JP5992897B2 - 腫瘍形成におけるcxcr−4遺伝子の役割に基く治療的および診断的応用 - Google Patents
腫瘍形成におけるcxcr−4遺伝子の役割に基く治療的および診断的応用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、腫瘍形成、特に1次脳腫瘍、乳癌および結腸癌形成におけるCXCR-4遺伝子の新規役割の同定に関する。本発明は、前癌症状または癌を証明するための診断手段としてのCXCR-4核酸およびポリペプチドの役割、および腫瘍形成を治療および/または予防する方法としてCXCR-4遺伝子発現および/または活性を阻害するための治療薬としての役割、に関する。
2.1.脳腫瘍
脳腫瘍は、小児と成人の主要な死因の1つである。アメリカ癌学会(American Cancer Society)による調査は、1995年に13,300人が脳腫瘍で死亡したと報告し、1996年には17,900人以上の死亡を予測している(Parkerら, 1996,CA Cancer J. Clin., 46:5-28)。脳腫瘍による死亡数は、毎年急速に増加している。平均して、25,000人のアメリカ人が、毎年脳腫瘍を有すると診断されている。脳腫瘍による小児の死亡は、白血病を除いて、どの癌よりも多い。
ケモカイン受容体は、T細胞および食細胞の炎症領域への走化性において重要な役割を演じている。CXCR-4は、最初に、白血球走化性因子受容体(N−ホルミルペプチド、C5aとIL-8)に対して作成した縮重プライマーを使用して増幅したcDNAとして同定され、HM89と名付けられた(Endresら, 1996, Cell 87:745)。リガンド結合分析は、HM89はN−ホルミルペプチド受容体ではないことを示したが、配列分析は、これがGタンパク質結合受容体ファミリーのメンバーであることを明白に証明した。細胞遺伝学分析は、HM89はヒト染色体2q21に局在化していることを示している(Benlら, 1996, Nature 382:829)。
本明細書における文献の引用は、そのような文献が本発明の先行技術であることを認めるものではない。
本発明は、多くのタイプの細胞(多くの原発性腫瘍および誘導細胞株を含む)の異常増殖挙動におけるCXCR-4の新規役割の発見に関する。特に、本発明は、特に脳腫瘍、乳癌および結腸癌の、細胞の形質転換と腫瘍形成における、CXCR-4の役割の同定に関する。本発明は、腫瘍形成の治療または予防のための、CXCR-4タンパク質、核酸、およびアゴニストやアンタゴニストに基づく、治療的および診断的応用を包含する。
ある実施態様において本発明は、CXCR-4のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列(例えば、前癌または形質転換細胞表現型の前兆としての組織または細胞培養試料中のCXCR-4発現のレベルを決定するために;または前癌または形質転換細胞表現型の治療または予防法としてCXCR-4発現を阻害するために使用される、プライマー、断片またはアンチセンスヌクレオチド)を包含する。具体的な実施態様において、CXCR-4遺伝子は、ヒト遺伝子であり、CXCR-4タンパク質はヒトタンパク質である。
本発明は、CXCR-4機能を低減させるかまたはアンタゴナイズ(阻害)する化合物(例えば、抗体、アンチセンス核酸、リボザイム)を投与することによる、過剰増殖の障害(例えば、腫瘍、癌および高増殖性障害)の治療を提供する。
動物モデル、疾患に対する素因の診断法とスクリーニング法、およびCXCR-4アゴニストやアンタゴニストの同定法もまた、本発明により提供される。
本明細書において、遺伝子の名前に下線を付したものは遺伝子を示す場合があり、これに対してコードされるタンパク質生成物は、下線を付さない遺伝子の名前で示す場合がある。例えば「CXCR-4」は、CXCR-4遺伝子を示し、「CXCR-4」はCXCR-4のタンパク質生成物を示す場合がある。
CD:細胞質ドメイン
DD-PCR:分別表示(differentual display)−ポリメラーゼ連鎖反応
ECD:細胞外ドメイン
FNHA:胎児正常人星状細胞腫(fetal normal human astroyte)
GMTT:多形神経膠芽細胞腫腫瘍組織(glioblastemas multiforme tumor fissue)
MTB:複数の組織ブロット
MTT:髄膜腫腫瘍組織(meningioma fumor fissue)
ORF:読みとり枠
RT-PCR:逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応
TM:トランスメンブランドメイン
UTR:非翻訳領域
CCF-STTG1:星状細胞腫グレードIV
D283Med:多形髄芽細胞腫(medulloblastoma)
DBTRG-05MG:多形神経膠芽細胞腫(glioblastoma multiforme)
Hs683:神経膠腫(glioma)
IMR-32:神経芽腫(nenroblastoma)
PFSK-1:原始神経外胚葉腫瘍(primifine neuroectodermal fumor)
SW1783:星状細胞腫グレードIII
本発明は、細胞の形質転換および異常細胞増殖における、CXCR-4の新規役割の同定に関する。特に本発明は、CXCR-4のリガンドの遺伝子発現の変化以外に、多くの原発性腫瘍および腫瘍由来の細胞株におけるCXCR-4遺伝子の発現の変化に関する。さらに本発明は、一部は、腫瘍細胞の増殖に、リガンドSDFβ-1の存在下でCXCR-4が必要であり、形質転換された細胞でのCXCR-4遺伝子発現の阻害またはCXCR-4活性の阻害は、形質転換された表現型を逆転させるという、本出願人の驚くべき発見に関する。
本発明はまた、機能的に活性がある本発明のCXCR-4誘導体および類似体を提供し、すなわちこれらは、完全長(野生型)CXCR-4タンパク質に関して本明細書に記載された1つまたはそれ以上の機能活性を示すことができる。そのような機能活性には、特に限定されないが、抗原性、すなわち抗CXCR-4抗体に結合(または、結合についてCXCR-4と競合)する能力、免疫原性、すなわちCXCR-4に結合する抗体を産生する能力、およびCXCR-4のリガンドに結合(または、結合についてCXCR-4と競合)する能力を含む。
本発明はまた、CXCR-4タンパク質と核酸および抗CXCR-4抗体に基づく、治療法と診断法および組成物を提供する。本発明は、CXCR-4活性を低下させる化合物(例えば、抗体、CXCR-4アンチセンス核酸)を投与することによる、過剰増殖障害(例えば、癌および高増殖性障害)の治療を提供する。
本発明はさらに、CXCR-4遺伝子の発現またはCXCR-4タンパク質活性(リガンド、例えば、SDF-1との相互作用を含む)を標的とする新規物質、従って、細胞の形質転換、または前癌もしくは癌表現型(すなわち、腫瘍形成)の治療または予防のための治療薬候補である新規物質を同定するためのスクリーニング測定法を提供する。
本発明は、特にCXCR-4単離と性状解析、およびいくつかの腫瘍でのCXCR-4の発現パターンを開示する、以下の例により説明される(セクション6を参照)。
開示内容を明瞭にするために、本発明の詳細な説明を以下のサブセクションに分類するが、これらは限定するものではない。
本発明は、細胞の形質転換と腫瘍形成の促進におけるCXCR-4の新規役割に関する。特に本発明は、(a)CXCR-4は、多形神経膠芽細胞腫の腫瘍組織や多くの他の原発性腫瘍で過剰発現される;(b)神経膠芽細胞腫癌細胞の連続的増殖にCXCR-4遺伝子の発現が必要であり、その遺伝子機能をブロックすると増殖が停止する;および(c)センス配向でCXCR-4を過剰発現すると、軟寒天での細胞増殖とコロニー形成が増強されそして速くなる、という本出願人の知見に関する。
本発明は、形質転換した表現型、前癌または癌症状を検出するための診断または予防手段として、異常CXCR-4遺伝子発現の検出のための物質の使用を包含する。本発明で使用される診断または予防手段には、特に限定されないが、(a)CXCR-4ヌクレオチド配列とハイブリダイズするかまたはこれと相補的な核酸;(b)CXCR-4リガンド結合ドメインに結合するポリペプチド、ペプチド断片または合成分子;および(c)CXCR-4に結合する抗体がある。
本発明は、CXCR-4核酸のヌクレオチド配列に関する。具体的な実施態様において、CXCR-4核酸は、配列番号 のcDNA配列、またはそのコード領域、またはCXCR-4タンパク質(例えば、配列番号 の配列を有するタンパク質)をコードするヌクレオチド配列を含む。本発明の核酸は、1本鎖でも2本鎖でもよい。本発明はまた、前記配列とハイブリダイズすることができるかまたはこれと相補的な核酸に関する。
別の実施態様において、中程度のストリンジェンシー条件下でCXCR-4核酸にハイブリダイズ可能な核酸が提供される。
同じかまたは異なる種の他のCXCR-4核酸の間で保存されている領域を含むCXCR-4核酸の断片もまた、提供される。1つまたはそれ以上のCXCR-4ドメインをコードする核酸が提供される。
発現クローニング(当該分野で公知で技術)のために、当該分野で公知の方法により発現ライブラリーを作製する。例えばmRNA(例えば、ヒト)を単離し、cDNAを作成し、そしてそれが導入される宿主細胞により発現されることができるように発現ベクター(例えば、バクテリオファージ誘導体)に連結する。次に種々のスクリーニング測定法を使用して、発現されたCXCR-4産物について選択する。ある実施態様において、抗CXCR-4抗体は、選択のために使用することができる。
上記方法は、CXCR-4のクローンが得られる方法の以下の一般的な記載を限定するものではない。
具体的な実施態様において、単離されたCXCR-4遺伝子、cDNA、または合成DNA配列を有する組換えDNA分子による宿主細胞の形質転換は、遺伝子の複数のコピーの生成を可能にする。すなわち、形質転換体を増殖させ、形質転換体から組換えDNA分子を単離し、かつ必要であれば単離した組換えDNAから挿入された遺伝子を回収することにより、遺伝子が大量に得られる。
本発明により提供されるCXCR-4配列には、構成性に発現されるCXCR-4変異体をコードするものがある。
CXCR-4タンパク質またはその機能的に活性のある類似体もしくは断片もしくは他の誘導体をコードするヌクレオチド配列は、適切な発現ベクター(すなわち、挿入されたタンパク質をコードする配列の転写と翻訳のために必要な配列を含有するベクター)中に挿入することができる。必要な転写および翻訳シグナルはまた、未変性のCXCR-4遺伝子および/またはそのフランキング領域により供給される。タンパク質をコードする配列を発現するのに多くの宿主−ベクター系が利用できる。
具体的な実施態様において、CXCR-4コード配列を、3つのpGEXベクターのそれぞれのEcoRI制限部位にサブクローン化することにより、発現作製体が作成される(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ発現ベクター;SmithとJohnson, 1988, Gene 7:31-40)。これは、正しい読みとり枠でサブクローンからのCXCR-4タンパク質生成物の発現を可能にする。
cDNAとゲノム配列のいずれも、クローン化し発現することができる。
具体的な面において本発明は、CXCR-4(好ましくはヒトCXCR-4)のアミノ酸配列、および抗原決定基(すなわち、抗体により認識され得る)を含み本来は活性があるその断片および誘導体、ならびにこれらをコードする核酸配列を提供する。本明細書において「機能的活性がある」CXCR-4物質とは、完全長(野生型)CXCR-4タンパク質に関連した1つまたはそれ以上の機能活性(例えば、細胞増殖の促進、CXCR-4基質またはCXCR-4結合パートナーへの結合、抗原性(抗CXCR-4抗体への結合)、免疫原性など)を示す物質について言及する。
CXCR-4タンパク質がいったん同定されると、これは、クロマトグラフィー(例えば、イオン交換、親和性、およびサイズ区別カラムクロマトグラフィー)、遠心分離、示差的溶解度、またはタンパク質の精製のための他の標準的技術を含む標準的方法により、単離し精製される。機能的性質は、適当な測定法(セクション5.3を参照)により評価される。
別の実施態様において、未変性のCXCR-4タンパク質は、前記した標準的方法(例えば、免疫親和性精製)により、天然の供給源から精製することができる。
5.2.4.1. CXCR-4タンパク質およびその誘導体に対する抗体の作成
本発明においてCXCR-4タンパク質、その断片もしくは他の誘導体またはその類似体は、免疫特異的に免疫原に結合する抗体を生成するのに使用される。そのような抗体には、特に限定されないが、モノクローナル、キメラ、1本鎖、Fab断片、およびFab発現ライブラリーがある。具体的な実施態様において、ヒトCXCR-4タンパク質に対する抗体が産生される。
前記抗体は、本発明のCXCR-4タンパク質配列の局在化と活性に関して当該分野で公知の方法で使用することができる(例えば、診断法において、これらのタンパク質をイメージングし、適当な生理学的試料中でそのレベルを測定する)。
本発明の別の実施態様(下記)において、抗CXCR-4抗体および結合ドメインを含有するその断片は、治療薬である。
本発明はさらに、CXCR-4タンパク質、および誘導体(断片を含むが、これに限定されない)、およびCXCR-4タンパク質の類似体(特に、CXCR-4活性のアンタゴニストとして作用する誘導体)を含む組成物を包含する。CXCR-4タンパク質誘導体をコードする核酸およびタンパク質類似体もまた提供される。ある実施態様において、CXCR-4タンパク質は、セクション5.2.1.(前記)に記載のCXCR-4核酸によりコードされる。具体的な面において、タンパク質、誘導体、または類似体は、動物(例えば、ハエ、カエル、マウス、ラット、ブタ、ウシ、イヌ、サル、ヒト)または植物のCXCR-4タンパク質のものである。
誘導体と類似体の他の具体的な実施態様は、以下のサブセクションと後述の実施例のセクションで説明される。
CXCR-4タンパク質、誘導体および類似体の機能活性を、種々の方法により測定することができる。
例えばある実施態様において、抗CXCR-4抗体に結合に結合するかまたは、この結合について野生型CXCR-4と競合する能力について測定する場合、当該分野で公知の種々の免疫測定法が使用でき、これらには、特に限定されないが、放射免疫定量法、ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)、「サンドイッチ」免疫測定法、イムノラジオメトリック測定法、ゲル分散沈降反応、免疫拡散測定法、 in situ 免疫測定法(例えば、コロイド性金、酵素またはラジオアイソトープ標識)、ウェスタンブロット、沈降反応、粘着測定法(例えば、ゲル粘着測定法、血球凝集測定法)、補体結合測定法、免疫蛍光測定法、プロテインA測定法、および免疫電気泳動などの技術を用いる競合または非競合測定法がある。
さらに、細胞増殖を阻害または促進する能力を検出または測定するために使用される測定法は、セクション5.4.に記載されている。
他の方法は当業者に公知であり、本発明の範囲内に含まれる。
CXCR-4タンパク質、その類似体、誘導体、およびこれらのサブ配列、CXCR-4核酸(および、これらに相補的な配列)、抗CXCR-4抗体は、診断薬としての用途がある。このような分子は、測定法、例えば、CXCR-4発現に影響を与える種々の状態、疾患、および障害を、検出、予防、診断、または監視するために、またはその治療を監視するための免疫測定法に使用することができる。特にそのような免疫測定法は、免疫特異的結合が起きるような条件下で、抗CXCR-4抗体に患者由来の試料を接触させ、そして抗体による免疫特異的結合の量を検出または測定することを特徴とする方法により行われる。
本発明は、治療用化合物(本明細書において「治療薬」と呼ぶ)の投与による、種々の疾患や障害の治療または予防を提供する。このような「治療薬」には、特に限定されないが:CXCR-4タンパク質およびその類似体および誘導体(断片を含む)(例えば、本明細書で前記したもの);これに対する抗体(本明細書で前記したもの);CXCR-4タンパク質、類似体、または誘導体をコードする核酸(例えば、前記したもの);CXCR-4アンチセンス核酸、およびCXCR-4アゴニストとアンタゴニストがある。腫瘍形成または細胞過剰増殖が関与する障害は、CXCR-4機能に拮抗する治療薬の投与により、治療または予防される。細胞増殖が欠損しているかまたはこれが望ましい疾患は、CXCR-4機能を促進する治療薬の投与により、治療または予防される。詳細は、下記のサブセクションを参照されたい。
本発明に従って使用される治療薬のさらなる説明と供給源は、本明細書のセクション5.1〜5.7に記載されている。
細胞の過剰増殖が関与する疾患と障害は、CXCR-4機能に拮抗(すなわち阻害)する治療薬の投与により、治療または予防される。このような治療薬の例としては、特に限定されないが、CXCR-4抗体、CXCR-4アンチセンス核酸、誘導体、または機能的に活性のある特に細胞増殖の阻害に活性がある類似体(例えば、インビトロ測定法または動物モデルまたはキイロショウジョウバエ(Drosophila)中で証明されるように)がある。使用可能な他の治療薬(例えば、CXCR-4アンタゴニスト)は、インビトロ測定法を使用して同定することができ、その例は後述される。
CXCR-4機能を阻害する治療薬の投与により治療または予防することができる悪性腫瘍や関連障害には、特に限定されないが、表1に記載のものがある(このような障害の総説については、Fishmanら, 1985, Medicine, 第2版、J.B. Lippincott Co., フィラデルフィアを参照されたい)。
悪性腫瘍および関連障害
白血病
急性白血病
急性リンパ球性白血病
急性リンパ芽球性白血病
急性骨髄球性白血病
骨髄芽球性
骨髄性
前骨髄球性
骨髄性単球性白血病
単球性
赤白血病
慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病
慢性骨髄性白血病
慢性リンパ球性白血病
真性多血症
ホジキン病
非ホジキン病
多発性骨髄腫
ワルデンストレーム大グロブリン血症
重鎖病
肉腫および癌
腺癌
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨原性肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管腫
リンパ管内皮肉腫
滑膜腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
結腸直腸腺癌
脳に転移性の結腸腫瘍
肺癌
膵臓癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
扁平上皮癌
基底細胞癌
腺癌
脂腺癌
乳頭状癌
乳頭状腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支原生癌
腎細胞癌
肝癌
胆管癌
絨毛癌
精上皮腫
胎生癌
ウィルムス腫瘍
子宮頚癌
睾丸癌
肺癌
小細胞肺癌
膀胱癌
上皮癌
神経膠芽細胞腫
神経膠腫
星状細胞腫
髄芽細胞腫
頭蓋咽頭腫
松果体腫
血管腫
聴神経腫
乏突起細胞腫
髄膜腫
黒色腫
神経芽腫
網膜芽細胞腫
CXCR-4活性に拮抗する本発明の治療薬はまた、前癌症状を治療したり、新生物または悪性腫瘍状態への進行を防止するために投与することができ、例としては、特に限定されないが、表1に示すのもがある。このような予防的または治療的使用は、新生物または癌への進行に先行することが公知のまたは疑われる症状、特に肥厚、変質形成、または特に形成異常からなる非新生物細胞増殖が起きた場合に、有効であるとされている(このような異常増殖症状の総説については、RobbinsとAngell, 1976, 基礎病理学(Basic Pathology)、 第2版、W.B. Saunders Co., フィラデルフィア、68−79頁を参照)。
別の実施態様において、繊維嚢胞性疾患(繊維嚢胞性肥厚、***変質形成、特に腺症(良性の上皮肥厚))は、予防的介入の好適性を示す。
具体的な実施態様において、CXCR-4機能を阻害するために、遺伝子治療により、CXCR-4タンパク質またはその機能性誘導体をコードする配列に相補的なアンチセンス核酸が投与される。遺伝子治療とは、被験体への核酸の投与により行われる治療を意味する。本発明のこの実施態様において、アンチセンス核酸は、CXCR-4転写と翻訳を阻害することにより、治療作用を仲介する。
本発明に従って、当該分野で利用できる任意の遺伝子治療法が使用できる。その方法の例を以下に示す。
具体的な実施態様において、核酸は、インビボで直接投与され、そこで発現されてコードされる生成物を産生する。
遺伝子治療への他のアプローチでは、電気穿孔法、リポフェクチン、リン酸カルシウム介在トランスフェクション、またはウイルス感染などの方法により、組織培養中の細胞へ遺伝子を輸送する。通常、輸送の方法は、選択マーカーを細胞に移送する。次に細胞を選択条件下で広げて、取り上げて輸送した遺伝子を発現している細胞を単離する。次にこれらの細胞を、患者に与える。
好適な実施態様において、遺伝子治療に使用される細胞は患者自己のものである。
CXCR-4タンパク質またはその機能性誘導体をコードするヌクレオチドを供給するのに使用するように適合させることができる追加の方法を、セクション5.8.2.2.2に記載する。
細胞増殖(成長)の増加が関与するかまたは細胞増殖が本来は好ましくない疾患と障害は、CXCR-4機能に拮抗(阻害)する治療薬の投与により治療または予防される。使用可能な治療薬には、特に限定されないが、抗CXCR-4抗体(およびその結合領域を含有するその断片と誘導体)、CXCR-4アンチセンス核酸、および相同的組換え(例えば、Capecchi、1989, Science 244:1288-1292)により内因性CXCR-4機能を「ノックアウト」するために使用される機能不全性(例えば、CXCR-4コード配列内の異種(非CXCR-4配列)挿入のために)であるCXCR-4核酸がある。
具体的な実施態様において、CXCR-4機能は、CXCR-4アンチセンス核酸の使用により阻害される。本発明は、CXCR-4またはその一部をコードする遺伝子またはcDNAに対してアンチセンスである少なくとも6つのヌクレオチドの、治療的または予防的使用を提供する。本明細書においてCXCR-4「アンチセンス」核酸とは、一部の配列相補性により、CXCR-4 RNAの一部(好ましくはmRNA)にハイブリダイズすることができる核酸を意味する。
本発明のアンチセンス核酸は、2本鎖または1本鎖のオリゴヌクレオチド、RNAまたはDNAまたはこれらの修飾物もしくは誘導体でもよく、これは細胞に直接投与されるか、または外因性の導入された配列の転写により細胞内で産生することができる。
本発明はさらに、有効量の本発明のCXCR-4アンチセンス核酸を、後述の薬剤学的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明のCXCR-4アンチセンス核酸を含む有効量の組成物を細胞に提供することを特徴とする、原核生物または真核生物細胞中のCXCR-4アンチセンス核酸の発現を阻害する方法に関する。
CXCR-4アンチセンス核酸およびその使用を、以下に詳細に記載する。
CXCR-4アンチセンス核酸は、少なくとも6つの核酸であり、好ましくはオリゴヌクレオチドである(6〜約50の範囲のオリゴヌクレオチド)。具体的な面において、このオリゴヌクレオチドは少なくとも10ヌクレオチド、少なくとも15ヌクレオチド、少なくとも100ヌクレオチド、または少なくとも200ヌクレオチドである。このオリゴヌクレオチドは、DNAまたはRNA、またはそのキメラ混合物もしくは誘導体もしくは修飾物でもよく、1本鎖または2本鎖でもよい。このオリゴヌクレオチドは、塩基残基、糖残基、またはリン酸骨格で修飾することができる。
本発明の好適な面において、CXCR-4アンチセンスオリゴヌクレオチドは、好ましくは1本鎖DNAで提供される。このオリゴヌクレオチドは、当該分野で公知の置換基を有する構造上の任意の位置で修飾してもよい。
さらに別の実施態様において、このオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホアミドチオエート、ホスホラミデート、ホスホロジアミデート、メチルホスホネート、アルキルホスホジエステル、およびホルムアセアール、またはこれらの類似体よりなる群から選択される、少なくとも1つの修飾リン酸骨格を含む。
このオリゴヌクレオチドは、他の分子、例えばペプチド、ハイブリダイゼーション誘発架橋剤、輸送物質、ハイブリダイゼーション誘発切断物質など、に結合してもよい。
CXCR-4アンチセンス核酸は、CXCR-4を発現(好ましくは過剰発現)するタイプの細胞の障害を治療(または予防)するのに使用することができる。具体的な実施態様において、そのような障害は高増殖性障害(例えば、腫瘍形成)である。好適な実施態様において、1本鎖DNAアンチセンスCXCR-4オリゴヌクレオチドが使用される。
特定の障害または症状の治療に有効なCXCR-4アンチセンス核酸の量は、その障害または症状の性質に依存し、標準の臨床的方法により決定することができる。可能な場合は、インビトロで処理し次に有用な動物モデル系で腫瘍タイプのアンチセンス細胞障害性を測定してから, ヒトで試験および使用をすることが好ましい。
CXCR-4アンチセンス核酸の供給に使用できるように適合できる追加の方法は、セクション5.9.1.4に記載されている。
本発明の治療薬は、治療的または予防的有用性について好ましくはインビトロで試験され、次にインビボで試験されてから, ヒトで使用される。
例えば、特定の治療薬の投与が有効であるかどうかを決定するために使用されるインビトロ測定法には、インビトロ細胞培養測定法があり、ここでは、患者組織試料を培養して増殖させ、治療薬に暴露または投与し、組織試料に対するそのような治療薬の効果を観察する。ある実施態様において、患者が悪性腫瘍を有する場合、そのような悪性腫瘍の細胞の試料をプレートに塗布し、培養して増殖させ、次に細胞を治療薬に暴露する。
別の具体的な実施態様において、患者の細胞の増殖をインビトロで促進する治療薬は、細胞傷害または変性障害の治療に使用できるとされる。
種々の具体的な実施態様において、患者の障害に関与するタイプの細胞の代表的な細胞でインビトロ測定法を行って、治療薬がそのようなタイプの細胞に所望の効果を有するかどうかを決定することができる。
治療に使用される化合物は、適当な動物モデル系(特に限定されないが、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなど)で試験した後、ヒトで試験することができる。インビボ試験については、ヒトに投与する前に、当該分野で公知の任意の動物モデル系が使用される。
本発明は、有効量の本発明の治療薬を被験体に投与することによる治療(および予防)法を提供する。好適な面において、治療薬は実質的に精製されている。被験体は好ましくは動物であり、特に限定されないが、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどを含み、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。具体的な実施態様において、非ヒト哺乳動物が被験体である。
治療薬が核酸を含む時使用される投与処方と方法は、前述した。投与の追加の適当な処方と経路は、下記から選択される。
さらに別の具体的な実施態様において、非脳腫瘍の免疫療法において、治療薬として抗CXCR-4抗体(2特異的抗CXCR-4抗体)を使用し、受容者の静脈内に注入することができる。
治療薬の肺投与もまた使用することができる(例えば、吸入器またはネブライザーと、エアゾル化物質との製剤を使用して)。
他の制御放出システムは、Langerにより総説中で説明されている(Science 249:1527-1533 (1990))。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の1つまたはそれ以上の成分が充填された1つまたはそれ以上の容器を含んでなる医薬パックまたはキットを提供する。そのような容器と随時一緒に、医薬品または生物製剤の製造、使用または販売を監督する政府機関により処方された形の通知(この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用または販売を監督する政府機関による認可を反映する)を含んでもよい。
細胞増殖の低下が関与するかまたは治療または予防のために細胞増殖が好ましい疾患と障害、およびCXCR-4機能を促進することにより治療または予防することができる疾患と障害には、特に限定されないが、変性障害、増殖不全、低増殖性疾患、肉体的障害、病変および創傷がある(例えば、創傷治癒を促進するために、または変性、病変または障害組織の再生を促進するために)。具体的な実施態様において、神経系障害が治療される。別の具体的な実施態様において、神経系ではない障害が治療される。
(i)外傷性病変、例えば、肉体的障害または手術に引き起こされた病変;
(ii)虚血性病変(ここでは、酸素の欠如が、細胞傷害または死滅を招く)、例えば、心筋もしくは脳梗塞または虚血、脊髄梗塞または虚血;
(iii)悪性腫瘍病変(ここでは細胞は、悪性腫瘍組織により破壊または傷害される);
(iv)感染性病変(ここでは、感染の結果として組織は破壊または傷害され、例えば、膿瘍により、ヒト免疫不全症ウイルス、ヘルペスゾスター、または単純ヘルペスウイルス、またはライム病、結核、梅毒による感染に関連して);
(vi)栄養疾患または障害に関連した病変(ここでは組織は、例えば、特に限定されないが、ビタミンB2欠損、葉酸欠損、ヴェルニッケ病、タバコアルコール弱視、マルキアファーバ−ビニャーミ病(脳梁の1次変性)、およびアルコール性小脳変性を含む、栄養障害または代謝の障害により、組織は破壊または傷害される);
(viii)アルコール、鉛、または他の毒素を含む毒性物質により引き起こされる病変;および
(ix)神経系の脱髄病変(ここでは、例えば、特に限定されないが多発性硬化症、ヒト免疫不全症ウイルス関連ミエロパシー、種々の病因の脊髄横断障害、進行性多病巣性白質脳症、および中枢脳橋ミエリン溶解を含む脱髄疾患により、神経系の一部が破壊または傷害される)。
疾患の治療のための本発明のこの実施態様で有用な治療薬は、細胞の生存または分化を促進する生物活性について試験することにより、選択される(セクション5.9も参照)。
(i)培養またはインビボでのニューロンの新芽形成の増加;
(ii)培養またはインビボでのニューロン関連分子(例えば、運動ニューロンに関して、コリンアセチルトランスフェラーゼまたはアセチルコリントランスフェラーゼ)の産生の増加;
(iii)インビボでのニューロン機能不全の症状の低下。
CXCR-4機能の促進(例えば、前述のようにCXCR-4機能を促進する化合物の投与による)は、治療的または予防的応用有用性を有する(ただし、これらに限定されない)。例えば、CXCR-4機能は、動物(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、シカ、ニワトリ)および植物(特に食用植物、例えばトマト、メロン、レタス、ニジン、ジャガイモ、および他の野菜)、特に食物または材料になるものの成長を上昇させるために促進することができる。CXCR-4核酸が組織特異的プロモーターの制御下にある実施態様において、本発明は、所望の場合(例えば、フルーツまたは筋肉)、成長を上昇させるために植物または動物で使用することができる。
CXCR-4核酸、タンパク質、および誘導体はまた、CXCR-4核酸、タンパク質、および誘導体に特異的に結合する分子を検出するスクリーニング測定法に有用であり、CXCR-4のアゴニストまたはアンタゴニストとして、特に細胞増殖に影響を与える分子としての可能性を有する。好適な実施態様において、そのような測定法は、抗癌剤または薬剤開発のリード化合物として有用な可能性のある分子をスクリーニングするために行われる。従って本発明は、CXCR-4核酸、タンパク質、および誘導体に特異的に結合する分子を検出するための測定法を提供する。
インビトロ翻訳ベースのライブラリーには、特に限定されないが、PCT公報WO91/05058(1991年4月18日)およびMattheakesら, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:9022-9026 に記載のものがある。
本発明はまた、動物モデルを提供する。ある実施態様において、細胞の低増殖性が関与する疾患と障害(例えば、セクション5.8.1に記載のように)のための動物モデルが提供される。そのような動物はまず、その染色体中のCXCR-4遺伝子と、生物学的に不活性化(好ましくは、異種配列、例えば抗生物質耐性遺伝子の挿入により)した外因性「CXCR-4遺伝子との間の相同的組換えを促進して、作成することができる。
この試験では、脳腫瘍形成においてCXCR-4、Gタンパク質結合受容体の役割を解析した。
6.1. 材料と方法
ヒトAtlas(登録商標)発現アレイの示差的ハイブリダイゼーション
ヒト神経膠芽細胞腫の発生の間に変化を受ける遺伝子を同定するために、ヒトcDNA発現アレイの示差表示PCR(Different Display-PCR)(DD-PCR)と示差的ハイブリダイゼーションを使用した(DD-PCRのプロトコールの例は、Sehgalら, 1997, J. Surg. Oncol. 64:102-108;Sehgalら, 1997, J. Surg. Oncol. 65:249-257;Sehgalら, 1997, Int. J. Cancer 71:565-572;Sehgalら, 1996, Exp. Lung. Res. 22:419-434に記載されている)。
遺伝子特異的RT-PCR法を、既に記載されているように行なった(Sehgalら, 1997 J. Surg. Oncol. 64:102-108)。PCRを実施するためにCXCR-4プライマー(5’CTCTCCAAAGGAAAGCGAGGTGGACAT3’(配列番号:8)、5’AGACTGTACACTGTAGGTGCTGAAATCA3’(配列番号:9))を使用した。D1-2(ミトコンドリアチトクロムCオキシダーゼサブユニット1遺伝子、受け入れ番号D38112)、ハウスキーピング遺伝子のPCRは、特異的プライマー(5’CGGAGCAATATGAAATGATCT3’(配列番号:10)、5’GCAAATACAGCTCCTATTG3’(配列番号:11))を使用して行なった。
in situ ハイブリダイゼーション法は、既に記載されているように(Wilkinson, 1992 in situ ハイブリダイゼーション、実際的アプローチ(In Situ hybridization, A practical approach)、ニューヨーク:オックフォードユニバーシティプレス)行なった。簡単に説明すると、6μgのホルマリンで固定しパラフィン包埋したヒト脳腫瘍切片を、キシレンで2回洗浄して脱パラフィンし、次に100%から70%に段階的に変化させた濃度のエタノールで再度水和した。次にこれらをPBSで洗浄し、プロテイナーゼK(25mg/mlで10分)で処理し、次に4%パラホルムアルデヒドで固定した。
複数の正常ヒト組織ブロット(HMHTB)を、クロンテク(Clontech)(パロアルト、カリホルニア州)から購入した。これらのブロットは、2μgの純粋なポリA+mRNAを含有した。MNHTBを、過剰のハイブリダイゼーション緩衝液(クロンテク(Clontech))中で3〜4時間プレハイブリダイズした。マルチプライム標識した0.55Kb(位置1591〜1618)CXCR-4プローブで、ハイブリダイゼーションを行なった。ブロットを0.1×SSCと0.1%SDS溶液中で、50℃で60分洗浄した。オートラジオグラフィー用に暴露後、CXCR-4プローブを除去し、ヒトβアクチン遺伝子を内部標準として使用した。CXCR-4の相対的発現は、前述のように算出した。
5μgのプレ消化した(EcoRI)ゲノムDNAを含有するズーブロット膜を、クロンテク(Clontech)(パロアルト、カリホルニア州)から購入した。ズーブロットは、クロンテク(Clontech)(パロアルト、カリホルニア州)が推奨する方法に従って、プレハイブリダイズした。アンビオン(Ambion)(オースチン、テキサス州)のデカマープライマー標識キットを使用してdCTP32で0.55Kb(1061〜1618)CXCR-4断片を標識し、ハイブリダイゼーションのプローブとして使用した。ブロットの洗浄は、クロンテク(Clontech)が推奨するように行なった。
ヒト胎児脳ライブラリー(ストラタジーン(Stratagene)、ラホヤ、カリホルニア州)を、CXCR-4特異的0.55Kb PCR産物(CXCR-4特異的PCRプライマーを使用して神経芽腫細胞株から単離した)でスクリーニングした。これらの陽性クローンを同定し、ライブラリーの二次スクリーニング後に単一のプラークを単離した。これらのクローンの挿入体のサイズを評価するために、pfu TaqDNAポリメラーゼ(ストラタジーン(Stratagene))を使用してPCRを行なった。PCR産物を1.2%アガロースゲルにかけた。配列分析は、クローン#3が2.0Kb挿入体を含有することを示し、これはあらかじめ単離した完全長CXCR-4クローンと同一である。
既に記載されているように(Huangら, 1995 Cancer Research 55:5054-5062)、プロメガ(Promega)の細胞増殖キットを使用して、CXCR-4トランスフェクション細胞の増殖測定を行なった。簡単に説明すると、1000の野生型細胞と変異体発現細胞を、三重測定で96ウェルプレートに塗布した。細胞を37℃で24時間インキュベートし、80μlの色素を加える。4時間後、15μlの停止溶液を加え、18時間インキュベートする。次にELISAプレートリーダーを使用して570nmで吸光度を記録する。
既に記載されているように(Huangら, 1995 Cancer Research 55:5054-5062)、軟寒天測定法を行なった。簡単に説明すると、ベクター単独およびCXCR-4でセンス方向でトランスフェクションしたGB1690細胞を、トリプシン処理した。約5×106 または1×106 細胞を、0.25%寒天と混合した。次に細胞を、60mmシャーレ中の0.65%アガロースの層の上に塗布し、37℃で2〜4週間インキュベートした。10日毎に細胞に、血清含有培地を加えた。倒立光学顕微鏡下でコロニーを計測した。
約1×104細胞を、Lab Tekチャンバースライド(ヌンク(Nunc)、ナパービル(Naperville)、イリノイ州)に塗布した。24時間後細胞をPBSで洗浄した。次に細胞を4%パラホルムアルデヒド(シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州)で覆い、4℃で2〜4時間インキュベートした。細胞を再度PBSで洗浄後、200μlの希釈(1:20)ウサギ抗ヒトCXCR-4抗体とスライドに加えた。CXCR-4ポリクローナル抗体を、ゲノメドシンセシス社(Genomed Synthesis, Inc.)(サンフランシスコ、カリホルニア州)が調製した。
6.2.1. Atlas(登録商標)ヒトcDNA発現アレイの示差的ハイブリダイゼーションの技術を用いるCXCR-4の同定
ヒトcDNAアレイ技術の大きな利点は、多数の既知または未知の遺伝子を、異なる生物学的条件下で、その発現の変化について分析できることである。NBTとGMTTの間の遺伝子発現の差を研究するために、Atlas(登録商標)ヒトcDNA発現アレイの示差的ハイブリダイゼーションの技術を使用した。2つのAtlas(登録商標)ヒトcDNA発現アレイ膜(クロンテク(Clontech)(パロアルト、カリホルニア州))を使用し、各膜は、588の既知の遺伝子と9つのハウスキーピング遺伝子からのcDNAを含有した。
GMTT中のCXCR-4の示差的発現をさらに確認するために、 in situ ハイブリダイゼーションの技術を使用して、8つの異なるヒトGMTT中のCXCR-4の発現を調べた。分析した8つの試料のうちの4つは、高レベルのCXCR-4発現を示した。そのような試料の1つを図2に示す。CXCR-4の同定後、次の工程はその機能の理解であった。これを行うために、種々の組織および種々のタイプの細胞中での発現を調べた。
CXCR-4は多形神経膠芽細胞腫の腫瘍組織中で過剰に発現されるため、次に、いくつかの脳腫瘍由来の細胞株と1次脳腫瘍組織中のその発現を調べた。図3Aに示すように、いくつかの脳腫瘍由来の細胞株と1次脳腫瘍組織中で高レベルのCXCR-4発現が観察される(下記の表2を参照)。図3Aに示すように、ATCC(ロックビル(Rockville)、メリーランド州)から購入した3つの神経膠芽細胞腫細胞株(5GB、HTB-16およびGB1690)で高レベルのCXCR-4発現が観察される。
CXCR-4遺伝子は脳腫瘍組織と細胞株中で過剰発現されるため、他のタイプの腫瘍や細胞株中の発現パターンを試験した。CXCR-4の発現を、11の1次***組織(5つの腫瘍と6つの正常組織)中で試験した。図4Aに示すように、試験した5つの乳癌組織中の3つで、CXCR-4は高レベルで発現され、6つの正常***組織では低レベルで発現された(下記の表2を参照)。CXCR-4遺伝子を過剰発現する3つの乳癌組織のうちの2つは、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体が陽性であり、1つは両方の受容体が陰性であった。
上記結果は、脳および***組織中でCXCR-4が過剰発現されていることを証明している。CXCR-4遺伝子は他のタイプの腫瘍でも過剰発現されているのであろうか。CXCR-4遺伝子は他のタイプの腫瘍で過剰発現されているかどうかの問題を検討するために、ノーザンブロット分析の技術を使用して、種々の癌細胞株中でその発現を試験した。
正常細胞機能中のCXCR-4遺伝子の役割を理解し始めるために、ノーザンブロット分析の技術を使用して、いくつかの正常ヒト組織中のCXCR-4遺伝子の発現を試験した。図5Bに示すように、CXCR-4は、4つの臓器(脾臓、胸腺、結腸およびPBL)でのみ高レベルに発現される。心臓、脳、胎盤、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓、前立腺、睾丸、卵巣および小腸では、低レベルの発現が観察されたかまたは全く発現が観察されなかった。
CXCR-4遺伝子は、NBTに比較してGMTT中で高レベルに発現されるという特徴により、同定した。CXCR-4遺伝子の役割を理解し始めるために、脳の異なる領域でのCXCR-4の発現を試験した。図6に示すように、前頭葉、側頭葉および脊髄はCXCR-4を発現する。脳のこれらの3つの領域でのそのような選択的発現の機能的意味は、現在不明である。脳のこれらの領域でのCXCR-4の発現レベルは、リンパ球起源の組織中より低い(図5と図6中の相対的発現単位を比較されたい)。
腫瘍形成のプロセス中にアップレギュレーションされることが知られている遺伝子はまた、発生の初期段階で時々過剰発現される。CXCR-4が発生の途中で何らかの役割を果たすかどうかの問題に答えるための第1工程として、マウス発生の初期段階のその発現を試験した。
マウス胚の in situ ハイブリダイゼーションを行う前に、我々は、ズーブロット分析を行って、CXCR-4の配列がヒトとマウスで保存されていることを証明した。図7に示すように、CXCR-4は、ヒト、サル、ラット、マウス、イヌ、ウシ、およびニワトリで保存されている。
脳腫瘍形成におけるCXCR-4の機能的役割を評価するために、CXCR-4の過剰発現およびCXCR-4の活性と発現を阻害する作用を、神経膠芽細胞腫細胞株中で調べた。
7.1 材料と方法
セクション6.1を参照されたい。
7.2 結果
7.2.1. 5GB細胞株中のCXCR-4過剰発現の発現
神経膠芽細胞腫細胞株HTB16とGB1690は、NBTおよび5GB細胞株と比較して、高レベルのCXCR-4を発現する。これらの細胞株を、ベクター単独でセンス方向(pCMV-neo、pCMV-neoCS)でトランスフェクションした。細胞形態に変化は観察されなかったが、細胞増殖の速度は異なっていた。CXCR-4でセンス方向でトランスフェクションしたGB1690細胞は、ベクター単独でトランスフェクションした細胞と比較して、細胞増殖が急速に上昇した。
前記で証明したように、HTB16とGB1690細胞でのCXCR-4の過剰発現は、インビトロで急速な細胞増殖を引き起こした。これは、ある表現型をインビトロで変化させるであろうか。CXCR-4の過剰発現が急速な細胞増殖を引き起こすかどうかの問題を検討するために、CXCR-4をセンス方向で過剰発現しているGB1690細胞について、軟寒天コロニー形成測定法を行なった。図12Eに示すように、センスCXCR-4遺伝子を過剰発現しているGB1690細胞では、pCMV-neoベクター単独でトランスフェクションした同じ細胞と比較して、約81%多くコロニーが形成された。
細胞増殖におけるCXCR-4の役割は、まず完全長CXCR-4 cDNAを3つの異なる神経膠芽細胞腫の腫瘍細胞株へ、トランスフェクションおよび過剰発現させて調べた。3つのすべての細胞株で増殖活性の上昇が見られ、軟寒天中でGB1690細胞株がコロニーを形成する能力が、大幅に上昇した。次に、CXCR-4とそのリガンドSDFβ-1の必要性を確認するために、これらの細胞株の増殖の調節に及ぼす特異的抗体の作用を調べた(図13と図16)。塗布後24時間の培養物に特異的CXCR-4ポリクローナル抗体または免疫前血清を加えると、2つの細胞株(GB1690と5GB)で細胞増殖が90%阻害され、第3の細胞株HTB-16では、細胞増殖は90%阻害された(図13)。
本発明において、CXCR-4の発現を阻害するために、アンチセンスホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを開発することができる。簡単に説明すると、翻訳開始部位に対する6つのホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)と3つのランダムODNを、市販品、例えば Oliogos Etc. Inc. (ウィルソンスビル(Wilsonville)、オレゴン州)から購入した。CXCR-4発現阻害に及ぼすODNの作用は、既に記載されている(Broaddusら, 1997, Neurosurgery 42:908-915)方法を使用して行なった。簡単に説明すると、1000のHTB16とGB1690細胞を、ODNの内培地で96ウェルプレートの各ウェルに塗布した。
本明細書において多くの文献が引用されているが、これらの開示内容は、参考のためその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (19)
- CXCR-4を過剰発現する、哺乳類の脳、***又は結腸の細胞における細胞増殖の阻害において使用するための、CXCR-4の機能を阻害する分子、及び医薬として許容されるキャリアーを含んで成る医薬組成物において、当該CXCR-4の機能を阻害する分子が、
(a)抗−CXCR-4抗体又はその抗原結合断片、或いは
(b)少なくとも15ヌクレオチドを含んで成り、CXCR-4遺伝子のRNA転写物の少なくとも部分に対して相補的でありそして高ストリンゼント条件下でハイブリダイズするCXCR-4アンチセンス核酸、
であることを特徴とする医薬組成物。 - 前記アンチセンス核酸が、リボザイム(ribozyme)、又はCXCR-4遺伝子のRNA転写物の少なくとも部分に対して相補的である3重らせん分子である、請求項1に記載の医薬組成物。
- CXCR-4に対して特異的な前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体断片が、Fab、F(ab')2、又はFv断片である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片が放射性イオン又は療法成分に結合している、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
- 前記CXCR-4を過剰発現する脳、***又は結腸の細胞が悪性細胞である、請求項1〜5の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記悪性細胞は、脳癌、乳癌又は結腸癌である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記脳癌が、膠芽腫(glioblastoma)、神経膠腫(glioma)、髄膜腫(meningioma)、星状細胞腫(astrocytoma)、髄芽細胞腫(medulloblastoma)、原始神経外胚葉腫瘍(neuroecutodermal cancer)、又は神経芽腫(neuroblastoma)である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記膠芽腫が多形膠芽腫である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 完全なCXCR-4 mRNA、ヌクレオチド配列 5'-GGTTCTCCAGATGCGGTGGC-3'(配列番号:23)、ヌクレオチド配列 5'-GATCCCCTCCATGGTAACC-3'(配列番号:24)、ヌクレオチド配列 5'-ATCTGAAGTGTATATACTGG-3'(配列番号:25)、ヌクレオチド配列 5'-ACTAGAGATACAGATCATAT-3'(配列番号:26)、ヌクレオチド配列 5'-CATATACGATCGATCGATGC-3'(配列番号:27)、又はヌクレオチド配列 5'-GATAGTGCTGATCGATGCTA-3'(配列番号:28)に対応する構成物を含んで成る、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- CXCR-4を過剰発現する、哺乳類の脳、***又は結腸の細胞における細胞増殖の阻害において使用するための、SDF-1の機能を阻害する分子を含んで成る医薬組成物において、当該SDF-1の機能を阻害する分子が、
(a)抗−SDF-1抗体又はその抗原結合断片、或いは
(b)少なくとも15ヌクレオチドを含んで成り、SDF-1遺伝子のRNA転写物の少なくとも部分に対して相補的でありそして高ストリンゼント条件下でハイブリダイズするSDF-1アンチセンス核酸、
であることを特徴とする医薬組成物。 - 前記アンチセンス核酸が、リボザイム(ribozyme)、又はSDF-1遺伝子のRNA転写物の少なくとも部分に対して相補的である3重らせん分子である、請求項11に記載の医薬組成物。
- SDF-1に対して特異的な前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗体断片が、Fab、F(ab')2、又はFv断片である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片が放射性イオン又は療法成分に結合している、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 前記SDF-1を過剰発現する脳、***又は結腸の細胞が悪性細胞である、請求項11〜15の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記悪性細胞は、脳癌、乳癌又は結腸癌である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記脳癌が、膠芽腫(glioblastoma)、神経膠腫(glioma)、髄膜腫(meningioma)、星状細胞腫(astrocytoma)、髄芽細胞腫(medulloblastoma)、原始神経外胚葉腫瘍(neuroecutodermal cancer)、及び神経芽腫(neuroblastoma)から成る群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記膠芽腫が多形膠芽腫である、請求項18に記載の医薬組成物。
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