JP5987138B2 - 筒状構成物及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、筒状構成物及びその製造方法に関する。
筒状構成物の利用法には様々なものがあり、例えば、ヒトの血管を人工の血管代用物で置換するための医療用の筒状構成物がある。その原料としては、例えば、ポリエステル系材料、ポリテトラフルオロエチレン系材料が多く用いられており、特許文献１には、ポリテトラフルオロエチレンの筒状構成物を作製したことが記載されている。
また、生体由来材料を用いた人工血管の作製が試みられている。例えば、特許文献２及び特許文献３では、コラーゲンを原料として用いている。特許文献２には、ガラス管の中にテフロン（登録商標）棒を立て、周囲にコラーゲン水溶液を充填し、さらに架橋剤を加えてゲル化させた後、テフロン（登録商標）棒を取り出して筒状構成物を作製したことが記載されている。特許文献３には、二重の管の隙間にコラーゲン水溶液を充填し、脱水してゲル化させた後、内側に入れた円柱を取り出して脱水・乾燥させて筒状構成物を作製したことが記載されている。
また、特許文献４には、カイコ由来のシルク蛋白質を使った筒状構成物の作製方法として、絹糸を編む、組む、巻くなどして筒状構成物を作製したことが記載されている。絹糸のように、糸としてシルク蛋白質が得られる場合には、こうした方法で筒状構成物を作製することができる。特許文献５には、ハチ由来の蛋白質以外の生体材料からなるパイプ状の編み物や筒状構成物にハチ由来のシルク蛋白質を塗布乾燥して人工血管として利用できることが記載されている。特許文献６には、ミクロフィブリルセルロースと水の混合物を原料に用いて押出し成形により筒状構成物を作製したことが記載されている。非特許文献１には、芯棒の周囲にカイコ由来のシルク蛋白質溶液を何重にも塗り合わせて筒状構成物を作製したことが記載されている。非特許文献２には、芯棒の周囲に、高粘性のカイコ由来のシルク蛋白質溶液をノズルから塗り付けていく方法で筒状構成物を作製したことが記載されている。
一方で、医療用以外の筒状構成物の利用法としては、例えば、複写機の現像スリーブがあり、特許文献７には、合成樹脂材料から押出成形により筒状構成物を成形し、当該筒状構成物を軸棒に外嵌し、熱収縮、浸漬した後、軸棒から取り外すことで現像スリーブを作製する方法が記載されている。
特開平5-076552号公報 国際公開第98/54224号 特開2007-204881号公報 特開2006-45076号公報 特開2007-125191号公報 特開2005-96383号公報 特開平7-108585号公報
'Silk fibroin microtubes for blood vessel engineering' Lovett et al., Biomaterials, 28, 5271 (2007). 'Gel spinning of silk tubes for tissue engineering.' Lovett et al., Biomaterials. 2008 Dec;29(35):4650-7. Epub 2008 Sep 18.
しかしながら、上記文献記載の従来技術は、以下の点で多くの解決すべき課題があり、改善の余地を有していた。
第一に、特許文献１のポリテトラフルオロエチレン系材料を用いた人工血管は、生体適合性が低く、組織治癒性や外膜組織の侵入性が不十分であったこと、また、合成樹脂を原料とした人工血管は、ポリテトラフルオロエチレンのような細胞親和性の低い材料を用いた場合においても、管径が8mm未満の細い人工血管の場合には、血管との接合部分から血栓が生じやすく、血液が詰まりやすくなること等の解決すべき課題があった。
第二に、特許文献２のコラーゲンをポリアニオンとカルボジイミドにより架橋してゲル化させた筒状構成物は、生体組織に吸収分解されるため医療用筒状構成物としては、長期間の使用には限界があったこと、吸湿性が高いコラーゲンを原料としているため、水分を吸湿したコラーゲンは、物性強度や曲げ弾性率が不十分であったこと、また、ガラス管からコラーゲンゲルを剥離したとの記載或いはコラーゲンゲルを乾燥させてから剥離したとの記載はなく、ガラス管内に付着した状態では利用可能性がなかったこと、仮にガラス管からコラーゲンゲルを剥離させたとしても或いはコラーゲンゲルを乾燥させてから剥離したとしても、筒状構成物の形状に歪みや損傷が生じる可能性が高いため、内径、外径、肉厚が均等な筒状構成物を作製することが困難であったこと、さらに、架橋剤を含有する水溶液とコラーゲン水溶液を一定量ずつ混合してゲル化させる必要があり、製造工程が複雑であったこと等、多くの解決すべき課題があった。
第三に、特許文献３には、コラーゲンの筒状構成物を作製したことが記載されているが、二重の管の隙間にコラーゲン水溶液を充填する煩雑な製造方法であり、特に肉厚の薄い筒状構成物を作製するときは操作性が非常に悪かったこと、粘性の高いゲル化前溶液を隙間なく気泡を入れずに充填するのが困難であったこと、管の中で重力のみに依存して脱水・乾燥するため脱水効率が悪く、特に細長い管状構成物を作製する場合には非常に長い脱水・乾燥時間を要すること、また、管内壁から脱水した筒状構成物を剥離し管外に取り出すときに歪みや損傷が生じる可能性が高いため、内径、外径、肉厚が均等な筒状構成物を作製することが困難であったこと等、多くの解決すべき課題があった。さらには、特許文献３は、断面形状を変形させないようにするために糸状、管状、または棒状のハイドロゲルを立てて脱水・乾燥することを発明の技術的特徴としており、水平にして脱水・乾燥した場合に、断面形状を変形させないで筒状構成物を作製することが困難であったという解決すべき課題があった。
第四に、特許文献４には、筒状構成物の原料にカイコ由来のシルク蛋白質を使用した例が記載されているが、遺伝子組換え蚕が作るシルク蛋白質や、家蚕以外の節足動物が作るシルク蛋白質の中には、糸として紡ぐことが困難なシルク蛋白質もあり、そのようなシルク蛋白質からは、特許文献４に記載されているような編む、組む、巻くことによって筒状構成物を作製することはできなかった。特許文献５の方法では、シルク蛋白質をパイプ状の編み物や筒状構成物に塗布乾燥するため、肉厚が均等な筒状構成物を作製するのは困難であった。特許文献６には、ミクロフィブリルセルロースと水の混合物を芯管の上に押出し、さらに外周の真円度が高くなるように矯正するリング状の整形器との隙間を通して押出し、乾燥後に芯管を抜き取ることにより筒状構成物を作製するため、押出し成形が出来ないような流動性の高い材料または延性の低い材料を用いて筒状構成物を作製することは困難であった。また、外皮管の外径を狭めるための内挿管を具備した芯管を使用するため（第１実施形態）、小さな内径の筒状構成物を作製することは困難であった。非特許文献１及び非特許文献２の方法では、シルク蛋白質を芯棒の周囲に塗り合わせたり、吹き付けるため、肉厚が均等な筒状構成物を作製することは困難であった。非特許文献２には、非特許文献１の方法では筒状構成物の肉厚の制御が困難であることが記載されている。
第五に、特許文献７に記載の方法の場合、原料として使用できるのは熱収縮が可能なもので、且つ特定の合成樹脂に限られており、溶融すると分解するような材料、または溶融しない材料には適用できなかった。またゲルを熱収縮させる工程を経るため、加熱によって変質するようなものには適用できなかったため、熱に不安定な生体由来材料を用いた筒状構成物の作製には適していなかった。また、ダイ本体とマンドレルを相対回転させながら溶融合成樹脂材料をダイリック間隙から押出して筒状構成物を成形し、さらに軸棒及び外型を相対回転させて当該筒状構成物の肉厚を成形するため、生体由来材料等の軟質材料を用いた筒状構成物では相対回転により歪みや損傷が生じるため、そのような軟質材料を用いて内径、外径、肉厚が均等な筒状構成物を作製することは困難であった。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、内径、外径、肉厚が均等で均一性が高く、物性強度、曲げ弾性率、耐キンク性が高い高品質な筒状構成物の効率的で簡便な製造方法を提供することを目的とする。また、そのような優れた製造方法であって、原料として熱に不安定な材料、流動性の高い材料、またはゲル状の物質を使用可能な筒状構成物の製造方法を提供することを目的とする。さらに、そのような優れた製造方法により、生体由来材料を用いて内径、外径、肉厚が均等で均一性が高く、物性強度、曲げ弾性率、耐キンク性が高い高品質な筒状構成物を提供することを目的とする。
本発明によれば、ゲル状の物質からなる成形体に芯棒を挿入する工程と、前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法が提供される。
この製造方法は、後述する実施例で高品質な筒状構成物を作製するために利用できることが実証されている。そのため、この製造方法を用いれば、高品質な筒状構成物を得ることができる。
また本発明によれば、透析膜チューブの中でゲル化する前の溶液（本明細書において、「ゲル化前溶液」と称することもある。）をゲル化させゲル状の物質からなる成形体を調製する工程と、前記成形体を芯棒の側面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法が提供される。
この製造方法は、後述する実施例で高品質な筒状構成物を作製するために利用できることが実証されている。そのため、この製造方法を用いれば、高品質な筒状構成物を得ることができる。
また本発明によれば、ゲル状の物質からなる成形体に芯棒を挿入する工程と、前記物質を芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、医療用筒状構成物の製造方法が提供される。
この製造方法は、後述する実施例で高品質な筒状構成物を作製するために利用できることが実証されている。そのため、この製造方法を用いれば、医療用に適した筒状構成物を得ることができる。
また本発明によれば、前記のいずれかの製造方法で得られる筒状構成物が提供される。この筒状構成物は、後述する実施例で高品質であることが実証されている。そのため、この筒状構成物は医療材料等の用途に好適に使用できる。
また本発明によれば、蛋白質を含有する管状部を一部または全部に含む筒状構成物であって、前記管状部は、前記管状部を０．５ｃｍ間隔の５ヶ所で長軸方向に対して直角に切断したときの５つの断面において、内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．１以下の管状部である、筒状構成物が提供される。
この筒状構成物は、均一性の高い管状部を含む筒状構成物である。そのため、この筒状構成物は医療材料等の用途に好適に使用できる。
また本発明によれば、蛋白質を含有する管状部を一部または全部に含む筒状構成物であって、前記管状部は、前記管状部を０．５ｃｍ間隔の３ヶ所で長軸方向に対して直角に切断したときの３つの断面において、肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．２以下の管状部である、筒状構成物が提供される。
この筒状構成物は、均一性の高い管状部を含む筒状構成物である。そのため、この筒状構成物は医療材料等の用途に好適に使用できる。
また本発明によれば、蛋白質を含有する管状部を一部または全部に含む筒状構成物であって、前記管状部は、前記管状部を０．５ｃｍ間隔の８ヶ所で長軸方向に対して直角に切断したときの８つの断面において、内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．１以下の管状部である、筒状構成物が提供される。
この筒状構成物は、均一性の高い管状部を含む筒状構成物である。そのため、この筒状構成物は医療材料等の用途に好適に使用できる。
また本発明によれば、蛋白質を含有する筒状構成物であって、前記筒状構成物は、長軸方向への長さが２ｃｍの管状部を一部または全部に含み、前記管状部は、前記筒状構成物から前記管状部を長軸方向に対して垂直に切り出したときの断面の上面と、底面と、上記上面から垂直に底面方向へ０．５、１．０、および１．５ｃｍ離れた位置で長軸方向に対して垂直に切断したときの断面と、の５つの断面において、それぞれの内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．１以下の管状部である、筒状構成物が提供される。
この筒状構成物は、均一性の高い領域を含む筒状構成物である。そのため、この筒状構成物は医療材料等の用途に好適に使用できる。
また本発明によれば、前記いずれかの筒状構成物を含む医療用材料が提供される。この医療材料は、後述する実施例で高品質であることが実証されている筒状構成物、または均一性の高い筒状構成物を含む。そのため、この医療材料は優れた治療効果を奏すると考えられる。
本発明によれば、内径、外径、肉厚が均等で均一性が高く、物性強度、曲げ弾性率、耐キンク性が高い高品質な筒状構成物の効率的で簡便な製造方法が提供される。また、そのような優れた製造方法であって、原料として熱に不安定な材料、流動性の高い材料、またはゲル状の物質を使用可能な製造方法が提供される。さらに、そのような優れた製造方法により、生体由来材料を用いて内径、外径、肉厚が均等で均一性が高く、物性強度、曲げ弾性率、耐キンク性が高い高品質な筒状構成物が提供される。
図１は、透析後、成形体に芯棒を挿入する工程を含む、筒状構成物の製造工程を表した概念図である。 図２は、ゲル状の物質の内部を長軸方向にくり抜いた後に残る、ちくわ状の成形体に芯棒を挿入する工程を含む、筒状構成物の製造工程を表した概念図である。 図３は、ゲル状の物質の内部を長軸方向にくり抜いて得られる棒状の成形体に芯棒を挿入する工程を含む、筒状構成物の製造工程を表した概念図である。 図４は、透析膜チューブの内側の長軸方向に芯棒を固定する工程を含む、筒状構成物の製造工程を表した概念図である。 図５は、ゲル状の物質からなる成形体を収縮させる工程の後に、熱収縮性の芯棒を加熱する工程を含む、筒状構成物の製造工程を表した概念図である。 図６は、ゲル状の物質からなる成形体を収縮させる工程の後に、潤滑剤が塗布された芯棒を加熱する工程を含む、筒状構成物の製造工程を表した概念図である。 図７は、芯棒を挿入した場合と、挿入しない場合のゲルの収縮方向を表した概念図である。 図８は、管状部の変動係数を求める手順を示した図である。 図９は、２ｃｍの長さの管状部の変動係数を求める手順を示した図である。 図１０は、透析膜チューブの両端を切断する前後の円柱状のシルクゲルの写真である。 図１１は、外径０．７mmの芯棒が挿入されたシルクゲルを乾燥させているときの写真である。 図１２は、筒状構成物を曲げたときの写真である。 図１３は、内径０．７３ｍｍの筒状構成物を斜めに切断したときの切断面を、電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真である。 図１４は、内径０．７３ｍｍの筒状構成物を長軸方向に対して直角に切断したときの切断面のSEM写真である。 図１５は、内径０．７３ｍｍの筒状構成物の緻密性を表すSEM写真である。 図１６は、内径０．７３ｍｍの筒状構成物を長軸方向に延伸させたときの写真である。 図１７は、円柱状のシルクゲルの底部の中央に直径３．０mmの穴空け棒を刺したときの写真である。 図１８は、穴空け棒を引き抜いた後のちくわ状のシルクゲルの写真である。 図１９は、ちくわ状のシルクゲルの中心に芯棒（直径３．０mmのステンレス棒）を刺したときの写真である。 図２０は、直径３．０mmの芯棒が挿入されたシルクゲルを乾燥させているときの写真である。 図２１は、直径３．０mmの芯棒の側面で乾燥して堅くなったシルクゲルの写真である。 図２２は、乾燥したシルクゲルを水に浸し、柔軟になったところで芯棒から抜き取ったときの写真である。 図２３は、熱収縮性のチューブで内包した剛直な棒を芯棒として利用して作製した筒状構成物の写真である。 図２４は、熱収縮性のチューブで内包した剛直な棒を芯棒として利用して作製した筒状構成物を、電子顕微鏡（ＳＥM）で観察した写真である。 図２５は、蜜蝋ワックスを塗布したステンレス棒を、芯棒として利用して作製した筒状構成物の写真である。 図２６は、カイコの絹フィブロイン由来の筒状構成物の写真である。 図２７は、カイコの絹セリシン由来の筒状構成物の写真である。 図２８は、バームクーヘン法の芯棒として使用した錐を表した概念図である。 図２９は、芯棒として錐の金属棒部分を用いたときの、バームクーヘン法で作製した筒状構成物の断面のSEM写真である。 図３０は、バームクーヘン法の芯棒として使用した釘を表した概念図である。 図３１は、芯棒として釘を用いたときの、バームクーヘン法で作製した筒状構成物の断面のSEM写真である。 図３２は、筒状構成物の均一性の計測手順を表した概念図である。 図３３は、実施例１２（１）に記載の透析膜チューブ中で形成したゲルについて、外径(mm)と、LiBr水溶液中に溶解させたホーネットシルク蛋白質の濃度(ｍg/mL)との関係を示した図である。 図３４は、実施例１２（１）に記載の筒状構成物について、圧縮物性を測定した結果である。 図３５は、実施例１２（２）に記載の「熱収縮チューブに内包した芯棒が挿入した状態のシルクゲルの肉厚」と、それを「乾燥させた状態での肉厚」、および乾燥後に「芯棒と熱収縮チューブを除いた後、再水和させた状態での肉厚」の長さ(mm)の、シルク濃度(ｗｔ％)に対するプロットである。 図３６は、実施例１２（２）に記載のホーネットシルクのハイドロゲルを乾燥することによる肉厚収縮率(％)の、シルク濃度(ｗｔ％)に対するプロットである。 図３７は、実施例１２（３）に記載の円柱状のシルクゲルの含水率を、熱重量測定により測定した結果である。 図３８は、実施例１２（４）に記載の筒状構成物について、吸水が平衡値に達するまで十分に放置した後に、外径と内径を測定した結果である。 図３９は、実施例１２（５）に記載の筒状構成物について、圧縮物性を測定し、圧縮歪みに対する圧縮応力の関係を示した結果である。 図４０は、実施例１２（５）に記載の筒状構成物について、圧縮物性を測定し、圧縮歪み４０％における圧縮応力の値をシルク蛋白質濃度(wt%)に対してプロットした結果である。 図４１は、実施例１２（６）に記載の筒状構造物について、吸湿状態にて延伸した時の引張り歪みに対する引張り応力を、ニュートン（Ｎ）とメガパスカル（ＭＰａ）で表示したものである。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、同様な内容については、繰り返しの煩雑を避けるために適宜説明を省略する。
（１）筒状構成物の製造方法
本発明の一実施形態は、ゲル状の物質からなる成形体に芯棒を挿入する工程と、前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、上記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法によれば、後述する実施例で実証されているように、長さ方向の均一性が高く、真円からの歪みが少ない、均一性に優れた筒状構成物を製造可能である。また、物性強度、曲げ弾性率、および耐キンク性が高い筒状構成物を製造可能である。また、そのような筒状構成物の形状や物理的性質の制御を高精度に、また簡便に行なうことができる。この製造方法は、例えば図１〜３のような手順で行なうことができる。なお、上記中間構成体とは、例えば、芯棒の側面がゲル又は乾燥状態のゲルによって覆われている状態（又は密着している状態）の構成体である。
またこの製造方法は、原料にゲル化前溶液を使用できるため、糸として紡ぐことが困難なシルク蛋白質からでも、筒状構成物を製造することができる。糸として紡ぐことが困難なシルク蛋白質とは、例えばセリシンが挙げられる。
またこの製造方法は、架橋剤やその他の添加剤を必ずしも添加する必要が無いため、人工血管等の医療用材料に用いた場合でも石灰沈着などの生体に有害な事象を引き起こすリスクを回避できる。架橋剤による障害は、特に、内径６ｍｍ以下の細い人工血管において大きな問題となっている。また、流動性の高い原料を筒状構成物の製造原料として使用可能である。また、加熱工程を必ずしも必要としないため、加熱して変質するような熱に弱い原料であっても使用可能である。また、筒状構成物の製造工程において精密な条件を設定する透析工程を必ずしも必要としない。編み目の無い均一な単層構造の筒状構成物として製造できるため、管の内側から外側への液漏れが生じない。以上のことから、この製造方法は高品質な筒状構成物を製造することが可能であり、コスト、成形性、再現性、操作性、簡便性に優れた製造方法である。また製造効率に優れ、筒状構成物を大量生産する場合にも好適に利用できる。そして、このような優れた製造方法は、種々の工業製品用の筒状構成物の製造にも利用できるが、特に高品質のものが求められる医療用の筒状構成物を製造するために好適である。特に、筒状であるため、人工血管または神経再生用チューブを生産するために好適である。
本明細書において「ゲル状の物質からなる成形体」は、例えば、図１のような透析膜チューブの中で蛋白質等を含有するゲル化前溶液をゲル化させゲル状の物質を調製することで得られる成形体であってもよい。このとき、一般的な慣用の透析方法が用いられ、例えば、透析膜チューブは、蒸留水、イオン交換水等の水または浸透圧を調整するためのポリエチレングリコール等を溶解した水溶液に浸し、一般的な慣用の透析手順を利用して透析膜チューブ内のゲル化前溶液をゲル化させることが可能である。そのような透析を行うと、透析膜チューブの中の蛋白質等の高分子を除く低分子の成分が、透析膜チューブの外側へ流出することで透析膜チューブの中の成分割合が変わり、それにより透析膜チューブ内の蛋白質等を含有するゲル化前溶液がゲル状になる。また透析膜チューブの中でゲル化させた後は、例えば、ゲル状の物質からなる成形体を内包した透析膜チューブの両端を切断し、片方の切断面に芯棒を挿入する。その後、前記成形体を内包した透析膜チューブを取り除き、乾燥、再水和後、芯棒を引き抜いて、筒状構成物を製造することが可能である。本明細書において、「透析膜チューブ」は、袋状の透析膜であり、透析膜としては、セファロン等の透析に使用される慣用の半透膜を使用することができる。透析膜チューブの形状としては、円筒状または多角筒状の筒状、球状等、特に限定されないが、好ましくは、筒状、さらに好ましくは円筒状が好適に使用される。
このように透析膜チューブの中でゲルを調製する方法は、特殊な器具や複雑な工程を必要とせず、簡便で効率的なゲルの調製方法である。また、透析膜チューブ内でゲルを作製するため、ゲルを作製した後、透析膜でゲルの側面を覆った状態のまま芯棒を挿入することができる。そのため、芯棒を挿入する工程において、芯棒を挿入したときに、ゲルの亀裂や変形を起こしにくい。また、この方法では透析工程であえてゲル化を生じさせているが、一方で、従来のシルク蛋白質を用いた筒状構成物の製造方法、例えば、非特許文献(Lovett et al., Biomaterials. 2008 Dec;29(35):4650-7. Epub 2008 Sep 18.)に記載された製造方法では、透析工程でゲル化が生じないようにすることが一般的であった。即ち、本発明の方法は、従来のシルク蛋白質を用いた筒状構成物の製造方法とは、技術的な特徴・観点が大きく異なっている。
また「ゲル状の物質からなる成形体」は、例えば、図２のように、穴空け棒を使用して、ゲル状の物質の内部を長軸方向にくり抜いた後に残る、ちくわ状の成形体であってもよい。前記ちくわ状の成形体を、筒状構成物を製造するための中間構成体として利用する場合、この中間構成体はすでに中空を形成しているので、芯棒を挿入するときにかかる成形体に対する負荷が少なくて済むため、前記成形体の形状が崩れ難い。このような調製方法の場合、穴をあける穴空け棒と穴に挿入する芯棒を別々に用意することができる。例えば、穴空け棒には先端が鋭いものなど穴を空ける性能を重視した円筒状の棒を、芯棒にはゲルが芯棒の表面に付着しにくいものなどゲルの非付着性を重視した円柱状または円筒状の棒を好適に使用することができる。また、このような調製方法の場合、内径の大きさの異なる穴空け棒を使用してくり抜くときの大きさを適宜調製することで、高精度にまたは容易に前記ちくわ状の成形体の内径を調節することができる。くり抜くときに用いられる穴空け棒の形状は、筒状構成物の内径の真円に対する歪みを少なくするためには、真円型の円筒状であることが好ましい。また、芯棒の形状は、筒状構成物の内径の真円に対する歪みを少なくするためには、真円型の円柱状または円筒状であることが好ましい。また、芯棒は、前記ちくわ状の成形体が亀裂や変形を起こさない程度に、前記ちくわ状の成形体の内径を形成する穴空け棒の内径よりも少し大きめの芯棒、例えば、穴空け棒の内径よりも１〜２ｍｍ程度大きな外径を有する芯棒を使用することにより、穴の空いていないゲル状の物質からなる成形体に芯棒を通した場合と同様に、ゲルの弾力性により芯棒の側面が前記ちくわ状の成形体の内面に密着するため、ゲルを乾燥するときに長軸方向へのゲルの収縮が抑えられ、その結果、均一な肉厚からなる高品質の筒状構成物を得ることができる。また、芯棒は、そのままでも使用できるが、さらに好適には、芯棒の先端を穴空け棒の内径よりも細く成形した芯棒を使用することができる。
また「ゲル状の物質からなる成形体」は、例えば、図３のように、先端が鋭いものなど穴を空ける性能を重視した円筒状の穴空け棒を使用して、ゲル状の物質の内部を長軸方向にくり抜いて得られる円柱状の成形体であってもよい。このような調製方法の場合、内径の大きさの異なる穴空け棒を使用してくり抜くときの大きさを適宜調製することで、高精度にまたは容易に円筒状の筒状構成物の外径を調節することができる。また、くり抜いて得られる円柱状の成形体は、表面に透析膜チューブ等の付着物が存在しないため、付着物を除去する操作を必要とせず、成形体の表面に付着物の除去に伴う傷がつくこともない。くり抜くときに用いられる穴空け棒の形状は、筒状構成物の側面の外径の真円に対する歪みを少なくするためには、真円型の円筒状であることが好ましい。
本明細書において「ゲル状の物質からなる成形体」の形状は特に限定されないが、例えば、円柱状、角柱状、球状を挙げることができる。その中でも円柱状は、円筒状の筒状構成物を効率的に作製するために好適である。なお、本明細書において、芯棒の側面とは、芯棒の長軸方向に略平行している面のことである。
本発明の他の実施形態は、透析膜チューブの中でゲル化前溶液をゲル化させゲル状の物質からなる成形体を調製する工程と、前記成形体を芯棒の側面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法は、適切に用いれば前記の実施形態に係る筒状構成物の製造方法と同様の作用効果を有する。
またこの製造方法において、中間構成体は、透析膜チューブの内側の芯棒を固定する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体であってもよい。このとき、前記成形体を調製する工程と、前記付着させる工程とが、前記透析膜チューブの中で並行して行われる。例えば、図４〜６の上部に示すような工程である。この場合、上記成形体を芯棒の側面に付着させるときに、外部からの応力がかからないため、ゲル状の物質からなる成形体の形状が崩れ難い。透析膜チューブが円筒状の透析膜チューブの場合は、透析膜チューブと芯棒の長軸方向の中心線を一致させるように芯棒を固定するのが均一な肉厚からなる円筒状の筒状構成物を製造するのに特に好適である。
本明細書において「ゲル状の物質からなる成形体を芯棒の側面に付着させる工程」は、例えば、図１に示すように、あらかじめゲル化させておいたゲル状の物質からなる成形体に芯棒を刺すことで、芯棒の側面に前記成形体が付着した状態を作る工程、または、図４〜６の上部に示すように、透析膜チューブの中でゲル化と並行して行なって、芯棒の側面に前記成形体が付着した状態を作る工程でもよい。
本発明の他の実施形態は、ゲル状の物質からなる成形体を芯棒の側面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、乾燥した前記成形体に水分を吸収させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法は、適切に用いれば前記の実施形態に係る筒状構成物の製造方法と同様の作用効果を有する。
本発明の他の実施形態は、ゲル状の物質からなる成形体を熱収縮性の芯棒の側面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、前記熱収縮性の芯棒を加熱または冷却して前記熱収縮性の芯棒を収縮する工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法は、適切に用いれば前記の実施形態に係る筒状構成物の製造方法と同様の作用効果を有する。
本発明の他の実施形態は、ゲル状の物質からなる成形体を、芯棒を内包する熱収縮性のチューブの外表面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、前記熱収縮性のチューブを加熱または冷却して前記熱収縮性のチューブを収縮する工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法は、適切に用いれば前記の実施形態に係る筒状構成物の製造方法と同様の作用効果を有する。
本発明の他の実施形態は、芯棒の側面に潤滑剤を塗布する工程と、ゲル状の物質からなる成形体を前記潤滑剤が塗布された前記芯棒の側面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法は、適切に用いれば前記の実施形態に係る筒状構成物の製造方法と同様の作用効果を有する。この製造方法は、蛋白質を原料とした筒状構成物を効率的に製造可能な方法である。
本発明の他の実施形態は、芯棒の側面に潤滑剤を塗布する工程と、ゲル状の物質からなる成形体を前記潤滑剤が塗布された前記芯棒の側面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、前記潤滑剤を加熱する工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法は、適切に用いれば前記の実施形態に係る筒状構成物の製造方法と同様の作用効果を有する。この製造方法は、蛋白質を原料とした筒状構成物を効率的に製造可能な方法である。
本発明の他の実施形態は、透析膜チューブの中でゲル化する前の溶液をゲル化させゲル状の物質からなる成形体を調製する工程と、前記成形体を、外面に熱収縮性のチューブを備え、内部に棒状部材を備える熱収縮性チューブ付芯棒に付着させる工程と、前記チューブ付芯棒に付着した前記成形体を乾燥させて、チューブ付芯棒方向に収縮させる工程と、前記チューブ付芯棒から棒状部材を抜く工程と、前記収縮性のチューブを収縮させる工程と、収縮した前記収縮性のチューブを、収縮した前記成形体から取り外す工程と、を含む、筒状構成物の製造方法である。この製造方法は、適切に用いれば前記の実施形態に係る筒状構成物の製造方法と同様の作用効果を有する。上記収縮性チューブは、例えば熱収縮性チューブであり、加熱又は冷却することで収縮させても良い。なお熱収縮チューブとは、温度に依存して収縮が生じるチューブのことである。
本明細書において「ゲル状の物質」は特に限定されないが、例えば、蛋白質等の天然高分子または合成高分子を含むゲル状の物質を挙げることができる。医療用材料として筒状構成物を製造する場合は、その中でも生体適合性、または組織治癒性を上昇させる側面からは、天然由来または合成された蛋白質を含むゲル状の物質を好適に使用することができる。また、前記蛋白質を含むゲル状の物質を用いれば、個々の蛋白質が備える特性を筒状構成物に付与することが可能になる。
前記蛋白質は特に限定されないが、例えば、シルク蛋白質、コラーゲン、サイトカイン、抗酸化酵素を挙げることができる。また、前記天然高分子または合成高分子は特に限定されないが、例えば、天然由来または合成されたデキストリン、ヒアルロン酸、ペクチン、または種々の糖を挙げることができる。
前記ゲル状の物質は、例えば、抗血栓性物質または細胞増殖因子を含んでいても良い。前記細胞増殖因子は特に限定されないが、例えば、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、上皮成長因子（EGF）、繊維芽細胞成長因子（FGF）、神経成長因子（NGF）等の細胞増殖因子を挙げることができる。前記ゲル状の物質が抗血栓性物質を含む場合、人工血管等の医療用に用いた際に、筒状構成物表面において血栓塊の形成を防止することができる。前記抗血栓性物質は、血栓塊の形成を阻害、または血栓塊を溶解する物質であれば特に限定されないが、例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、プラスミン、プリノラーゼ、ヘパリン、ヒルジン、トロンボモジュリン、抗血小板物質、硫酸化シルク蛋白質（スルホン化フィブロイン、スルホン化セリシン：特開平9-227402号公報）を挙げることができる。
前記ゲル化前溶液は、例えば、前記蛋白質を含むゲル化前溶液に、さらに前記抗血栓性物質および前記細胞増殖因子から選ばれる何れか一方または両方を含むゲル化前溶液を挙げることができる。
前記ゲル状の物質は、例えば、前記蛋白質を含むゲル状の物質に、さらに前記抗血栓性物質および前記細胞増殖因子から選ばれる何れか一方または両方を含むゲル状の物質を挙げることができる。
前記蛋白質を含むゲル状の物質に、さらに前記抗血栓性物質および前記細胞増殖因子から選ばれる何れか一方または両方を含むゲル状の物質から製造される筒状構成物は、本明細書に記載された実施形態の何れかの製造方法により製造することができ、特に人工血管または神経再生用チューブ等の医療用材料として好適に使用される。
前記ゲル状の物質に含まれる前記の蛋白質の濃度は特に限定されないが、例えば、０．０１、０．１、１、１０、１００、２００、５００、または１０００ｍｇ／ｍＬであってもよい。又は、１．０、２．０、３．０、５．０、８．０、１０．０、又は１５．０ｗｔ％であってもよい。この濃度は、ここで示した値以上又はいずれかの値の範囲内であっても良い。また前記ゲル状の物質に含まれる前記抗血栓性物質または前記細胞増殖因子の濃度は特に限定されないが、筒状構成物を形成後に抗血栓性作用または細胞増殖作用を発現する濃度で含有すれば十分である。
前記蛋白質の種類は特に限定されず、例えば、繊維状蛋白質や球状蛋白質であっても良い。その中でも繊維状蛋白質は、繰り返し配列が多いためにゲル化前溶液と混合してゲル状の物質からなる成形体を作製し易い。そのため繊維状蛋白質は、効率的に筒状構成物を製造するために好適に用いることができる。
前記繊維状蛋白質は特に限定されず、例えば、シルク蛋白質、コラーゲン、ケラチン、エラスチンを挙げることができる。その中でもシルク蛋白質は、後述する実施例で実証されているように、物性強度の高い筒状構成物を製造するために好適に用いることができる。また、ある種のシルク蛋白質は血清存在下で細胞が付着しにくいという性質があるため、そのようなシルク蛋白質を用いれば対細胞非接着性の人工血管を製造可能である。例えば、非特許文献(寺本・亀田・玉田, Biosci. Biotech. Biochem. (2008))には、カイコ由来のシルク蛋白質（本明細書においては、「カイコシルク」と称することもある。）を含むゲル状の物質からなる成形体について、血清存在下で細胞が付着しにくいことが記載されている。本明細書において「シルク蛋白質」とは、繭糸を構成する繊維状蛋白質の総称である。例えば、キイロスズメバチ、カイコガ、クモ等、節足動物門に分類される生物の繭糸から精製することができる。キイロスズメバチやカイコガ由来のシルク蛋白質は、繭糸を臭化リチウム水溶液等の中性塩水溶液に溶解させることができる。またキイロスズメバチ由来のシルク蛋白質は、水溶性のハロゲン化有機溶媒に溶解させることができる。カイコガ由来のシルク蛋白質（本明細書においては、「カイコ由来のシルク蛋白質」と称することもある。）としては、例えば、フィブロイン、セリシンを挙げることができる。
前記蛋白質の由来は特に限定されず、例えば、真正細菌界、古細菌界、原生生物界、菌界、植物界、動物界を挙げることができる。その中でも動物界は、繊維状蛋白質またはシルク蛋白質を比較的容易に調達可能である。そのような繊維状蛋白質またはシルク蛋白質は、ゲル化の調節が比較的容易な蛋白質であるため、前記の筒状構成物の製造方法に好適である。本発明において、「容易に調達可能」とは、例えば、原料が安価に手に入れられる場合や、原料から所望の蛋白質が容易に抽出できる場合などが該当する。
前記動物界において、その下位の分類である門は特に限定されず、例えば、節足動物門、脊索動物門を挙げることができる。その中でも節足動物門の生物は、シルク蛋白質を比較的容易に調達可能である。前記節足動物門において、その下位の分類である目は特に限定されず、例えば、ハチ目、チョウ目、クモ目を挙げることができる。
前記ハチ目において、その下位の分類である科は特に限定されず、例えば、ハナバチ科、スズメバチ科、アリ科を挙げることができる。また前記スズメバチ科において、その下位の分類である亜科は特に限定されず、例えば、スズメバチ亜科、アシナガバチ亜科を挙げることができる。さらに前記スズメバチ亜科において、その下位の分類である属は特に限定されず、例えば、スズメバチ属、クロスズメバチ属、ホオナガスズメバチ属を挙げることができる。前記スズメバチ属としては、例えば、キイロスズメバチ（Vespa simillima xanthoptera）、オオスズメバチ、コガタスズメバチ、モンスズメバチ、ヒメスズメバチ、チャイロスズメバチ、ツマグロスズメバチを挙げることができる。その中でもキイロスズメバチ由来のシルク蛋白質は比較的容易に調達可能である。
前記チョウ目において、その下位の分類である科は特に限定されず、例えば、カイコガ科、カレハガ科、オビガ科、イボタガ科、ヤママユガ科を挙げることができる。その中でもカイコガ科のカイコガ由来のシルク蛋白質は比較的容易に調達可能である。また前記カイコガ科において、その下位の分類である亜科は特に限定されず、例えば、カイコガ亜科を挙げることができる。また前記カイコガ亜科において、その下位の分類である属は特に限定されず、例えば、カイコガ属を挙げることができる。前記カイコガ属としては、例えば、カイコガ（Bombyx mori）、クワコ（B. mandarina）を挙げることができる。その中でもカイコガ由来のシルク蛋白質は比較的容易に調達可能である。またカイコガの幼虫である蚕は、例えば、遺伝子組換え蚕、家蚕、セリシン蚕（特許第3374177号公報）を挙げることができる。一般的に、家蚕はフィブロインを多く分泌するが、家蚕の突然変異種であるセリシン蚕は、フィブロインよりもセリシンをより多く分泌する。
本明細書において「ゲル状の物質」とは、外力を加えられない状態で所定の形状を維持でき、外力に応じて任意の形状に変形できる物質であり、全体として一体化した外観を有する。またゲル状の物質は、より低粘度で流動性のゾルと区別できる。典型的なゲル状の物質は、高分子が架橋した３次元網目構造と、水等の媒体とから構成される。またゲル状の物質は、外力を加えられない状態で所定の形状を維持できるため、後述する実施例で行っているように、外径を測定することが可能である。
本明細書において「芯棒」の材料や形状は特に限定されないが、例えば、無極性の材料または低摩擦係数の材料を含む芯棒を挙げることができる。この場合、ゲル状の物質からなる成形体が芯棒に固着し難く、乾燥したゲル（本明細書において、「乾燥ゲル」と称することもある。）から芯棒を抜きやすくなる。なお、前記の無極性の材料には、極性が低い材料であれば多少の極性がある材料も含まれる。前記の無極性の材料または摩擦係数の小さい材料は特に限定されないが、例えば、ガラス、無極性分子からなる樹脂、または金属材料（例えば、ステンレス等）を挙げることができる。前記樹脂は特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、フッ素樹脂（例えば、ポリテトラフロロエチレン（PTFE）等）を好適に挙げることができる。これらの材料はサビや腐食を起こしにくいため好適である。これらの材料を用いれば、剛直な芯棒を作ることが可能である。内径が均等で均一性が高い高品質な円筒状の筒状構成物を製造するためには、外径が均等で均一性が高く、剛直な円柱状の芯棒であることが好ましい。乾燥ゲルから芯棒を抜きやすくするため、および滑らかな内面の筒状構成体を製造するためには、芯棒は表面が滑らかな芯棒であることが好ましい。そのため、例えば、芯棒の側面をあらかじめサンドペーパーや研磨剤等によってなめらかになるように処理しても良い。摩擦係数は、例えば、JIS規格のJISK7125に従って測定できる。前記の低摩擦係数の材料の摩擦係数としては、例えば、０．１、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、または０．００５である。この摩擦係数は、ここで例示したいずれか１つの値以下、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよいが、０以上である。この摩擦係数は、乾燥ゲルから芯棒を抜きやすくするためには低いことが好ましい。芯棒の先端は鋭利な形状をしているのが好適であり、ゲル状の物質からなる成形体に挿入しやすい。また、潤滑剤を塗布した芯棒であっても良い。この場合も、ゲル状の物質からなる成形体が芯棒に固着し難く、乾燥ゲルから芯棒を抜きやすくなる。芯棒の形状は、内部に中空を備えた筒状であってもよい。内径が均等で均一性が高い高品質な円筒状の筒状構成物を製造するためには、外径が均等で均一性が高く、剛直な円筒状の芯棒であることが好ましい。
円柱状の「芯棒」の長軸方向に直角に切断した断面の円の直径は特に限定されないが、例えば、０．１、０．３、０．５、０．７、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、または１０．０ｍｍである。この直径は、ここで例示したいずれか１つの値以下、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。前記直径は、円筒状の芯棒の場合は、芯棒の長軸方向に直角に切断した断面（２重円）の外側の円の直径とする。前記直径の大きさによって、円筒状の筒状構成物の内径、外径、または肉厚を調節することができる。この直径が小さいほど、従来法では難しかった、より内径の小さい筒状構成物を作製することが可能になる。そのように内径の小さい筒状構成物は、従来法では製造することが難しかった細い人工血管として好適に使用できる。また、肉厚を調節することで、曲げ弾性率を向上させ，曲げてもキンクを生じないような筒状構成物を製造することができる。
「芯棒」は、熱収縮性の芯棒であってもよい。このとき、例えば、本明細書における「中間構成体」が、ゲル状の物質からなる成形体を乾燥させる工程の後に、前記熱収縮性の芯棒を加熱もしくは冷却して前記熱収縮性の芯棒を収縮する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体であってもよい。この場合、芯棒の直径が加熱もしくは冷却で収縮すると、乾燥した前記物質との間に隙間ができるため、芯棒を抜くときに乾燥した前記物質である乾燥ゲルにかかる負荷が少なくなる。この方法では、前記成形体を乾燥させたままの状態で乾燥ゲルに傷を付ける可能性を低くして芯棒を抜くことが可能である。
また、芯棒が、例えば図５に示すように、熱収縮性のチューブに内包されている芯棒（外面に熱収縮性のチューブを備え、内部に棒状部材を備える熱収縮性チューブ付芯棒）であってもよい。このとき、前記中間構成体は、前記乾燥させる工程の後に前記熱収縮性のチューブを加熱または冷却して前記熱収縮性のチューブを収縮させる工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体であってもよい。この場合、芯棒を抜いたあとに空間ができるため、熱収縮性のチューブが収縮しやすい。本明細書において、「熱収縮性の芯棒」または「熱収縮性のチューブ」は、一定温度に達したところで、自発的に縮む芯棒またはチューブである。熱収縮性の芯棒または熱収縮性のチューブの材料は特に限定されないが、例えば、ＦＥＰ樹脂（テトラフロロエチレンとヘキサフロロプロピレンの共重合体）、ポリ塩化ビニル系、ポリエステル系、ポリフェニレンスルフィド系、テトラフロロエチレン−プロピレン系の樹脂を挙げることができる。熱収縮性の芯棒または熱収縮性のチューブが収縮する温度は特に限定されないが、例えば、４０、６０、８０、１４０、または２００℃である。この温度は、ここで例示したいずれか１つの値以上、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
また、芯棒は、芯棒の側面に「潤滑剤」が塗布された芯棒であってもよい。このとき、例えば、図６に示す手順のように、本明細書における「中間構成体」は、ゲル状の物質からなる成形体を乾燥させる工程の後に、前記潤滑剤を加熱する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体であってもよい。潤滑剤により、芯棒と乾燥して収縮した前記成形体の乾燥ゲルとの間の摩擦による抵抗が低下し、芯棒を抜くときに乾燥ゲルにかかる負荷が少なくなるため、乾燥ゲルを傷つける可能性が低くなる。本明細書において、「潤滑剤」は、一般的に使用される慣用の潤滑剤を用いることができ、特に限定されないが、加熱しなくても潤滑効果を奏する潤滑剤、または、加熱することによってさらに潤滑効果が増大する潤滑剤を好適に使用することができる。潤滑剤としては、室温で固体の低融点の潤滑剤が特に好ましい。このような潤滑剤を使用した場合には、芯棒と乾燥して収縮した前記成形体の乾燥ゲルとの間に隙間ができる効果によって、加熱することにより潤滑剤が溶融し、芯棒を抜くときに乾燥ゲルにかかる負荷がさらに少なくなるため、乾燥ゲルを傷つける可能性が非常に低くなる。このような潤滑剤としては、例えば、ワックスが挙げられ、合成ワックスであれば、例えば、パラフィンワックス等、天然ワックスであれば、蜜蝋ワックス、木蝋ワックス等を挙げることができる。医療用材料に適しているという観点からは、ミツバチの巣由来の蜜蝋ワックスが好ましい。ワックスは、固形状のワックスで、加熱すると溶融する低融点のワックスが好ましく、融点は特に限定されないが、例えば、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０℃の融点を有するワックスが好ましく、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００℃の融点を有するワックスがより好ましい。この温度は、ここで例示したいずれか１つの値以上、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
本明細書において、「乾燥」の方法は特に限定されないが、例えば、室内に静置して自然乾燥させてもよく、またはインキュベーター内で温度や湿度等を調節して乾燥させてもよい。あるいは、送風機を用いて風を当てる方法にて乾燥を促してもよい。また、ゲル状の物質からなる成形体を乾燥するときに、前記成形体が棒状の場合、特許文献３のように立てかけて乾燥する必要もなく、長軸方向の角度も特に限定されない。前記乾燥を行なうときの温度は特に限定されないが、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、６０、または９０℃が好ましい。この温度は、ここで例示したいずれか１つの値以下、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。また、前記乾燥の時間は特に限定されないが、例えば、０．５、１、３、５、１０、１２、または２４時間であり、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この乾燥によって芯棒に付着していたゲル状の物質からなる成形体を乾燥により内側の芯棒方向に収縮させることができる。通常、円柱状のハイドロゲルは、そのまま乾燥させると筒状構成物の長軸方向の長さが収縮してしまう。一方で、本実施形態の製造方法は、長軸方向に棒を刺していることによって長軸方向へのゲルの収縮が抑えられ、筒状構成物の長軸方向の長さが乾燥前後でほぼ維持される優れた製造方法である（図７）。
またゲル状の物質からなる成形体が乾燥により内側の芯棒方向に収縮する際の収縮率は特に限定されないが、例えば、収縮前に比べて５、２５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９８、または９９％が収縮していてもよい。この収縮率は、ここで例示したいずれか１つの値以上、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。またこの収縮率は、筒状構成物の緻密性又は耐キンク性の観点からは６０％以上が好ましく、８０％以上がより好ましく、９０％以上がさらに好ましい。またこの収縮率は１００％未満である。また前記の製造方法において、長軸方向の長さの収縮が小さい方が所望の長さの筒状構成物を製造し易くなる。この長軸方向の長さの収縮率は特に限定されないが、例えば、収縮前に比べて０、１、５、１０、２０、３０、４０、または５０％が収縮していてもよい。この収縮率は、ここで例示したいずれか１つの値以下、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
本明細書において、「透析膜チューブ」を浸す水または水溶液は、一般的に透析に使用される慣用の水または水溶液を使用することができ、特に限定されないが、例えば、水は、イオン交換水、または蒸留水を好適に使用することができ、水溶液は、浸透圧を調整するためのポリエチレングリコールを溶解した水溶液、エタノールを溶解した水溶液（特開2006-111667号公報）等の慣用の水溶液を好適に使用することができる。また透析膜チューブ内の溶媒は、特に限定されないが、例えば、水または水溶性の有機溶媒であっても良い。また透析膜チューブ内の水にpH緩衝剤、無機物又は有機物等を溶解しても良い。一般的に、ハチの幼虫は上咽喉腺から蝋物質を吐出し、それに木クズ等を絡ませて巣を形成するが、この吐出した糸状の蝋物に多くの繊維状蛋白質が含まれている。前記無機物を水に溶解した中性塩水溶液、または水溶性の有機溶媒は、そのような繊維状蛋白質が含むハチの巣から効率的に繊維状蛋白質を溶出させることができるため、透析膜チューブを使用してハチ由来のシルク蛋白質から筒状構成物を製造する際に好適に使用できる。
中性塩水溶液としては、弱酸性塩、中性塩、または弱酸性塩の水溶液を含み、例えば、臭化リチウム、塩化カルシウム、銅エチレンジアミン、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸リチウム、硝酸マグネシウム等の弱酸性、中性、または弱塩基性の塩を水に溶解した水溶液を挙げることができる。特に臭化リチウムは後述する実施例で実証されているように、ハチ由来のシルク蛋白質（本明細書においては、「ホーネットシルク」と称することもある。）やカイコシルクを効率的に溶解させることができる。水溶性の有機溶媒としては、例えば、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、又はヘキサフルオロアセトン等のハロゲン基で置換された水溶性のハロゲン化有機溶媒を挙げることができる。ヘキサフルオロイソプロパノール及びヘキサフルオロアセトン等の水溶性の中性ハロゲン化有機溶媒は、トリフルオロ酢酸等の水溶性の酸性ハロゲン化有機溶媒と比較してシルク蛋白質を安定に溶解することができる溶媒である。中性塩水溶液の塩の濃度は特に限定されないが、例えば、０．５、１、３、５、７、９、または１２ｍｏｌ／Ｌであり、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。中性塩水溶液のpHは、弱酸性から弱アルカリ性の範囲であれば特に限定されないが、例えば、pH５、６、７、８、９であり、好ましくはpH５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５であり、さらに好ましくは、pH６．５、７．０、７．５、８．０、８．５であり、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
また、透析膜チューブの中でゲル化前溶液を透析してゲル化させる場合の透析温度は、ゲル化前溶液に含まれる蛋白質等が分解しない温度であれば特に限定されない。水溶性のハロゲン化有機溶媒の中には、例えば、酸性のハロゲン化有機溶媒中、室温以上の高い温度でゲル化前溶液に含まれる蛋白質等を分解する恐れがあるものも存在するので、そのような場合は、冷却して透析を行なうことが好ましく、例えば、４℃以下にまで冷やして透析を行なうことが好ましい。また、前記透析温度は、透析膜チューブの中のゲル化前溶液が凍結しない温度であることが好ましい。前記透析温度は、例えば、−５、０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、または８０℃であり、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。またゲル化に要する時間は特に限定されないが、例えば、０．５、１、３、５、１０、１２、２４、４８、または９６時間であり、ここで例示したいずれか１つの値以上、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。また、上記の透析膜チューブの中に充填するゲル化前溶液の量は、筒状構成物の用途に応じて適宜選択され特に限定されないが、例えば、１、５、１０、２０、１００、５００、または１０００ｍＬであり、ここで例示したいずれか１つの値以上、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
本明細書において、「中間構成体」は、ゲル状の物質からなる成形体を乾燥させた後に、乾燥した前記成形体に水分を吸収させる工程（再水和工程）を、さらに含む工程で得られる中間構成体であってもよい。この場合、乾燥した前記成形体が水分を吸収して柔軟になるために、前記中間構成体から芯棒を抜くときにゲルにかかる負荷が少ない。
本明細書において、「乾燥した成形体に水分を吸収させる工程」は特に限定されないが、例えば、水を容器に入れ、その水に乾燥した成形体を浸すことで水分を吸収させることができる。また、前記乾燥した成形体の上から水を振りかけても良い。また、水を霧状にして乾燥した成形体に吹き付けても良い。このように、乾燥した成形体に水分を吸収させることで、再水和された成形体から芯棒を抜くときに再水和された成形体に不要な応力がかからず、高品質な筒状構成物を製造することが可能になる。乾燥した成形体に水分を吸収させる工程で使用される水の種類は特に限定されないが、例えば、イオン交換水、蒸留水等の純水、または生理食塩水等の水溶液を用途に応じて好適に使用することができる。乾燥した成形体に吸収させる水分量は特に限定されないが、例えば、乾燥した成形体の重量に対して０．１、０．５、１、５、１０、１００、または１０００倍の水分量であってもよく、ここで例示したいずれか１つの値以下、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
シルク蛋白質のハイドロゲルは、９０％以上の含水率（含水率９０％とは、シルク蛋白質１に対して水９の状態）を示すため、シルク蛋白質のハイドロゲルを乾燥すると、体積はおおよそ１／１０以下まで収縮する。この収縮過程で密度が上昇して硬くなり、シルク蛋白質を原料としたゲル（本明細書においては、「シルクゲル」と称することもある。）を一度乾燥すると、再度水に浸漬しても硬さが維持される。従って、従来の技術常識からは、一度乾燥したシルクゲルに水分を吸収させた後、シルクゲルの形状を崩さずに芯棒を抜く、本発明の製造方法は、予想困難であった。特に、本発明の製造方法では、シルクゲルが芯棒に接している部分には水分が直接接していないため、従来の技術常識からは、芯棒と接しているシルクゲルの部分が傷つかずに芯棒から剥離できることは予想困難であった。また本発明の製造方法によれば、後述する実施例で実証されているように、断面の歪みが抑えられた高品質の筒状構成物を製造することが可能である。なお、上記９０％以上の含水率は９０、９２、９４、９６、９８、または９９％であってもよく、ここで例示したいずれか１つの値以上、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、ゲル状の物質からなる成形体に芯棒を挿入する工程と、前記成形体を芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含む、医療用筒状構成物の製造方法である。本実施形態の製造方法によれば、後述する実施例で実証されているように、高品質な医療用筒状構成物を製造することが可能である。
本発明の他の実施形態は、前記いずれかの筒状構成物の製造方法において、芯棒を抜いた前記筒状構成物を延伸する工程、をさらに含んでいても良い。この場合、筒状構成物の長さ、内径、外径、肉厚、または力学物性を調節することができる。従来の筒状構成物の製造方法では、延伸できるような柔軟性に富んだ蛋白質、特にシルク蛋白質の筒状構成物を製造するのは非常に困難であったが、後述する実施例でも実証されているように、本実施形態の製造方法によれば、それが可能である。例えば、前記筒状構成物を延伸することにより、長軸方向への引っ張り強度がさらに強くなる。なお延伸する際、引張り歪みが、例えば５０、１００、１５０、または２００％となるまで延伸しても良く、ここで例示したいずれか１つの値以上、またはいずれか２つの値の範囲内で延伸してもよい。引張り歪みが大きいほど、引っ張り強度が向上する。
本発明の他の実施形態は、前記のいずれかの筒状構成物の製造方法で得られる筒状構成物である。この筒状構成物は、後述する実施例で実証されているように、長さ方向の均一性が高い、真円からの歪みが少ない、均一性に優れた筒状構成物である。また、物性強度、曲げ弾性率、緻密性、耐キンク性に優れた筒状構成物である。この筒状構成物は高品質であるため、医療用材料として好適に使用でき、特に、人工血管または神経再生用チューブ等の筒状構成物に好適に使用できる。なお、キンクとは、チューブを曲げた時に管がつぶれる現象である。
本発明の他の実施形態は、前記のいずれかの筒状構成物の製造方法で得られる筒状構成物を含む、医療材料である。医療材料の種類は特に限定しないが、例えば、人工組織や人工臓器であっても良く、または人工血管、神経再生用チューブ、人工心臓であってもよい。この医療材料は、高品質な筒状構成物を含むため、高い治療効果を奏する。またこの医療材料は、効率的且つ簡便に製造可能な筒状構成物を含むため、低コストで供給することが可能である。
本明細書において「筒状構成物」とは、筒状の部分を有している構成物である。この筒状構成物は、片端または両端が別の構成物と繋がっていてもよい。ここで別の構成物とは、例えば人工心臓のような人工臓器、または人工血管用や神経再生用チューブ用の材料であってもよい。また前記筒状構成物は、人工血管等と一体化し、人工血管等の一部となっていてもよい。またこの筒状構成物は、必ずしも端から端までが同様の形状をしている必要はなく、例えば、片端が他端の数倍の管径を有していてもよい。そのような筒状構成物であっても、管径または肉厚が均一に制御されている部分を切り取って使用すれば、人工血管等の用途に使用可能である。またこの筒状構成物は、必ずしも内部が長軸方向に貫通している必要はなく、どこかで閉じていてもよい。そのような筒状構成物であっても、内部が長軸方向に貫通している部分を切り取って使用すれば、人工血管等の用途に使用可能である。また、本明細書において、筒状構成物は、チューブ、円筒、管などで表現することもでき、例えば、長軸に直角に切断した断面が円形の円筒状構成物、楕円形の楕円筒状構成物、または三角形、四角形等の多角筒状構成物が挙げられ、前記いずれかの実施形態による製造方法において、例えば、大きさの異なる円柱状、円筒状、楕円柱状、楕円筒状、多角柱状、または多角筒状の芯棒または穴空け棒を適宜組み合わせて選択することにより、肉厚が均一且つ肉厚の異なる高品質の円筒状構成物、楕円筒状構成物、または多角筒状構成物を製造することができる。
またこの筒状構成物は、緻密な単層構造であっても良い。この場合、筒状構成物の内部に流れる液体の漏れが生じにくい。また、筒状構成物の弾性率等の特性が均一になりやすい。なお、本明細書において「単層構造」とは、製造工程において、２つ以上の層を積み重ねることなく形成される構造である。
またこの筒状構成物の長さは特に限定されないが、例えば、０．５、１、２．５、４、１０、３０、５０、または１００ｃｍである。またこの筒状構成物の内径は特に限定されないが、例えば、０．５、０．７３、１、２、３、６、または１０ｍｍである。またこの筒状構成物の外径は特に限定されないが、例えば０．８、１、１．４、３、４．５、６、９、または１５ｍｍである。またこの筒状構成物の肉厚は特に限定されないが、例えば、０．０３、０．１、０．３、０．７、１、２、３、または６ｍｍである。これらの長さは、ここで例示したいずれか１つの値以下、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。なお、肉厚は、厚みがある方が長軸方向における物性強度が高くなる傾向がある。従来技術では、厚みが大きいほどその均一性を制御することが困難であったが、前記の実施形態に係るいずれかの製造方法によれば、厚みが大きくてもその厚みを高精度に制御することが可能である。
この筒状構成物を人工血管として用いる場合、その使用方法は特に限定されないが、例えば動脈瘤や、血管狭窄など病んだ血管の代わりに、その血管を切り取って人工血管に置き換えるために用いることができる。また、この筒状構成物をバイパス手術による人工血管としても用いることができる。また、この筒状構成物を、人工透析を行うときのシャント用としても用いることができる。また、この筒状構成物を神経再生用チューブとして用いる場合、その使用方法は特に限定されないが、例えば切断された神経を神経再生用チューブで繋ぎ、神経再生を促すことができる。
（２）筒状構成物
本発明の他の実施形態は、蛋白質を含有する管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物であって、前記管状部は、前記管状部を０．５ｃｍ間隔の５ヶ所で長軸方向に対して直角に切断したときの５つの断面において、内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．1以下の管状部である、円筒状の筒状構成物である。この変動係数は、例えば、図８に示す手順で求めることができる。この管状部は長軸方向における内径の均一性が高く滑らかな内面を有しているため、内部を液体がより滑らかに流れることができる。また、その流速が一定に保たれやすい。そのため、管状部の内面に不純物が付着したり、引っかかったりし難いことから、人工血管として使用した場合には、血流を一定に調節しやすく、また血栓が生じにくい優れた筒状構成物である。
本明細書において、「管状部」は内部に長軸方向への中空を備えている筒状構成物である。その長さは、用途に応じて適宜選択すれば良く、特に限定されないが、例えば、０．５、１、２、３、４、５、１０、３０、５０、もしくは１００ｃｍである。この長さは、ここで例示したいずれか１つの値超、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。また前記管状部は筒状構成物の一部であってもよいが、全部であってもよい。前記管状部が筒状構成物の一部である場合、そのままで使用してもよいが、管状部を切り出せば前記のような変動係数で表すことができる、肉厚が均等で均一性の高い筒状構成物として使用することが可能である。また前記管状部が筒状構成物の全部である場合は、そのままで肉厚が均等で均一性の高い筒状構成物として使用することが可能である。
従って、前記の管状部を一部または全部に含む筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用することができる。なお前記変動係数の数値「０．１以下」は特に限定されないが、例えば、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。なお、変動係数とは、測定して得られた複数の数値の標準偏差を、測定して得られた複数の数値の平均値で割った数値である。変動係数は、一般的に相対的なばらつきを表す指標として知られている。
本発明の他の実施形態は、前記「５つの断面」において、肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．２以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は長軸方向における肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．２以下」は特に限定されないが、例えば、０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「５つの断面」において、外径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の外径の長さの平均値の変動係数が０．１以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、長軸方向における外径の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．１以下」は特に限定されないが、例えば、０．１、０．０８、０．０６、０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００５、または０．００１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「５つの断面」において、内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．０５以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における内径の真円に対する歪みが少ないため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．０５以下」は特に限定されないが、例えば、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「５つの断面」において、外径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の外径の長さの平均値の変動係数が０．１以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における外径の真円に対する歪みが少ないため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．１以下」は特に限定されないが、例えば、０．１、０．０８、０．０６、０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００５、または０．００１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「５つの断面」において、肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．５以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．５以下」は特に限定されないが、例えば０．５、０．４、０．３、０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、蛋白質を含有する管状部を含む円筒状の筒状構成物であって、前記管状部は、前記管状部を０．５ｃｍ間隔の２ヶ所で長軸方向に対して直角に切断したときの２つの断面において、肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．５以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．５以下」は特に限定されないが、例えば、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、蛋白質を含有する管状部を含む円筒状の筒状構成物であって、前記管状部は、前記管状部を０．５ｃｍ間隔の３ヶ所で長軸方向に対して直角に切断したときの３つの断面において、肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．２以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、長軸方向において肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．２以下」は特に限定されないが、例えば、０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「３つの断面」において、肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．５以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．５以下」は特に限定されないが、例えば、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「３つの断面」において、外径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の外径の長さの平均値の変動係数が０．１以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における外径の真円に対する歪みが少ないため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．１以下」は特に限定されないが、例えば、０．１、０．０８、０．０６、０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００５、または０．００１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「３つの断面」において、内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．２以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における内径の真円に対する歪みが少ないため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．２以下」は特に限定されないが、例えば、０．２、０．１８、０．１５、０．１２、０．１０、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、蛋白質を含有する管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物であって、前記管状部は、前記管状部を０．５ｃｍ間隔の８ヶ所で長軸方向に対して直角に切断したときの８つの断面において、内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．１以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、長軸方向において内径の均一性が高い。そのような管状部の効果は前述の通りである。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．１以下」は特に限定されないが、例えば、０．１、０．０８、０．０５、０．０２、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「８つの断面」において、外径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の外径の長さの平均値の変動係数が０．０１以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における外径の真円に対する歪みが少ないため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．０１以下」は特に限定されないが、例えば、０．０１、０．００８、０．００６、０．００４、０．００３、０．００２、または０．００１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記「８つの断面」において、肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．２以下の管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、各断面における肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．２以下」は特に限定されないが、例えば０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、蛋白質を含有する円筒状の筒状構成物であって、長軸方向への長さが２ｃｍの管状部が、前記筒状構成物から長軸方向に対して垂直に切り出したときの前記管状部の断面の上面と、底面と、前記上面から垂直に底面方向へ０．５、１．０、および１．５ｃｍ離れた位置で長軸方向に対して垂直に切断したときの断面と、の５つの断面において、それぞれの内径を４５度ずつ角度が異なる４方向から測定したときに得られる４種類の内径の長さの平均値の変動係数が０．１以下である、前記管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この変動係数は例えば図９に示す手順で求めることができる。この管状部は、長軸方向における内径の均一性が高いため、内部を液体がより滑らかに流れることができ、流速が一定に保たれやすく、また、内面に不純物が付着したり、引っかかったりし難い筒状構成物である。従って、この管状部を人工血管として使用した場合には、血流を一定に調節しやすく、また血栓が生じにくい。また、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、そのままで使用してもよいが、この管状部をそのままで使用すれば、前記変動係数で表すことができる、均一性の高い筒状構成物として好適に使用することが可能である。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．１以下」は、特に限定されないが、例えば、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、蛋白質を含有する円筒状の筒状構成物であって、長軸方向への長さが１ｃｍの管状部が、前記筒状構成物から長軸方向に対して垂直に切り出したときの前記管状部の断面の上面と、前記上面から垂直に底面方向へ０．５ｃｍ離れた位置で長軸方向に対して直角に切断したときの断面と、底面と、の３つの断面において、それぞれの肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．２以下である、前記管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部は、長軸方向における肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。また、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物はそのままで使用してもよいが、この管状部をそのままで使用すれば、前記変動係数で表すことができる、均一性の高い筒状構成物として好適に使用することが可能である。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．２以下」は、は特に限定されないが、例えば、０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は蛋白質を含有する円筒状の筒状構成物であって、長軸方向への長さが０．５ｃｍの管状部が、前記筒状構成物から長軸方向に対して垂直に切り出したときの前記管状部の断面の上面と、底面と、の２つの断面において、それぞれの肉厚を４５度ずつ角度が異なる８方向から測定したときに得られる８種類の肉厚の長さの平均値の変動係数が０．５以下である、前記管状部を一部または全部に含む、円筒状の筒状構成物である。この管状部０は、各断面における肉厚の均一性が高いため、長軸方向における物性強度や曲げ弾性率等の均一性が高く、キンクや潰れが生じ難い。また、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物はそのままで使用してもよいが、この管状部をそのままで使用すれば、前記変動係数で表すことができる、均一性の高い筒状構成物として好適に使用することが可能である。従って、この管状部を一部または全部に含む円筒状の筒状構成物は、人工血管等に用いるための医療材料として好適に使用できる。なお前記変動係数の数値「０．５以下」は、は特に限定されないが、例えば、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１０、０．０８、０．０７、０．０５、または０．０１である。この数値は、ここで例示したいずれか１つの数値以下、またはいずれか２つの数値の範囲内であってもよい。
本発明の他の実施形態は、前記のいずれかの筒状構成物を含む医療材料である。この医療材料の種類は特に限定しないが、例えば、人工組織や人工臓器であっても良く、または人工血管、神経再生用チューブ、人工心臓であってもよい。この医療材料は、高品質な筒状構成物を含むため、高い治療効果を奏する。
本発明の他の実施形態は、蛋白質を含む水溶液をゲル化させ、ゲル状の物質からなる成形体を調整する工程と、芯棒の側面に前記成形体を付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から前記芯棒を取り除く工程を含む、筒状構成物の製造方法である。又は、この製造方法によって得られる筒状構成物である。又は本発明の実施形態に係る筒状構成物において、水溶液中の蛋白質の濃度、又は延伸倍率を調整することによって、筒状構成物の力学物性又は肉厚を制御する方法である。この方法によれば、筒状構成物の力学物性又は肉厚を高度に制御することができる。なお力学物性は、例えば引っ張り物性、又は圧縮物性を含む。またこの方法によれば、高い引っ張り強度又は圧縮物性の筒状構成物を製造することができる。
以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、前記以外の様々な構成を採用することもできる。また、上記実施形態に記載の構成を組み合わせて採用することもできる。
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
（１）スズメバチ由来シルク蛋白質のゲル化
以下の手順で、スズメバチの繭由来のゲルを作製した。まず、臭化リチウム(ＬｉＢｒ)をイオン交換水に溶解して、中性塩水溶液である９ｍｏｌ／Ｌ ＬｉＢｒ水溶液を調製した。この水溶液にキイロスズメバチの巣を３７℃で、１５分間程度、蛋白質成分の溶け残りが無くなるまで攪拌した。ここでは、１ｇの繭を、２０ｍＬの９ｍｏｌ／Ｌ ＬｉＢｒ水溶液（ｐＨ８．２）に溶解した。得られた水溶液を桐山ロート（桐山製作所、保留粒子 7ミクロンの濾紙を使用） で吸引濾過して、不溶成分を分離させ取り除いた。出発原料となるスズメバチの巣は、木くず等を主成分としているが、これらの巣構成成分は、いずれも９ｍｏｌ／Ｌ ＬｉＢｒ水溶液に不溶であるために、不溶成分として除去して、シルク蛋白質が選択的に溶解したゲル化前溶液が得られた。
このゲル化前溶液５ｍＬをセルロース製の円筒状の透析膜チューブ（三光純薬(株） セルロースチューブ サイズ8/32）に入れ、イオン交換水中で４日間透析を行った（図１）。この透析工程は、LiBrがチューブ外に放出されることによるイオン交換水の電気伝導度の上昇が、24時間経過しても5μS/cmを超えない状態になるまで、イオン交換水を交換しながら行った。この透析によって透析膜チューブ内のゲル化前溶液からＬｉＢｒが除去された。また同時に透析膜チューブ内のゲル化前溶が固化し、シルク蛋白質を含有するゲルが生成された。このゲルを含む透析膜チューブを両末端近くの２点で切断し、円柱状のシルクゲルを得た（図１０）。この円柱状のシルクゲルの直径は７ｍｍであった。なおこのときシルクゲル表面の透析膜チューブのセルロース膜はシルクゲルを覆った状態を維持している。
（２）芯棒の挿入
円柱状の前記シルクゲルの底部の中心から長軸方向に、先端が鋭利な芯棒（直径０．７mmのステンレス棒）を刺した。芯棒として用いたステンレス棒は、あらかじめ表面を金属研磨材で磨いておいた（以下、同様）。芯棒がゲルを完全に貫通したところで、ゲルを覆っている透析膜チューブをはがした。
（３）筒状構成物の作製
芯棒が挿入された前記シルクゲルを、室温で、送風を行い半日間かけて乾燥させた（図１１）。乾燥により、シルクゲルは芯棒周りで硬くなった。さらに、乾燥したシルクゲルを水に浸し、柔軟になったところで芯棒から抜き取った。以上により、全長が５０ｍｍのスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製した。この筒状構成物は、ある程度曲げてもキンクを生じなかった（図１２）。
（４）電子顕微鏡による観察
作製した前記筒状構成物を電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した（図１３）。ＳＥＭによる写真から、作製した筒状構成物は肉厚が均等で、内面が滑らかであることがわかった。また、内径は０．７３ｍｍ、外径は１．３９ｍｍ、肉厚は０．３３ｍｍであった（図１４）。筒状構成物の内径や肉厚は、前記円柱状のシルクゲルの直径と、芯棒の直径を適宜調製することで様々な形状の筒状構成物を調製できる。
また、前記筒状構成物の断面（５００、２０００、４０００、６０００倍）のＳＥＭによる写真から、シルク蛋白質が緻密に固まっていることがわかった（図１５）。このような筒状構成物は、管の内部を通る流体の漏れを防ぎ、優れた力学物性が発揮できる。
（５）延伸
前記筒状構成物を吸水状態で、手回し延伸機（井元製作所）を用いて長軸方向に延伸させた（図１６）。その結果、２倍まで延伸することが可能であった。このことは、力学物性の向上や、管径、管長の調製が可能であることを意味している。また、延伸した状態で固定し乾燥することで、管径や力学物性の異なるチューブに改変することができた。
＜実施例２＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
実施例１と同様の方法で、芯棒の直径を０．９ｃｍに変えて表１に示す形状のスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製した。得られた筒状構成物は、実施例１と同程度の緻密性と耐キンク性を有していた。
＜実施例３＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
（１）スズメバチ由来シルク蛋白質のゲル化
実施例１と同様の方法で、直径７ｍｍのスズメバチ由来シルク蛋白質の円柱状のシルクゲルを得た。
（２）芯棒の挿入
円柱状の前記シルクゲルの底部の中心から長軸方向に外径３．０mm、内径2.0mmの円筒状の穴空け棒（ガラス管）を刺し（図１７）、引き抜くことで穴を開け、シルクゲルをちくわ状にした（図１８）。次に、前記ちくわ状のシルクゲルの穴に芯棒（直径３．０mmのステンレス棒）を刺した（図１９）。芯棒がちくわ状のシルクゲルの穴を完全に貫通したら、ゲルを覆っている透析膜チューブをはがした。
（３）筒状構成物の作製
芯棒が挿入された前記シルクゲルを、室温で、送風を行い半日間かけて乾燥させた（図２０）。乾燥により、シルクゲルは芯棒周りで硬くなった（図２１）。さらに、乾燥した前記シルクゲルを水に浸し、柔軟になったところで芯棒から抜き取った（図２２）。以上により、表１に示す形状のスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製した。得られた筒状構成物は、実施例１と同程度の緻密性と耐キンク性を有していた。
＜実施例４＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
実施例３と同様の方法で、芯棒と穴空け棒の直径を７．０ｍｍに変えて表１に示す形状のスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製した。得られた筒状構成物は、実施例１と同程度の緻密性と耐キンク性を有していた。
以上の結果を表１に示す。
＜実施例５＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
図３に示すように、実施例１の方法を一部改変した方法でスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製することができる。具体的には、実施例１の（１）の工程で得られた円柱状のシルクゲルから、円筒状の穴空け棒にて、元の円柱状のシルクゲルの外径より小さな外径の円柱状のシルクゲルをくり抜く。シルクゲルをくり抜いて得られる円柱状のシルクゲルに実施例１と同様の方法で芯棒を挿入する。この場合、透析膜チューブのセルロース膜は、円柱状のシルクゲルをくり抜いた時点で除かれていることになる。その他は実施例１と同様に行なう。この方法は、円筒状の筒状構成物の外径と肉厚を調製することが容易である。その結果、実施例１で得られたスズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物と同程度の、緻密性、耐キンク性の筒状構成物が得られる。
＜実施例６＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
図４に示すように、実施例１の方法を一部改変した方法でスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製した。具体的には、実施例１の（１）の工程において、あらかじめ芯棒をゲル化前溶液の入った円筒状の透析膜チューブと芯棒の長軸方向の中心線が一致するように透析膜チューブに固定したままゲル化をおこなった。その他は実施例１と同様に行なった。その結果、実施例１で得られたスズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物と同程度の、緻密性、耐キンク性の筒状構成物が得られた。
＜実施例７＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
図５に示すように、実施例１の方法を一部改変した方法でスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製した。具体的には、まず、ステンレス製の剛直な芯棒の側面に円筒状の熱収縮性のチューブを被せた。熱収縮性のチューブは、一定温度に達したところで、自発的に縮む慣用のＦＥＰ樹脂（テトラフロロエチレンとヘキサフロロプロピレンの共重合体）製の熱収縮性のチューブ（(株)潤工社 ＦＥＰ熱収縮チューブ 025）を用いた。熱収縮性のチューブに内包した芯棒をゲル化前溶液の入った円筒状の透析膜チューブと芯棒の長軸方向の中心線が一致するように透析膜チューブに固定したままゲル化をおこなった。その後、シルクゲルを乾燥して乾燥ゲルを得るところまでは実施例１と同様に行った。
その後、乾燥ゲルの内部に熱収縮性のチューブを残したまま芯棒を引き抜いた。芯棒の表面を熱収縮性のチューブが覆っているため、芯棒は容易に抜くことができた。次に、１４０℃に１分間加熱して熱収縮性のチューブを収縮させ、室温まで冷却した後に乾燥ゲルから熱収縮性のチューブを抜き取った。この方法で作製した円筒状の筒状構成物を図２３に示す。この筒状構成物の肉厚は0.05mmと薄いが、形状の乱れがないことがわかった。さらに、同様の方法で作製した別の筒状構造物について、電子顕微鏡（ＳＥM）で観察した結果を図２４に示す。
加熱する前は、熱収縮性のチューブは乾燥ゲルに付着した状態であるため、そのままでは容易に抜き取ることはできないが、ＦＥＰ樹脂が収縮する温度（６０℃−１２０℃）と同じ温度か、より高い温度で加熱することで、熱収縮性のチューブが収縮し、室温まで冷却した状態で乾燥ゲルから熱収縮性のチューブを容易に抜き取ることができる。この方法は、芯棒及び熱収縮性のチューブを抜き取る際に、乾燥ゲルにまったく負担がかからないため、肉厚が薄い筒状構成物であっても形状が崩れ難い。このような熱収縮性のチューブを使用した方法は、円筒状の筒状構成物の内径が小さい場合（内径３ｍｍ程度以下）、もしくは、長い円筒状の筒状構成物の場合（長さ50mm程度以上）においても、筒状構成物の内径や長さに関係なく、芯棒及び熱収縮性のチューブを容易に取り除くことができ、かつ、筒状構成物への負担も小さかったことから、優れた筒状構成物の製造方法であった。
＜実施例８＞スズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物
図６に示すように、実施例７の方法を一部改変した方法でスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を作製した。具体的には、まず、芯棒として、セイヨウミツバチの巣から採取した蜜蝋ワックス（GAIA製、White Bees Wax）の潤滑剤を芯棒の側面に塗布したステンレス製の芯棒を使用した。蜜蝋ワックスは、６０℃程度で溶融する潤滑剤である。蜜蝋ワックスを塗布した芯棒のまわりにシルクゲルを付着させ、シルクゲルを乾燥させて乾燥ゲルを得るところまでは実施例７と同様に行った。
その後、蜜蝋ワックスを塗布した芯棒が刺さった状態の乾燥ゲルを、70℃の湯中に浸した。この加熱によって蜜蝋ワックスが融解するため、蜜蝋ワックスが芯棒と乾燥ゲルとの間の潤滑剤としての役目を果たすとともに、固形の蜜蝋ワックスの融解による流出により、芯棒と乾燥ゲルとの間に隙間ができたことにより、乾燥ゲルから芯棒を容易に抜き取ることができた。芯棒を取り除いた乾燥ゲルの管内には蜜蝋ワックスが付着しているため、蜜蝋ワックスの良溶媒であるキシレン中に乾燥ゲルを浸すことで蜜蝋ワックスを除去した。乾燥ゲルの管内から蜜蝋ワックスが除去されたことは、熱量分析機器（ＤＳＣ）を用いて確認した。この方法は、実施例７と同様に、芯棒を抜き取る際に、乾燥ゲルにまったく負担がかからないため、肉厚が薄い筒状構成物であっても、筒状構成物の内径や長さに関係なく、形状が崩れ難い。この方法で作製したスズメバチ由来シルク蛋白質の円筒状の筒状構成物を図２５に示す。この筒状構成物も、形状の乱れがないことがわかる。
＜実施例９＞カイコ由来絹フィブロインの筒状構成物
実施例１と同様の方法で、スズメバチの繭を家蚕絹の繭に変えて、カイコ由来絹フィブロインの円筒状の筒状構成物を作製した（図２６）。その結果、実施例１で得られたスズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物と同程度の、緻密性、耐キンク性の筒状構成物が得られた。即ち、シルク蛋白質の由来に関係なく、高品質の筒状構成物が得られた。
＜実施例１０＞カイコ由来絹セリシンの筒状構成物
実施例１と同様の方法で、スズメバチの繭をセリシン蚕の繭に変えて、カイコ由来絹セリシンの円筒状の筒状構成物を作製した（図２７）。絹セリシンのゲルを得る工程では、透析膜チューブ内のゲル化前溶液から透析によりLiBrが除去された後、透析膜チューブを10%エタノール水溶液中に浸し、４℃で12時間放置した。これによって、絹セリシンの透明なゲルを得ることができた。このような絹セリシンのゲルの調製方法は、例えば、特許文献〔特開2006-111667号公報〕に記載されている。その結果、実施例１で得られたスズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物と同程度の緻密性、耐キンク性の筒状構成物が得られた。
＜比較例１＞バームクーヘン法で作製したカイコ由来絹フィブロインの筒状構成物
芯棒の周りに蛋白質を含む溶液を何重にも塗り合わせてチューブ状に仕上げていく方法（バームクーヘン法）によって、カイコ由来絹フィブロインの円筒状の筒状構成物を作製した。このバームクーヘン法は、例えば、非特許文献(Lovett et al., Biomaterials, 28, 5271 (2007).)に記載されている。なお、スズメバチ由来のシルク蛋白質では、このバームクーヘン法で筒状構成物を作製することはできなかった。そのため、比較例１では、カイコ由来の絹フィブロインを使用して筒状構成物を作製した。具体的には、９４ｍｇ／ｍＬの絹フィブロイン水溶液を錐の金属棒部分（図２８）にコーティングし、３７度で乾燥する工程を、２日間一定の肉厚になるまで繰り返した。次に、乾燥した絹フィブロインのゲルをエタノールに浸して凝固させ、錐の金属棒部分を抜き取ることにより、カイコ由来絹フィブロインの円筒状の筒状構成物を作製した。作製した筒状構成物を0.5cm間隔で切断した時の断面をＳＥＭで観察した写真を図２９に示すが、この断面写真から、得られた筒状構成物の形状が大きく乱れているのが明らかになった。
＜比較例２＞バームクーヘン法で作製したカイコ由来絹フィブロインの筒状構成物
比較例１と同様の方法で、錐を釘（図３０）に替えて、カイコ由来絹フィブロインの円筒状の筒状構成物を作製した。作製した筒状構成物を0.5cm間隔で切断した時の断面をＳＥＭで観察した写真を図３１に示すが、これらの断面写真から、作製した筒状構成物の形状が大きく乱れているのが明らかになった。
＜実施例１１＞筒状構成物の均一性評価
実施例１と実施例３で作製したスズメバチ由来シルク蛋白質の筒状構成物について、長軸方向の均一性と断面の均一性を調査した。各筒状構成物を０．５ｃｍ間隔で切断し、各切断面における筒状構成物の外径、内径、および厚さを電子顕微鏡を用いて計測した（図３２）。外径と内径は、４５度ずつ４方向から直径を測定した。厚さは４５度ずつ８方向から肉厚を測定した。実施例１で作製した筒状構成物は５ヶ所（サンプル１）を、実施例３で作製した筒状構成物は８ヶ所（サンプル２）を切断して各切断面を調査した（表２、３）。
（１）筒状構成物の長さ方向の均一性の評価
上記の表２及び表３の通り、実施例１および実施例３で作製した筒状構成物（サンプル１、２）は、外径、内径、および肉厚が長軸方向に均一に揃っており、その均一性を長さの平均値の変動係数で表すと、外径は０．０５以下、内径は０．０８以下、および肉厚は０．１５以下であることがわかった。
（２）真円からの歪みの評価
内径または外径の測定値において、各切断面で求めた変動係数の平均値は、各切断面の真円からの歪みを表す指標になる。また、肉厚の測定値において、各切断面で求めた変動係数の平均値は肉厚の歪みを表す指標になる。上記の表２及び表３の通り、実施例１および実施例３で作製した筒状構成物（サンプル１、２）は、外径および内径の真円に対する歪みが、変動係数の平均値で０．０５以下という極めて低い数値であり、ほぼ真円に近かった。また、肉厚の歪みも、変動係数の平均値で０．３以下と低い数値を示し、均一な肉厚であった。
＜実施例１２＞異なるシルク蛋白質濃度における筒状構成物の評価
上記実施例７に記載の方法において、ゲル化前溶液中のシルク蛋白質（スズメバチ由来）の濃度を変えて、筒状構成物を作製した。具体的な手順は以下の通りである。なお、実施例７と同様の手順はここでの記載は省略した。
（１）ゲルの外径および圧縮物性の評価
シルク蛋白質の濃度が２５〜１２５ｍｇ／ｍＬの範囲（25, 38, 50, 62, 68, 75, 76, 88, 90, 100, 113, 125ｍｇ／ｍＬ）のゲル化前溶液を調製した後、熱収縮チューブに内包した芯棒をあらかじめ挿入した透析膜チューブ内でゲルを作製した。さらに、ゲルを含む透析膜チューブを両末端近くの２点で切断した後に、ゲルの外径を測定した。その結果を図３３に示す。横軸はシルク蛋白質濃度、縦軸はゲルの外径である。この結果から、シルク蛋白質濃度が上記の範囲内において、セルロースチューブの内径（約７ｍｍφ）に相当する直径の、円柱状のゲルが形成されたことがわかる。なお、スズメバチ由来シルクの水溶液はゲル化しやすいため、水溶液の濃度を正確に測定することが困難であった。そのため、ここで示すゲル化前溶液のシルク蛋白質濃度は、９mol／L LiBr水溶液１ｍＬ中に溶解したシルク蛋白質の質量（ｍｇ）とした。
シルク蛋白質の濃度が１．７〜８．０ｗｔ％の範囲（1.7， 2.6， 3.4， 4.2， 5.0， 5.8， 7.3， 8.0ｗｔ％）のゲル化前溶液を調製した後、熱収縮チューブに内包した芯棒をあらかじめ挿入した透析膜チューブ内でゲルを作製した。さらに、ゲルを含む透析膜チューブを両末端近くの２点で切断した後に、ゲルの圧縮物性を測定した。その結果を図３４に示す。上述の通り、同一のセルロースチューブ内で形成したゲルは、シルク蛋白質濃度の違いに拘わらず直径がほぼ一定であったが、ゲルの圧縮物性は、図３４に示すように、シルク蛋白質濃度に依存し、濃度の上昇に伴って向上することがわかる。また、この図から、今回用いたシルク蛋白質のゲルは比較的高い圧縮応力を有するゲルであることもわかる。
（２）肉厚および収縮率の評価
シルク蛋白質の濃度が１．６〜７．７ｗｔ％の範囲（1.6, 2.4, 3.2, 4.0, 4.7, 4.9, 5.5, 5.6, 6.2, 7.0, 7.7ｗｔ％）のゲル化前溶液を調製した後、熱収縮チューブに内包した芯棒をあらかじめ挿入した透析膜チューブ内でゲルを作製した。さらに、透析膜チューブをはがした後、「熱収縮チューブに内包した芯棒が挿入した状態でのシルクゲルの肉厚」と、それを「乾燥させた状態での肉厚」、および乾燥後に「芯棒と熱収縮チューブを除いた後、再水和させた状態での肉厚」の長さを測定した。芯棒は直径３．２ｍｍのものを使用した。それぞれの肉厚の長さを、ゲル化前溶液中のシルク蛋白質の濃度に対してプロットした結果を図３５に示す。さらに、乾燥前のゲル（ハイドロゲル）から乾燥状態に至る過程での収縮率を計算して、ゲル化前溶液中のシルク蛋白質の濃度に対してプロットした結果を図３６に示す。これらの結果から、ゲルの収縮率はシルク濃度によって異なるが、いずれも収縮率９０〜９７％の範囲で収縮していることが分かる。スズメバチ由来シルクの水溶液はゲル化しやすいため、水溶液の濃度を正確に測定することが困難であった。そのため、ここで示すゲル化前溶液のシルク蛋白質濃度は、シルク蛋白質が溶解している９mol／L LiBr水溶液の全体の質量に占めるシルク蛋白質の質量の割合（％）で示した。
（３）含水率の評価
シルク蛋白質の濃度が１．６〜７．７ｗｔ％の範囲（1.6, 2.4, 3.2, 4.0, 4.7, 4.9, 5.5, 5.6, 6.2, 7.0, 7.7ｗｔ％）のゲル化前溶液を調製した後、熱収縮チューブに内包した芯棒をあらかじめ挿入した透析膜チューブ内でゲルを作製した。さらに、透析膜チューブをはがした後、「熱収縮チューブに内包した芯棒が挿入した状態のシルクゲル」と、それを「乾燥させた状態」、および乾燥後に「芯棒と熱収縮チューブを除いた後、再水和させた状態」の3種類の筒状構成物について含水率を測定した。含水率は、熱重量測定装置を用いて、試料の全重量に占める水分重量を測定して求めた。その結果を図３７に示す。この結果から、乾燥前のゲル（ハイドロゲル）は９０％以上の含水率を有していることがわかった。また、乾燥により含水率は１０％以下まで低下することがわかった。さらに、再水和によって含水率は５０％程度まで上昇するが、乾燥前のゲルの含水率と比較すると、その量は半分程度であることがわかった。このことは、再水和させた状態が乾燥前のゲルと異なる構造を有していることを示唆しており、上記実施例１の（５）に記載において、延伸が可能になった原因といえる（乾燥前のゲルは延伸できなかった）。
（４）再水和させた筒状構成物の形状に関する評価
シルク蛋白質の濃度が１．６〜７．７ｗｔ％の範囲（1.6, 2.4, 3.2, 4.0, 4.7, 4.9, 5.5, 5.6, 6.2, 7.0, 7.7ｗｔ％）のゲル化前溶液を調製した後、熱収縮チューブに内包した芯棒をあらかじめ挿入した透析膜チューブ内でゲルを作製した。乾燥後、芯棒を抜き、加熱して熱収縮チューブを除いた後、筒状構成物を水中に浸漬し、筒状構成物の吸水が平衡値に達するまで十分に放置した後に、筒状構成物の外径と内径を測定した。その結果を図３８に示した。再水和した状態の外径と肉厚（外径−内径）は、シルク蛋白質濃度に依存して増加するが、内径はほぼ一定であることがわかる。従って、シルク蛋白質濃度を調節することによって、吸水が平衡値に達した状態の筒状構成物の外径及び肉厚を、内径一定のまま、高度に制御できることがわかる。
（５）圧縮物性の評価
シルク蛋白質の濃度が１．６〜７．７ｗｔ％の範囲（1.6, 2.4, 3.2, 4.0, 4.7, 4.9, 5.5, 5.6, 6.2, 7.0, 7.7ｗｔ％）のゲル化前溶液を調製した後、熱収縮チューブに内包した芯棒をあらかじめ挿入した透析膜チューブ内でゲルを作製した。乾燥後、芯棒を抜き、加熱して熱収縮チューブを除いた後、筒状構成物を水中に浸漬し、筒状構成物の吸水が平衡値に達するまで十分に放置した後に、筒状構成物の圧縮応力を測定した。この結果を図３９及び４０に示す。図３９には、圧縮歪みに対する圧縮応力の関係を示した結果を示した。また、歪み４０％における圧縮応力の値をシルク蛋白質濃度(wt%)に対してプロットした結果を図４０に示した。シルク蛋白質濃度の増加に伴って、再水和させた状態の筒状構成物の圧縮応力が上昇することがわかった。従って、シルク蛋白質濃度を調節することによって、吸水が平衡値に達した状態の筒状構成物の圧縮物性を高度に制御できることがわかる。
（６）延伸の評価
図４１は、ホーネットシルク蛋白質から作製した筒状構造物を、吸湿状態にて延伸した時の引張り歪み（２倍に延伸した時が歪み１００％に相当）に対する引張り応力をニュートン（Ｎ）とメガパスカル（ＭＰａ）で表示したものである。ゲル化前溶液中のシルク蛋白質の濃度は、１．５〜５．８ｗｔ％の範囲（１．５、３．０、４．４、５．８ｗｔ％）で行った。この結果から、筒状構成物は歪み約１５０％（２．５倍）まで延伸できることが分かる。また、延伸によって、応力が上昇しており、長軸方向の引張り 強度が向上していることを示唆している。さらに、シルク濃度（ｗｔ％）の増加に伴って、ある大きさの引張り歪みを与えた時の引張り応力（Ｎ）が上昇することがわかる。従って、シルク蛋白質濃度の調節、及び、延伸倍率の調節を行うことによって、筒状構成物の引張り物性を高度に制御できることがわかる。
以上の通り、上記実施例の結果、本発明の筒状構成物及びその製造方法は、従来技術から予測困難な優れた技術的特徴を数多く有していることが明らかとなった。即ち、上記実施例の製造方法によって作製された筒状構成物は、長さ方向の均一性が高く、真円からの歪みも少ない優れた技術的特徴を有しており、また、材料が生体由来の蛋白質に由来しているため生体適合性が高く、繊維の編みや織りで管状に作製された筒状構成物においてしばしば課題となる、筒状構成物側面からの流体の漏れも生じない極めて高品質の筒状構成物であることが明らかとなった。さらに、上記実施例の製造方法は、複雑な手順や高い製造コストを必要としない効率的で簡便な優れた筒状構成物の製造方法であることが明らかとなった。
また、筒状構成物の内径は、ゲルに刺す芯棒の外径を変更することで、高精度に任意に制御できた。また内径１ｍｍ以下の小口径の筒状構成物でも容易に作製することが可能であった。筒状構成物の外径は、円筒状の透析膜チューブまたは穴空け棒の内径を変更することで、高精度に任意に制御できた。また上記実施例の製造方法で作製した筒状構成物は、従来のシルク蛋白質の筒状構成物の製造方法で作製したものと比べて、形状の乱れがなく、内径、外径、肉厚が均一であり、また、筒状構成物の管の内外面が極めて滑らかであり、格段に完成度が高かった。
筒状構成物の肉厚は、円筒状の透析膜チューブまたは穴空け棒の内径を変更することで、高精度に任意に制御できた。また、筒状構成物の内径と外径を精度良く整えられる結果、肉厚は均一になっていた。さらに、肉厚を制御することにより、筒状構成物の強度の制御、曲げ弾性率の制御、曲げてもキンクを生じない程度まで管形状安定性を高めることが可能となった。このように柔軟性を保ちつつ、肉厚を高精度に制御したシルク蛋白質の筒状構成物を作製することは、従来法では、ほぼ不可能であった。
筒状構成物の長さは、乾燥前の円柱状または円筒状のゲルの長さを変更することで、容易に調製可能であった。通常、円柱状または円筒状の蛋白質のハイドロゲルは、そのまま乾燥させると長軸方向も収縮する。そのため、乾燥によって筒状構成物の長さが短くなることが懸念されたが、驚くべきことに、上記実施例の製造方法では、乾燥前の円柱状または円筒状のゲルの長軸方向に棒を刺すことで長軸方向の収縮が抑えられ、長軸方向の長さが乾燥前後でほぼ維持されていた。そして、そのように長軸方向の収縮が抑えられるために、上述のように肉厚の高精度な調節が可能になった。
ゲル化工程は、複雑な操作を必要とせず、透析膜チューブ内で効率的且つ簡便に行なうことが可能になった。このように透析膜チューブ内でゲルを作製するため、芯棒を挿入する工程において、ゲルが膨れることが原因でゲルに亀裂が入る等の、ゲルの変形が生じることを防ぐことが可能になった。また、切り裂きやすい透析膜チューブは除去が容易であり、ゲルから除去する際にゲルの外側表面が傷つき難い。ゲルの外側表面の傷は、乾燥後のチューブの外側表面の平滑性と関係するため、透析膜チューブ内でゲルを作製したことによって、外側表面が平滑な筒状構成物を作製することが可能であった。一方で、従来のシルク蛋白質の筒状構成物の製造方法において、透析膜チューブの中でゲル化させる製造方法は知られていなかった。また、上記実施例におけるゲルの乾燥工程では、常温、常圧で、複雑な操作を行うことなく、１日以内で乾燥を完了することが可能であった。
また、上記実施例で得られたシルク蛋白質の筒状構成物は、さらに延伸して、長さ、管径、力学物性を調節することが可能であった。このような手法をこれまで提案又は示唆した先行技術は知られていなかった。そもそも、従来は延伸できるような柔軟性に富んだシルク蛋白質の筒状構成物を製造できる方法がなかった。
即ち、本発明の筒状構成物の製造方法は、効率的且つ簡便に高品質な筒状構成物を製造できる極めて優れた方法である。また、本発明の筒状構成物の製造方法は、ゲル状の物質を筒状構成物の製造のための原料とすることが可能であり、さらには筒状構成物の形状を調節しやすい優れた製造方法である。そして、本発明の製造方法で製造した筒状構成物は、特に医療材料等の用途に好適である。
以上、本発明の技術的特徴を実施例に基づいて説明した。上記実施例はあくまで例示であり、本発明と同様な効果を奏する種々の変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。

Claims (20)

  1. ゲル状の物質からなる成形体に芯棒を挿入する工程と、前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含み、
    前記芯棒を抜いた前記中間構成体を延伸する工程、をさらに含む、
    筒状構成物の製造方法。
  2. 前記中間構成体が、乾燥した前記成形体に水分を吸収させる工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体である、請求項１に記載の筒状構成物の製造方法。
  3. 前記成形体が、ゲル状の物質の内部を長軸方向にくり抜いて得られる棒状の成形体である、請求項１に記載の筒状構成物の製造方法。
  4. 前記成形体が、ゲル状の物質の内部を長軸方向にくり抜いた後に残る、ちくわ状の成形体である、請求項１に記載の筒状構成物の製造方法。
  5. 前記中間構成体が、前記成形体を乾燥させる工程の前に、透析膜チューブの中でゲル化する前の溶液をゲル化させ前記成形体を調製する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体である、請求項１に記載の筒状構成物の製造方法。
  6. 透析膜チューブの中でゲル化する前の溶液をゲル化させゲル状の物質からなる成形体を調製する工程と、前記成形体を芯棒の側面に付着させる工程と、付着した前記成形体を乾燥させて芯棒方向に収縮させる工程と、を含む工程で得られる中間構成体から、前記芯棒を抜く工程を含み、
    1）前記芯棒が熱収縮性の芯棒であり、前記中間構成体が、前記収縮させる工程の後に前記芯棒を加熱または冷却して前記芯棒を収縮する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体である、
    または、
    2）前記芯棒が、熱収縮性のチューブに内包されている芯棒であり、前記中間構成体が、前記収縮させる工程の後に前記熱収縮性のチューブを加熱または冷却して前記熱収縮性のチューブを収縮する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体である、
    筒状構成物の製造方法。
  7. 前記中間構成体が、前記透析膜チューブの内側の長軸方向に芯棒を固定する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体であり、前記成形体を調製する工程と、前記付着させる工程とが、前記透析膜チューブの中で並行して行われることで得られる中間構成体である、請求項６に記載の筒状構成物の製造方法。
  8. 前記中間構成体が、乾燥した前記成形体に水分を吸収させる工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体である、請求項６に記載の筒状構成物の製造方法。
  9. 前記芯棒が、側面に潤滑剤が塗布された芯棒である、請求項６に記載の筒状構成物の製造方法。
  10. 前記芯棒が、側面に潤滑剤が塗布された芯棒であり、前記中間構成体が、前記収縮させる工程の後に前記潤滑剤を加熱する工程を、さらに含む工程で得られる中間構成体である、請求項６に記載の筒状構成物の製造方法。
  11. 透析膜チューブの中でゲル化する前の溶液をゲル化させゲル状の物質からなる成形体を調製する工程と、前記成形体を、外面に熱収縮性のチューブを備え、内部に棒状部材を備える熱収縮性チューブ付芯棒に付着させる工程と、前記チューブ付芯棒に付着した前記成形体を乾燥させて、チューブ付芯棒方向に収縮させる工程と、前記チューブ付芯棒から棒状部材を抜く工程と、前記熱収縮性のチューブを加熱して収縮させる工程と、収縮した前記熱収縮性のチューブを、収縮した前記成形体から取り外す工程と、を含む、筒状構成物の製造方法。
  12. 前記ゲル状の物質が、蛋白質を含む、請求項１に記載の筒状構成物の製造方法。
  13. 蛋白質を含む前記ゲル状の物質が、さらに抗血栓性物質および細胞増殖因子から選ばれる何れか一方または両方を含む、請求項１２に記載の筒状構成物の製造方法。
  14. 前記ゲル化する前の溶液が、蛋白質を含む水溶液である、請求項６に記載の筒状構成物の製造方法。
  15. 蛋白質を含む前記ゲル化する前の溶液が、さらに抗血栓性物質および前記細胞増殖因子から選ばれる何れか一方または両方を含む、請求項１４に記載の筒状構成物の製造方法。
  16. 前記蛋白質が、繊維状蛋白質である、請求項１２に記載の筒状構成物の製造方法。
  17. 前記蛋白質が、シルク蛋白質である、請求項１２に記載の筒状構成物の製造方法。
  18. 前記筒状構成物が、単層構造である、請求項１に記載の筒状構成物の製造方法。
  19. 前記筒状構成物が、医療用の筒状構成物である、請求項１に記載の筒状構成物の製造方法。
  20. 前記医療用が、人工血管用または神経再生用チューブ用である、請求項１９に記載の筒状構成物の製造方法。
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