JP5998198B2 - ラパマイシンのc−42位の位置選択的アシル化 - Google Patents
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Description
式中、R4およびR5が同一または異なって、個々にアセタール、特にテトラヒドロピランの、またはカルボナートの残基またはシリルエーテルの残基であるか、または一緒になって、ボロナート、アセタールまたはケタール、好ましくは式II
Xがハロゲン、より具体的にはF、ClまたはBrである。
転化は、3area%/(3area%+1area%)の比率を指す。
選択性は、3area%/(3area%+4area%)の比率を指す。
area%は、クロマトグラムの全ピークの総面積と比較した、特定の1つのピークの面積を指す。
R4、R5は式II
R6はそれぞれ個々にH、メチル、エチル、プロピル、フェニルであるか、または一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘプタン環を形成することができ、
Xはハロゲン、好ましくはBr、Fまたは最も好ましくはClである
を有する。
R4、R5は式II
R6はメチル、エチルであるか、または一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘプタン環を形成し、
Xはハロゲン、好ましくはBr、F、または最も好ましくはClである
を有する。
カラムクロマトグラフィーおよび結晶化のような標準的実験技法を使用して、アシル化化合物3の任意の精製を達成することができる。本発明の主題、即ちヘプタンと酢酸エチルとの混合物から得られる生成物の結晶化として、90%を超える濃度で生成物を得ることができる。さらに、ビス−アシル化副産物の含有量は4.0%より低く、出発物質の含有量は0.05%より低い。
化合物2の任意の精製は、カラムクロマトグラフィーおよび結晶化のような標準的実験技法を使用して達成することができる。本発明の主題、即ちヘプタンおよび酢酸エチルの混合物から得られる生成物の結晶化として、90%を超える濃度で生成物を得ることができる。好ましい実施形態では、95%を超える濃度である。特定の好ましい実施形態では、31−(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボキシラート)−テムシロリムスの含有量は、0.15%より低い。
2,2,5−トリメチル[1,3]ジオキサン−5−カルボン酸とのラパマイシン42−エステル(3)
ラパマイシン1.00gを2から10mlのCH2Cl2中で溶解して表1に示した濃度を達成し、以下の表1に示した量の試薬および塩基と混合し、撹拌し、表1に示した温度で保存した。混合物は3日間、または反応制御が完全転化を示すまで撹拌した。アミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、20mLのCH2Cl2でフィルターを洗浄した。20mlの水で濾液を洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、減圧濃縮して最終産物を得た。
この反応を成功させるためにはアシル化剤の組合せと塩基の両方が重要であった。例えば、TMDC−Clの組合せとピリジンがともに重要であることは、他のアシル化剤(表1)に関して得たデータと比較することによって明らかとなる。特に、先行技術で使用されたように、4,4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)および他のアミン塩基、ならびにこれらの組合せを使用すると選択性ははるかに低くなった。さらに温度も影響している。
ラパマイシン42−エステルと2,2,5−トリメチル[1,3]ジオキサン−5−カルボン酸(3)
500mLの3ツ口フラスコにラパマイシン(25g、25.98mmol)を入れ、70mLのCH2Cl2を添加した。次いで、この溶液を5℃まで冷却した。別の容器で、TMDC−Cl(12.51g、64.95mmol)を28mLのCH2Cl2で希釈し、次いで、5℃まで冷却した。ピリジン(9.73g、122.1mmol)を添加し、結果として生じた混合物をラパマイシン溶液に添加した。次いで、結果として生じた混合物を5℃で24時間撹拌したが、この時HPLCによる反応制御は97%を超える転化を示していた。
テムシロリムス(2)
18.3gの化合物3を160mLのTHF中に溶解した。この溶解している溶液を5℃に冷却した。次いで32mL、2MのH2SO4を添加し、この混合物を24時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3溶液を添加して反応を中和させ、合計200mLの酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を半飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白色の泡を得た。
式中、R4およびR5が同一または異なって、個々にアセタール、特にテトラヒドロピランの、またはカルボナートの残基またはシリルエーテルの残基であるか、または一緒になって、ボロナート、アセタールまたはケタール、好ましくは式II
Xがハロゲン、より具体的にはF、ClまたはBrである方法。
R4、R5は式II
R6はそれぞれ個々にH、メチル、エチル、プロピル、フェニルであるか、または一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘプタン環を形成することができ、
Xがハロゲン、好ましくはBr、Cl、Fまたは最も好ましくはClである方法。
R1、R2、R3はHであり、
R4、R5は一緒になって式II
Claims (10)
- 追加の溶媒が、CH2Cl2、クロロホルム、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルアセタート、エチルアセタート、メチルプロピオナート、エチルプロピオナート、n−プロピルアセタート、イソプロピルアセタートまたはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- アシル化を温度−5から20℃で実施する、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- アシル化される化合物の1mol当たり1.0から10molのアシル化剤を使用する、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- ピリジンの存在下で、2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボン酸クロリドを用いてラパマイシンの42位をアシル化する、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 95%を超える純度で結晶性ラパマイシン42−(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボキシラート)を生成する、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- ラパマイシン31,42−ビス(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボキシラート)の含有量が2.0%より低く、ならびにラパマイシンの含有量が0.05%より低い、請求項7に記載の方法。
- テムシロリムスを合成する方法であって、ラパマイシン42−(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボキシラート)を調製することを含み、前記ラパマイシン42−(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボキシラート)を請求項1から8のいずれかに定義された方法によって調製する、方法。
- テムシロリムスをラパマイシン42−(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボキシラート)の酸加水分解によって得る、請求項9に記載の方法。
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