KR20220011502A - 신규한 이노토디올의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 이노토디올의 제조방법에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 이노토디올(inotodiol)의 제조방법은, 기존의 이노토디올의 제조방법과 비교하여 경유하는 중간체 구조와 과정이 상이할뿐만 아니라 공정 단계가 대폭 축소될 수 있고, 수율이 높으므로, 이노토디올의 제조 및 대량생산에 유용하게 활용 가능한 효과가 있다.

Description

신규한 이노토디올의 제조방법{Novel preparing method of inotodiol}
본 발명은 신규한 이노토디올의 제조방법에 관한 것이다.
이노토디올(inotodiol)은 차가버섯(Znonotus obliquus)에서 유래하는 트리터펜디올(triterpene diol)로서, 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 러시아와 핀란드 등을 중심으로 활발히 연구가 진행되고 있는 물질이다.
비특허문헌 1에서는 하기의 과정에 따라 이노토디올을 얻는 방법을 개시하고 있다. 먼저 라노스테롤(lanosterol)이 3단계를 거쳐 테트라노르-22-올레핀으로 변환되는데, 아세트산 구리(cupric acetate)를 사용하여 탈카복시화(decarboxylation)하는 과정을 포함한다. 이후 과산(peracid)을 사용하여 측쇄 이중결합을 직접 에폭시화시키고, 과량의 이소부테닐(isobutenyl) 그리냐드 시약(Grignard reagent)을 처리하여 이노토디올을 얻는다. 하지만, 비특허문헌 1에서는 상기 방법에서, 에폭사이드 중간체가 생성될 때에 절대배위가 다른 부산물이 형성될 수 있고, 그에 따라 이노토디올이 아니라 이중결합의 위치가 다른 이성질체가 최종 생성물로서 얻어질 수 있는 문제점이 있음을 개시하고 있다.
비특허문헌 2에서는 하기의 과정에 따라 이노토디올을 얻는 방법을 개시하고 있다. 먼저, 라노스테롤로부터 (22E)-3β아세톡시라노스타-8,22-디엔-24-온을 제조하고, H2O2를 처리하여 에폭시화물을 얻으며, 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 처리한 후, 아세틸레이션(acetylation)하고, 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride)와 포스포릴 클로라이드(phosphoryl chloride)를 처리하여 이노토디올을 얻는다. 하지만, 비특허문헌 2에서는 에폭사이드 중간체가 생성될 때에 절대배위가 상이한 부산물이 형성될 수 있고, 이에 따라 히드록시의 절대배위가 상이한 이성질체가 최종 생성물로서 얻어질 수 있는 문제점이 있다.
이와 같이 종래의 이노토디올 제조방법에서는 제조과정이 복잡하고, 부산물이 얻어져서 목적하는 이노토디올의 수율이 낮은 문제가 있으므로, 본 발명자들은 신규한 이노토디올 제조방법을 제공하고자 연구하였다. 그 결과, 기존의 이노토디올 제조방법과는 제조과정의 각 단계가 상이하고, 이노토디올의 수율이 높은 제조방법을 발견하였다.
Tetrahedron Volume 30, Issue 8, 1974, Pages 977-986. Chem. Pharm. Bull. 31(3) 907-911 (1983).
본 발명의 일 측면에서의 목적은 신규한 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규한 이노토디올 합성 전구체 제조과정에서 제조되는 중간체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규한 이노토디올 합성 전구체로부터, 이노토디올을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는, 하기 화학식 5로 표시되는 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 반응식 1에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
상기 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
상기 제조방법으로 제조되는 화학식 5로 표시되는 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체로부터, 이노토디올을 제조하는 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은,
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
상기 단계 6에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7); 및
상기 단계 7에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 8);를 포함하는, 하기 화학식 A로 표시되는 이노토디올(inotodiol)의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pat00002
Figure pat00003
상기 반응식 2에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 이노토디올(inotodiol)의 제조방법은, 기존의 이노토디올의 제조방법과 비교하여 경유하는 중간체 구조와 과정이 상이할뿐만 아니라 공정 단계가 대폭 축소될 수 있고, 수율이 높으므로, 이노토디올의 제조 및 대량생산에 유용하게 활용 가능한 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는, 하기 화학식 5로 표시되는 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 반응식 1에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
보다 구체적으로, 상기 반응식 1에서 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 염기와 용매 존재하에 화학식 1로 표시되는 화합물에 알코올 보호기 형성반응을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 염기로는 다이아이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene, DBU), 피리딘, 트리에틸아민, 피롤리딘 등과 같은 유기 아민을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 알코올 보호기로는 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기일 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 알코올 보호기로 메톡시메틸(MOM)을 사용하였다.
또한, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 7 내지 21시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 과산화물, 용매 존재하에 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 과산화물은 m-CPBA, benzoyl peroxide, 과산화수소, t-butyl hydroperoxide 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 m-CPBA를 사용할 수 있으나, 이는 예시일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
또한, 용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
또한, 상기 반응은 7 내지 21시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 과요오드산, 용매 존재하에 상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 과요오드산 산화(Periodic Acid Oxidation) 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 과요오드산은 HIO4 또는 H5IO6를 사용할 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 용매로는 디에틸에터(diethyl ether), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene) 등을 사용할 수 있고, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 특별히 이에 한정되지 않는다.
나아가, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
또한, 상기 반응은 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 보다 구체적으로, 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물에 2-아이오도벤조산(2-Iodoxybenzoic acid, IBX)와 트리플루오로아세트산(TFA)를 처리하여 2개의 수소가 제거되고 이중결합이 생긴 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 용매로는 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 5시간 내지 12일 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
상기 단계로 제조되는 화합물은 신규한 구조의 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체로, 후술하는 바와 같이 이노토디올(inotodiol) 합성에 사용되어, 이노토디올의 전체적인 합성효율을 대폭 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
이때, 상기 이성질체는 입체 이성질체(stereoisomer)일 수 있고, 더욱 구체적으로는 광학 이성질체(optical isomer)일 수 있다.
또한, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은,
상기 제조방법으로 제조되는 화학식 5로 표시되는 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체로부터, 이노토디올을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 제조방법으로 제조되는 화학식 5로 표시되는 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체를 경유하여, 이노토디올을 제조하는 전체적인 합성 스킴은 하기 반응식을 하기 반응식 2에 나타내었다.
즉, 본 발명은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
상기 단계 6에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7); 및
상기 단계 7에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 8);를 포함하는, 하기 화학식 A로 표시되는 이노토디올(inotodiol)의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 반응식 2에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
구체적으로, 상기 반응식 2에서 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 염기와 용매 존재하에 화학식 1로 표시되는 화합물에 알코올 보호기 형성반응을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 염기로는 다이아이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene, DBU), 피리딘, 트리에틸아민, 피롤리딘 등과 같은 유기 아민을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 알코올 보호기로는 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기일 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 알코올 보호기로 메톡시메틸(MOM)을 사용하였다.
또한, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 7 내지 21시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 과산화물, 용매 존재하에 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 과산화물은 m-CPBA, benzoyl peroxide, 과산화수소, t-butyl hydroperoxide 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 m-CPBA를 사용할 수 있으나, 이는 예시일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
또한, 용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
또한, 상기 반응은 7 내지 21시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 과요오드산, 용매 존재하에 상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 과요오드산 산화(Periodic Acid Oxidation) 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 과요오드산은 HIO4 또는 H5IO6를 사용할 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 용매로는 디에틸에터(diethyl ether), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene) 등을 사용할 수 있고, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 특별히 이에 한정되지 않는다.
나아가, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
또한, 상기 반응은 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 보다 구체적으로, 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물에 2-아이오도벤조산(2-Iodoxybenzoic acid, IBX)와 트리플루오로아세트산(TFA)를 처리하여 2개의 수소가 제거되고 이중결합이 생긴 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 용매로는 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도범위에서 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 5시간 내지 12일 동안 수행할 수 있으나, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 5는 화학식 5로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 과산화물, 유기 아민, 용매 존재하에 화학식 5로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 6으로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다. 상기 단계 5는 유기용매에서 과산화수소의 이동을 원할하게 하여 반응을 촉진시키기 위해 상전이 촉매로서 클로랄 수화물을 사용할 수 있다. 상기 상전이 촉매로는 테트라부틸암모니움 클로라이드(n-Bu4N+Cl-), 아세톤, 클로로아세톤, 1,3-디클로로아세톤, 1,1,1-트리클로로아세톤, 클로랄 수화물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 클로랄 수화물을 사용할 수 있으나, 이는 하나의 구체적인 예시일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 과산화물은 m-CPBA, benzoyl peroxide, 과산화수소, t-butyl hydroperoxide 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 과산화수소를 사용할 수 있으나, 이는 예시일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
나아가, 상기 유기 아민은 피롤리딘, 다양한 카이랄 프롤린 계열의 유기 아민 등을 당량 또는 촉매량으로 사용할 수 있으며, 사용될 수 있는 유기 아민은 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 단계 5의 반응온도는 0℃ 내지 35℃일 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
또한, 상기 단계 5의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 6은 상기 단계 5에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 올레핀화 시약, 용매, 염기 존재하에 상기 단계 5에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 올레핀화 반응시켜 화학식 7로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
이때, 상기 올레핀화 시약으로는 5-(이소프로필설포닐)-1-1페닐-1H-테트라졸, 1-(이소프로필설포닐)페닐, 1-(이소프로필설포닐)-3,5-디(트리플로로메틸)페닐, 2-(이소프로필설포닐)-1-1메틸-1H-벤조이미다졸, 2-(이소프로필설포닐)-벤조싸이아졸, 2-(이소프로필설포닐)-1-피리딘, 5-(이소프로필설포닐)-1-1터셔리부틸-1H-테트라졸, 이소프로필트리페닐포스포니움브로마이드 (i-PrP+Ph3Br-), 이소프로필터셔리부틸디페닐실란 (i-PrSiPh2t-Bu) 등을 사용할 수 있으나, 특별히 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 염기로는 t-BuOK(Potassium tert-butoxide), n-BuLi(n-Butyl lithium), sec-BuLi (sec-Butyl lithium), t-BuLi(t-Butyl lithium), LDA(Lithium diisopylamide), LiHMDS(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), NaHMDS(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), KHMDS(Potassium bis(trimethylsilyl)amide) 등을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 용매로는 디에틸에터(diethyl ether), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 단계 6의 반응온도는 -100 ℃내지 -50 ℃ 또는 0 ℃ 내지 35 ℃일 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 6의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 7은 상기 단계 6에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 수소음이온 시약, 염, 용매 존재하에 상기 단계 6에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 위치 선택적으로 환원반응시켜 화학식 8로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
이때, 상기 수소음이온 시약은 NaBH3CN, LiBH3CN, NaBH4, LiAlH4, NaBH(OAc)3, DIBAL, Red-Al, L-Selectride, K-Selectride, N-Selectride, LS-Selectride, KS-Selectride, Super-Hydride 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 염은 ZnCl2, ZnI2등을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 7의 반응온도는 0 ℃내지 35 ℃일 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 7의 반응시간은 10분 내지 5일일 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 8은 상기 단계 7에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 상기 단계 7에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물을 치환반응으로 히드록시기의 입체화학을 바꾸고 동시에 가수분해 반응시켜 화학식 A로 표시되는 화합물(이노토디올)이 제조되는 단계이다.
상기 치환반응에서는, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 히드록시가 좋은 이탈기를 가진 친전자체인 MsCl, TsCl, TfCl 등과 반응하여, 치환반응이 일어나기 쉬운 -OMs, -OTs, -OTf로 전환된 후에, 상전이 촉매인 18-크라운-6에 의해 자유로워진 슈퍼옥사이드 친핵체가 치환반응을 일으켜 하이드록시기의 입체화학을 바꾸고 동시에 가수분해 반응으로 알코올의 보호기를 탈보호시키어 화학식 A로 표시된 화합물(이노토디올)이 제조된다.
상기 상전이 촉매는 슈퍼옥사이드(O2 -)의 용해도를 높이는 역할을 하며, 슈퍼옥사이드는 LiOH, NaOH, KOH, HOOH 등의 히드록시기보다 좋은 산소 친핵체(oxygen nucleophile)로 작용할 수 있고, 이들은 -OMs, -OTs, -OTf 등의 좋은 이탈기를 떼어내고 히드록시기의 입체화학을 바꾸는 치환반응이 일어나고, 동시에 알코올의 아실보호기를 가수분해반응으로 제거하는 두 가지 역할을 한다. 상기 산소 친핵체는 KO2가 사용될 수 있고, LiOH, NaOH, KOH, HOOH, tBuOOH 등의 일반적인 산소 친핵체도 사용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 치환반응에서 반응온도는 -20℃ 내지 35℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있으며, 반응시간은 10분 내지 4일일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
나아가, 상기 상전이 촉매로는 18-크라운-6, 6-크라운-2, 9-크라운-3, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 21-크라운-7 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 탈보호화 반응의 반응조건은 알콜의 보호기 종류에 따라 상이하며, 통상적인 탈보호 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있으며, 이는 예시일뿐 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 이노토디올(inotodiol)의 제조방법은, 기존의 이노토디올의 제조방법과 비교하여 경유하는 중간체 구조와 과정이 상이할뿐만 아니라 공정 단계가 대폭 축소될 수 있고, 수율이 높으므로, 이노토디올의 제조 및 대량생산에 유용하게 활용 가능한 효과가 있으며, 이는 후술하는 실시예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체의 제조
Figure pat00007
단계 1: (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R)-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌 제조
Figure pat00008
라노스테롤 (4 g, 5.91 mmol, 1 eq, purity 55%)과 아이오딘화 나트륨(NaI) (0.089 g, 0.591 mmol, 10 mol %)을 디클로로메탄(50 ml)에 용해 시킨 후, 클로로메틸 메틸 에테르(맘 클로라이드, MOMCl) (1.346 ml, 17.72 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (4.73 ml, 27.2 mmol, 4.6 eq)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 50℃에서 환류 교반하였다. 반응물을 0℃로 식힌 후, 동일 온도에서 아이오딘화 나트륨(NaI) (0.044 g, 0.295 mmol, 5 mol %), 클로로메틸 메틸 에테르(맘 클로라이드, MOMCl) (0.673 ml, 8.86 mmol, 1.5 eq), N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.366 ml, 13.58 mmol, 2.2 eq)을 첨가한 후, 반응물을 2시간 동안 50℃에서 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 별도의 정제없이 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R)-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.02 (m, 6H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.99 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 0.87 (s, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 470 (M+).
단계 2: 3-((R)-3-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)부틸)-2,2-다이메틸옥시래인 제조
Figure pat00009
상기 단계 1에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R)-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌 (5.195 g, 11.04 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄(50 ml)에 용해시킨 후, 메타-클로로퍼옥시 벤조산 (m-CPBA) (1.904 g, 7.72 mmol, 0.7 eq)과 탄산 수소 나트륨 (NaHCO3) (0.983 g, 11.70 mmol, 1.06 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 여과하였고 여액을 10 % NaHCO3 수용액과 브라인으로 세정하였다. 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 별도의 정제없이 3-((R)-3-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)부틸)-2,2-다이메틸옥시래인 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 0.99 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 0.93 - 0.89 (m, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.69 (d, J = 3.4 Hz, 3H).
Mass (GCMS) : 486 (M+).
단계 3: (R)-4-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타날 제조
Figure pat00010
상기 단계 2에서 합성된 3-((R)-3-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)부틸)-2,2-다이메틸옥시래인(4.55 g, 9.35 mmol, 1 eq)을 다이에틸 에테르(50 ml)에 용해 시킨 후, 과아이오딘산 (6.39 g, 28.0 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온 질소 기류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세정하고 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. MPLC로 분리 및 정제하여 (R)-4-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타날 (1.327 g, 2.98 mmol)을 하얀색 고체로 32%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 0.99 (s, 6H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 444 (M+).
단계 4: (R,E)-4-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜트-2-에날 제조
Figure pat00011
상기 단계 3에서 합성된 (R)-4-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타날 (0.792 g, 1.781 mmol, 1 eq)을 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) (50 ml)에 용해시킨 후, 2-아이오도벤조산 (2-Iodoxybenzoic acid, IBX) (997 mg, 3.56 mmol, 2 eq)과 트리플루오로 아세트산(TFA) (0.048ml, 0.623 mmol, 35 mol%)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응물에 2-아이오도벤조산 (2-Iodoxybenzoic acid, IBX) (498 mg, 1.78 mmol, 1 eq)과 트리플루오로 아세트산(TFA) (0.14 ml, 1.78 mmol, 1 eq)을 첨가하고 상온에서 9일 동안 교반하였다. 반응이 종결 될때까지 모니터링을 진행하였다. 반응 종결 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트(EA)로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정한 후, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 셀라이트를 깔고 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 반응 종결 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. MPLC로 분리 및 정제하여 (R,E)-4-((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-(메톡시메톡시)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜트-2-에날 (32 mg, 0.072 mmol)을 노란색 고체, 4% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.00 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 5.5 Hz, 8H), 0.84 (s, 3H), 0.75 (s, 1H), 0.69 (s, 1H).
Mass (GCMS) : 442 (M+).
<실시예 2> 이노토디올(inotodiol) 제조
상기 <실시예 1>에서 제조한 이노토디올 합성 전구체를 사용하여 아래와 같이 이노토디올(inotodiol)을 제조하였다.
Figure pat00012
상기 <실시예 1>의 단계 1 내지 4 이후,
단계 5: (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((1S)-1-(3-포르밀옥시란-2-일)에틸)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 제조
상기 화합물 6(543 mg, 1.32 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시킨 후, 피롤리딘 (0.10 ml, 1.23 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응물에 클로랄 수화물(Chloral hydrate)(20.38 mg, 0.123 mmol, 0.1 eq)을 첨가한 후, 과산화수소 30 wt% (0.25 ml, 2.464 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((1S)-1-(3-포르밀옥시란-2-일)에틸)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (237 mg, 0.519 mmol)를 42 %의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ9.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 6H), 1.00 (s, 3H),0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.69 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 456 (M+).
단계 6: (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((1S)-1-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시란-2-일)에틸)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 제조
상기 단계 5에서 합성한 화합물(237 mg, 0.519 mmol, 1 eq)과 5-(이소프로필설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(157 mg, 0.623 mmol,1.2 eq)을 톨루엔 (2 ml)에 용해시킨 후, -78℃에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드 (KHMDS)(0.5 M 톨루엔 용액) (1.2 ml, 0.623 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 올리고, 5-(이소프로필설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(157 mg, 0.623 mmol,1.2 eq)과 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드 (KHMDS)(0.5 M 톨루엔 용액) (1.2 ml, 0.623 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 5-(이소프로필설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(157 mg, 0.623 mmol,1.2 eq)과 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드 (KHMDS)(0.5 M 톨루엔 용액) (1.2 ml, 0.623 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 과포화 염화 암모늄 수용액을 사용해 중화를 시켰고 다이에틸에터로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((1S)-1-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시란-2-일)에틸)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (10 mg, 0.021 mmol)를 4%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 482 (M+).
단계 7: (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2S,3S)-3-하이드록시-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 제조
상기 단계 6에서 합성한 화합물(10 mg, 0.021 mmol, 1 eq)를 디클로로메탄 (50 μl)과 테트라하이드로퓨란(THF) (5 μl)에 용해 시킨 후, 염화 아연(II) (8.47 mg, 0.062 mmol, 3 eq)과 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.91 mg, 0.062 mmol,3 eq)을 첨가 하였다. 반응물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물에 염화 아연(II) (8.47 mg, 0.062 mmol, 3 eq)과 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.91 mg, 0.062 mmol, 3 eq)을 첨가하고, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2S,3S)-3-하이드록시-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (4 mg, 8.46 μmol)를 40%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 6H) 1.76 - 1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 484 (M+).
단계 8: 이노토디올(inotodiol)
상기 단계 7에서 합성한 화합물(4 mg, 8.46 μmol)를 0℃에서 피리딘 (100 μl)에 용해시킨 후, 과량의 메탄설포닐 클로라이드(50 μl)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물에 얼음을 첨가하고 다이에틸에터로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 별도의 정제없이 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((2S,3S)-6-메틸-3-((메틸설포닐)옥시)헵트-5-엔-2-yl)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트(5 mg)를 수득하였다.
이후, 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((2S,3S)-6-메틸-3-((메틸설포닐)옥시)헵트-5-엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트(5 mg)와 18-크라운-6 (7.66 mg, 0.029 mmol, 3.4 eq)를 다이메틸 설폭사이드(DMSO)(50 μl)와 디메틸포름아마이드(DMF)(50 μl)에 용해 시킨 후, 과산화칼륨 (2.71 mg, 0.038 mmol, 4.5 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온 질소 기류 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물에 과산화칼륨 (17 mg, 0.24 mmol, 24 eq), 18-크라운-6 (23 mg, 0.087 mmol, 9 eq)을 첨가한 후, 상온 질소 기류 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 몇 방울의 1 N HCl를 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 이노토다이올 (0.6 mg, 1.35 μmol)을 16 %의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.22 - 5.14 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 21.3, 14.3 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 442 (M+).
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는, 하기 화학식 5로 표시되는 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00013

    상기 반응식 1에서,
    PG1은 알콜의 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항의 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  4. 제1항의 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 이성질체는 입체 이성질체(stereoisomer)인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 입체 이성질체(stereoisomer)는 광학 이성질체(optical isomer)인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 염은 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  8. 제1항의 제조방법으로 제조되는 화학식 5로 표시되는 이노토디올(inotodiol) 합성 전구체로부터, 이노토디올을 제조하는 방법.
  9. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 1로 표시되는 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
    상기 단계 6에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7); 및
    상기 단계 7에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 8);를 포함하는, 하기 화학식 A로 표시되는 이노토디올(inotodiol)의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00014

    Figure pat00015

    상기 반응식 2에서,
    PG1은 알콜의 보호기이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Chem. Pharm. Bull. 31(3) 907-911 (1983).
Tetrahedron Volume 30, Issue 8, 1974, Pages 977-986.
Ukiya,Motohiko et.al, Synthesis of Lanostane-Type Triterpenoid N-Glycosides and TheirCytotoxicity against Human Cancer Cell Lines, Chemistry & biodiversity, Vol.15, no.7, pp.1-10* *

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