+H)+.
実施例３０
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン（７．５０ｇ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（４．７９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４５ｇ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に懸濁し、８０℃で９時間半加熱した。放冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］にて精製し、標記化合物７．３６ｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z:309, 311(M+H)+.
［工程２］３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程１で得た化合物（４１ｍｇ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５．４ｍｇ）を加え、１００℃で２６時間撹拌した。放冷後酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→４０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物２９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.55-6.68 (2H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.99-7.10 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 336(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（２０ｍｇ）及びＣＯＭＵ（３５ｍｇ）のＤＭＦ（０．８ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（１６μｌ）を加え、１５分間撹拌した。室温にて上記工程２にて得られた３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（２７ｍｇ）を加え、３時間撹拌した後、水を加えた。析出した固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→５０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.51 (2H, q, J= 7.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.49-7.58 (4H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 633(M+H)+.
実施例３１
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フェニルピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（５００ｍｇ）とＣＯＭＵ（８８３ｍｇ）のＤＭＦ（８．０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＰＥＡ（４１４μｌ）を加え、２５分間撹拌した。室温にて実施例１の工程１で得た化合物（４４０ｍｇ）を加え、１９時間撹拌した後、水を加えた。析出した固体をろ取し、クロロホルム／ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、再度ろ取して、標記化合物８００ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.62 (2H, s), 7.14-7.22 (2H, m), 7.39-7.58 (6H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.47 (1H, s).
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フェニルピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（９５ｍｇ）、フェニルボロン酸（２５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ）を加え、８０℃で２１時間撹拌した。放冷後酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→４０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物３９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.68 (2H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.39-7.64 (10H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 559(M+H)+.
実施例３２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）および４−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ）を原料に、実施例３１の工程２と同様の反応により、標記化合物５０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.78 (3H, s), 5.28 (2H, q, J = 8.6 Hz), 5.68 (2H, s), 6.95-7.01 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 589(M+H)+.
実施例３３
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ）を加え、９０℃で１７時間撹拌した。放冷後酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：メタノール＝３００：１→１００：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.67 (2H, s), 6.84-6.90 (1H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.11-7.22 (3H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.47-7.63 (6H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.31 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 589(M+H)+.
実施例３４
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）、２−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６．９ｍｇ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。放冷後酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：３（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物３４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 4.45-4.55 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.94-7.07 (2H, m), 7.15-7.34 (4H, m), 7.49-7.62 (6H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, s), 12.43 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 589(M+H)+.
実施例３５
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）および４−メチルフェニルボロン酸（２７ｍｇ）を原料にして、実施例３４と同様の反応により、標記化合物２０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H, s), 7.15-7.25 (4H, m), 7.42-7.62 (8H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.45 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 573(M+H)+.
実施例３６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）および３−クロロフェニルボロン酸（３２ｍｇ）を原料にして、実施例３４と同様の反応により、標記化合物４４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.75 (2H, s), 7.15-7.22 (2H, m), 7.27-7.44 (3H, m), 7.46-7.61 (7H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 593(M+H)+.
実施例３７
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６．９ｍｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。放冷後酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物４３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.95 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.95-7.07 (3H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47-7.58 (6H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 605(M+H)+.
実施例３８
Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）および２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６２ｍｇ）を原料にして、実施例３４と同様の反応により、標記化合物３４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.78-3.83 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.18-4.23 (2H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H, s), 6.96-7.09 (3H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47-7.59 (6H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J= 2.3 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 663(M+H)+.
実施例３９
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−ブロモ−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン（５．００ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）および水（４ｍｌ）の溶液に、１−｛２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（５．８１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９７ｇ）および炭酸カリウム（６．９４ｇ）を室温にて加えた。反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝５０：１→２０：１→１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物４．０３ｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (4H, s), 2.63-2.68 (4H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.91 (2H, s), 6.93-7.02 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 392、394(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（２１６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＣＯＭＵ（３９１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１５９μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌した。反応混合物に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１００ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を８０℃にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３→０：１００（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。得られた油状物質の一部（５０ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）の溶液に、上記工程１で得た化合物（７６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃にて２日間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ）［酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ（ＮＨ）［ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ（ＮＨ）［ジクロロメタン：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１．８ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-1.88 (4H, m), 2.62-2.72 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, t, J= 6.2 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.66 (2H, s), 6.97-7.20 (5H, m), 7.47-7.59 (6H, m), 7.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s), 8.64 (1H, s), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 702(M+H)+.
実施例４０
Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン
実施例３９の工程１で得た化合物（３７５ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２８５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１０ｍｇ）および炭酸カリウム（３９６ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物４０７ｍｇを油状物質として得た。
MS(ESI) m/z:405(M+H)+.
［工程２］Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１９の工程２で得た化合物（５０ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１０６ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（６７μｌ）を加え、１時間撹拌した。室温にて上記工程１で得た化合物（８５ｍｇ）を加え、５時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル：水：ギ酸］にて精製して、標記化合物５１ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.79-1.85 (4H, m), 2.62-2.69 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.27 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.64 (2H, s), 4.76 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.39-7.51 (5H, m), 7.55-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, dt, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 648(M+H)+.
実施例４１
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１７１ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１２８ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物にＥＤＣ・ＨＣｌ（７６ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６４ｍｇ）を５０℃にて加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えて希釈し、析出してきた固体をろ過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→３：１→１：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１１２ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 525(M+H)+.
［工程２］３−ブロモ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン
参考例７で得た化合物（２．６４ｇ）、３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン（２．２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３０ｍｇ）、炭酸カリウム（３．１２ｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）と水（６ｍｌ）に懸濁し、８０℃で一晩攪拌した。放冷した後、クロロホルムにて希釈して、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→クロロホルム：メタノール＝１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物２．０５ｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 395, 397(M+H)+.
［工程３］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（１１２ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）の溶液に、上記工程２で得た化合物（９３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで戻し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＰＬＣ［酢酸エチル展開］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物５７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52-3.83 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (9H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 713(M+H)+.
実施例４２
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノフェニル）−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン
実施例４１の工程２で得た化合物（２．０５ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．１４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３ｇ）、炭酸カリウム（２．１５ｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）と水（６ｍｌ）に懸濁し、１００℃で２時間攪拌した。放冷した後、反応液をクロロホルムにて希釈して、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→クロロホルム：エタノール＝１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１．２７ｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 408(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（５１ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＣＯＭＵ（８２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５１μｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。室温にて、上記工程１で得た化合物（６０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水を行い溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルに懸濁してろ過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：メタノール＝９９：１→９：１（ｖ／ｖ）］を通したのち、逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル：水：ギ酸］にて精製を行い、標記化合物１４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50-3.55 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.60-4.66 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.43 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 705(M+H)+.
実施例４３
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例８の工程２で得た化合物（９１ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１８１ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＰＥＡ（１１４μｌ）を加え、２０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）を加え、６時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１３９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.24-4.36 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.73-4.91 (2H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.08 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 525(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（７７ｍｇ）、参考例７で得た化合物（５６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．４ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。放冷後クロロホルムで希釈し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル：水：ギ酸］にて精製して標記化合物３５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.51-3.88 (5H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.16 (4H, m), 4.24-4.37 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 669(M+H)+.
実施例４４
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１９の工程２で得た化合物（５０ｍｇ）及びＣＯＭＵ（９６ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（６０μｌ）を加え、１時間撹拌した。室温にて実施例４２の工程１で得た化合物（７０ｍｇ）を加え、５時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１（ｖ／ｖ）］にて精製して、標記化合物８７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.51-3.88 (5H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.11 (4H, m), 4.27 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.65 (2H, s), 4.77 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.88 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.39-7.51 (5H, m), 7.56-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 651(M+H)+.
実施例４５
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−エチル−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−エチル−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１６８ｍｇ）及びＣＯＭＵ（３８４ｍｇ）のＤＭＦ（２．３ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（２４０μｌ）を加え、２０分間撹拌した。室温にて実施例４２の工程１で得られた化合物（２９５ｍｇ）を加え、１５時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物２３５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.63 (3H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.63-3.89 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.94-4.14 (6H, m), 4.80 (2H, s), 6.94-7.08 (3H, m), 7.39-7.51 (5H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 633(M+H)+.
実施例４６
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の工程で得た化合物（８０ｍｇ）とＣＯＭＵ（１９２ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＰＥＡ（１２０μｌ）を加え、１０分間撹拌した。室温にて実施例１の工程１で得た化合物（１００ｍｇ）を加え、４時間撹拌した後、水を加えた。析出した固体をろ取して標記化合物１７４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.47-7.61 (4H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz).
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（８０ｍｇ）、参考例７で得た化合物（６１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）を加え、１００℃で７時間撹拌した。放冷後酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：メタノール＝３００：１→５０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物２１ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51-3.60 (1H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.94-4.14 (6H, m), 4.64 (2H, s), 6.92-7.08 (3H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 651(M+H)+.
実施例４７
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１の工程１で得た化合物（１１１０ｍｇ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８７４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、水（５ｍｌ）、炭酸カリウム（１７４２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４２ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。放冷後クロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９６：４（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物６３８ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 266(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の工程２で得た化合物（２２ｍｇ）及びＣＯＭＵ（４７ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（２９μｌ）を加え、２０分間撹拌した。室温にて上記工程１で得た化合物（２５ｍｇ）を加え、７時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＰＬＣ（ＮＨ）［クロロホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物２２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.62 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.52-7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s), 7.84-7.89 (2H, m), 8.19 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)+.
実施例４８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例８の工程２で得た化合物（９６ｍｇ）及び実施例４７の工程１で得た化合物（７０ｍｇ）を原料に、実施例４７の工程２と同様の反応を行い、標記化合物６１ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.25-4.36 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.59 (4H, m), 7.69 (1H, s), 7.83-7.88 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 527(M+H)+.
実施例４９
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５０ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２．２０ｇ）を原料にして、実施例８の工程１と同様の反応により、標記化合物０．３１ｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.15-4.26 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.95-6.28 (1H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.36 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 326(M+H)+.
［工程２］１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（０．３１ｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．３３ｇ）および水（２ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥し、標記化合物０．１９ｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 298(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（８６ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（７０ｍｇ）を原料に、実施例１の工程３と同様な反応を行い、標記化合物５３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 4.26-4.38 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.97-6.32 (1H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.43-7.55 (7H, m), 7.67 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 545(M+H)+.
実施例５０
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（１３１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３１μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に実施例４７の工程１で得た化合物（１００ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて１．５時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をＰＬＣ［ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物６４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.60 (2H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.46-7.57 (7H, m), 7.69 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.45 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 563(M+H)+.
実施例５１
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０の工程１で得た化合物（６７ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（５０ｍｇ）を原料にして、実施例１の工程３と同様の反応を行い、標記化合物３９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.48 (6H, m), 7.48-7.55 (4H, m), 7.68 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 571(M+H)+.
実施例５２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−エチル−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−エチル−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（２５ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応を行い、標記化合物２２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.62 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.38-7.60 (10H, m), 7.69 (1H, s), 7.83-7.90 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 2.29 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.75 Hz).
MS(ESI) m/z: 491(M+H)+.
実施例５３
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１９の工程２で得た化合物（３８ｍｇ）及び実施例４７の工程１で得た化合物（４２ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応を行い、標記化合物４２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.24-4.37 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.41-7.60 (10H, m), 7.69 (1H, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)+.
実施例５４
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２０の工程２で得た化合物（４１ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（４０ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応を行い、標記化合物４７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.45-4.64 (4H, m), 7.42-7.58 (10H, m), 7.69 (1H, s), 7.82-7.88 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 545(M+H)+.
実施例５５
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２９の工程１で得た化合物（２ｇ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１ｇ）、炭酸カリウム（２．９４ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）に懸濁し、１００℃で６１時間加熱還流した。放冷した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物１．８８ｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 284(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１９の工程２で得た化合物（５０ｍｇ）及び上記工程１で得た化合物（６０ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５１ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.94 (3H, s), 4.28 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.34 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.53 (2H, s), 4.77 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.37-7.54 (5H, m), 7.54-7.60 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 527(M+H)+.
実施例５６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（０．７５ｇ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．３８ｍｌ）を原料に、実施例１１の工程１と同様の反応により、標記化合物０．９１ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.11 (2H, s), 6.72-6.77 (1H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 8.56-8.60 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 248(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（７２ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（７０ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物３３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 2.5 Hz), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.82-7.86 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 495(M+H)+.
実施例５７
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（０．７５ｇ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．２７ｍｌ）を原料にして、実施例１１の工程１と同様の反応を行い、標記化合物０．８６ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.05-7.14 (4H, m), 8.55 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（７６ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（７０ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.54 (1H, d, J= 0.9 Hz), 7.06-7.14 (4H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)+.
実施例５８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
参考例５で得た化合物（０．４０ｇ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．３５ｍｌ）を原料にして、実施例１１の工程１と同様の反応により、標記化合物０．３５ｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.11 (3H, d, J = 0.9 Hz), 5.30 (2H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 8.01-8.02 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（７０ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（７５ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物２８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.14 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.86 (2H, d, J= 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)+.
実施例５９
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
参考例６で得た化合物（９２ｍｇ）および炭酸カリウム（１２９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（７４μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物にメタノール（２ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物に１規定塩酸水溶液および水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥し、標記化合物１０９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 278(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（５０ｍｇ）および実施例４７の工程１で得た化合物（５７ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.95 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.84 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 525(M+H)+.
実施例６０
Ｎ’−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド
［工程１］５−（ジメチルカルバモイル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例２６の工程２で得た化合物（２００ｍｇ）及びジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６６ｍｌ）を原料にして、実施例２７の工程１と同様の反応により、標記化合物３８ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 333(M+H)+.
［工程２］５−（ジメチルカルバモイル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（３８ｍｇ）を原料にして、実施例２６の工程４と同様の反応により、標記化合物１８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (3H, s), 3.10 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 319(M+H)+.
［工程３］Ｎ’−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド
上記工程２で得た化合物（１８ｍｇ）及び実施例４７の工程１で得られた化合物（１６ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物２３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.68-7.72 (2H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.42 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 566(M+H)+.
実施例６１
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−メトキシアニリン（１６５ｍｇ）に０．６７規定塩酸水溶液（３ｍｌ）を加え、０℃にて亜硝酸ナトリウム（１３８ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃にて５分間攪拌した。反応混合物に酢酸ナトリウム（３２９ｍｇ）および４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（３００ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）懸濁液を０℃にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物質にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を１１０℃にて１．５時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン］にて精製し、標記化合物３４５ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 8.30 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 369(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（３４５ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、０℃にて硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１５４０ｍｇ）および水（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて３０分間攪拌し、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で洗浄し、酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒［１：１（ｖ／ｖ）］にて洗浄後、乾燥した。得られた固体の一部（７０ｍｇ）と実施例４７の工程１で得た化合物（６０ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物１９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.03-7.08 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.64-7.78 (5H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 588(M+H)+.
実施例６２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−｛６−アミノ−５−［４−（｛［１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４３の工程１で得た化合物（７５ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ）のジメトキシエタン（４ｍｌ）溶液に水（０．５ｍｌ）、炭酸セシウム（６０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分間攪拌した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９９：１→９：１（ｖ／ｖ）］にて精製した。さらに得られた粗精製体を酢酸エチルで晶析することにより標記化合物１２０ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 696(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を氷冷下にて滴下し、室温にて攪拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ）［クロロホルム：メタノール＝９９：１→１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物６０ｍｇを固体として得た
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.74-1.82 (2H、 m)、1.95-1.98 (2H、 m)、 2.56-2.64 (2H、 m)、 3.02-3.05 (2H、 m)、 4.12-4.17 (1H、m)、 4.52-4.59 (2H、 m)、 4.80-4.91 (2H、 m)、5.54 (2H、 s)、 7.28-7.32 (2H、 m)、 7.49 (2H、 d、 J = 8.6 Hz)、 7.57 (1H、 d、 J = 2.3 Hz)、 7.72-7.75 (2H、 m)、 7.80-7.82 (3H、 m)、8.15 (1H、 s)、 8.22 (2H、 dd、 J = 8.0、 2.3 Hz)、8.77 (1H、 d、 J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 596(M+H)+.
実施例６３
Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ラセミ体）
実施例４３の工程１で得た化合物（８０ｍｇ）及び１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（５０ｍｇ）を原料にして、実施例６２の工程１と同様の反応により、標記化合物４３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.39 (1H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.16-4.37 (4H, m), 4.59 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.63 (4H, m), 7.74 (1H, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 571(M+H)+.
実施例６４
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−アミン
炭酸セシウム（７５．６ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）懸濁液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ）を加え攪拌した後に（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル メタンスルフォネート（１２．１ｇ）とヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．９５ｇ）を加え、１００℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、３−（４−アミノフェニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン（１０．９ｇ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２．１ｇ）を加え、１００℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加えた後に不溶物をろ去した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９９：１→１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１０．３ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28-3.33 (1H, m), 3.55-3.83 (7H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.16 (1H, s), 4.17 (1H, s), 4.56 (2H, br s), 6.77-6.79 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.43 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.63 (1H, s), 7.70-7.70 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 352(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の工程２で得た化合物（３５ｍｇ）及び上記工程１で得た化合物（５２ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 11.5, 10.1 Hz), 3.54-3.63 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.58 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.84-7.90 (2H, m), 8.21 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 595(M+H)+.
実施例６５
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例８の工程２で得た化合物（４０ｍｇ）及び実施例６４の工程１で得た化合物（５５ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物８８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.27-3.36 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 4.58 (2H, br s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.84-7.88 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 613(M+H)+.
実施例６６
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例５の工程１で得た化合物（３３ｍｇ）実施例６４の工程１で得た化合物（４４ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物４４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.27-3.35 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.53-3.62 (1H, m), 3.67-3.85 (6H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.08-4.15 (4H, m), 4.57 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 0.92 Hz), 7.71 (1H, d, J = 0.92 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.20-8.23 (1H, m), 8.64 (1H, d, J= 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 625(M+H)+.
実施例６７
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−エトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（２−エトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２７０ｍｇ）および２−ブロモエチルエチルエーテル（１９６μｌ）を原料にして、実施例１９の工程１と同様の反応により、標記化合物２５１ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 334(M+H)+.
［工程２］１−（２−エトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（２５０ｍｇ）を原料にして、実施例１９の工程２と同様の反応により、標記化合物１０９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.78 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.73 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 306(M+H)+.
［工程３］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−エトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（３７ｍｇ）および実施例６４の工程１で得た化合物（４７ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 11.92, 10.1 Hz), 3.50-3.62 (3H, m), 3.67-3.85 (6H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.10-4.19 (4H, m), 4.59 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 0.92 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.21 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 639(M+H)+.
実施例６８
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に懸濁し、炭酸セシウム（１２００ｍｇ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（３４５μｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５６ｍｇ）を順次加え、７０℃にて１０時間撹拌した。室温にて１規定塩酸水溶液を加え、不溶物をセライトろ過で除いた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→６０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物５７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.43 (1H, s), 3.79 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 334(M+H)+.
［工程２］５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（７７ｍｇ）を原料にして、実施例１９の工程２と同様の反応を行い、標記化合物４２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (6H, s), 3.96 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 306(M+H)+.
［工程３］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（３７ｍｇ）及び実施例６４の工程１で得た化合物（４７ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (6H, s), 3.27-3.35 (1H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.92-4.03 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 639(M+H)+.
実施例６９
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２７０ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に懸濁し、炭酸セシウム（１１８０ｍｇ）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩（４０５ｍｇ）を順次加え、５０℃にて６時間撹拌した。氷冷下１規定塩酸水溶液を加えた後、不溶物をセライトろ過により除去した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→６０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物８９ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.49-2.57 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 361(M+H)+.
［工程２］１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（８９ｍｇ）のメタノール（０．８ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、１規定塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物５３ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-1.11 (6H, m), 2.48-2.75 (4H, m), 2.80-3.03 (2H, m), 3.91-4.28 (2H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.78 (1H, br s), 8.59 (1H, br s).
MS(ESI) m/z: 333(M+H)+.
［工程３］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（３９ｍｇ）及び実施例６４の工程１で得た化合物（４５ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物４６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.80-2.86 (2H, m), 3.31 (1H, dd, J = 11.7, 9.9 Hz), 3.53-3.63 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (3H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.53-7.61 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.84-7.90 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 666(M+H)+.
実施例７０
Ｎ’−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド
［工程１］１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソペンタンジカルボン酸 エチル ｔｅｒｔ−ブチル（４．７６ｇ）の酢酸ｎ−ブチル（６０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．０ｍｌ）を加え、１００℃で９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、４−フルオロベンジルアミン（２．５９ｍｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→５０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物５．８ｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (9H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.04 (1H, d, J= 2.8 Hz).
［工程２］５−（エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（５．８１ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に氷冷下、ＴＦＡ（４０ｍｌ）を加え、徐々に室温に昇温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して標記化合物３．７ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.33 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 320(M+H)+.
［工程３］５−（ジエチルカルバモイル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
工程２で得られた化合物（２７０ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてジエチルアミン（１３０μｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（５２８ｍｇ）を加え、５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１６０ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.97 (2H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.17 (1H, d, J= 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 375(M+H)+.
［工程４］５−（ジエチルカルバモイル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程３で得た化合物（１６０ｍｇ）を原料にして、実施例１９の工程２と同様の反応により、標記化合物１１０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.70 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 347(M+H)+.
［工程５］Ｎ’−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド
上記工程４で得た化合物（４０ｍｇ）及び実施例６４の工程１で得た化合物（４５ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物３０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24-1.30 (3H, m), 3.23-3.35 (3H, m), 3.50-3.62 (3H, m), 3.67-3.86 (4H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.57 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.81-7.86 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.39 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 680(M+H)+.
実施例７１
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２６の工程４で得た化合物（３８ｍｇ）及び実施例６４の工程１で得た化合物（４２ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物２５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87-2.03 (4H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.54-3.85 (7H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.16-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.65 (1H, d, J= 0.9 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.81-7.86 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 678(M+H)+.
実施例７２
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−フルオロベンジル）−５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］１−（４−フルオロベンジル）−５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例２６の工程２で得た化合物（１１０ｍｇ）のジクロロメタン／ＤＭＦ（２．０／０．５ｍｌ）溶液に、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（６７ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２０６ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μｌ）を室温にて加え、７時間撹拌した。少量の水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物６３ｍｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.96-4.07 (2H, m), 4.17-4.32 (2H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 4.97 (2H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 375(M+H)+.
［工程２］１−（４−フルオロベンジル）−５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（６３ｍｇ）を原料にして、実施例１９の工程２と同様の反応により、標記化合物４４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.43-4.49 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 8.10 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 361(M+H)+.
［工程３］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−フルオロベンジル）−５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（４０ｍｇ）及び実施例６４の工程１で得た化合物（４３ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物４２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28-3.34 (4H, m), 3.54-3.84 (5H, m), 3.95-4.09 (3H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 4.23-4.63 (5H, m), 5.10 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.81-7.86 (2H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 694(M+H)+.
実施例７３
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
実施例７０の工程２で得られた化合物（２２０ｍｇ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１４８ｍｇ）を原料にして、実施例７２の工程１と同様の反応により、標記化合物１４８ｍｇを異性体混合物として得た。
MS(ESI) m/z: 409(M+H)+.
［工程２］５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程１で得た化合物（１４８ｍｇ）を原料に、実施例１９の工程２と同様の反応により、標記化合物１１８ｍｇを異性体混合物として得た。
MS(ESI) m/z: 381(M+H)+.
［工程３］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（４０ｍｇ）及び実施例６４の工程１で得た化合物（４１ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.21-3.93 (13H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.56 (2H, s), 7.25-7.33 (2H, m), 7.47-7.58 (5H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.35 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.85-8.91 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 714(M+H)+.
実施例７４
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−フルオロベンジル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２８の工程３で得た化合物（３９ｍｇ）および実施例６４の工程１で得た化合物（４６ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５３ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 11.5, 10.1 Hz), 3.54-3.63 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.82-7.88 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.32 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 663(M+H)+.
実施例７５
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例２９の工程１で得た化合物（５００ｍｇ）、参考例８で得た化合物（７８２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、水（１．５ｍｌ）、炭酸セシウム（１７３０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０４ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間撹拌した。放冷後クロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物４５０ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 370(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１９の工程２で得た化合物（３４ｍｇ）及び上記工程１で得た化合物（５３ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物５７ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26-3.35 (1H, m), 3.53-3.63 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.40-7.52 (5H, m), 7.55-7.61 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.88-7.95 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 613(M+H)+.
実施例７６
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２６の工程４で得た化合物（３８ｍｇ）及び実施例７５の工程１で得た化合物（４５ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物２８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87-2.03 (4H, m), 3.31 (1H, dd, J = 11.7, 9.9 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.53-3.85 (7H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84-7.91 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 696(M+H)+.
実施例７７
Ｎ−［４−（６−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−アミノフェニル）−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン
実施例１の工程１で得た化合物（２．０ｇ）および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．６６ｇ）を原料にして、実施例４７の工程１と同様の反応により、標記化合物８７１ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 277(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（６−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（６３ｍｇ）および上記工程１にて得た化合物（５０ｍｇ）を原料にして、実施例１の工程３と同様の反応により、標記化合物６．５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.77 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.45-7.55 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 574(M+H)+.
実施例７８
Ｎ−［４−（６−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例４３の工程１で得た化合物（６１ｍｇ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。放冷後クロロホルムで希釈し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３００：１→１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物２４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 4.24-4.37 (2H, m), 4.74-4.92 (4H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.45-7.67 (5H, m), 7.84-7.91 (2H, m), 8.38 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 538(M+H)+.
実施例７９
Ｎ−［４−（６−アミノ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（１００ｍｇ）および１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン（４８ｍｇ）を原料にして、実施例６２の工程１と同様の反応により、標記化合物４０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26 (3H、 s)、 2.44-2.46 (2H、 m)、 2.52-2.54 (2H、 m)、 2.96-2.98 (2H、 m)、 5.25-5.30 (2H、 m)、 5.63 (2H、 br s)、 6.03 (1H、 br s)、 7.30-7.34 (2H、 m)、 7.39 (1H、 d、 J = 2.3 Hz)、7.47 (2H、d、 J = 8.6 Hz)、7.66-7.69 (2H、 m)、 7.80 (2H、 d、 J = 8.6 Hz)、 8.03 (1H、 d、 J = 2.3 Hz)、8.28 (1H、d、 J = 2.3 Hz)、8.87 (1H、d、 J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 578(M+H)+.
実施例８０
Ｎ−［４−（１’−アセチル−６−アミノ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−５−［４−（｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
実施例３１の工程１で得た化合物（５００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３０２ｍｇ）を原料にして、実施例６２の工程１と同様の反応により、標記化合物３００ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 664(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（６−アミノ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（１．１ｍｌ）を氷冷下にて滴下した後、室温で５日間攪拌した。溶媒を減圧留去することで、標記化合物の塩酸塩３００ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 564(M+H)+.
［工程３］Ｎ−［４−（１’−アセチル−６−アミノ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（７５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（３２μｌ）と無水酢酸（１２μｌ）を滴下し、室温にて攪拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル：水：ギ酸］にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ）［クロロホルム：メタノール＝９９：１→９：１（ｖ／ｖ）］にて精製した。さらに得られた粗精製体を酢酸エチルで晶析することにより標記化合物３５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.02-2.06 (3H、 m)、 3.33-3.37 (2H、 m)、 3.59-3.65 (2H、 m)、 4.04-4.11 (2H、 m)、 5.25-5.30 (2H、 m)、 5.68 (2H、 s)、 6.06 (1H、 s)、 7.30-7.34 (2H、 m)、 7.42 (1H、 dd、 J = 8.0、 2.3 Hz)、 7.48 (2H、 d、 J = 8.6 Hz)、 7.66-7.69 (2H、 m)、 7.80 (2H、 d、 J = 8.6 Hz)、 8.05 (1H、 dd、 J = 8.0、 2.3 Hz)、 8.28 (1H、 d、 J = 2.3 Hz)、 8.87 (1H、 d、 J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 606(M+H)+.
実施例８１
Ｎ−｛４−［５−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−アミノピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛６−アミノ−５−［４−（｛［１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
実施例４３の工程１で得られる化合物（１５０ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート（１０５ｍｇ）を用いて、実施例６２の工程１と同様の反応により、標記化合物１５２ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 654(M+H)+.
［工程２］Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程１で得た化合物（１５２ｍｇ）を原料にして、実施例６２の工程２と同様の反応により、標記化合物７７ｍｇを固体として得た
MS(ESI) m/z: 554(M+H)+.
［工程３］Ｎ−｛４−［５−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−アミノピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程２で得た化合物（７７ｍｇ）を原料にして、実施例８０の工程３と同様の反応により、標記化合物６５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.62-1.88 (2H、 m)、1.99-2.00 (3H、 m)、 2.19-2.40 (2H、 m)、 2.84-2.95 (1H、 m)、 3.30-3.32 (1H、m)、 4.42-4.73 (4H、 m)、 4.78-4.93 (2H、 m)、5.68-5.69 (2H、 m)、 6.38-6.43 (1H、 m)、 7.28-7.33 (2H、 m)、 7.37-7.38 (1H、m)、 7.45 (2H、 d、 J = 8.6 Hz)、 7.72-7.76 (2H、 m)、 7.80 (2H、 d、 J = 8.6 Hz)、 8.00 (1H、 t、 J = 2.3 Hz)、 8.23 (1H、 d、 J = 2.3 Hz)、 8.77 (1H、 d、 J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 596(M+H)+.
実施例８２
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（２１６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＣＯＭＵ（３９１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１５９μｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌した。反応混合物に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１００ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を８０℃にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３→０：１００（ｖ／ｖ）］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。得られた油状物質の一部（６５ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）溶液に、３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−アミン（４７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合物を１００℃にて一晩攪拌し、室温に戻し、酢酸エチルを加えて希釈した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ）［酢酸エチル展開］にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル：水：ギ酸］にて精製し、標記化合物５．６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.69 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.10-7.34 (4H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.82-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.3 Hz), 12.40 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 513(M+H)+.
実施例８３
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノフェニル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３２２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（８１ｍｇ）、フッ化セシウム（５８０ｍｇ）をメタノール（５．０ｍｌ）に懸濁し、８０℃で１９時間加熱還流した。放冷した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝５：５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物２４５ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 216(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−フルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例８の工程２で得た化合物（４０ｍｇ）及び上記工程１で得た化合物（３４ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物６９ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (3H, s), 4.24-4.38 (4H, m), 4.73-4.91 (2H, m), 6.39 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 477(M+H)+.
実施例８４
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２６の工程４で得た化合物（３８ｍｇ）及び実施例８３の工程１で得た化合物（２６ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物３６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87-2.03 (4H, m), 3.41-3.67 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.74 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.65 (1H, d, J= 2.8 Hz), 12.40 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 542(M+H)+.
実施例８５
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
３−ヨード−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（２５０ｍｇ）および４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸 ピナコール エステル（２６１ｍｇ）を原料にして、実施例８３の工程１と同様の反応により、標記化合物１４６ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 234(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（７５ｍｇ）及び上記工程１で得た化合物（５５ｍｇ）を原料にして、実施例１の工程３と同様の反応により、標記化合物６６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.9 Hz), 6.37-6.41 (1H, m), 7.15-7.35 (3H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.49-7.59 (3H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.60-8.64 (1H, m), 12.5 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 531(M+H)+.
実施例８６
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］５−（４−アミノフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−メトキシピリミジン−４−アミン（２４２ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２００ｍｇ）を原料にして、実施例１の工程２と同様の反応により、標記化合物１２１ｍｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 217(M+H)+.
［工程２］Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（６０ｍｇ）および上記工程１で得た化合物（４５ｍｇ）を原料にして、実施例４７の工程２と同様の反応により、標記化合物１５ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.83 (2H, d, J= 8.3 Hz), 8.27 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 2.8 Hz), 12.42 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 514(M+H)+.
実施例８７
Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］
５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ）のＤＭＦ（６．８ｍｌ）溶液に、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（２５５ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ取して、標記化合物２１０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (12H, s), 5.42 (2H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.93 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.93 Hz).
［工程２］
５’−ブロモ−２，３’−ビピリジン−２’，５−ジアミン
上記工程１で得た化合物（２１０ｍｇ）のジオキサン（３．５ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ）、６−ヨードピリジン−３−アミン（２１６ｍｇ）および炭酸カリウム（２９１ｍｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。さらに９０℃で４時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１３６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.54, 3.05 Hz), 7.45-7.51 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 8.03-8.12 (2H, m).
MS (ESI) m/z :265(M+H)+.
［工程３］
Ｎ−（２’−アミノ−５’−ブロモ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の工程２で得た化合物（１４０ｍｇ）及び上記工程２で得た化合物（１３０ｍｇ）を原料にして、実施例３１の工程１と同様の反応を行い、標記化合物１７９ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.23-5.33 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 8.03-8.09 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.44 Hz), 8.28-8.35 (2H, m), 8.88-8.92 (1H, m), 8.97 (1H, d, J = 2.44 Hz), 12.85 (1H, s).
MS (ESI) m/z :562(M+H)+.
［工程４］
Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程３で得た化合物（９５ｍｇ）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３７ｍｇ）を原料にして、実施例３１の工程２と同様の反応を行い、標記化合物３８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.65 Hz), 6.58-6.73 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.01-7.10 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.48-7.55 (3H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m), 8.26-8.32 (2H, m), 8.59-8.63 (1H, m), 8.92 (1H, d, J = 2.44 Hz), 12.58 (1H, s).
MS (ESI) m/z :620(M+H)+.
実施例８８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３１の工程１で得た化合物（９５ｍｇ）および２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５１ｍｇ）を原料に実施例３１の工程２と同様の反応を行い、標記化合物５８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.53 Hz), 4.57-4.66 (2H, m), 5.70 (1H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.11-7.22 (3H, m), 7.46-7.59 (6H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.44 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.44 Hz), 12.45 (1H, s).
MS (ESI) m/z:605(M+H)+.
実施例８９
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロ−３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［工程１］
エチル ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
３−エトキシ−３−オキソプロパン酸 カリウム塩（５．５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に塩化マグネシウム（３．７ｇ）を加え室温にて２．５時間攪拌した（反応液１）。別の容器にて２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にカルボニルジイミダゾール（４．２ｇ）を室温にて少量ずつ加え３０分攪拌した（反応液２）。反応液１に反応液２を室温にて加え６０℃にて３時間攪拌した。塩酸（１規定水溶液、２００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物７ｇを油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:305(M+H)+.
［工程２］
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
上記工程１で得た化合物（７ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に１，３，５−トリアジン（２．１ｇ）とナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、９．４ｍｌ）を加え８５℃にて５時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣を水で希釈した後、塩酸（１規定水溶液）を加え中和した。析出してきた固体をろ取し、水、酢酸エチルの順に洗浄することにより標記化合物５．４ｇを固体として得た。
MS(ESI)m/z:342(M+H)+.
［工程３］
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
上記工程２で得た化合物（５．４ｇ）およびトリフルオロメタンスルスルホン酸２, ２，２−トリフルオロエチル（５．２ｇ）を原料にして、実施例２０の工程１と同様の反応を行い、標記化合物６．０ｇを油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
［工程４］
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程３で得た化合物（６．０ｇ）を原料として、実施例２０の工程２と同様の反応により、標記化合物５．３ｇを固体として得た。
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
［工程５］
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロ−３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程４で得た化合物（１．６ｇ）および実施例１の工程２で得た化合物（１．６ｇ）を原料にして、実施例２０の工程３と同様の反応により、標記化合物２．５ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50-4.62 (4H, m), 6.93-6.95 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.49-7.53 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.37 (1H, s).
MS (ESI); m/z: 699 [M+H]+.
参考例１
５−（２−フルオロフェニル）―４−オキソ―１，４−ジヒドロピリジン―３―カルボン酸エチル
４−（２−フルオロフェニル）―３−オキソブタン酸エチル（６９７ｍｇ）、１，３，５−トリアジン（２７７ｍｇ）のエタノール（８．０ｍｌ）溶液にナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２０％、１２７０μｌ）を室温にて加え、８５℃で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水で希釈した。１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物４０６ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.20 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.20 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.25 (1H, s).
参考例２
５−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ酪酸エチル エステル（４．４０ｇ）、１，３，５−トリアジン（１．７５ｇ）より、参考例１と同様の反応により、標記化合物２．９７ｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.38-7.55 (3H, m), 7.89-7.96 (1H, m), 8.16-8.23 (1H, m), 12.0 (1H, br s).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)+
参考例３
５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−（４−メチルフェニル）−３−オキソ酪酸エチル エステル（２．９７ｇ）、１，３，５−トリアジン（１．２０ｇ）より参考例１と同様の反応により、標記化合物１．８６ｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.79 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 11.9 (1H, br s).
MS(ESI) m/z: 258(M+H)+
参考例４
５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ酪酸エチル エステル（２．９７ｇ）、１，３，５−トリアジン（１．１０ｇ）より、参考例１と同様の反応により、標記化合物１．８７ｇを固体として得た。
MS(ESI) m/z: 278(M+H)+
参考例５
５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
３−オキソペンタン酸エチル（１．４ｍｌ）、１，３，５−トリアジン（９３０ｍｇ）より、参考例１と同様の反応により、標記化合物９２８ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 11.58 (1H, s).
参考例６
５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−メトキシ−３−オキソブタン酸エチル（１．３ｍｌ）、１，３，５−トリアジン（９２０ｍｇ）より、参考例１と同様の反応により、標記化合物９２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.35 (1H, s), 8.10 (1H, s), 11.67 (1H, s).
参考例７
２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１０．２ｇ）、（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル メタンスルフォネート（８．０ｇ）、炭酸カリウム（１１．２ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に懸濁し、９０℃で１６時間攪拌した。放冷した後、不溶物を除き、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物１４．３ｇを得た。
MS(ESI) m/z: 351(M+H)+
参考例８
１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
炭酸セシウム（２．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）懸濁液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ）を加え攪拌した後に（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル メタンスルフォネート（２．７８ｇ）を加え、９０℃にて４時間撹拌した。放冷後、反応液をろ過して、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１９：１（ｖ／ｖ）］にて精製して、標記化合物３．７９ｇを得た。
MS(ESI) m/z: 295(M+H)+
参考例９
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ）のメタノール（９ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（０．８ｍｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を７０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に戻し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和重曹水および水で洗浄後、さらにジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物３０４ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.72 (3H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.96 (1H, s).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
本発明の実施例において、Ｘ線回折データは、下記の機器および測定条件にて測定した。
機器メーカー: (株)Rigaku
機種: RINT TTR-III
線源: Cu-Kα線
波長(オングストローム): 1.54
検出器:シンチレーション カウンター
光学系: 平行ビーム法
管電圧(kV): 50
管電流(mA): 300
走査範囲2θ(deg): 2〜40
サンプリング ステップ(deg): 0.02
走査速度（deg/min）: 20 or 2
試料ホルダー:無反射試料ホルダー
実施例９０
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド （１９．６４ｍｇ、３１．７５μｍｏｌ）にアセトニトリル（３８３μｌ）、５．７８８ mol/Lの塩酸水溶液（５．６７μｌ，１．０５eq.）、水（４．１５μｌ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で乾燥し、標記化合物（１２．４２ｍｇ）を得た。回収率６０％。
得られた結晶の粉末X線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１に、図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２８以上のピークを表１に示す。
実施例９１
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１塩酸塩
実施例９工程３の化合物（１５．７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、室温にて４規定 塩酸−ジオキサン（１２．６９ｍｌ）を加えた。室温にて撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリルに懸濁し、一晩撹拌した。得られた固体をろ取後、固体をヘキサンに懸濁して、3日間撹拌した。得られた固体をろ取後、減圧乾燥することで標記化合物１５．７ｇを固体として得た。
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
元素分析値 C33H26F4N4O4・1HCl・1.75H2Oとして
計算値: C, 57.73; H, 4.33; F, 11.06; N, 8.16; Cl, 5.16.
実測値: C, 57.71; H, 4.15; F, 11.89; N, 8.18; Cl, 5.12.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図２に、図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３１以上のピークを表２に示す。
実施例９２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩水和物
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド （２.００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に水（３６ｍｌ）、１．００４ mol/Lの塩酸水溶液（３．５４ｍｌ，１．１０eq.）を室温で加えた。４０℃で６日間攪拌した後、室温で３０分攪拌した。析出した固体をろ取し、室温で乾燥した。回収した固体に水（３８ｍｌ）、１．００４ mol/Lの塩酸水溶液（１．６１ｍｌ，０．５０eq.）を室温で加えた。４０℃で約１２時間攪拌した後、室温で３０分攪拌した。析出した固体をろ取した後、室温で３時間減圧乾燥し、標記化合物（２.１９ｇ）を得た。回収率１００％。
得られた結晶の粉末X線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図３に、図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５１以上のピークを表３に示す。
実施例９３
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩
実施例９工程３の化合物（２８．９１ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ、室温にて４規定 塩酸−ジオキサン（２３．３７ｍｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール／イソプロピルエーテル（５０ｍｌ／１５０ｍｌ）から再結晶した。得られた個体をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することで標記化合物３０．８３ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.90-7.96 (4H, m), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.65 (1H, s).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
元素分析値 C33H26F4N4O4・1HCl・0.05イソプロピルエーテル・1.25H2Oとして
計算値: C, 58.59; H, 4.46; F, 11.13; N, 8.21; Cl, 5.19.
実測値: C, 58.43; H, 4.16; F, 11.19; N, 8.11; Cl, 5.24.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図４に、図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３１以上のピークを表４に示す。
実施例９４
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩２水和物
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド （１.５２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）にアセトン（３．０ｍｌ）、水（１．８７ｍｌ）、１．００４ ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液（２．７０ｍｌ，１．１０eq.）を室温で加えた。４０℃で約１１時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体をろ取した。その後、室温で約３時間減圧乾燥し、標記化合物（１.６０ｇ）を得た。回収率９４％。
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１塩酸塩２水和物として、元素; 分析値（理論値）で示す. C； ５７．１５％（５７．３５％）、H； ４．４６％（４．５２%）、N； ７．９９％（８．１１%)、F； １１．２３％（１１．００％）Cl； ５.１１％(５．１３％)
また、粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図５に、図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３３以上のピークを表５に示す。
実施例９５
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
実施例９２に記載のＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩水和物 （２２．７２ｍｇ）にアセトン（２００μｌ）を室温で加え、４０℃で約２４時間攪拌した。室温で約３０分間放置した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で乾燥し、標記化合物（２１．１１ｍｇ）を得た。回収率８９％。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図６に、図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１７以上のピークを表６に示す。
実施例９６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
実施例９２に記載のＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩水和物（２１．２７ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２００μｌ）を室温で加え、４０℃で約２４時間攪拌した。室温で約３０分間放置した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で乾燥し、標記化合物（１８．３７ｍｇ）を得た。回収率８６％。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図７に、図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３１以上のピークを表７に示す。
実施例９７
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド （１.５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）にエタノール（１４．８ｍｌ）、濃塩酸（１２ｍｏｌ／ｌとして）（２１９μｌ，１．０５eq.）、水（６μｌ）を室温で加えた。４０℃で約１１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌し、析出した固体をろ取した。その後、室温で３時間減圧乾燥し、標記化合物（１.５４ｇ）を得た。回収率９７％。
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸として元素; 分析値（理論値）で示す. C； ６０．４１％（６０．５１％）、H； ４．２０％（４．１５%）、N； ８．４８％（８．５５%）、F； １１．８９％（１１．６０％）、Cl； ５.２６％(５．４１％)
また、粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図８に、図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３０以上のピークを表８に示す。
実施例９８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド （２０．５５ｍｇ、３３．２２μｍｏｌ）に１−プロパノール（４０１μｌ）、５．８７７ｍｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（６．２２μｌ，１．１０ｅｑ．）、水（４．１μｌ）を室温で加え、４０℃で約２４時間攪拌した。室温に約３０分間放置した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で乾燥し、標記化合物（１９．６５ｍｇ）を得た。回収率９０％。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図９に、図９において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３８以上のピークを表９に示す。
実施例９９
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
実施例９２および実施例９３、実施例９４に記載した Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩の３種類の結晶形混合物（２２．１５ｍｇ）にアセトン（４００μｌ）を室温で加え、約２４時間攪拌した。析出している結晶をろ取し、室温で乾燥することで、標記化合物（１９．４５ｍｇ）を得た。回収率８８％。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１０に、図１０において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３８以上のピークを表１０に示す。
実施例１００
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩水和物
実施例９４の化合物（１４．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）に水（６０ｍｌ）、１−プロパノール（９０ｍｌ）、濃塩酸（３６％、ｄ＝１．１８として）（０．１７ｍｌ，０．１eq.）を室温で加え、９０℃に加熱後不溶物をろ過し、母液を室温まで冷却した。同温で約３時間攪拌後、０℃で約２７時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、４０℃及び５０℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物（１２．１０ｇ）を得た。回収率８８％。得られた結晶を種晶とした。
実施例９工程３の化合物（２０．００ｇ、３２．３３ｍｍｏｌ）に１−プロパノール（１４４ｍｌ）、水（９６ｍｌ）、濃塩酸（３６％、ｄ＝１．１８として）（３．１ｍｌ，１．１eq.）を室温で加えた。８３℃まで昇温し、溶解確認後０℃まで冷却した後，上記で得られた種晶（２０ｍｇ）を接種し、約１７時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、４０℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物（１８．２６ｇ）を得た。回収率８２％。
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩２水和物としてC； ５７．８４％（５７．３５％）、H； ４．２３％（４．５２％）、N； ８．１７％（８．１１％)、Ｆ； １１．４４％（１１．００％）、Cl； ５．２３％(５．１３％)
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１１に、図１１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３７以上のピークを表１１に示す。
実施例１０１
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩水和物
実施例９工程３の化合物（５．００ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に２-プロパノール（５０ｍｌ）、濃塩酸（３６％、ｄ＝１．１８として）（０．７６ｍｌ，１．１eq.）、１．５％含水２−プロパノール（５０ｍｌ）を室温で加えた。４０℃に加温した後、実施例９３の化合物（１０ｍｇ）を接種し、４０℃で約２時間攪拌した後、室温で３０分攪拌し、析出した固体をろ取した。その後、４０℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物（５．０２ｇ）を得た。回収率９２％。
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩１水和物としてC； ５９．０７％（５８．８９％）、H； ４．０６％（４．３４％）、N； ８．３１％（８．３２％)、Ｆ； １１．５８％（１１．２９％）、Cl； ５．２７％(５．２７％)
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１２に、図１２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１７以上のピークを表１２に示す。
実施例１０２
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩
実施例９６の化合物（２．００ｇ、塩酸塩無水物として３．０５ｍｍｏｌ）にエタノール（４０ｍｌ）を室温で加えた。室温で約１９時間攪拌した後、４０℃で約３３時間攪拌し、析出した固体をろ取した。その後、４０℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物（１．６２ｇ）を得た。回収率８１％。
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩としてC； ６０．３４％（６０．５１％）、H； ４．１１％（４．１５％）、N； ８．４７％（８．５５％)、Ｆ； １１．７７％（１１．６０％）、Cl； ５．３５％(５．４１％)
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１３に、図１３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４９以上のピークを表１３に示す。
実施例１０３
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩水和物

実施例９工程３の化合物（２．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３９ｍｌ）、６Ｎ塩酸（５６５μｌ， １．０５eq.）、水（４２０μｌ）を室温で加えた。４０℃で約７時間攪拌した後、水（８．７５ｍｌ）を添加し、溶解確認後０℃で約１０時間攪拌し、その後室温で約3日間静置し、析出した固体をろ取した。その後、室温で乾燥し、標記化合物（０．５４ｇ）を得た。回収率２４％。
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩３水和物としてC；５５．７３％（５５．９０％）、H； ４．３７％（４．６９％）、N； ８．０７％（７．９０％)、Ｆ； １０．８５％（１０．７２％）、Cl； ４．９８％(５．００％)
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１４に、図１４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１７以上のピークを表１４に示す。
実施例１０４
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩水和物
実施例１００の化合物（２．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に４０％含水１−プロパノール（２８ｍｌ）、濃塩酸（３６％、ｄ＝１．１８として）（０．１４ｍｌ，０．５６eq.）を室温で加え、０℃で約２１時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で乾燥し、標記化合物（１．８９ｇ）を得た。回収率８８％。
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩５水和物としてC； ５３．０６％（５３．１９％）、H； ４．７８％（５．０１％）、N； ７．４６％（７．５２％)、Ｆ； １０．４６％（１０．２０％）、Cl；５．０１％(４．７６％)
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１５に、図１５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４２以上のピークを表１５に示す。
実施例１０５
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩
実施例９工程３の化合物（５０ｍｇ）のエタノール（４００μｌ）懸濁液に１規定塩酸水（４００μｌ）を室温にて加えた後、さらにエタノール（３００μｌ）を加え溶液とした。室温にて３０分攪拌した後、固体が析出してきたので、このまま一晩静置した。水（７ｍｌ）に反応液を滴下し、５日間攪拌した。析出物をろ取し、風乾することにより、標記化合物５２ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.90-7.96 (4H, m), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.65 (1H, s).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１６に、図１６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１２以上のピークを表１６に示す。
（試験例１ セルフリーＡｘｌキナーゼ阻害活性）
キナーゼ反応緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４），０．００３％ Ｂｒｉｊ−３５，０．００４％ Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ ＤＴＴ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）を用いて、ＡＸＬ（ｈｕｍａｎ ＡＸＬの細胞内ドメイン４６４〜８８５番目のアミノ酸とグルタチオントランスフェラーゼとの融合タンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーで精製したもの。カルナバイオ株式会社、カタログ番号０８−１０７）を１７０ｎｇ／ｍｌ含むキナーゼ希釈溶液を作成し、３８４ウェルプレートの各ウェルに１９μｌずつ添加した。
次に、ＤＭＳＯを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を各ウェルに１μｌずつ添加した。
室温で３０分間のプレインキュベーションを行った後、基質ペプチド（ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ３０（５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ−ＣＯＮＨ２）、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号７６０４３０）およびＡＴＰをそれぞれ１．５μＭ、１０μＭ含む溶液を作成し、これを各ウェルに５μｌずつ添加することでキナーゼ反応を開始した。プレートを２８℃で１．５時間インキュベートし、各ウェルに４０μｌのターミネーション緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５，４０ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３）を添加して反応を停止させた。
反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドはＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により分離、定量した。
キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、次の式により求めた（ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩシステムのソフトウェアにより自動的に算出）。
Inhibition (%) = 100 × (1 - Ci/C0)
ここでCiは試験化合物が添加された場合の生成物比を表し、C0は試験化合物の代わりにDMSOが添加された場合の生成物比を表す。
試験化合物濃度12点に対する阻害率のデータから、次の式を用いた非線形回帰（4パラメーターロジスティック回帰）によりIC50を求めた。
Inhibition (%) = Bottom + (Top - Bottom) / (1 + ([Compound] / IC50)slope)

実施例３、５、９、１１、１２、１３、１５、１７、２４、２６〜２９、３８、３９、４０、４２、５０、５１、６２、６４、７１、７４、７６、７７、８０、８５の化合物は、０．１ｎＭ≦ＩＣ50＜１ｎＭ、実施例１、２、４、６、７、８、１０、１４、１６、１８〜２３、２５、３０、３１、３３、３４、３７、４１、４３〜４９、５２〜５８、６０、６１、６３、６５、６６、６７、６９、７０、７２、７５、７８、７９、８２、８６、８７、８８、８９の化合物は、１ｎＭ≦ＩＣ50＜１０ｎＭ、実施例３２、３５、３６、５９、６８、７３、８３、８４の化合物は１０ｎＭ≦ＩＣ50＜２０ｎＭ、実施例８１の化合物はＩＣ50＝２３ｎＭの阻害活性を示した。
（試験例２ 細胞内Ａｘｌリン酸化阻害活性）
ヒト非小細胞肺癌由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ１２９９を用いてリン酸化Ａｘｌ（以下ｐＡｘｌ）阻害試験を実施した。
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を、培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ１５０００細胞／１００μｌ／ウェルで播種し、３７℃、５％ ＣＯ２存在で１日培養した。翌日に培地を除き、１００μｌの培地を添加し、３７℃、５％ ＣＯ２下で１日培養した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度２％）。培地または検体添加培地をウェルに２５μｌ添加し（ＤＭＳＯ濃度０．４％）、３７℃、５％ ＣＯ２存在下で１時間インキュベーションした。
ＧＡＳ６（Ｒ＆Ｄ、品番：８８５−ＧＳ）を６μｇ／ｍｌとなるように培地を用いて希釈し、各ウェルへ２５μｌ添加し、攪拌後、３７℃、５％ ＣＯ２存在下で１０分間インキュベーションした。
上清を捨て、３７％ホルマリン液をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で４％に希釈した溶液（以下、４％ホルマリン液）をウェルに０．１ｍｌ添加して室温で１０分間静置した。次に４％ホルマリン液を捨て、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００をＰＢＳで０．１％に希釈した溶液（以下ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ）を０．２ｍｌ添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。
続いてｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒにＮａＮ３とＨ２Ｏ２１１０μｌを０．１％となるように加え（以下、ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）、ウェルへ０．１ｍｌ添加して室温で１５分間静置した。
Ｂｕｆｆｅｒを捨て、ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒを０．２ ｍｌ添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒにスキムミルク（ナカライテスク）を最終濃度５％で加え（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）、ウェルへ０．２５ｍｌ添加し、室温で１時間静置した。
Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを捨て、Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｘｌ（Ｙ７０２）（Ｄ１２Ｂ２）ｒａｂｂｉｔ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号５７２４）を１／１０００の濃度で反応させ、４℃で一晩静置した。Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで５回洗浄操作を繰り返し、Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｄｏｎｋｅｙ Ａｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号 ７１１−０３５−１５２）を１／２０００の濃度で室温で１時間反応させた。同様に洗浄操作を行い、Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ ｐｉｃｏ ｃｈｅｍｉ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３７０６９）を０．０５ｍｌ添加して、軽く攪拌した後２０分間インキュベーションした。その後、ＡＲＶＯ ｓｘ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定し、ｐＡｘｌ （Ｙ７０２）レベルを測定した。
ｐＡｘｌ阻害活性は以下の式により求めた。
Inhibition %=100-(A-B)×100/(T-B)
A: 被検化合物の測定値
B: ほぼ100％リン酸化を抑制する濃度のポジティブコントロール化合物が添加された反応液の発光値 （たとえばBMS-777607 1μMが添加された反応液の発光値）
T: 化合物を添加していない反応液の発光値
複数濃度のpAxl阻害活性のデータから、GraphPad Prism４により50％阻害濃度（IC50）を求めた。
実施例２〜５、８〜１３、１５〜１７、１９〜２１、２３〜２９、３７〜６７、７０、７１、７３〜７８、８０、８２、８３、８５、８６、８７、８８の化合物は、０ｎＭ＜ＩＣ50＜５０ｎＭ、実施例１、７、１４、１８、２２、３０、３３、３４、７２、７９、８９の化合物は、５０ｎＭ≦ＩＣ50＜１００ｎＭ、実施例６、３１、３２、３５、３６、６８、６９、８１、８４の化合物は、１００ｎＭ≦ＩＣ50＜５００ｎＭの阻害活性を示した。

Claims (51)

  1. 一般式（１）
    ［式（１）中、
    Ａは、フェニレン基または６員のヘテロアリーレン基を示し、Ａに結合するアミノ基と含窒素複素環の相対配置はパラ配置であり、
    Ｒ１は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基または水素原子を示し、
    Ｒ２は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基または水素原子を示し、
    Ｒ３は、Ａ上の置換基であって（ｎは０〜４の整数を示し、ｎが２以上である場合のＲ３は、互いに同一でも異なっていてもよい。）、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲン原子または水酸基を示し、
    Ｒ５は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基または水素原子を示し、
    Ｒ６は、水素原子または群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    ＷはＣ−Ｒ４または窒素原子を示し（ここで、Ｒ４は、群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、
    Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、へテロシクロアルキル基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、
    群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルケニル基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、群３から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子または水素原子を示す。）、
    ＸはＣＨまたは窒素原子を示す。]
    で表される化合物またはその塩。

    群１：
    ハロゲン原子、
    −ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）、
    −ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）、
    ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、
    ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
    ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のシクロアルキル基、
    ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基、およびハロゲン原子から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基

    群２：ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、オキソ基、水酸基、ハロゲン原子

    群３：群１から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、
    ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、
    −ＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示すか、ＲＡとＲＢが一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。）、
    −ＯＲＣ（ここで、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、３〜７員のヘテロシクロアルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水酸基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または水素原子を示す。）
    群２から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基
  2. Ａがフェニレン基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. ＷがＣ−Ｒ４である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. ｎが０である請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ５が水素原子である請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. 下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその塩。
  7. Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
  8. Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩。
  9. Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩の結晶。
  10. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  11. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図２に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  12. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図３に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  13. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図４に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  14. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図５に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  15. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図６に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  16. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図７に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  17. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図８に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  18. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図９に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  19. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１０に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  20. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１１に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  21. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１２に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  22. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１３に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  23. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１４に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  24. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１５に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  25. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１６に示すＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶。
  26. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．４４、１０．００、１３．４８、１４．８６、１６．１０、１９．３０、２０．３０、２２．６２、２３．０２、２３．７０、２４．５４、２５．９２、２８．４６に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  27. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．３２、９．１０、１５．５２、１８．３２、１８．５４、１９．２２、２０．５４、２０．７０、２３．５４、２４．１４、２５．３４、２７．０２に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  28. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１３．８６、１５．０４、１９．７６、２０．５８、２２．２６、２２．５８、２３．８２、２４．１０、２４．３６、２４．８８に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  29. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．３４、７．２２、８．２０、１１．６８、１４．５４、１５．７４、１７．５４、２３．２４、２３．７２、２５．１２、２６．１６に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  30. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．０２、１１．８６、１５．５６、１８．２０、２２．１２、２４．７０、２５．８０、２６．０４、２６．２６、２８．６２に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  31. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．５８、４．５６、６．６０、６．７２、７．２０、９．６２、１０．２８、１３．０６、２４．５２に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  32. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．７８、８．１４、８．８８、１２．５４、１５．６８、１６．３６、１８．７６、１９．３４、２０．０８、２２．３６、２４．６６、２５．７４、２６．７０、２８．０２に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  33. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．７８、８．９０、１３．６６、１４．４２、１６．８４、１７．５６、１９．２６，２０．７４、２２．４２、２４．６６、２５．１２、２５．６０、２６．９６に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  34. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．１２、１４．８２、１８．８６、２０．３２、２０．６６、２１．６４、２２．３６、２２．６８、２３．００、２４．１０、２５．２６、２７．００に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  35. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．８０、１２．１８、１２．７８、１６．２０、１６．８２、１９．２０、１９．６６、２０．２０、２１．２０、２４．５２、２５．６８、２６．７８に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  36. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝２．８０、６．８６、７．８８、１１．６０、１３．６８、１４．８６、１７．４０、２２．４０、２３．７８、２５．７４に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  37. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．３２、７．９８、１０．６８、１１．７０、１４．８４、１６．０２、１９．７８、２１．７６、２３．０８、２５．３０、２５．６８に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  38. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．１０、１０．６０、１２．０６、１４．１６、１４．５８、１５．６０、１８．１６、２０．７２、２０．９４、２２．８６、２３．９０、２４．３２、２７．１４に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  39. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６０、６．２２、９．５６、１０．４２、１４．０４、１４．６６、１５．３０、１６．４０、１９．５２、２２．１２、２６．４２に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  40. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．４６、７．９８、９．５４、１１．００、１４．００、１５．３６、１６．５６、２２．００、２３．５４、２４．００、２６．５６に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  41. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６４、６．９２、８．０６、１１．３２、１４．４０、１６．１８、１７．０４、２１．８４、２２．５０、２３．８２、２４．２８に特徴的ピークを示す請求項９に記載の結晶。
  42. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を含む、Ａｘｌ阻害剤。
  43. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする医薬。
  44. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための医薬。
  45. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする過剰増殖性疾患の治療のための医薬。
  46. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする癌の治療のための医薬。
  47. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする癌の転移予防のための医薬。
  48. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶を有効成分とする薬剤耐性解除のための医薬。
  49. 癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択されるものである請求項４６または４７に記載の医薬。
  50. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、またはそれらの結晶および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  51. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの結晶の、医薬製造のための使用。
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