KR100868116B1 - 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물(clathrate) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 1의 구조를 가진 본 발명에 따른 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 7-에피머 함량이 매우 낮고, 안정성이 우수하므로 항종양 및 항백혈병 치료용 원료 물질로서 유용하게 이용될 수 있다.

<화학식 1>

Description

도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의 제조방법 {DOCETAXEL·MONOPROPYLENEGLYCOL CLATHRATE AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}

도 1은 도세탁셀 삼수화물(a), 도세탁셀 반수화물(b) 및 도세탁셀 무수물(c)의 X-선 회절분석 결과이다.

도 2 및 3은 각각 본 발명에 따라 제조된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 X-선 회절분석 결과 및 NMR 스펙트럼 분석 결과이다.

본 발명은 7-에피머 함량이 낮고, 안정성이 우수한 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

도세탁셀은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물로서, 광범위한 항종양 및 항백혈병 활성을 갖는 암화학 요법제이며, 이는 이미 그 활성을 인정받아 유방암, 난소암 등에 대한 치료제로 시판이 허가되어 있다.

상기 식에서,

Ph는 페닐 라디칼을, Ac는 아세틸 라디칼을, Bz는 벤조일 라디칼을, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타내고, 본원에서는 이하 동일한 의미로 사용된다.

지금까지 알려진 도세탁셀 결정형으로는 도세탁셀 삼수화물(a), 도세탁셀 반수화물(b) 및 도세탁셀 무수물(c)의 3종류가 있으며, 이들의 X-선 회절분석 결과를 도 1에 나타내었다 (미국특허 제5723635호 및 문헌[J. Phys. IV France 11, Pr10-221 (2001)] 참조). 이 중 도세탁셀 삼수화물이 현재 유통되고 있는 도세탁셀의 실질적인 원료물질이다.

예를 들어, 미국특허 제5723635호에는 메틸이소부틸케톤, 아세톤 및 물의 혼합용매를 사용하여 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 원심분획크로마토그라피(centrifugal partition chromatography)라는 특수한 장치를 이용해야 하므로, 공업적으로 적용하기가 어렵다.

한편, 미국특허 제6022985호에는 도세탁셀을 에탄올에 녹인 후, 50℃에서 물을 적가하여 결정화한 후, 도세탁셀 결정을 오븐 온도 38℃, 상대습도 80%, 5.07kPa의 감압조건에서 48시간 건조하여 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 개 시되어 있고, 또한 미국특허 제6838569호에는 도세탁셀을 아세토나이트릴에 녹인 후, 68℃에서 물을 적가하여 결정화한 후, 도세탁셀 결정을 오븐 온도 36℃, 650 torr의 감압조건에서 36시간 건조하여 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

고순도의 도세탁셀을 제조하는데 있어서 어려운 점은 불순물이나 잔류용매를 제거하는 것이다.

그러나, 상기 특허에 개시된 방법들에 의해 도세탁셀 삼수화물을 제조할 경우, 7-에피머(epimer), 즉 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5-β, 20-에폭시-1,7α,10β-트리하이드록시-9-옥소-탁-11-엔-13-α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2'-하이드록시-3-페닐프로피오네이트의 함량이 0.4∼0.8%로, 도세탁셀의 원료물질 기준(0.5% 이하) 규정에 비해 높다. 따라서, 7-에피머 함량을 0.5% 이하로 낮추기 위해서는 별도의 정제작업을 수행해야 하는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 고순도의 도세탁셀을 용이하게 제조할 수 있는 방법을 연구하던 중, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 경우 7-에피머의 함량이 0.1% 이하로 매우 낮은 상태로 수득될 뿐만 아니라, 안정성이 매우 뛰어나고 비흡습성인 성질을 보이는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 7-에피머의 함량이 0.1% 이하이고, 안정성이 우수하며 비흡습성인 성질을 갖는 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물, 및 이 의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물을 제공한다:

상기 식에서,

Ph는 페닐 라디칼을, Ac는 아세틸 라디칼을, Bz는 벤조일 라디칼을, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 도세탁셀을 유기용매 및 프로필렌글라이콜 중에 용해시킨 후, 반-용매(anti-solvent)를 첨가하여, 생성된 결정을 회수하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조방법을 제공한다.

<화학식 1>

<화학식 2>

이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 도세탁셀에 프로필렌글라이콜이 포접된 내포화합물로서, 상기 내포화합물 전체 함량에 대해 도세탁셀이 90.0 내지 92.5중량%, 프로필렌글라이콜이 7.6 내지 9.6중량% 함유되어 있다.

본 발명의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 7-에피머(epimer), 즉 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5-β, 20-에폭시-1,7α,10β-트리하이드록시-9-옥소-탁-11-엔-13-α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2'-하이드록시-3-페닐프로피오네이트의 함량이 0.1% 이하로 매우 낮고, 비흡습성이며, 안정성이 우수하여 항종 양 및 항백혈병 치료용 원료물질로 유용하게 이용될 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 화학식 2의 도세탁셀을 유기용매 및 프로필렌글라이콜 중에 용해시키고, 반-용매를 첨가하여 생성된 결정을 여과하고, 감압하에 건조하여 용매를 제거함으로써 용이하게 얻을 수 있다.

<화학식 1>

<화학식 2>

본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2의 도세탁셀은 다음과 같은 방법으로 제조하여 사용할 수 있다: 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 1) (2R,3S)-N-t-부톡시카르보닐-4-페닐이소세린 메틸에스테르 화합물(화학식 3)을 유 기용매 중에서 산촉매의 존재 하에 1-디메톡시메틸 나프탈렌과 반응시켜 옥사졸리딘 메틸에스테르 유도체(화학식 4)를 제조하고, 연속적으로 화학식 4의 화합물을 염기 조건 하에서 가수분해하여 옥사졸리딘 산 유도체(화학식 5)를 제조하고; 2) 옥사졸리딘 산 유도체(화학식 5)를 용매 중에서 축합제의 존재 하에서 보호된 10-데아세틸바카틴 III(화학식 6)과 커플링시켜 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산(화학식 7)을 제조하며; 3) 옥사졸리딘 측쇄 함유 탁산 화합물(화학식 7)을 유기용매 중에서 산의 존재 하에 반응시켜 7,10-히드록시기가 보호된 도세탁셀(화학식 8)을 제조하고; 4) 7,10-히드록시기가 보호된 도세탁셀(화학식 8)의 7,10-위치의 보호기를 제거함으로써 도세탁셀(화학식 2)을 제조할 수 있다.

본 발명에서 도세탁셀을 용해시키기 위해 사용되는 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디메틸카보네이트, 디에틸에테르 또는 아세톤 등이 있으며, 사용량은 도세탁셀의 중량에 대해 5 내지 30 부피배를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 프로필렌글라이콜은 도세탁셀에 대해 1 내지 50 당량 범위로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 유기용매와 프로필렌글라이콜에 용해된 도세탁셀 용액으로부터 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물을 분리하여 회수하기 위해, 상기 용액에 반-용매(anti-solvent)를 적가하여 결정을 석출하게 되는데, 이 때 사용 가능한 반-용매로는 펜탄, 헥산 또는 헵탄 등의 C_5-7 알칸류를 사용할 수 있다. 상기 반-용매는 유기용매에 대해 1 내지 5 부피배의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

상기와 같이 수행하여 석출된 결정을 여과를 통해 회수한 후, 수득된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물에는 용매 및 반-용매가 함유되어 있으므로 이 결정을 오븐 온도 20 내지 80℃에서, 0.1 내지 10 torr의 감압조건에서 건조하여, 예를 들면 ICH (International Conference on Harmonization)의 의약품 허용 잔류용매 기준 가이드라인에 적합한 수준으로 잔류용매를 제거함으로써 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물을 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 상기 화합물 전체에서 도세탁셀 및 프로필렌글라이콜을 각각 함량분석법에 의해 분석하였을 때, 도세탁셀 90 내지 92.5% 및 프로필렌글라이콜 7.6 내지 9.6%를 함유하고, 7-에피머 함량이 0.1% 이하이며, 순도가 99.5% 이상이다.

이와 같이, 본 발명에 따르는 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 도세탁셀 삼수화물에 비하여 7-에피머가 저감된 상태로 용이하게 제조되며, 안정성이 우수하므로 항종양 및 항백혈병 치료용 원료물질로서 유용하게 이용될 수 있다.

이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

제조예 : 도세탁셀(화학식 2의 화합물)의 제조

(1) : (2R,4S,5R)-2-(1'-나프틸)-3-t-부톡시카르보닐-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 메틸에스테르(화학식 4의 화합물)의 제조

(2R,3S)-N-t-부톡시카르보닐-4-페닐이소세린 메틸에스테르 295 g, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 6 g과 1-디메톡시메틸나프탈렌 222 g을 톨루엔 6 L에 적가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켜 톨루엔 3 L를 제거하였다. 반응 온도를 상온으로 낮춘 후 반응 용액을 에틸아세테이트 3 L에 희석시키고 포화 중탄산 나트륨 수용액 1.5 L를 사용하여 중화시켰다. 유기층을 분리한 후, 중화된 반응 용액을 포화 소 금물 수용액 1.5 L로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과에 의해 분리해낸 후, 유기용매를 감압 증류하여 표제화합물 520 g을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.89 (m, 2H, Ar), 7.42 (m, 10H, Ar), 5.60 (s, 1H), 4.58 (d , J = 2.7Hz, 1H ), 3.11 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).

(2) : (2R,4S,5R)-2-(1'-나프틸)-3-t-부톡시카르보닐-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-

카르복실산(화학식 5의 화합물)의 제조

상기 (1)에서 얻은 화합물을 메탄올 5 L에 녹이고 0℃에서 교반시키면서 3N 수산화리튬 600 ml를 천천히 적가하였다. 2시간 교반 후, 감압 증류에 의해 메탄올 2.5 L를 제거하고, 여기에 물 2.5 L를 적가하였다. 에틸아세테이트/헥산 (1/10, v/v) 1 L로 물 층을 2회 씻어내었다. 혼합용액의 온도를 0 ℃로 유지시킨 후 3N 염산 200 ml를 천천히 적가하여 중화하였다. 혼합용액에 에틸아세테이트 1 L를 적가하고 분별 깔때기로 수층을 제거하였다. 포화 소금 수용액 1 L를 사용하여 유기층을 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조한 다음, 황산마그네슘을 여과에 의해 분리해낸 후, 유기용매를 감압 증류하여 표제 화합물 413 g(수율: 98.5%)을 얻었다.

융점: 119℃; [α]_D ²³ = +56.9。 (c =1, CHCl₃)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.91 (m, 2H, Ar), 7.46 (m, 10H, Ar), 5.60 (d, J = 3.1Hz, 1H), 4.62 (d , J = 3.1Hz, 1H), 1.04 (s, 9H)

(3) : (2'R,4'S,5'R)-3'-t-부톡시카르보닐-2'-(1'''-나프틸)-4'-페닐-1',3'-옥사졸리딘-5'-카르보닐-7,10-(디-3",5"-디니트로벤조일)-10-데아세틸바카틴 III(화학식 7의 화합물)의 제조

상기 (2)에서 얻은 화합물 92 g, 7,10-(디-3',5'-디니트로벤조일)-10-데아세틸바카틴 III 93 g, 및 4-(디메틸아미노)피리딘 610 mg를 에틸아세테이트 1.8 L에 녹였다. 반응용기 내의 온도를 25 ℃로 유지시키면서 교반하였다. 25 ℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 52g을 첨가한 후 2시간 교반한 다음, 형성된 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리하였다. 케이크를 에틸아세테이트 200 ml로 세척하였고, 합친 유기상을 1N 염산 300 ml로 세척하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 포화수용액 300 ml로 씻은 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과에 의해 분리해낸 후, 유기용매를 감압 증류하였다. 잔류물에 아세토니트릴 800 ml를 넣고 1시간 교반 후, 물 800 ml를 천천히 적가한 후, 2시간 교반하였다. 고체를 여과하여 아세토니트릴 800 ml를 넣고 1시간 교반한 다음, 물 800 ml를 천천히 적가한 후, 2시간 더 교반하였다. 고체를 여과하여 표제화합물 134g(수율 : 100%)을 얻었다.

융점: 202℃; [α]_D ²³ = 16.1。 (c =1, CHCl₃); IR (KBr, cm^-1) 3560, 3446, 3102, 2977, 2939, 2897, 1740, 1718, 1628, 1548, 1547, 1344, 1268, 1162, 1069, 978, 919, 729, 718.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.27 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 9.04 (m, 2H), 8.76 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.53 7.43 (m, 13H), 6.30 (s, 1H), 5.95 (t, J = 8.3Hz, 1H), 5.68 5.58 (m, 3H), 4.93 (d, J = 8.0Hz), 4.68 (d, J = 4.3Hz), 4.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.83 2.79 (m, 1H), 2.20 1.98 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.86 (s, 12H).

(4) : 13-[(2'R,3'S)-3'-t-부톡시카르보닐아미노-3'-페닐-2'-히드록시프로피오닐]-7,10-(디-3",5"-디니트로벤조일)-10-데아세틸바카틴 III (화학식 8의 화합물)의 제조

상기 (3)에서 얻은 화합물 134 g을 클로로포름 670 ml와 메탄올 130 ml에 녹인 후, 여기에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 19.2 g을 적가하여 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 중탄산나트륨 13 g이 포함된 물 1.4 L 로 씻고 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조하였다. 황산마그네슘을 여과에 의해 분리해낸 후, 유기용매를 감압 증류하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체에 디에틸에테르 1.2 L에 녹인 후, 헥산 2.4 L를 천천히 적가하였다. 상온에서 3시간 교반 후 여과에 의해 고체를 분리한 다음, 수득된 고체를 아세토니트릴 330ml에 녹인 후, 물 770 ml를 천천히 적가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 교반 후 여과에 의해 용매를 제거하여 표제 화합물 109 g (수율: 91%)을 얻었다.

융점 : 173℃; [α]_D ²³ = 8.9。 (c =1, CHCl₃); IR (KBr, cm^-1) 3543, 3432, 3101, 2978, 2900, 1736, 1628, 1548, 1494, 1455, 1368, 1345, 1269, 1163, 1095, 1070, 978, 920, 730, 718.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) : δ 9.27 (m, 1H), 9.21(m, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.87(m, 2H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.40 7.43 (m, 5H), 6.63(s, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.80 (d, J=6.9Hz, 1H), 5.38 (d, J=9.4Hz, 1H), 5.28(m ,1H), 5.03 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.67 (d, J=3.1Hz, 1H), 4.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.26 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.07 (d, J=6.7Hz, 1H), 3.34(d, J=5.3Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.01 2.05 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).

(5) : 도세탁셀(화학식 2의 화합물)의 제조

상기 (4)에서 얻은 13-[(2'R,3'S)-3'-t-부톡시카르보닐아미노-3'-페닐-2'-히드록시프로피오닐]-7,10-(디-3",5"-디니트로벤조일)-10-데아세틸바카틴 III 60g을 메탄올 300 ml와 몰폴린 60 ml의 혼합용액에 넣고 상온에서 3시간 교반시켰다. 반응용액에 에틸아세테이트 500ml를 적가하고, 1N 염산 700 ml를 0 ^oC 에서 천천히 적가하였다. 유기층을 분리한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과에 의해 분리한 후, 유기용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그라피하여 백색 고체의 표제화합물 35g (수율: 87%, HPLC 순도: 99.0%)을 얻었다.

실시예 1 : 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조

상기 제조예에서와 같은 방법으로 얻은 도세탁셀 10 g (HPLC 순도: 99.0%)을 상온에서 디클로로메탄 150 ml와 프로필렌글라이콜 15 ml에 녹인 다음, 여기에 n-헥산 200 ml를 천천히 적가하였다. 혼합 용액을 상온에서 12시간 교반한 다음, 여과 후, 수득된 고체를 오븐 온도 60 ℃, 0.1 torr의 감압조건에서 24 시간 건조하여, 도 2와 같은 X-선 회절분석 값과 도 3과 같은 NMR 스펙트럼을 갖는 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 10.1g(수율: 92%)을 얻었다.

HPLC 순도: 99.7%

7-에피머: 0.03%

도세탁셀 함량: 91.2%

융점: 208 - 214 ℃

프로필렌글라이콜 8.4%;

잔류용매 디클로로메탄: 20ppm 이하, n-헥산: 5ppm이하

실시예 2 : 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조

유기용매로 디클로로메탄 대신 에틸아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 상기 실시예 1과 동일한 X-선 회절분석 값 및 NMR 스펙트럼을 갖는 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 9.8g(수율: 90%)을 얻었다.

HPLC 순도: 99.8%

7-에피머: 0.04%

도세탁셀 함량: 91.0%

융점: 210 - 215 ℃

프로필렌글라이콜 8.7%;

잔류용매 에틸아세테이트: 113ppm, n-헥산: 5ppm 이하

시험예 : 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 안정성 시험

상기 실시예 1에서 제조된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 미국특허 제6022985호에 개시된 방법에 의하여 제조된 도세탁셀 삼수화물(비교예) 의 안정성을 비교하였다.

구체적으로, 실시예 1에서 제조된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물과 도세탁셀 삼수화물의 각 화합물을 가속조건(60±2℃, 습도 75±5%)에서 8주 동안 방치하였고, 초기, 1주, 2주, 4주 및 8주 후에 액체크로마토그라피에 의해 각각의 화합물의 화학적 순도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 실시예에서 제조된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 상기 가속조건에서 8주까지 주성분의 순도 변화없이 안정하게 존재한 반면, 비교예인 도세탁셀 삼수화물은 4주만에 순도가 약 0.7% 감소하였다. 이 결과로부터 본 발명의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물이 도세탁셀 삼수화물에 비해 훨씬 안정한 화합물임을 확인할 수 있었다.

또한, 실시예 1에서 제조된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물을 상대습도 25%와 50%, 외부온도 40℃ 조건에서 일주일 동안 방치한 후 순도와 함량을 HPLC로 분석한 결과, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 함량과 불순물량의 변화는 없었다.

또한, 실시예 1에서 제조된 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물을 상대습도 90%, 외부온도 30℃에서 72 시간 방치하여 흡습에 의한 결정형의 변화와 프로필렌글라이콜의 탈화를 X-선 회절분석과 NMR을 이용하여 관찰한 결과, 결정형의 변화 및 프로필렌글라이콜의 탈화가 없었다. 이는, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물이 흡습성이 없어 수화물로 진행되지 않는, 매우 안정한 화합물임을 의미한다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물은 7-에피머 함량이 0.1% 이하로 수득될 뿐만 아니라 안정성이 우수하므로 항종양 및 항백혈병 치료용 원료물질로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (10)

1. 하기 화학식 1의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물:

   <화학식 1>

   

   상기 식에서,

   Ph는 페닐 라디칼을, Ac는 아세틸 라디칼을, Bz는 벤조일 라디칼을, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서,

   도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 전체 함량에 대해 도세탁셀 90 내지 92.5 중량% 및 프로필렌글라이콜 7.6 내지 9.6 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물.
3. 제1항에 있어서,

   0.1% 이하의 7-에피머를 함유하는 것을 특징으로 하는, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물.
4. 하기 화학식 2의 도세탁셀을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 및 프로필렌글라이콜 중에 용해시킨 후, 헥산을 첨가하여, 생성된 결정을 회수하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조방법:

   <화학식 1>

   

   <화학식 2>

   

   상기 식에서,

   Ph는 페닐 라디칼을, Ac는 아세틸 라디칼을, Bz는 벤조일 라디칼을, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.
5. 제4항에 있어서,

   상기 회수공정이, 생성된 결정을 여과한 후 20 내지 80 ℃의 온도 및 0.1 내지 10 torr의 감압조건 하에서 건조하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조 방법.
6. 삭제
7. 제4항에 있어서,

   상기 유기용매가 도세탁셀의 중량에 대해 5 내지 30 부피배의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조 방법.
8. 제4항에 있어서,

   상기 프로필렌글라이콜이 도세탁셀에 대해 1 내지 50 당량 범위의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조 방법.
9. 삭제
10. 제4항에 있어서,

    상기 헥산이 상기 유기용매 부피에 대해 1 내지 5 부피배의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물의 제조 방법.

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